KR101271952B1 - 탄소 캡슐화된 방사성 입자의 주사가능한 방사성 조성물의제조 방법 - Google Patents
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Abstract
(a) 테크네튬의 고체 형태를 탄소 도가니에 증착시키는 단계; (b) 테크네튬의 고체 형태를 예열하여 임의의 담체를 제거하는 단계; (c) 테크네튬 및 탄소 도가니의 일부를 플라즈마 삭마하는 단계; (d) 상기 탄소 및 테크네튬 금속을 가스 상으로부터 공동응축하여, 불활성 가스 내에 나노입자 복합체 에어로졸을 생성하는 단계; (e) 정전 침전기를 사용하여 저농도의 계면활성제를 함유하는 물 내에 상기 나노입자 복합체를 분산시키는 단계; (f) 공지된 기공 크기의 친수성 막으로 여과함으로써 나노입자 분산을 크기 분획하는 단계를 포함하는, 주사가능한 방사성 조성물의 제조 방법.
방사성 입자, 방사성 조성물, 주사
Description
본 발명은 (화학적 화학물, 또는 복합체 및 이의 혼합물을 함유하는) 방사성 동위원소 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 특히 주사가능한 방사성 조성물의 제조 방법을 개시한다. 일양상에서, 본 발명은 테크네튬 동위원소 화합물 및 주사가능한 방사성 테크네튬 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
탄소 캡슐화된 테크네튬 표지된 나노입자 복합체의 제조 방법은 공지되었다. 이러한 복합체는 피브린(오젠(ogen))에 친화성(avidity)을 나타내어, 피브린 응고에 혼입되고 피브린 응고를 표지화함이 확인되었다. PCT 출원 PCT/AU98/00582 (WO99/04827)(또한 미국 특허 제6,977,068호로 2005년 12월 20일에 등록됨)은 피브린 응고를 검출하는데 이러한 특성을 사용하는 방법을 개시한다. 따라서, 테크네튬 표지된 나노입자 복합체는 진단 의학 이미지화에서 특별한 의미를 가지며, 표적 치료에 대한 가능성을 갖는다.
Burch의 "가스-라이트 방사선핵종 조성물 제조용 장치(Device for Producing a Gas-Lite Radionuclide Composition)"라는 제목의 미국 특허 제5,228,444호는 이 러한 방사선핵종의 제조를 위한 장치 및 방법을 개시한다. 특히, 1500℃ 내지 2500℃ 범위 내의 온도로 가열된 탄소 도가니가 개시된다. 생성된 에어로졸 생성물은, 다른 동위원소의 혼입도 보고된 Senden et al.(J. Nuclear Med. 38:1327-33, 1997)에 의해 개시된 나노입자 복합체로 이루어진다는 것이 후에 확인되었다.
Browitt의 "침전기(Precipitator)"란 제목의 미국 특허 제5,792,241호는 나노입자 복합체를 수성 매질 내로 분산하기 위한 장치 및 방법을 개시한다.
상기한 특허 모두가 상호 참조로서 본 명세서에 결부되었다.
따라서 복합체 제조 방법은 도 1에서 도식적으로 설명된 대로 진행될 수 있고, 여기서 미국 특허 제5,228,444호에 개시된 것과 같은 적절히 변형된 테크네튬 에어로졸 제조 기구(2)는 아르곤 가스원(3)과 함께 사용되어, 테크네튬의 에어로졸 형태를 배출한다. 이어서, 이는 미국 특허 제5,792,241호에 교시된 바에 따라 물 내에 분산(5)된다. 도 1의 배열은 미국 특허 제5,792,241호에서 더욱 논의된다.
발명의 목적
진단 의학 이미지화에서 주사가능한 물질로 사용하기에 적절한 향상된 형태의 방사성 복합체 생성물을 제공하는 것 또는 선행 기술의 대체물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
발명의 요약
본 발명의 제1 양상에 따라,
(a) 방사성 입자 코어를 갖는 탄소 캡슐화된 나노입자 복합체를 에어로졸 형태로 제조하는 단계; 및
(b) 상기 나노입자 복합체를 저농도의 계면활성제를 포함하는 수성 매질 내에 분산하는 단계
를 포함하는, 방사성 입자의 주사가능한 방사성 조성물의 제조 방법이 제공된다.
주사가능한 방사성 조성물은 약학적으로 허용가능할 수 있다. 주사가능한 방사성 조성물은 동물(예를 들어, 인간이 아닌 포유동물)에 주사하고자 의도하는 경우 수의학적으로 허용가능할 수 있다. 계면활성제는 나트륨 데옥시콜레이트 또는 정맥 주사용 기타 적절한 계면활성제(들)를 포함할 수 있다. 계면활성제는 약학적으로 허용가능한 계면활성제일 수 있다.
상기 방법은 또한 분산된 나노입자 복합 물질을 실질적 비전해질과 함께 보관하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 실질적 비전해질은 예를 들어, 임상적 정맥 적용에서 일반적으로 사용되는 5% 글루코오스일 수 있다. 그러나, 보관 시간은 동위원소 붕괴에 의해 제한됨을 인식하여야 할 것이다. 테크네튬의 동위원소 붕괴 반감기는 단지 6.0 시간이다.
본 발명의 한 구체예에서 보관된 분산액의 이온 농도는 1 밀리몰 염화나트륨의 등가를 넘지 않아야 한다(예를 들어, 0.25 내지 1 밀리몰, 0.29 내지 0.7 밀리몰 또는 0.3 내지 0.5 밀리몰 일 수 있음). 본 발명의 한 예에서, 보관된 나노입자 복합체 분산액의 이온 농도는 10 마이크로몰 나트륨 데옥시콜레이트와 함께, pH 4.1에서 300 마이크로몰 나트륨 디하이드로겐 시트레이트로부터 유래된다. 나트륨 데옥시콜레이트는 약 2 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 약 7 내지 약 20, 또는 약 8 내지 약 15 마이크로몰 나트륨 데옥시콜레이트의 범위 내일 수 있다.
상기 방법은 또한 저농도의 버퍼 용액에서 침전된 물질을 보관하는 단계를 포함할 수 있다. 버퍼 용액은 pH 4.1에서 200 내지 400 마이크로몰 나트륨 디하이드로겐 시트레이트 또는 300 마이크로몰 나트륨 디하이드로겐 시트레이트와 같은 약산성 버퍼 용액일 수 있다.
침전된 물질을 보관하는 단계는 적절한 pH를 갖는 버퍼 용액 내에서 이루어질 수 있다. pH는 약 3.0 내지 약 7.5, 약 3.0 내지 약 7.0, 약 3.5 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 6.5, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 5.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 또는 약 4.0 내지 약 4.5의 범위일 수 있다. 산성 버퍼의 pH는 또한 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 또는 약 7.5 일 수 있다.
상기 방법은 또한 공지된 기공 크기의 친수성 막을 통한 여과에 의한 나노입자의 크기 분획화를 포함할 수 있다. 나노입자의 여과에 사용될 수 있는 적절한 필터는 약 800 나노미터, 약 470 나노미터 및 약 220 나노미터의 공칭 컷오프를 갖는 친수성 막 필터들이다.
본 발명의 다른 양상에 따라,
(a) 방사성 동위원소의 고체 형태 및 담체를 탄소 도가니에 증착시키는 단계;
(b) 상기 방사성 동위원소의 고체 형태 및 담체를 예열하여 담체를 제거하는 단계;
(c) 상기 방사성 입자 및 탄소 도가니의 일부를 플라즈마 삭마(plasma ablation)하는 단계
를 포함하는, 주사가능한 방사성 조성물의 제조 방법이 제공된다.
