CN103998536B - 用于药物递送的具有二氧化钛纳米管膜的装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种装置，其包括在钛基材上具有多个二氧化钛纳米管的二氧化钛纳米管膜，其中所述二氧化钛纳米管在两个末端均为开放的且能使液体或固体从所述膜的一侧经过所述二氧化钛纳米管扩散至另一侧。还提供了制备所述二氧化钛纳米管膜的方法。

Description

用于药物递送的具有二氧化钛纳米管膜的装置
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年12月5日提交的第61/566,810号美国临时申请的优先权，该申请以整体形式并入本文用于所有目的。
发明背景
当前可注射的药物递送疗法具有使人衰弱的副作用，其显著降低患者的生活质量。举例而言，接受用于肝炎C(HCV)的干扰素-α(IFN-a)治疗的患者报告了他们的治疗的副作用如此严重，以至于他们通常不能工作。由于许多包含IFN-a的注射疗法使人衰弱的作用，因此患者通常未按规定进行治疗，直至疾病的损伤作用变得严重，例如患有HCV的患者的急性肝脏炎症。患者被要求向其注射他们已知会使其数日内感到病得很重的物质。因此，患者不愿按规定进行他们的治疗，并且一些患者过早停止治疗，负面影响他们的治疗。来自干扰素疗法的许多副作用与注射后即刻的药物浓度迅速上升有关。理想地，IFN-α会以恒定速率进入患者，由此减少副作用。在可植入的二氧化钛纳米多孔膜方面的最新进展已产生用于控制大分子释放的新颖方法，消除了与注射相关的浓度迅速上升。此外，皮下植入装置可以增加患者的依从性，由此增加治疗效能，同时降低副作用。令人惊讶地，本发明满足此类及其他需求。
发明简述
在一实施方案中，本发明提供了具有适于植入的胶囊的装置。所述装置还包括由所述胶囊封装的储库，其中所述储库适于包含治疗剂。所述装置还包括在钛基材上的二氧化钛纳米管膜，其中所述钛基材与所述胶囊连接，以使所述钛基材与所述储库接触，其中所述二氧化钛纳米管膜包括与所述储库流体接触的多个二氧化钛纳米管。所述装置使所述多个二氧化钛纳米管为所述治疗剂从所述储库离开的唯一扩散路径。
在另一实施方案中，本发明提供了制备二氧化钛纳米管膜的方法，所述方法包括在阳极氧化条件下于钛基材的第一侧面上生长多个二氧化钛纳米管，以使每一纳米管的第一末端闭合并与所述钛基材连接，并且每一纳米管的第二末端是开放的。所述方法还包括在足以打开第一组所述二氧化钛纳米管的所述第一末端的条件下于与所述第一侧面相对的侧面上蚀刻所述钛基材，由此制备所述二氧化钛纳米管膜。
在另一实施方案中，本发明提供了通过以上方法制备的二氧化钛纳米管膜。
在另一实施方案中，本发明提供了在钛基材上具有多个二氧化钛纳米管的二氧化钛纳米管膜，其中每一纳米管具有第一末端和第二末端，以使第一组所述二氧化钛纳米管的所述第一末端和第二末端均为开放的。
附图简述
图1示出本发明装置的一个实施方案，所述装置具有胶囊(100)、由胶囊封装的储库(110)、与储库接触的二氧化钛纳米管膜(120)，其中二氧化钛纳米管膜在钛基材(130)上，并且其中二氧化钛纳米管膜包括多个二氧化钛纳米管(121)。
图2示出在固定装置底座上的用于纳米管制造的室。
图3示出室，其中阴极插入该室的凹槽中。
图4示出室，其中阳极插入该室底座的孔中且阳极的衬垫侧留在该室中。
图5示出室，其中放置盖子，使圆柱排列特征在该室内。
图6示出本发明方法的示意图，包括准备钛基材(CP等级1或2)，从其中生长二氧化钛纳米管，然后蚀刻该钛基材以暴露二氧化钛纳米管膜。
图7示出本发明装置的另外细节，包括在钛基材上的二氧化钛纳米管膜，以及钛基材与储库的激光焊接，以使用于释放储库内含物的唯一通道是经由二氧化钛纳米管膜。
图8示出在本发明方法中制造的二氧化钛纳米管，包括纳米管底部(A)，示出约60微米长度的纳米管的侧视图(B)和纳米管顶部(C)。
发明详述
I.概述
本发明提供了用于递送治疗剂的药物递送装置，其具有在钛基材上形成二氧化钛纳米管膜的多个二氧化钛纳米管。首先通过在钛基材上生长二氧化钛纳米管，然后蚀刻钛基材的背侧、即没有纳米管的侧面，直至暴露第一组二氧化钛纳米管的纳米管内部，从而制造该二氧化钛纳米管膜。二氧化钛纳米管膜可以还包括第二组二氧化钛纳米管，其中二氧化钛纳米管的第一末端保持闭合。二氧化钛纳米管的窄直径控制药物递送装置中治疗剂的释放，因为二氧化钛纳米管是用于从该装置扩散出去的唯一路径。治疗剂的释放速率可以为零级。
II.定义
“治疗剂”是指能提供治疗反应的任何作用剂，例如药物或生物制品。
“二氧化钛纳米管膜”是指在钛基材上的二氧化钛纳米管的阵列，其中至少一部分的二氧化钛纳米管在两末端均是开放的，并且能够使液体或固体从膜的一侧经过二氧化钛纳米管扩散至另一侧。
“流体接触”是指储库的内含物能够从储库扩散至二氧化钛纳米管。储库的内含物可以为液体形式的，但还可以是粉末或固体形式的。
“纵横比”是指二氧化钛纳米管的长度与直径的比，包括内直径和外直径。
“零级释放速率”是指与储库中治疗剂的浓度无关的释放速率。
“接触”是指使至少两种不同物质接触以使它们可以反应的过程。然而，应认识到，可以由添加的试剂之间的反应直接生成所得的反应产物，或由可在反应混合物中生成的来自一种或多种添加的试剂的中间体生成所得的反应产物。
“卤离子”是指氟离子、氯离子、溴离子和碘离子。卤离子可以与合适的抗衡离子如铵离子配对。
“水混溶性溶剂”是指至少部分可与水混溶的溶剂，以及可以完全与水混溶的溶剂。
III.装置
本发明提供了药物递送装置，其具有在钛基材上的二氧化钛纳米管膜，所述二氧化钛纳米管膜提供用于使任何治疗剂从装置离开的唯一扩散路径。
在一些实施方案中，本发明提供了具有适于植入的胶囊的装置。所述装置还包括由胶囊封装的储库，其中储库适于包含治疗剂。所述装置还包括在钛基材上的二氧化钛纳米管膜，其中钛基材与胶囊连接，以使钛基材与储库接触，其中二氧化钛纳米管膜包括与储库流体接触的多个二氧化钛纳米管。所述装置使多个二氧化钛纳米管为治疗剂从储库离开的唯一扩散路径。
图1的胶囊(100)可以是与身体生物相容的任何胶囊。胶囊可以由任何合适的材料制成，例如金属、聚合物及其组合。可用的金属可以是纯金属或合金，并且包括但不限于钛和钢。可用于本发明的聚合物包括任何天然或合成的与身体生物相容的聚合物。在一些实施方案中，胶囊包含钛。
胶囊可以具有任何合适的形状或尺寸。胶囊可以是球形的、椭圆形的、长方形的、圆形的或圆柱形的，等等。
该装置还包括图1的储库(110)，其包含治疗剂。任何治疗剂可用于本发明的装置。可用的治疗剂包括药物和生物制品。合适的治疗剂包括生物活性大分子，如肽、蛋白药物或多聚核酸。合适的肽或蛋白生物药物包括：激素，激素激动剂，激素拮抗剂，生长因子如CSF、EPO，以及生长激素，细胞因子如白介素，免疫调节剂如干扰素γ和干扰素β，抗感染药如干扰素α2b，抗炎药，免疫抑制剂/抗排斥药物，抗体，抗关节炎药物以及抗肿瘤剂。合适的多聚核酸包括：DNA、RNA、质粒分子、反义DNA以及核酶。小分子量分子也适用于本发明。合适的小分子量分子包括但不限于止痛药或抗神经病药。
优选地，与在储库内包含的治疗剂共同配制的稳定剂包括水混溶性溶剂或者聚合物。合适的稳定剂包括但不限于碳水化物、糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、聚乙二醇、白蛋白、树枝状聚合物、交联聚合物基质以及表面活性剂。代表性的糖包括海藻糖、葡萄糖和蔗糖。
在一些实施方案中，治疗剂可以是β-葡糖脑苷脂酶、干扰素α、干扰素β、agasidaseα、agasidaseβ、艾塞那肽、纽托品(nutropin)/索玛多托品(somatropin)、因子VIII、磺达肝素、aldesleukinand、利培酮、forigerimod、NP融合蛋白、IL-12、黑素细胞刺激激素或巴匹珠单抗(bapineuzumab)。还考虑了这些治疗剂的类似物。在一些实施方案中，所述治疗剂为干扰素α。
治疗剂在储库中可以为任何合适的形式，例如液体、固体或悬浮液。固体形式包括但不限于粉末和微粉颗粒。例如，粉末可以是冻干的。
图1的钛基材(130)可以通过本领域任何合适的方法而与胶囊连接。例如，可以将钛基材激光焊接至胶囊。
图1的二氧化钛纳米管(121)可以具有任何合适的尺寸，包括内直径、长度和纵横比。内直径可以为约1nm至约1000nm，并且沿着二氧化钛纳米管的长度可以为相同或变化的。当内直径是变化的时，内直径可以从二氧化钛纳米管的一末端到另一末端增加。例如，在与储库接触的末端处的二氧化钛纳米管的内直径可以小于与储库相对的末端处的内直径，其中内直径沿着二氧化钛纳米管长度逐渐增加。内直径可以为约1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、15nm、20nm、25nm、50nm、75nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm或1000nm。内直径可以为约1nm至1000nm，或约1nm至约100nm，或约1nm至约50nm，或约1nm至约20nm。在一些实施方案中，内直径可以为约10nm至约1000nm。