단계 (c)는
(c) 상기 방사성 입자 및 탄소 도가니의 일부를 플라즈마 삭마하여 방사성 입자 코어를 갖는 탄소 캡슐화된 나노입자 복합체를 에어로졸 형태로 제조하는 단계
를 포함할 수 있다.
상기 방법은
(d) 상기 나노입자 복합체를 저농도의 계면활성제를 포함하는 수성 매질 내에 분산하는 단계
를 더욱 포함할 수 있다.
상기 방법은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 주사가능한 방사성 조성물의 제조 방법일 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 양상에 따라,
(a) 테크네튬의 고체 형태 및 담체를 탄소 도가니에 증착시키는 단계;
(b) 상기 테크네튬의 고체 형태 및 담체를 예열하여 담체를 제거하는 단계; 및
(c) 테크네튬 및 탄소 도가니의 일부를 플라즈마 삭마하는 단계
를 포함하는, 주사가능한 방사성 조성물의 제조 방법이 제공된다.
단계 (c)는
(c) 테크네튬 및 탄소 도가니의 일부를 플라즈마 삭마하여 테크네튬 입자 코어를 갖는 탄소 캡슐화된 나노입자 복합체를 에어로졸 형태로 제조하는 단계
를 포함할 수 있다.
상기 방법은
(d) 상기 나노입자 복합체를 저농도의 계면활성제를 포함하는 수성 매질 내에 분산하는 단계
를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 방법은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 주사가능한 방사성 조성물의 제조 방법일 수 있다.
테크네튬의 고체 형태는 나트륨 퍼테크네이트 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 전해 공정 중에 생성된 임의의 불용성 형태의 테크네튬, 예를 들어, 불용성 옥시클로라이드(oxichlorides)일 수 있다. 테크네튬은 테크네튬의 방사성 동위원소 형태일 수 있다.
본 발명의 방사성 동위원소의 예는 테크네튬, 특히, 99 mTc이나, 이는 Senden et al.(상기함)가 나타낸 바와 같이 배타적인 것은 아니고, 다른 방사성동위원소 또는 방사성핵종의 혼입이 사용될 수 있다. 다른 적절한 방사성 동위원소는 67Ga, 68Ga, 113 mIn, 또는 111In. 198Au, 64Cu, 213Bi, 57Co, 51Cr, 165Dy, 169Er, 59Fe, 67Ga, 68Ga, 153Gd, 166Ho, 111In, 113 mIn, 177Lu, 23Na, 24Na, 103Pd, 81Rb, 82Rb, 186Re, 188Re, 75Se, 153Sm, 117 mSn, 89Sr, 201Th, 90Y, 169Yb를 포함한다.
본 발명의 다른 양상의 단계 (a)는 또한 전해 전지의 캐소드로 작용하는 탄소 도가니 및 상기 도가니에 의해 형성되는 공동(cavity) 내에 위치한 백금 전선을 포함할 수 있는 애노드로의 방사성동위원소의 전해 농축을 포함할 수 있다.
몰리브덴 붕괴 생성기로부터 용리되는 Tc 동위원소의 절대 화학 농도는 피코몰 정도이다. 따라서, 일반적 사용에서, 동위원소의 농도는 방사성으로, 이 경우에는 밀리큐리 범위로 나타낸다. Tc 로딩은 약 1 내지 약 100 mCi(또는 약 0.2 내지 약 4 GBq)의 범위일 수 있다.
Tc 로딩은 또한 약 1 내지 약 100 mCi, 약 5 내지 약 100 mCi, 약 7.5 내지 약 95 mCi, 약 10 내지 약 90 mCi, 약 15 내지 약 85 mCi, 약 20 내지 약 80 mCi, 약 25 내지 약 75 mCi, 약 30 내지 약 70 mCi, 약 35 내지 약 65 mCi, 약 40 내지 약 60 mCi, 약 45 내지 약 55 mCi, 또는 약 50 내지 약 55 mCi의 범위일 수 있다.
예열 단계 (b)는 담체, 예를 들어, 염화나트륨을 증발시키기에 충분하지만, 방사성핵종 또는 방사성동위원소, 예를 들어, 테크네튬 화합물을 제거하기에는 충분하지 않은 온도에서 이루어질 수 있다. 예열 단계 (b)는 실질적으로 약 1200℃ 내지 약 1800℃, 약 1250℃ 내지 약 1800℃, 약 1300℃ 내지 약 1800℃, 약 1350℃ 내지 약 1800℃, 약 1400℃ 내지 약 1750℃, 약 1450℃ 내지 약 175O℃, 약 1500℃ 내지 약 1700℃, 약 1550℃ 내지 약 1700℃, 약 1600℃ 내지 약 1700℃, 및 약 1650℃ 내지 약 1700℃ 범위의 온도에서 이루어질 수 있다.
예열 단계 (b)는 약 0.1 내지 약 1000 초, 약 0.1 내지 약 900 초, 약 0.2 내지 약 800 초, 약 0.3 내지 약 700 초, 약 0.4 내지 약 600 초, 약 0.5 내지 약 500 초, 약 0.6 내지 약 400 초, 약 0.7 내지 약 350 초, 약 0.8 내지 약 300 초, 약 0.9 내지 약 250 초, 약 1.0 내지 약 200 초, 약 1.1 내지 약 150 초, 약 1.2 내지 약 100 초, 약 1.3 내지 약 95 초, 약 1.4 내지 약 90 초, 약 1.5 내지 약 85 초, 약 1.6 내지 약 80 초, 약 1.7 내지 약 75 초, 약 1.8 내지 약 70 초, 약 1.9 내지 약 65 초, 약 2.0 내지 약 60 초, 약 2.1 내지 약 55 초, 약 2.2 내지 약 50 초, 약 2.3 내지 약 45 초, 약 2.4 내지 약 40 초, 약 2.5 내지 약 35 초, 약 2.5 내지 약 30 초, 약 2.5 내지 약 25 초, 약 5.0 내지 약 25 초, 약 5.0 내지 약 20 초, 약 7.5 내지 약 20 초, 약 10.0 내지 약 20 초, 약 12.5 내지 약 20 초, 약 12.5 내지 약 17.5 초, 약 12.5 내지 약 15.0 초, 약 15.0 내지 약 17.5 초의 범위, 또는 약 15.0 초의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
예열 단계 (b)는 담체가 염화나트륨인 경우, 약 실질적으로 1 내지 50 초, 2.5 내지 45 초, 5 내지 40 초, 5 내지 35 초, 5 내지 30 초, 5 내지 25 초, 10 내지 20 초, 12.5 내지 17.5 초, 15 내지 17.5 초, 12.5 내지 15.0 초의 범위, 또는 약 15 초의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
예열 온도는 실질적으로 담체의 끓는점일 수 있다. 예열 온도는 예를 들어, 담체가 염화나트륨인 경우, 1300 내지 1750℃, 1400 내지 175O℃, 1500 내지 1750℃, 1600 내지 1700℃의 범위, 또는 실질적으로 약 1685℃일 수 있다.