二氧化钛纳米管可以具有任何合适的长度。例如，二氧化钛纳米管可以为约100nm至约100μm，或约500nm、1μm、5μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm或100μm。在一些实施方案中，二氧化钛纳米管的长度为约1μm至约100μm。
二氧化钛纳米管还可以具有任何合适的纵横比，其定义为二氧化钛纳米管的长度除以内直径或外直径。纵横比可以为约10至约10,000，或约10至约1,000。其他纵横比包括但不限于约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10,000。
二氧化钛纳米管与储库流体接触，以使无论为液体、固体或悬浮液形式的治疗剂可以从储库扩散出并扩散进入钛基材处的二氧化钛纳米管，然后离开相对末端处的二氧化钛纳米管并进入身体。治疗剂的释放速率可以是任何合适的释放速率，例如零级释放速率。在一些实施方案中，治疗剂从储库离开并经过二氧化钛纳米管膜的释放为零级释放速率。
二氧化钛纳米管膜可以通过任何合适的方法制备。在一些实施方案中，二氧化钛纳米管膜通过本发明的方法制备。
IV.二氧化钛纳米管膜的制备
可以通过任何合适的方法，即，通过使二氧化钛纳米管在钛基材上生长，然后通过蚀刻钛基材的背面、即与二氧化钛纳米管相对的侧面，直至暴露一个子集的纳米管的内部，从而制备本发明装置的二氧化钛纳米管膜。在一些实施方案中，本发明提供了制备二氧化钛纳米管膜的方法，所述方法包括在阳极氧化条件下于钛基材的第一侧面上生长多个二氧化钛纳米管，以使每一纳米管的第一末端闭合并与钛基材连接，并且每一纳米管的第二末端是开放的。所述方法还包括在足以打开第一组二氧化钛纳米管的第一末端的条件下于与第一侧面相对的侧面上蚀刻钛基材，由此制备二氧化钛纳米管膜。
二氧化钛纳米管膜可以是二氧化钛纳米管的连续膜，或者可以是有图案的。有图案的二氧化钛纳米管膜具有二氧化钛纳米管区域和钛区域。有图案的二氧化钛纳米管膜可以具有任何类型的图案，例如线条、棋盘等。
通过本发明方法制备的二氧化钛纳米管膜可以具有在两个末端均开放的所有二氧化钛纳米管，或仅具有一部分在两个末端均开放的二氧化钛纳米管。例如，二氧化钛纳米管膜可以具有在二氧化钛纳米管的第一和第二末端开放的第一组二氧化钛纳米管。第一组纳米管可以是二氧化钛纳米管膜中的所有纳米管，或该膜中的二氧化钛纳米管的子集。当第一组二氧化钛纳米管不是该膜中所有的二氧化钛纳米管时，该二氧化钛纳米管膜还包括其中第一末端保持闭合的第二组二氧化钛纳米管。在一些实施方案中，第二组二氧化钛纳米管的第一末端保持闭合。二氧化钛纳米管膜可以包括其他组的二氧化钛纳米管。
阳极氧化条件包括能使二氧化钛纳米管生长的任何条件。在一些实施方案中，使二氧化钛纳米管生长包括使钛基材的第一侧面与具有卤离子、水和水混溶性溶剂的阳极氧化溶液接触。
钛基材可以具有任何合适的厚度，例如在无需额外的基材或支撑物来制备二氧化钛纳米管膜或支撑上述装置中的二氧化钛纳米管膜的情况下的厚度。
卤离子可以是氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。在一些实施方案中，卤离子可以是氟离子。在一些实施方案中，阳极氧化溶液包含氟化铵。
水混溶性溶剂可以是任何可与水混溶的溶剂。在一些实施方案中，水混溶性溶剂可以是乙醇、乙二醇、丙二醇或1,3-丙二醇。在一些实施方案中，水混溶性溶剂可以是乙二醇。在阳极氧化溶液中存在的水混溶性溶剂可以以任何合适的量存在。例如，水混溶性溶剂可以以诸如50wt％、55wt％、60wt％、65wt％、70wt％、75wt％、80wt％、85wt％、90wt％、91wt％、92wt％、93wt％、94wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％或99wt％的量存在。在一些实施方案中，水混溶性溶剂可以以约50wt％至约99wt％的量存在。在一些实施方案中，水混溶性溶剂可以以约95wt％至约99wt％的量存在。
阳极氧化溶液包含任何合适量的卤离子、水和水混溶性溶剂。例如，作为卤离子的氟化铵可以以约0.01wt％至约10wt％，或约0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％、1.0wt％、2.0wt％、3.0wt％、4.0wt％、5.0wt％、6.0wt％、7.0wt％、8.0wt％、9.0wt％或10.0wt％的量存在。在一些实施方案中，氟化铵可以以约0.01wt％至约5wt％的量存在。在一些实施方案中，氟化铵可以以约0.1wt％至约1wt％的量存在。在一些实施方案中，氟化铵可以以约0.3wt％的量存在。