주위 조건으로부터 효과적인 예열 온도에 이르는데 걸리는 시간(상승 시간)은 약 0.1 내지 약 5 초, 약 0.15 내지 약 4.5 초, 약 0.2 내지 약 4.0 초, 약 0.25 내지 약 3.5 초, 약 0.30 내지 약 3.0 초, 약 0.35 내지 약 3.0 초, 약 0.40 내지 약 2.5 초, 약 0.4 내지 약 2.0 초, 약 0.4 내지 약 1.5 초, 약 0.45 내지 약 1.5 초, 약 0.5 내지 약 1.5 초, 및 약 0.75 내지 약 1.5 초 및 약 1.0 내지 약 1.5 초 일 수 있다. 상승 시간은 실질적으로 1초, 1.1 초, 1.15 초, 1.2 초, 1.25 초, 1.3 초, 1.35 초, 1.4 초, 1.45 초, 또는 1.5 초일 수 있다.
상기 방법은 불활성 가스 또는 불활성 환경에서 수행될 수 있다. 불활성 가스 또는 불활성 환경은 아르곤, 네온, 헬륨, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 가스 또는 불활성 환경은 아르곤, 헬륨, 또는 이의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 아르곤 환경일 수 있다.
플라즈마 삭마 단계 (c)는 약 2000℃ 내지 약 3000℃, 약 2100℃ 내지 약 3000℃, 약 2200℃ 내지 약 2900℃, 약 2300℃ 내지 약 2900℃, 약 2400℃ 내지 약 2900℃, 약 2500℃ 내지 약 2900℃, 약 2600℃ 내지 약 2900℃, 약 2700℃ 내지 2900℃, 약 2700℃ 내지 2800℃, 약 2700℃ 내지 2800℃, 및 약 2740℃ 내지 2790℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다. 삭마는 바람직하게는 대략 2765℃에서 일어날 수 있다.
플라즈마 삭마 단계 (c)의 시간 간격은 약 1.0 내지 5.0 초, 1.5 내지 약 4.5 초, 2.0 내지 약 4.0 초, 및 약 2.5 내지 약 3.5 초일 수 있다. 효과적인 삭마 온도에 이르는데 걸리는 시간은 약 0.1 내지 약 0.5 초, 0.2 내지 약 0.4 초 또는 약 0.3 초일 수 있다.
상기 방법은 또한 초음파 정전 침전기에서 삭마된 입자를 침전시키는 단계인 단계 (d)를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 (d) 초음파 정전 침전기에서 에어로솔 생성물을 침전시키는 단계인 단계 (d)를 포함할 수 있다. 상기 침전기는 바람직하게는 저농도의 적절한 계면활성제를 갖는 정제수를 포함할 수 있다. 계면활성제는 나트륨 데옥시콜레이트를 포함할 수 있지만, 주사용으로 적절한 임의의 계면활성제일 수도 있다.
상기 방법은 또한 실질적 비전해질의 첨가로 침전된 물질을 수성 분산액으로서 보관하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 분산액은 저농도의 약산성 버퍼에서, 예를 들어, pH 4.1에서 300 마이크로몰 나트륨 디하이드로겐 시트레이트에서 보관된다. 생성물 내의 오염물로서 나타내는 가용성 퍼테크네테이트 음이온의 수치는 품질 측정에 사용될 수 있다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 생성물 내의 총 방사성(가용성 플러스 입자)에 관계되는 가용성 퍼테크네테이트의 퍼센트를 결정하는데 사용될 수 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 바람직한 형태를 첨부한 도면을 참조하여 이하 기술한다:
도 1은 본 발명에 따른 테크네튬을 포함하는 복합체 제조 과정을 나타낸다;
도 2는 본 발명에 따른 방법의 구체예와 관련된 단계를 나타낸다;
도 3은 본 발명의 방법에 사용되는 도가니의 확대도를 나타낸다;
도 4는 본 발명의 방법에 사용되는 제1 전해 농축기의 단면도이다;
도 4a 및 도 4b는 도 4에 나타낸 전해 농축기 내의 캐소드와 도가니의 상호 연결을 더욱 자세히 나타낸다;
도 5는 분산액의 고압멸균 후에 나타나는 유리 퍼테크네테이트 퍼센트의 면에서 도가니 예열의 결과를 나타내는 그래프이다;
도 6은 생성된 나노입자의 크기에 있어 도가니 예열의 결과를 나타내는 그래프이다;
도 7은 삭마를 위한 가열 프로파일을 나타낸다;
도 8은 본 발명의 방법에 사용되는 침전기를 도식적으로 나타낸다;
도 9는 결과적 나노입자 분산 생성물에의 염화나트륨 농도의 효과를 나타낸다;
도 10은 결과적 나노입자 분산 생성물에의 트리스-아세테이트 및 글루코오스 농도의 효과를 나타낸다;
도 11은 결과적 나노입자 분산 생성물에의 나트륨 디하이드로겐 시트레이트 농도의 효과를 나타낸다;
도 12는 고압멸균 과정에서 나노입자 안정성에의 pH의 효과를 나타낸다;
도 13은 나노입자 분산 생성물에의 다이온(polyion)의 효과를 나타낸다;
도 14는 본 발명의 또 다른 방법에 사용되는 제2 전해 농축기의 단면도를 나타낸다; 그리고
도 15는 도 4와 같은 전해 농축기의 제1 구체예를 사용하는 105개의 피브린라이트(FibrinLite) 제제 및 도 14와 같은 전해 농축기의 제2 구체예를 사용하는 19개의 제제의 결과를 2개의 그래프로 보여준다.
바람직한
구체예
및 기타 구체예의 설명
본 발명의 바람직한 구체예에서, 다른 동위원소의 캡슐화를 통한 관련 치료에 의한, 그리고 감마 신티그라피에 의한 진단 의학 이미지화에 적절한 향상된 특성을 갖는 테크네튬 복합체와 같은 방사성 동위원소 복합체의 향상된 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 적절한 테크네튬 복합체의 예는 PCT/AU98/00582(WO99/04827)에 개시된다. 테크네가스는 다수의 개별 입자로 구성된 물질이고, 각각은 99 mTc 금속의 미세 결정을 완전히 둘러싸는 (두께에서 2 내지 10개 원자로 다양한) 다수의 탄소 코팅층을 포함한다. 입자는 10 내지 500 나노미터의 지름을 갖는 안정한 불활성 소수성 입자이다. 피브린라이트는 공칭 컷오프 값, 예를 들어, 800 nm, 470 nm 및 220 nm의 친수성 막 필터에 의해 크기 분획화될 수 있는, 상기 입자의 수성 분산액을 포함한다. 입자는 고속 원심분리에 의해 침전될 수 있고, 교반에 의해 재분산될 수 있어, 편리한 분리 또는 정제 과정을 가능하게 한다. 피브린라이트 분산액 내의 입자는 전해질의 첨가로 응집되어(도 9, 10 및 11을 참조), 여과에 의해 완전한 분리를 가능하게 한다.
본 발명의 방법의 바람직한 구체예의 단계는 도 2에서 설명되는 바와 같을 수 있다. 상기 방법(20)은 테크네튬으로 도가니를 로딩하는 개시 단계(21), 로딩된 도가니를 예열하는 단계(22), 테크네가스 입자의 플래쉬 방출 단계(23), 물 내의 입자 포획 단계(24) 및 주사용 제형 단계(25)를 포함할 수 있다. 이러한 각 단계는 이후 더욱 자세히 논의된다. 제조된 나노입자의 순도 및 크기는 사용되는 제조 조건에 강하게 의존함을 발견하였다.
단계 1: 도가니 로딩(21)
테크네튬 동위원소는 몰리브덴 붕괴 생성기의 알루미나 매트릭스로부터 식염수로 용리되는 나트륨 퍼테크네테이트로서 상업적으로 구입할 수 있다. 도 3은 로딩용으로 적합한 미국 특허 제5,228,444호에 개시된 형태의 도가니(30)를 나타낸다. 미국 특허 제5,228,444호의 개시는 상호 참조로서 본 명세서에 결부된다.
식염수 용액 내의 테트네튬 동위원소는 2가지 방법에 의해 적절한 흑연 도가니를 로딩하는데 사용될 수 있다.
증발법: 테크네튬 생성기 용출액이 충분한 특정 활성, 예를 들어, lOOmCi/mL을 갖는 경우, 도가니(30)는 100 마이크로리터의 생성기 용출액을 도가니(30) 내에 위치시키고, 도가니(30)의 주의깊게 조절되는 저항성 가열에 의해 식염수 용액을 증발하여 건조시킴으로써 단순하게 로딩될 수 있다. 이러한 기법은 미국 특허 제5,228,444호에 개시된다.
전해 농축기법: 이 방법은 동위원소가 낮은 용출액 활성을 갖는 테크네튬 생성기로부터 얻어질 수 있도록 한다. 이 방법에 의해 제조된 나노입자는 미국 특허 제5,228,444호에 정의된 증발법보다 더 낮은 수치의 퍼테크네테이트 오염물(예를 들어, <5%)을 가짐을 확인하였다.
도 4는 본 발명의 방법에 사용된 전해 농축기(33)의 제1 구체예의 단면도이다. 도가니(34)는 전해 농축기(33)의 캐소드를 형성하고, 2개의 교접부(37, 38)로부터 형성된 챔버(36) 내부의 실리콘 고무 개스킷(35) 위에 위치한다. 도가니(34)는 마개(stopper)(39) 및 압력 조정 나사(40)에 의해 제자리에 유지된다. 전지의 애노드는 유체 전달 튜브의 중앙에서 올라가는 미세 백금 전선(41)으로 구성된다. 유체 전달 튜브는 폴리카보네이트 삽입(44)을 통해 루어 테이퍼형(Luer tapered) 액체 주입 튜브(43)와 연결된다. 애노드는 나사 삽입(42)을 통해 전원 공급장치와 연결된다. 식염수 동위원소 용액은 챔버(36) 내로 펌핑되고, 루어 배출 테이퍼(45)를 통해 저장소(나타내지 않음)로 나가서, 재순환된다. 외부 쉘(37, 38)은 테플론 또는 테플론 코팅된 물질로부터 형성될 수 있다.
도 4a 및 4b는 도가니 캐소드의 형성을 더욱 자세히 나타내고, 도 4a는 측면도를, 도 4b는 상부도를 나타낸다. 도가니(34)는 실리콘 고무(49)에 의해 도가니(34)에 대해 제자리를 유지하고 있는 백금 전선 접촉(47)과 상호연결된다. 상기 전선은 네거티브 전원 공급장치 주입을 형성하는 접촉 나사(48)에 부착된다.
전해 농축기로서 개시된 배열을 사용하여, 전해 및 이어지는 펌핑의 결합된 작용에 의해 흑연 도가니의 내면 위에 테크네튬 동위원소가 농축됨을 확인하였다. 작동 세부사항은 하기 표 I로 나타낼 수 있다:
[표 I]
| 방법 구성요소 | 파라미터 | 범위 | 바람직한 수치 |
| 흑연 도가니의 농축기 로딩 |
에탄올 및 식염수 | 15-40% | 30% |
| 도가니 벽을 지나는 전해질 흐름 | 0.1-0.7 mL/분 | 0.33 mL/분 | |
| 전해 전지를 통한 정전류 | 1-10 mA | 5 mA | |
| 전해 기간 | 10-60분 | 30분 |
테크네튬 생성기로부터의 식염수 용출액은 연동 펌프의 압력 하에서 기공성 흑연 도가니(34)의 벽을 통해 계속해서 순환된다. 도가니(34)는 전해 전지의 캐소드를 형성하고, 애노드는 도가니(34)의 오프닝에 위치하는 미세 백금 전선(41)으로 구성된다. 방사선핵종은 도가니 오프닝 내부의 흑연 표면에 증착된다. 도가니(34) 내의 방사선핵종의 증착은 순환 액체로부터의 방사능의 감소에 의해, 예를 들어, 튜브 순회의 몇몇 루프 위에 위치하거나 유체 저장소에 인접하여 위치하는 가이거 계수기(Geiger counter)에 의해 편리하게 모니터할 수 있다.
전해 농축기의 제2 구체예(33a)는 도가니(34) 밖의 식염수의 흐름을 가능하게 하는 출구 튜브(50)의 설비를 제외하고는 전해 농축기의 제1 구체예(33)와 유사하다. 전해 농축기의 제1 구체예에서와 동일한 참고 숫자가 전해 농축기의 제2 구체예(33a)의 동일하거나 유사한 항목을 나타내는데 사용될 것이다.
전해 농축기(33a)는 전해 농축기의 제1 구체예(33)로 만든 제제에서 나타나는 것보다 일률적으로 더 낮은 수치의 퍼테크네테이트 오염물을 갖는 피브린라이트의 제조를 가능하게 한다. 이는 피브린라이트 제조에서 특별히 중요한데, 일부의 퍼테크네테이트가 고압멸균에 의한 멸균 중에 나노입자로부터 추가로 방출되기 때문이다. 전해 농축기 도가니 로딩의 제2 구체예를 사용하여 제조된 피브린라이트는 고압멸균에서 더 적은 유리 퍼테크네테이트를 방출하고; 따라서, 나노입자가 더 큰 열 안정성을 갖는 것으로 생각된다.
전해 농축기 로딩의 제2 구체예에 의한 우수한 결과는 도가니 표면을 위한 특정 조건화 과정에 기여할 수 있다. 도가니(34)의 표면 조건화는 방사선핵종으로 로딩하기 전의 전해 과정에 의해 농축기(33a)에서 달성된다.
전해 농축기(33, 33a)의 사용은 테크네가스 및 피브린라이트 모두의 제조에서 3가지 유용한 특성을 제공하는 것이 이미 입증되었다:
1) 탄소 도가니 내의 방사선핵종의 전해 농축은, 시작부터 더 약한 원(source)의 몰리브덴 붕괴 생성기 및 나이에 의해 더 약한 생성기 모두로부터의 테크네튬 동위원소의 상당히 약한 원(source)의 사용을 가능하게 한다.
2) 방사선핵종의 전해 농축은 선택적이어서, 도가니 내의 담체 염화나트륨의 농축을 가져오지는 않는다. 대조적으로, 다수의 증발적 로딩에 의한 도가니 내의 방사선핵종의 농축은 염의 퇴적물이 적절한 도가니의 기능을 방해할 정도로 염화나트륨을 농축한다.
3) 탄소 도가니의 전해 로딩은 유리 비캡슐화 퍼테크네테이트에 의한 오염물이 더 적은 테크네가스 및 피브린라이트를 생성한다.
전해 농축기의 제2 구체예는 피브린라이트의 퍼테크네테이트 오염물을 더욱 감소시키며, 고압멸균 후에 특히 현저하다.