在阳极氧化溶液中存在的水可以以任何合适的量存在。例如，水可以以诸如0.1wt％、0.5wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、10wt％、20wt％、30wt％、40wt％或50wt％的量存在。在一些实施方案中，水可以以约0.1wt％至约50wt％的量存在。在一些实施方案中，水可以以约0.1wt％至约5wt％的量存在。
在一些实施方案中，阳极氧化溶剂包括量为约0.1wt％至约1wt％的氟化铵、量为约1wt％至约5wt％的水以及量为约95wt％至约99wt％的水混溶性溶剂。
在一些实施方案中，制备二氧化钛纳米管膜的方法还包括退火钛基材上的二氧化钛纳米管。退火可以在任何合适的温度下进行任何合适的时段。在一些实施方案中，退火步骤包括以约200℃至约1000℃的温度加热钛基材上的多个二氧化钛纳米管。可用于退火步骤的其他温度包括但不限于200℃、250℃、300℃、350℃、400℃、450℃、500℃、600℃、700℃、800℃、900℃或1000℃。在一些实施方案中，温度可以为约300℃至约600℃，或约400℃至约500℃。在一些实施方案中，温度可以为约450℃。
蚀刻可以通过任何合适的蚀刻方法进行。例如，蚀刻可以是等离子蚀刻，或诸如氯离子深反应离子蚀刻的反应离子蚀刻。
在另一实施方案中，本发明提供了通过以上方法制备的二氧化钛纳米管膜。
在另一实施方案中，本发明提供了在钛基材上具有多个二氧化钛纳米管的二氧化钛纳米管膜，其中每一纳米管具有第一末端和第二末端，以使第一组二氧化钛纳米管的第一末端和第二末端均为开放的。在一些实施方案中，二氧化钛纳米管膜还包括其中仅第一末端开放的第二组二氧化钛纳米管。在一些实施方案中，二氧化钛纳米管膜可以通过上述方法制备。
V.实施例
实施例1：有图案的圆盘上的纳米管制造
概述
在使用前检查试剂和有图案的圆盘。查阅氟化铵(NH4F)和温和氢氟酸的材料安全数据表(MSDS)，并且在处理氟和氟污染的材料时使用适当的安全设备以避免暴露。将用于所述过程的含氟化物的盐溶解在水中以变成水性氟(aqueous fluorine)，其经由咽下、吸入和皮肤接触而是有毒的。18.2MΩ去离子水(下文称为“DI水”)用于所有试剂制备和设备清洗。试剂溶液在每一制造运行结束时被中和。
纳米管制造组件装配
将固定装置放置在直立的位置(图2)。阴极通过使其滑入固定装置的室内的凹槽中而插入，直至就位(图3)。阳极通过推动电线穿过室底座中的孔而插入，并且阳极的衬垫侧应保留在室内(图4)。若需要，放置盖子，使圆柱排列特征在室内(图5)。在使用期间，使固定装置暴露于可能有毒的水性氟离子。因此，固定装置应适当清洗，并且在组装和操作期间应使用手套和安全护目镜。
阳极氧化溶液制备
通过在1升HDPE瓶中将3+/-0.1g的NH4F溶解在20+/-0.25mL的H2O中，从而制备0.3wt％氟化铵于水性98％(v/v)乙二醇(EG)的溶液。在完成NH4F的溶解之后，向溶液添加980+/-5mL的EG。
清洗
将有图案的圆盘在10％(v/v)Micro-90水溶液(Aldrich)中经由超声处理清洗6分钟。从超声处理浴移除圆盘，依次用H2O和乙醇冲洗，并且在氮气流下干燥。若需要，以相似方式清洗制造固定装置和铂电线。为了便利，可以将有图案的圆盘留在超声处理浴中，直至完成纳米管制造组件的装配。
运行装配
将用于纳米管制造组件的电源打开并设定为60V+/-0.1V。使用者使用软件界面来设定运行参数：
1.通过按箭头键来开启程序。
2.对于每次运行，在“Hours”文字框中输入运行时间(例如18小时)。
3.通过在文件浏览器中打开合适的文件夹并选择最近的运行来分配第一次运行的文件名。将文件名拷贝并粘贴在每一运行的文件路径中，然后编辑文件名以反映正确的运行数。
4.将运行参数输入Excel的管表格(tube table)中。
将纳米管制造固定装置放置在二次安全壳(secondary containment)中，并且将有图案的圆盘牢固地压入Viton衬垫，并且机加工的窗口向下，直至其就位。圆盘应与工作表面同一水平。使用欧姆计确定导电率。将阳极和阴极连接至相应的快速拆卸的电源线。用如上制备的30mL阳极氧化溶液填充固定装置室。用盖子覆盖固定装置，以使圆柱排列特征在该室内。用乙醇浸透的抹布清洗热敏电阻，并通过盖子将其插入溶液中。
运行
通过按软件界面上的“Begin Run”键来启动每次运行的记录。通过电流迅速上升和衰减来表示管生长的开始。在运行装配期间输入的运行时间的全部持续时间之后，应查阅运行记录以确保功率在运行期间不衰退。记录温度和电流波动；大电流波动可以表明在运行期间的物理干扰。通过按“Stop”键来结束程序，并且立即进行组件的清洗。
清理
将电源关闭，并在打开继电器之后断开制造固定装置的导线，并且登记电流的下降。将剩余的阳极氧化溶液从组件倒入含约1-1.5克碳酸钙的烧杯中。在移除阳极氧化溶液时，通过用乙醇喷雾瓶喷射来用乙醇彻底冲洗制造固定装置至少8次。在废料烧杯中收集所有的乙醇冲洗物(rinses)，并重复乙醇冲洗。将另外的乙醇喷射入组件，以使圆盘和几毫米的室被覆盖，且再次用盖子覆盖固定装置。若需要，可以使该固定装置保持该状态至多24小时。
记录从圆盘移除阳极氧化溶液的时间。从颜色、图案或其他标记方面来检查圆盘和溶液。将固定装置盖子放置在含有乙醇的不锈钢盘中。将固定装置自身斜着(sideways)放置在该盘中，以使该圆盘保持浸入乙醇中。将Viton衬垫/电线组件从制造固定装置的底部推出，同时保持圆盘浸入乙醇中。通过按压衬垫的底座和/或拉回衬垫侧以使圆盘弹出，从而小心地移除圆盘。将圆盘用乙醇清洗，风干，并放置在凝胶包装(gel pak)中并贴标签。扫描凝胶包装的两个侧面。每一制造固定装置和阴极插入件分别用氮气干燥，并放置在清洁的有螺旋盖的容器中。将镊子和二次安全壳用水冲洗，并用氮气干燥或使其风干。在具有数升水的水槽中冲走中和的阳极氧化溶液(使水龙头保持运行约2-3分钟)。
实施例2：纳米管退火
概述
退火过程涉及使用高温炉。该炉在移除部件或另外准备仪器之前必须足够冷以能操作(例如室温)。合适的安全装备包括镊子或钳子、闭趾鞋和耐热手套。在退火之后，使具有纳米管的有图案的圆盘稳定以用于水中，并清除掉管碎片。
制备用于退火的圆盘
将有图案的圆盘插入合适的炉(例如Ney Vulcan3-550)中，并且圆盘居中。由使用者通过以下参数程控该炉。
a.持续时间：1小时
b.升降温速率(Ramp rate)：10℃/min
c.温度：450℃
d.确保第二次和第三次升温至450℃，并且持续0分钟。
e.循环应为1hr和42分钟长。
关闭炉门，然后通过按启动键来启动退火。
从退火炉移除圆盘
在完成退火之后15分钟内，打开炉门并使其在继续进行之前冷却至280℃或更低。使用镊子将圆盘转移至铝冷却块。将圆盘移动至铝箔以完成冷却。然后，将经冷却的圆盘放入贴了标签的凝胶包装中，并且扫描每一凝胶包装的前侧和背侧。
后处理
将每一圆盘用乙醇清洗，风干，并返回至凝胶包装。扫描每一凝胶包装的前侧和背侧。纳米管退火之后通常是纳米管蚀刻。
实施例3：纳米管蚀刻
钛蚀刻夹具组件装配
在Micro-90溶液中超声处理钛蚀刻夹具。依次用去离子水和乙醇冲洗蚀刻夹具，并在氮气流下干燥。若需要，对蚀刻夹具清理毛刺。使用一对清洁的尖头钳径向挤压夹具以可塑地降低缝隙。用扩张工具使夹具扩张，并且将具有纳米结构的有图案的圆盘插入。夹具的底部用运行编号贴标签，并放置在凝胶包装中。
圆盘蚀刻
用变压器耦合等离子(TCP)蚀刻器(例如Lam Research TCP 9600SE II)来进行圆盘蚀刻。使用0.005”背胶Kapton，将蚀刻夹具连接于6”二氧化硅晶片。通过用氮气流鼓吹来清洁晶片底部，然后将晶片放入TCP蚀刻器的入口晶片盒中。在惰性气体管线中使用氩气，并且将冷却器温度设定为15℃。由使用者程控合适的蚀刻程序，具有以下参数：400W源功率，100W偏置功率(Bias)，18.75mT室压力，120sccm Cl2以及15sccm Ar。
以5分钟开周期进行总计60分钟的蚀刻(5分钟关周期，没有RF，室压力60mT，500sccms Ar)。使用Kapton胶带将蚀刻夹具安装在硅晶片上，所述硅晶片具有由于延长的持续时间而在炉中生长的氧化物层。使用者经由软件控制来启动蚀刻过程，并且确认合适的晶片供给入蚀刻器。蚀刻过程通常进行120分钟，并且由设备自动控制。当设备在蚀刻后空转时，从出口盒移除晶片，并且从晶片移除具有图案的圆盘的夹具。
实施例4：有图案的圆盘上的纳米管制造
概述
在使用前检查试剂和有图案的圆盘。查阅氟化铵(NH4F)和温和氢氟酸的材料安全数据表(MSDS)，并且在处理氟和氟污染的材料时使用适当的安全设备以避免暴露。将用于所述过程的含氟化物的盐溶解在水中以变成水性氟，其经由咽下、吸入和皮肤接触而是有毒的。18.2MΩ去离子水(下文称为“DI水”)用于所有试剂制备和设备清洗。试剂溶液在每一制造运行结束时被中和。