전해 농축기의 제2 구체예(33a)에서의 유동 전지를 도 14에 나타낸다. 전해 농축기(33a)는 전해 농축기의 제1 구체예(33)에서도 볼 수 있듯이(도 4 참조), 중앙에 위치하는 백금 니들 전선 전극(41) 위에 위치하는 뒤집힌 탄소 도가니(34)를 포함한다. 그러나, 전해 농축기의 제2 구체예(33a)에서, 미세 출구 튜브(50)가 뒤집힌 탄소 도가니(41) 및 실리콘 고무 개스킷(35)에 의해 한정되는 도가니 공동의 내부에 위치하여, 튜브(50)의 제1 단부는 도가니 공동의 상부의 바로 아래에 위치하고, 제2 단부는 도가니 공동의 베이스의 밑에 위치한다. 사용시, 유체는 도가니 공동의 상부 또는 루프의 바로 밑에서부터 도가니 공동으로부터 배출되고, 실리콘 고무 개스킷(35)을 통과하여 흘러서, 제2 단부에서 챔버(36) 내로 배출된다. 이는 도 4에 나타낸 전해 농축기의 제1 구체예(33)에서 필요한 것과 같은 도가니의 기공성 흑연 벽을 통한 강제 이동의 필요없이, 전지를 통하는 유체의 더 높은 유속을 가능하게 한다.
본 발명의 전해 농축기의 제2 구체예(33a)는 전해 농축기의 제1 구체예(33)로 만든 제제에서 나타나는 것보다 일률적으로 더 낮은 수치의 퍼테크네테이트 오염물을 갖는 피브린라이트의 제조를 가능하게 한다. 이는 피브린라이트 제조에서 특별히 중요한데, 일부의 퍼테크네테이트가 고압멸균에 의한 멸균 중에 나노입자로부터 추가로 방출되기 때문이다. 전해 농축기의 제2 구체예(33a)의 도가니 로딩을 사용하여 제조되는 피브린라이트는 고압멸균에서 더 적은 유리 퍼테크네테이트를 방출하고; 따라서, 나노입자가 더 큰 열 안정성을 갖는 것으로 생각된다.
전해 농축기의 제2 구체예(33a)의 도가니 로딩에 의한 우수한 결과는 도가니(34) 표면을 위한 특정 조건화 과정에 기여할 수 있다. 도가니(34)의 표면 조건화는 방사선핵종으로 로딩하기 전의 전해 과정에 의해 농축기(33a)에서 달성된다.
전해 농축기의 제2 구체예(33a)는 전지를 통한 더 빠른 식염수 유속을 가능하게 함으로써, 도가니 표면 조건화에 요구되는 바와 같은, 더 높은 전류 밀도의 사용을 가능하게 한다. 전해 농축기의 제1 구체예(33)에서, 식염수가 도가니(34)의 기공성 흑연 벽을 통해 배출될 필요 때문에 농축기의 고유속이 얻어지지 않는다. 식염수 배출 튜브(50)는 전지의 루프 또는 상부(즉, 뒤집힌 도가니의 베이스)에 가까이 위치하여야 하나, 접촉해서는 안되고, 비전도성, 내열성 폴리머로 제조되어야 한다.
로딩 전에, 도가니(34)의 표면은 도가니(34)의 흑연 표면이 조건화되어 방사선핵종의 증착에 있어 탄소의 더 넓은 유효 면적을 제공하는 방식으로, 전해 농축기의 제2 구체예(33a)에서 먼저 전해적으로 처리된다. 이러한 효과의 달성을 위해, 도가니 조건화를 위한 펄스형 강한 전류뿐만 아니라 방사선핵종의 로딩을 위한 낮은 정전류를 공급할 수 있는 이중 전원 공급장치(나타내지 않음)가 제공된다(표 II 참조). 유사하게, 펄스형 전류 도가니 조건화 동안 높은 속도로, 뿐만 아니라 방사선핵종 로딩 동안 낮은 속도로 전지를 통해 유체를 펌핑할 수 있는 연동 펌프가 제공된다(표 II 참조).
도가니 조건화 처리가 상당한 열을 생성하기 때문에, 냉각 기류가 도가니 표면의 외부 표면에 걸쳐 제공된다. 공기는 작은 전기 펌프에 의해 농축기의 챔버를 통해 끌어들인다.
도가니 조건화 및 로딩을 위한 적절한 조건은 하기 표 II에 나타낸다.
[표 II]
| 도가니 조건화 | ||
| 파라미터 | 바람직한 수치 | 허용가능한 범위 |
| 기간 | 30분 | 25-45분 |
| 펄스 높이 | 600 mA | 500-750 mA |
| 펄스 폭 | 1.5 밀리초 | 1.0-2.0 밀리초 |
| 식염수 부피 | 2.5 mL | 1.5-3.5 mL |
| 식염수 유속 | 70 mL/시간 | 50-90 mL/시간 |
| 도가니 로딩 | ||
| 파라미터 | 바람직한 수치 | 허용가능한 범위 |
| 기간 | 45분 | 30-50 분 |
| 정전류 | 80 mA | 50-100 mA |
| 유체 부피 | 2.5 mL | 1.5-3.5 mL |
| 유체 유속 | 5 mL/시간 | 3-8 mL/시간 |
공정의 전체 설명
도가니의 조건화 및 로딩은 3 단계로 수행된다;
1. 소수성 흑연 매트릭스 내부 공동을 만들어서 로딩 중에 도가니의 몸체를 통한 식염수 이동을 감소시키기 위한 도가니의 탄화수소 처리.
2. 흑연의 유효 표면적을 넓히기 위한 전해 조건화.
3. 도가니 공동의 표면 위로 동위원소의 전해 로딩.
처음 두단계는 도가니가 필요한 날로부터 적어도 2일 또는 3일 전에 수행될 수 있다.
탄화수소 처리
1) 도가니를 "석유 에테르" 내의 125 마이크로리터의 파라핀 오일 용액으로 채운다(예를 들어, 석유 에테르 100 mL 당 파라핀 오일 50 마이크로리터).
2) 핫 플레이트 10 cm 위의 공기 상승기류로 도가니를 조심스럽게 "건조"한다.
전해 조건화
1) 농축기의 가장자리 내의 2개의 오프닝 사이에 도가니를 뒤집어서 위치시켜, 도가니 공동을 밀봉 디스크 위에 위치시킨다. 상기 공동은 식염수 흐름을 위한 입구 및 출구, 그리고 식염수 입구로 집중되는 백금 애노드 위에 위치한다. 도가니의 한쪽 단부는 테플론 가장자리의 오프닝 내의 백금 전선과 전기적 접촉을 형성한다.
2) 조심스럽게 농축기 뚜껑을 가장자리 위에 위치시키고, 이를 아래로 조이고, 그 후 도가니 공동 벽을 밀봉 디스크 내로 누르는 중앙 백색 압력 나사를 가볍게 조인다.
3) 3.0 mL의 식염수를 주사기를 사용하여 T-접합(T-junction)을 통해 펌프 순회 내로 도입시킨다. 연동 펌프를 시작시키고, 식염수 순환을 시간 당 70 mL로 조정한다.
4) 농축기 챔버를 통해 공기를 끌어들이는 공기펌프의 스위치를 켜서 도가니를 위한 공기냉각을 시작한다.
5) 펄스형 DC 전원 공급장치를 켜서, 피크 전류를 600 mA로 조정한다.