纳米管制造组件装配
将固定装置放置在直立的位置(图2)。阴极通过使其滑入固定装置的室内的凹槽中而插入，直至就位(图3)。阳极通过推动电线穿过室底座中的孔而插入，并且阳极的衬垫侧应保留在室内(图4)。若需要，放置盖子，使圆柱排列特征在室内(图5)。在使用期间，使固定装置暴露于可能有毒的水性氟离子。因此，固定装置应适当清洗，并且在组装和操作期间应使用手套和安全护目镜。
阳极氧化溶液制备
通过在1升HDPE瓶中将1.5+/-0.1g的NH4F溶解在10+/-0.25mL的DI H2O中，从而制备500mL的0.3wt％氟化铵于2％DI水/98％乙二醇(EG)(v/v)中的溶液。在完成NH4F的溶解之后，向溶液添加490+/-5mL的EG。
清洗
在10％Micro-90/90％水(v/v)溶液中通过超声处理清洗有图案的圆盘和不锈钢电线10分钟。从超声处理浴移除圆盘和电线，并用DI水冲洗。将圆盘风干，同时用氮气干燥制造固定装置和不锈钢电线。为了便利，可以将有图案的圆盘留在超声处理浴中，直至完成纳米管制造组件的装配。
运行装配
将用于纳米管制造组件的电源打开并设定为60V+/-0.1V。使用者使用软件界面来设定运行参数：
1.通过按箭头键来开启程序。
2.对于每次运行，在“Hours”文字框中输入运行时间(例如18小时)。
3.通过在文件浏览器中打开合适的文件夹并选择最近的运行来分配第一次运行的文件名。将文件名拷贝并粘贴在每一运行的文件路径中，然后编辑文件名以反映正确的运行数。
4.将运行参数输入Excel的管表格中。
将纳米管制造固定装置放入二次安全壳中。将阳极和阴极连接至相应的快速拆卸的电源线。将有图案的圆盘牢固地压入Viton衬垫，机加工窗口向下，直至其就位。圆盘应与工作表面同一水平。使用欧姆计确定导电率。用乙醇(<100μL)湿润圆盘。制造固定装置室用如上制备的30+/-0.25mL阳极氧化溶液填充。用盖子覆盖固定装置，以使圆柱排列特征在该室内。
运行
通过按软件界面上的“Begin Run”键来启动每次运行的记录。通过电流迅速上升和衰减来表示管生长的开始。在运行装配期间输入的运行时间的全部持续时间之后，应查阅运行记录以确保功率在运行期间不衰退。记录温度和电流波动；大电流波动可以表明在运行期间的物理干扰。通过按“Stop”键来结束程序，并且立即进行组件的清洗。
清理
用乙醇部分填充5mL管(约2次从瓶中喷射)。将电源关闭，并在打开继电器之后断开制造固定装置的导线，并且登记电流的下降。将剩余的乙二醇溶液从组件倒入含约1-1.5克碳酸钙的烧杯中。在移除乙二醇溶液时，通过用乙醇喷雾瓶喷射来用乙醇彻底冲洗制造固定装置至少8次。在废料烧杯中收集所有的乙醇冲洗物，并重复乙醇冲洗。将另外的乙醇喷射入组件，以使圆盘和几毫米的室被覆盖，且再次用盖子覆盖固定装置。若需要，可以使该固定装置保持该状态至多24小时。
记录从圆盘移除阳极氧化溶液的时间。从颜色、图案或其他标记方面来检查圆盘和溶液。将固定装置盖子放置在含有乙醇的管中。将固定装置自身斜着放置在该盘中，以使该圆盘保持浸入乙醇中。将Viton衬垫/电线组件从制造固定装置的底部推出，同时保持圆盘浸入乙醇中。通过按压衬垫的底座和/或拉回衬垫侧以使圆盘弹出，从而小心地移除圆盘。将圆盘以纳米管侧向下的方式放入部分填充有乙醇的5-ml管中，并且超声处理15分钟。圆盘从管中移除，并用乙醇喷射数次。将圆盘直接转移至100℃的热板以进行干燥。当圆盘为干燥的时(通常在热板上30-60秒)，移除圆盘。使圆盘冷却，放入凝胶包装中，并贴标签。扫描凝胶包装的两个侧面。每一制造固定装置和阴极插入件分别用氮气干燥，并放置在清洁的有螺旋盖的容器中。将镊子和二次安全壳用水冲洗，并用氮气干燥或使其风干。在具有数升水的水槽中冲走中和的阳极氧化溶液(使水龙头保持运行约2-3分钟)。
实施例5：有图案的圆盘上的纳米管制造
概述
在使用前检查试剂和有图案的圆盘。查阅氟化铵(NH4F)和温和氢氟酸的材料安全数据表(MSDS)，并且在处理氟和氟污染的材料时使用适当的安全设备以避免暴露。将用于所述过程的含氟化物的盐溶解在水中以变成水性氟，其经由咽下、吸入和皮肤接触而是有毒的。18.2MΩ去离子水(下文称为“DI水”)用于所有试剂制备和设备清洗。试剂溶液在每一制造连续过程结束时被中和。
纳米管制造组件装配