6) 타이머를 30분간 작동하도록 설정한다. 만료 정지 전류에서, 두 펌프를 분리한다.
동위원소의 전해 로딩
1) 식염수 Tc99m 용출액(80%) 및 에탄올(20%)로 충전 유체를 예를 들어, 2.5 mL의 부피가 되도록 만든다. 검량기(dose calibrator)를 사용하여 방사능을 측정한다.
2) 상기와 같이, 농축기의 뚜껑 및 상기 조건화된 도가니를 조립한다.
3) T-밸브를 통해 연결된, 차폐된 주사기로 동위원소 용액을 펌프 순회 내로 도입시킨다. 시간 당 5 mL의 유속으로 조정한다.
4) 기류 펌프를 켜서, 농축기 챔버를 통해 냉각 공기를 끌어들인다.
5) 정전류 DC 전원 공급장치를 켜서, 80 mA로 조정한다.
6) 타이머를 45분으로 설정한다. 만료시, 전원 공급장치, 연동 펌프 및 기류 펌프를 끈다. 분해하고, 검량기를 사용하여 로딩된 도가니의 방사능을 측정한다.
결과
전해 농축기의 제1 구체예('MkI 농축기 조건')를 사용한 105개의 피브린라이트 제제 및 전해 농축기의 제2 구체예('MkII 농축기 조건')를 사용한 19개의 제제의 결과를 도 15의 2개의 그래프에 나타낸다.
특히, 도 15는 MkI 및 MkII 농축기 도가니 로딩 조건으로, 고압멸균 전(위쪽 그래프) 및 후(아래쪽 그래프)의 피브린라이트 제제의 퍼테크네테이트 오염물을 나타낸다.
피브린라이트 침전기 유체 내의 퍼테크네테이트 오염물을 도 15의 위쪽 백분위수 그래프에 나타내고, 고압멸균된 피브린라이트 내의 퍼테크네테이트 오염물을 도 15의 아래쪽 그래프에 나타낸다.
전해 농축기의 제1 구체예를 사용한 MkI 농축기 조건은 평균 0.82%(0.61% 내지 1.2%의 사분위수 범위(IQR))의 퍼테크네테이트 오염물을 갖는 피브린라이트 침전기 유체를 생성한다.
전해 농축기의 제2 구체예를 사용한 MkII 농축기 조건은 평균 0.63%(0.4% 내지 0.9%의 IQR)를 생성한다. 만-휘트니 시험(Mann-Whitney test)은 MkII 조건 (p = 0.019)을 사용하여 퍼테크네테이트 오염물이 유의하게 감소함을 보여준다.
이러한 차이는 고압멸균 후 피브린라이트 내에서 퍼테크네테이트 오염물을 측정하는 경우 현저히 더 크다. MkI 농축기 조건을 사용하여 제조된 고압멸균된 피브린라이트는 평균 4.6%(3.35% 내지 6.93%의 IQR)의 퍼테크네테이트 오염물을 나타내는 반면, 고압멸균된 MkII 피브린라이트의 경우는 단지 평균 2.63%(1.93% 내지 4.71%의 IQR)였다. 만-휘트니 시험은 MkII 농축기 조건(p = 0.0008)을 사용하여 제조된 고압멸균된 피브린라이트 내의 퍼테크네테이트 오염물이 매우 현저하게 감소함을 보여준다.
단계 2:
로딩된
도가니의 예열(22)
놀랍게도 도가니 로딩 후 그리고 입자 생성 전의 조심스럽게 제어된 예열 단계는 이후 더 높은 온도에서 도가니로부터 플라즈마 삭마되는 나노입자의 성질에 현저한 효과를 나타내고, 따라서, 중요한 단계로 고려되어야 함을 발견하였다. 예열 단계 중에, 적절한 온도에서 그리고 예정된 시간 동안, 불활성 가스, 예를 들어, 아르곤의 흐름 내로의 증발에 의해, 담체, 예를 들어, 염화나트륨이 제거된다. 하기 표 III에 개략한 조건이 염화나트륨의 경우에 적절함을 발견하였다. 다른 담체의 경우, 프로토콜은 상승 시간 및 온도의 적절한 변형이 일어날 수 있다. 담체의 끓는점은 도가니로부터 동위원소의 소실을 가져오는 온도 범위보다 더 낮아야 한다.
[표 III]
| 도가니의 예열 및 염의 제거 |
변수 | 범위 | 바람직한 수치 |
| 도가니 챔버의 아르곤 정화-유속 | 6-14 리터/분 | 8 리터/분 | |
| 도가니 챔버의 아르곤 정화-기간 | 3-10 분 | 6 분 | |
| 주위 온도에서 증발 온도, 예를 들어, 1685℃로의 도가니 온도 상승 시간 | 0.5-1.5 초 | 1.25 초 | |
| 도가니로부터 염화나트륨의 증발을 위한 온도 | 1200-1800 ℃ | 1685 ℃ | |
| 도가니로부터 염화나트륨의 증발 기간 | 5-25 초 | 15 초 |
적절한 조건, 즉, 1685 ℃에서 15초를 표 III에 나타낸다. 도가니 가열에 의한 염화나트륨 증발 및 불활성 가스 정화(purge)는 바람직하게는 상호 참조로서 본 명세서에 이미 결부된 US 5,064,634에 이미 개시된 형태를 적절하게 변형한 기구 내에서 수행된다.
특히, 예열 단계의 기간이 하기의 것들에 영향을 준다는 것은 이전에 인식되지 못하였다:
1. 플라즈마 삭마 중에 도가니로부터 탄소 방출.
염화나트륨의 끓는점(예를 들어, 1685℃)을 넘지만, 열이온 플라즈마를 유도하는데 사용되는 온도(예를 들어, 2750℃)보다는 낮은 온도에서 5초 이상 도가니를 예열하는 단계는 이후 도가니로부터 삭마되는 유리 탄소의 양을 현저하게 감소시킴을 발견하였다. 적절한 예열 단계는 거의 시각적으로 투명한 수성 나노입자 분산액을 생성하고, 주사가능한 생성물로 사용하기에 적절한 공지된 크기 범위의 나노입자 분획을 얻기 위한 여과를 촉진한다.
2. 나노입자 분산액의 퍼테크네테이트 오염물 수치
5초 이상 도가니를 예열하는 단계는 또한 나노입자 분산액을 오염시키는 수용성 퍼테크네테이트 표지 수치의 유의한 감소를 가져온다. 도가니의 충분한 예열 후에 제조된 나노입자가 열 멸균에 대하여 더 큰 안정성을 가짐을, 즉 더 적은 양의 유리 퍼테크네테이트 표지가 고압멸균 중에 이러한 나노입자 서스펜션으로부터 용액 내로 방출됨을 발견하였다. 도 5는 다른 예열 기간의 다양한 커브의 그래프를 나타내고, 고압멸균 후의 최종 나노입자 분산액의 퍼테크네테이트 오염물 수치에의 도가니 예열 기간의 효과를 나타낸다. 다른 도가니로부터의 제제가 고압멸균된 후의 유리 퍼테크네테이트 오염물의 범위가 존재하지만, 이러한 범위는 15초의 기간까지 예열 시간이 증가됨으로써 줄어든다.
3. 제조된 나노입자의 크기
도가니의 오랜 예열, 예를 들어, 20초간의 예열이 더 작은 입자 분획, 특히 450 nm 이하의 분획에 존재하는 방사성표지 부분을 증가시킴을 발견하였다. 도 6은 나타낸 바와 같은 컷오프 값을 갖는 친수성 막 필터를 통과하는 방사능 퍼센트로 측정된, 제조된 나노입자 크기에 대한 도가니 예열 기간의 효과를 보여주는 결과 그래프를 나타낸다. 15초 및 20초의 예열 단계를 사용하여, 독립적으로 5개의 다른 도가니로부터 제조된 나노입자 제제로부터의 3개의 필터 분획에서, 방사성표지의 분포는 60-62를 나타냈다.
단계 3: 입자 제조(25)
단계 2로부터 예비처리된 도가니를 전자 서보 장치(electronic servo device)에 의해 도 7에 설정된 가열 프로파일에 따라 2740-2790℃(71)에서 3 초간 플래쉬 가열하여, 급속한 상승 시간(72)(예를 들어, 0.3 초) 후 예정된 가열 기간에 걸쳐, 예를 들어, 2765℃±15℃를 유지하는 평평한 정체기(71)를 나타내는 정교하게 조절되는 도가니 가열 프로파일이 생성되었다. 이러한 조건은 US 5,064,634의 전기 조절 장치를 변형하여 생성할 수 있다. US 5,064,634는 고체 방사선핵종을 함유하는 탄소 도가니의 2200℃로의 저항성 가열만을 간략히 언급하는데 반해, 바람직한 구체예는 도가니 예열 및 나노입자 방출 전의 담체 제거를 포함한다는 점에서 바람직한 구체예의 가열 형태는 US 5,064,634에서와 다르고, 그리고 열이온 플라즈마 유도 및 입자 삭마 중의 온도가 바람직한 조건을 나타낸 하기 표 IV에서 나타내듯이 상당히 더 높은 온도 범위로 철저히 유지된다는 점에서 다르다:
[표 IV]
| 방법 구성요소 | 파라미터 | 범위 | 바람직한 수치 |
| 플라즈마 삭마 |
플라즈마 점화를 위한 도가니 온도 상승 시간 | 0.3-0.7 초 | 0.4 초 |
| 플라즈마 삭마를 위한 도가니 온도 | 2700-2800 ℃ | 2765 ℃ | |
| 플라즈마 삭마 기간 | 2.5-3.5 초 | 3.2 초 |
도 7은 2800℃에서 2.5 초 동안 흑연 도가니의 조절된 AC 플라즈마 삭마에서의 실제 온도프로파일을 나타낸다. 최고 삭마 온도까지의 급속한 상승 시간(72)(0.3 초)을 주목할 것.
온도는 교정된 광학 고온계(calibrated optical pyrometer)를 사용하여 측정된다.
단계 4: 물 내의 입자 포획(24)
도 1에 나타낸 바와 같이, 플래쉬 가열된 도가니(2)로부터 방출되는 수증기 입자는 곧장 아르곤 흐름(4)으로부터 단지 매우 낮은 농도의 계면활성제, 예를 들어, 10 마이크로몰의 나트륨 데옥시콜레이트를 함유하는 정제수로 채워진 초음파 정전 침전기(5)로 옮겨진다. 이러한 계면활성제의 정맥 주사에의 사용은 미국 식품의약품 안전청(FDA)에 의해 승인된 것임을 주목할 것. 침전기는 US 5,792,241에 개시된 것 및 도 8에 도식적으로 나타낸 것과 같을 수 있다.
침전기는 하기 표 V에 따라 작동될 수 있다.
[표 V]
| 입자 수집을 위한 침전기 조건 |
변수 | 범위 | 바람직한 수치 |
| 백금 니들 이온원(애노드)에 적용되는 높은 전압 | 5-10 kV 및 15 μA 로 제한된 전류 | 8 μA 누전으로 유지되는 8 kV | |
| 초음파분쇄기 크리스탈 주파수 | 1.4-1.7 MHz | 1.7 MHz | |
| 초음파분쇄기 전력 수치 | 10-40 W | 20 W | |
| 침전기를 통과하는 아르곤 흐름 | 3-6 L/분 | 4 L/분 | |
| 물 부피 | 2.0-3.0 mL | 2.8 mL | |
| 계면활성제 농도, 예를 들어, 나트륨 데옥시콜레이트 | 2-20 μM | 10 μM |
이러한 형태의 침전기는 도가니로부터 방출된 나노입자를 안정된 수성 분산액 내에 분산하는데 사용될 수 있다. 서스펜션 안정성을 증가하기 위해 계면활성제가 물에 첨가될 수 있지만, 매우 낮은 이온 강도 조건(예를 들어, 100 마이크로몰 미만)이 사용되어야 한다. 인간의 정맥 주사용으로 적절하다면 다른 계면활성제도 사용될 수 있다. 분산액은 (특히 인간에게 사용되는 경우) 약학적으로 허용가능하거나, 또는 동물 내로 주사하기를 원하는 경우 수의학적으로 허용가능할 수 있다.
단계 5: 주사용 나노입자의 제형(25)
물 내의 최종 나노입자 분산액의 안정성은 이온 강도 및 pH에 의존하는 것을 발견하였다. 450 nm 친수성 막 필터에 의한 방사성표지의 보유가 현저히 증가되는 것에 의해 증명되듯이, 몇 밀리몰 이상의 최종 농도가 되도록 나노입자에 전해질을 첨가하면 급속한 나노입자의 응집이 발생된다. 예로써 결과를 도 9 내지 도 11에 나타내며, 도 9는 450 nm의 공칭 컷오프를 갖는 필터를 사용하는, 나노입자의 혼합 셀룰로오스 에스테르(MCE) 막 여과에 대한 염화나트륨 농도의 효과를 나타내고, 도 10은 나노입자의 MCE 막 여과에의 트리스-아세테이트 및 글루코오스 농도의 효과를 나타내고, 그리고 도 11은 나노입자의 MCE 막 여과에의 나트륨 디하이드로겐 시트레이트 농도의 효과를 나타낸다. 비전해질, 예를 들어, 글루코오스의 첨가는 응집을 유도하지 않으며, 따라서 필요하다면 정맥 주사용 등삼투압(iso-osmolar) 제형을 제공하는데 사용될 수 있다.
나노입자의 완전성이 약간 산성 pH, 예를 들어, pH 4.0을 유지하는 것에 의존함을 발견하였다. 특히 유리 퍼테크네테이트의 방출을 최소화하기 위해 고압멸균 동안 중요함을 발견하였다. 도 10은 pH 4.0 및 pH 10에서 나노입자 제제의 고압멸균 후에 발견된 유리 퍼테크네테이트 오염물의 수치를 나타낸다. 도면은 유리 퍼테크네테이트의 방출로 측정된(TLC 방법), 121℃에서 20분간의 고압멸균 동안에 나노입자의 안정성에 대한 pH의 효과를 보여준다. 유리 퍼테크네테이트의 수치를 고압멸균되지 않은 입자(퍼테크네테이트%), 고압멸균된 입자(고압멸균 퍼테크네테이트%), pH 4.0 버퍼로 고압멸균된 입자(P% 고압멸균 pH 4.0), 및 pH 10.0 버퍼로 고압멸균된 입자(P% 고압멸균 pH 10.0)에서의 백분위수 그래프로 나타낸다.
따라서, 나노입자용 제형의 바람직한 방법은 침전기로부터 수집한 직후의 나노입자 분산액에 매우 낮은 농도의 약산성 버퍼, 예를 들어, pH 4.1에서 최종 농도 300 마이크로몰의 나트륨 디하이드로겐 시트레이트를 첨가하는 것이다.