将固定装置放置在直立的位置(图2)。阴极通过使其滑入固定装置的室内的凹槽中而插入，直至固定(图3)。阳极通过推动电线穿过室底座中的孔而插入，并且阳极的衬垫侧面应保留在室内(图4)。若需要，放置盖子，使圆柱排列特征在室内(图5)。在使用期间，使固定装置暴露于可能有毒的水性氟离子。因此，固定装置应适当清洗，并且在装配和操作期间应使用手套和安全护目镜。
阳极氧化溶液制备
通过在1升的HDPE瓶中将7.5+/-0.005g的NH4F溶解在15+/-0.1mL的H2O中，从而制备1.0wt％氟化铵于水性98％(v/v)乙二醇(EG)中的溶液。在完成NH4F的溶解之后，向溶液添加980+/-5mL的EG。
清洗
将有图案的圆盘在10％(v/v)Micro-90水溶液(Aldrich)中经由超声处理清洗6分钟。从超声处理浴移除圆盘，依次用H2O和乙醇冲洗，并且在氮气流下干燥。若需要，可以以相似方式清洗制造固定装置和铂电线。为了便利，可以将有图案的圆盘留在超声处理浴中，直至完成纳米管制造组件的装配。
运行装配
将用于纳米管制造组件的电源打开并设定为50V+/-0.1V。使用者使用软件界面来设定运行参数：
1.通过按箭头键来开启程序。
2.对于每次运行，在“Hours”文字框中输入运行时间(例如18小时)。
3.通过在文件浏览器中打开合适的文件夹并选择最近的运行来分配第一次运行的文件名。将文件名拷贝并粘贴在每一运行的文件路径中，然后编辑文件名以反应正确的运行数。
4.将运行参数输入Excel的管表格中。
将纳米管制造固定装置放置在二次安全壳中，并且将有图案的圆盘牢固地压入Viton衬垫，并且机加工的窗口向下，直至其就位。圆盘应与工作表面同一水平。使用欧姆计确定导电率。将阳极和阴极连接至相应的快速拆卸的电源线。固定装置室用如上制备的30mL阳极氧化溶液填充。用盖子覆盖固定装置，以使圆柱排列特征在该室内。用乙醇浸透的抹布清洗热敏电阻，并通过盖子插入溶液中。
运行
通过按软件界面上的“Begin Run”键来启动每次运行的记录。通过电流迅速上升和衰减来表示管生长的开始。在运行装配期间输入的运行时间的全部持续时间之后，应查阅运行记录以确保功率在运行期间不衰退。记录温度和电流波动；大电流波动可以表明在运行期间的物理干扰。通过按“Stop”键来结束程序，并且立即进行组件的清洗。
清理
将电源关闭，并在打开继电器之后断开制造固定装置的导线，并且登记电流的下降。将剩余的阳极氧化溶液从组件倒入含约1-1.5克碳酸钙的烧杯中。在移除阳极氧化溶液时，通过用喷雾瓶喷射来用异丙醇彻底冲洗制造固定装置至少8次。在废料烧杯中收集所有的异丙醇冲洗物，并重复异丙醇冲洗。将另外的异丙醇喷射入组件，以使圆盘和几毫米的室被覆盖，且再次用盖子覆盖固定装置。若需要，可以使该固定装置保持该状态至多24小时。
记录从圆盘移除阳极氧化溶液的时间。从颜色、图案或其他标记方面来检查圆盘和溶液。将Viton衬垫/电线组件从制造固定装置的底部推出，同时保持圆盘由异丙醇湿润。通过按压衬垫的底座和/或拉回衬垫侧以使圆盘弹出，从而小心地移除圆盘。圆盘用异丙醇清洗，在异丙醇中超声处理(10分钟，然后在新鲜的异丙醇中再持续5分钟)，风干，放置在凝胶包装中，并贴标签。扫描凝胶包装的两个侧面。每一制造固定装置和阴极插入件分别用氮气干燥，并放置在清洁的有螺旋盖的容器中。将镊子和二次安全壳用水冲洗，并用氮气干燥或使其风干。在具有数升水的水槽中冲走中和的阳极氧化溶液(使水龙头保持运行约2-3分钟)。
实施例6：纳米管蚀刻
使用与实施例3所述的相同的钛蚀刻夹具组件，用变压器耦合等离子(TCP)蚀刻器(例如Lam Research TCP9600SE II)来进行圆盘蚀刻。使用热偶联流体，将蚀刻夹具连接于6”二氧化硅晶片。通过用氮气流鼓吹来清洁晶片底部，然后将晶片放入TCP蚀刻器的入口晶片盒中。冷却器温度设定为15℃。
在蚀刻钛之前，通过CF4蚀刻除去基材的未阳极氧化侧面上的任何氧化钛。进行总计75分钟的蚀刻，从而除去钛并暴露二氧化钛纳米管，使用以下参数：400W源功率，100W偏置功率，18.75mT室压力，100sccm Cl2。然后，通过氧等离子除去任何残留的氯。
尽管出于理解清楚的目的而通过例示和实例详细地描述了前述发明，但本领域技术人员应意识到，在随附权利要求的范围内可实施某些改变和修饰。此外，本文提供的每一参考文献以其整体形式通过引用并入本文，如同每一参考文献单独地通过引用并入本文。当本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，应以本申请为主。

Claims (26)

1.制备包括在钛基材上的多个二氧化钛纳米管的二氧化钛纳米管膜的方法，所述方法包括：
在阳极氧化条件下于所述钛基材的第一侧面上生长所述多个二氧化钛纳米管，以使每一纳米管的第一末端闭合并与所述钛基材连接，并且每一纳米管的第二末端是开放的；以及
在足以打开第一组所述二氧化钛纳米管的所述第一末端的条件下于与所述第一侧面相对的侧面上蚀刻所述钛基材，由此制备所述二氧化钛纳米管膜。
2.如权利要求1所述的方法，其中第二组所述二氧化钛纳米管的所述第一末端保持闭合。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述生长步骤包括：
使所述钛基材的第一侧面与包含卤离子、水和水混溶性溶剂的阳极氧化溶液接触。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述阳极氧化溶液包含氟化铵。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述水混溶性溶剂选自乙醇、乙二醇、1,2-丙二醇和1,3-丙二醇。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述阳极氧化溶剂包含量为0.01wt％至5wt％的氟化铵。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述阳极氧化溶剂包含量为0.1wt％至50wt％的水。
8.如权利要求3所述的方法，其中所述阳极氧化溶剂包含量为50wt％至99wt％的水混溶性溶剂。
9.如权利要求3所述的方法，其中所述阳极氧化溶剂包含：
量为0.1wt％至1wt％的氟化铵；
量为1wt％至5wt％的水；以及
量为95wt％至99wt％的所述水混溶性溶剂。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括退火在所述钛基材上的所述多个二氧化钛纳米管。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述退火步骤包括：
在200℃至1000℃的温度下加热在所述钛基材上的所述多个二氧化钛纳米管。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述加热的温度为450℃。
13.如权利要求1所述的方法，其中使用深反应离子蚀刻来进行所述蚀刻。
14.二氧化钛纳米管膜，其是通过权利要求1所述的方法制备的。
15.二氧化钛纳米管膜，其包括在钛基材上的多个二氧化钛纳米管，其中每一纳米管具有第一末端和第二末端，以使第一组所述二氧化钛纳米管的所述第一末端和所述第二末端均为开放的。
16.如权利要求15所述的二氧化钛纳米管膜，其中所述二氧化钛纳米管膜还包括第二组所述二氧化钛纳米管，其中仅所述第一末端是开放的。
17.如权利要求15所述的二氧化钛纳米管膜，其中所述二氧化钛纳米管膜是通过权利要求1所述的方法制备的。
18.装置，其包括：
适于植入的胶囊；
由所述胶囊封装的储库，其中所述储库适于包含治疗剂；以及
在钛基材上的二氧化钛纳米管膜，其中所述钛基材与所述胶囊连接，以使所述钛基材与所述储库接触，其中所述二氧化钛纳米管膜包括与所述储库流体接触的多个二氧化钛纳米管，其中所述二氧化钛纳米管膜是通过权利要求1-13中任一项所述的方法制备的或者其中所述二氧化钛纳米管膜为权利要求14-17中任一项所述的二氧化钛纳米管膜，
以使所述多个二氧化钛纳米管为所述治疗剂从所述储库离开的唯一扩散路径。
19.如权利要求18所述的装置，其中所述胶囊包含钛。
20.如权利要求18所述的装置，其中所述二氧化钛纳米管的内直径为10nm至1000nm。
21.如权利要求18所述的装置，其中所述二氧化钛纳米管的长度为1μm至100μm。
22.如权利要求18所述的装置，其中所述二氧化钛纳米管的纵横比为10至10,000。
23.如权利要求18所述的装置，其中所述治疗剂选自β-葡糖脑苷脂酶、干扰素α、干扰素β、agasidaseα、agasidaseβ、艾塞那肽、纽托品/索玛多托品、因子VIII、磺达肝素、aldesleukinand、利培酮、forigerimod、NP融合蛋白、IL-12、黑素细胞刺激激素和巴匹珠单抗。
24.如权利要求18所述的装置，其中所述治疗剂是干扰素α。
25.如权利要求18所述的装置，其中所述治疗剂从所述储库离开并经过所述二氧化钛纳米管膜的释放为零级释放速率。
26.如权利要求18所述的装置，其中所述二氧化钛纳米管膜是通过权利要求1所述的方法制备的。
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