도 6은 5가지 다른 도가니를 사용하고, 15초 내지 20초의 예열 기간으로 제조한 나노입자 제제 내의 방사능 입자 크기의 분포를 나타낸다. 분획은 친수성 MCE 막 필터를 사용하여 얻었다. 20초간 로딩된 도가니의 예열 후에 나노입자가 제조되는 경우, 더 큰 방사능 부분이 필터를 통과해 지나감을 주목할 것. 방사능의 대부분은 지름 450 nm 미만의 입자로 존재하고, 이러한 분획이 정맥 주사용 나노입자의 일반적 제형에 사용되는 것이 바람직하다.
나노입자 생성물의 품질 제어
나노입자 제제 내의 퍼테크네테이트 오염물의 수치는 고정상으로서 실리카 겔을 사용하고, 이동상으로서 예를 들어, 메틸에틸 케톤(MEK) 또는 일반적 생리 식염수를 사용하는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 편리하고 빠르게 측정된다. 시작점(origin)에 남아있는 방사능은 입자 내에 존재하는 부동 방사능의 측정을 제공하고, 방사능의 정면 이동은 TLC에 적용된 총 방사능의 퍼센트로 표현할 수 있는 유리 퍼테크네테이트의 측정을 제공한다. 침전기 유체 내의 퍼테크네테이트 오염물및 고압멸균된 나노입자에 대한 일반적 수치는 도 12에서 나타내듯이 각각 < 1.5% 및 < 5%이다.
그러나, 유리 퍼테크네테이트 뿐만 아니라, 가수분해가능한 종, 예를 들어, 테크네튬 카바이드도 나노입자 에어로졸 및 분산액의 오염물일 수 있다. 따라서, pH 4.0에서 고압멸균 후 및 pH 10.0에서 고압멸균 후의 나노입자 분산액 내에 존재하는 유리 퍼테크네테이트간의 차이는 가수분해가능한 동위원소-표지된 오염물을 측정하기에 유용하다. 비나노입자 종, 예를 들어, 퍼테크네테이트의 총 수치는 총 방사능의 7% 미만이어야 한다.
친수성 막 필터에 의한 크기
분획화
적절한 계면활성제, 예를 들어, 10 마이크로몰의 나트륨 데옥시콜레이트로 제형화된 나노입자 분산액은 예를 들어, 혼합 셀룰로오스 에스테르(MCE)로 제조되고, 공지된 기공 크기, 예를 들어, 450 nm를 갖는 친수성 막을 포함하는 주사기 필터를 통해 여과될 수 있다.
제형화된 나노입자 내에 존재하는 방사능의 대부분은 MCE 타입의 450 nm 주사기 필터를 통과할 것이다. 이 막을 통과하여 지나는 방사성표지 부분은 도가니 예열 단계의 기간과 관련된다.
피브린라이트 분산액의 안정성-용질의 첨가
친수성 막 여과에 의한 방사성표지 보유의 현저한 증가로 증명되는 바와 같이, 나노입자에 전해질을 첨가하는 것은 입자 전하의 부분적 중화 및 나노입자의 응집을 야기한다. 따라서, 나노입자가 생리 식염수(150 mM 염화나트륨) 내에 희석되는 경우, 방사성 입자는 도 6에서 나타나는 바와 같이 450 nm 막 여과에 의해 사실상 정량적으로 제거될 수 있다. 이러한 기공성 필터에 의해 50% 보유를 야기하는데 7-10 mM 염화나트륨만이 필요하다. 유사한 효과가 트리스-아세테이트(pH 7.5; 15 mM에서 50% 보유; 도 10) 및 시트레이트산(pH 4.0; 3 mM에서 50% 보유:도 11) 버퍼로 나타나는 반면, 비전해질, 예를 들어, 글루코오스는 나노입자의 유의한 응집을 야기하지 않으면서 등삼투압 농도, 즉, 5%까지 첨가될 수 있다(도 10). 나노입자는 1 mM, 즉 침전기 내의 계면활성제로서 일반적으로 사용하기 위해 선택되는 농도의 100배 농도까지의 농도에서는 나트륨 데옥시콜레이트에 의해 응집되지 않는다(데이터는 나타내지 않음).
나노입자에 다이온을 첨가하는 것은 다이온의 전하에 따라 반응에 현저한 차이를 나타낸다. 나노입자가 가용성 다가양이온, 예를 들어, 프로타민 설페이트로 처리되는 경우, 입자는 심지어 매우 낮은 프로타민 농도, 예를 들어, mL 당 0.4 마이크로그램에서 450 nm 필터에 의해 정량적으로 응집 및 제거된다. 이는 다이온에 의한 나노입자의 가교 때문인 것으로 생각된다. 반대로, 나노입자가 가용성 다가음이온, 예를 들어, 덱스트란 설페이트로 처리되는 경우, 심지어 비교적 높은 농도의 다가음이온, 예를 들어, mL 당 100 마이크로그램에서도 450 nm 필터에 의한 방사성 입자의 보유는 증가되지 않는다.
상기 개시는 본 발명의 바람직한 형태이다. 본 발명은 상기 특정 구체예로 한정되어서는 안되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한 변형 및 변이가 일어날 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
Claims (27)
- (a) 담체 및 방사성 동위원소의 고체 형태를 탄소 도가니에 로딩시키는 단계;(b) 상기 담체 및 방사성 동위원소의 고체 형태를 예열하여 담체를 제거하는 단계로서, 상기 예열은 5 내지 25초 동안 1200 내지 1800℃의 범위에서 이루어지는 것인 단계;(c) 상기 방사성 입자 및 탄소 도가니의 일부를 플라즈마 삭마(plasma ablation)하는 단계를 포함하는, 주사가능한 방사성 조성물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방사성 입자가 테크네튬(technetium)을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 담체가 염화나트륨을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 예열이 담체를 증발시키기에 충분하지만, 방사성 동위원소 함유 종(species)을 삭마하기에는 충분하지 않은 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 예열이 1685℃에서 이루어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상온에서 1685℃로의 상기 예열의 상승 시간이 0.4 내지 1.5초 내인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 상승 시간이 1.25초인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 아르곤 환경에서 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플라즈마 삭마가 2740 내지 2790℃ 범위의 온도에서 일어나는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 삭마가 2765℃에서 일어나는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플라즈마 삭마가 2.5 내지 3.5초 동안인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,(d) 상기 삭마된 입자를 초음파 정전 침전기(sonicating electrostatic precipitator) 내에서 침전시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 침전기가 2 내지 100 마이크로몰의 나트륨 데옥시콜레이트와 물을 함유하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 단계 d)의 초음파 정전 침전기 내에 침전된 물질을 글루코오스를 포함하는 비전해질과 함께 보관하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 단계 d)의 초음파 정전 침전기 내에 침전된 물질을 200 내지 400 마이크로몰의 나트륨 디하이드로겐 시트레이트에서 보관하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a)가 전해에 의해 담체로부터 방사선 동위원소 공급원(source)의 농축을 더 포함하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 탄소 도가니가 전해 전지의 캐소드로 작용하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 전지의 애노드가 상기 도가니에 의해 형성되는 공동(cavity) 내에 위치하는 백금 전선을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 막을 통한 여과를 사용하는 삭마된 입자의 크기 분획 단계를 더 포함하는 것인 방법.
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