CN101198360A - 形成碳包覆的放射性颗粒的可注射放射性组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
形成可注射的放射性组合物的方法，所述方法包括下述步骤：(a)将固体形式的锝沉积到石墨坩埚上；(b)预加热该固体形式的锝以除去任何载体；(c)等离子体烧蚀所述锝和部分的石墨坩埚；(d)使碳和锝金属在气相中共浓缩以在惰性气体中产生纳米颗粒复合材料气溶胶；(e)使用静电沉淀器将该纳米颗粒复合材料分散在含有低浓度表面活性剂的水中；(f)通过使用已知孔径大小的亲水性膜进行过滤来对纳米颗粒分散体进行粒度分级。
Description
发明领域
本发明涉及放射性同位素化合物(包括化合物、或复合材料或其混合物)的生产方法，以及特别公开了可注射的放射性组合物的生产方法。一方面，本发明涉及锝同位素化合物和可注射的放射性锝组合物的生产方法。
技术背景
碳包覆的锝标记的纳米颗粒复合材料生产方法是公知的。已发现这些复合材料显示出对血纤蛋白(原)的亲合性，因此将其加入到纤维蛋白凝块中并标记该纤维蛋白凝块。PCT/AU98/00582的PCT申请(WO99/04827)(其于2005年12月20日被授权为第6,977,068号美国专利)公开了将该性质用于检测纤维蛋白凝块的方法。因此，锝标记的纳米颗粒复合材料在诊断医学成像中具有特殊价值以及还在定向治疗中具有潜能。
Burch的题为“Device for Producing a Gas-Lite RadionuclideComposition(生产Gas-Lite放射性核素组合物的装置)”的第5,228,444号美国专利公开了生产这种放射性核素的方法和仪器。特别地，描述了将石墨坩埚加热到1500℃至2500℃的范围内。然后发现得到的气溶胶产品由Senden等人(J.Nuclear Med.38：1327-33，1997)所描述的纳米颗粒复合材料组成，其还报道了加入其它同位素。
Browitt题为“Precipitator(沉淀器)”的第5,792,241号美国专利公开了将纳米颗粒复合材料分散在水介质中的方法和装置。
将上述专利以交叉引用的方式引入本文中。
因此，复合材料的生产方法可以按照图1的示意性说明来进行，其中将第5,228,444号美国专利所公开的适当改良的锝气溶胶生产装置(2)与氩气源(3)联合使用以输出气溶胶形式的锝。然后，按照第5,792,241号美国专利的教导将该气溶胶形式的锝分散(5)在水中。第5,792,241号美国专利还讨论了图1的布置。
发明目的
本发明的目的在于提供了适于在诊断医学成像中用作可注射试剂的改良形式的放射性复合材料产品，或者为现有技术提供了可供选择的方案。
发明概述
根据本发明的一方面提供了形成放射性颗粒的可注射的放射性组合物的方法，该方法包括下述步骤：
(a)形成具有气溶胶形式的放射性颗粒核的碳包覆的纳米颗粒复合材料；以及
(b)将该纳米颗粒复合材料分散在含有低浓度表面活性剂的水介质中。
可注射的放射性组合物可以是药物可接受的。当意图将可注射的放射性组合物对动物(例如非人类哺乳动物)进行注射时，其也可以是兽医学可接受的。表面活性剂可以包含去氧胆酸钠或任何其它适用于静脉注射的适合的表面活性剂。所述表面活性剂可以是药物可接受的表面活性剂。
所述方法还能够包括用基本上为非电解质的物质(substantiallynon-electrolyte)来贮存分散的纳米颗粒复合材料的步骤。
基本上为非电解质的物质可以是例如，通常用于临床静脉内应用的5％葡萄糖。但是，应当注意，贮存时间受同位素衰变的限制。锝的同位素衰变的半衰期仅为6.0小时。
本发明的一个实施方案中所贮存的分散体的离子浓度将不超过一毫摩尔氯化钠的当量(例如，可以是0.25毫摩尔至1毫摩尔，0.29毫摩尔至0.7毫摩尔或0.3毫摩尔至0.5毫摩尔)。在本发明的实例中，贮存的纳米颗粒复合材料分散体的离子浓度来源于pH为4.1的300微摩尔的柠檬酸二氢钠，和10微摩尔的去氧胆酸钠。去氧胆酸钠可以是约2微摩尔至约100微摩尔、约5微摩尔至约50微摩尔、约7微摩尔至约20微摩尔或约8微摩尔至约15微摩尔的去氧胆酸钠。
所述方法还可包括将沉淀的物质贮存在低浓度的缓冲溶液中的步骤。所述缓冲溶液可以是弱酸性缓冲溶液，例如200微摩尔至400微摩尔的柠檬酸二氢钠或pH 4.1的300微摩尔的柠檬酸二氢钠。
贮存该沉淀的物质的步骤可以在具有适当pH值的缓冲溶液中进行。pH值可以是约3.0至约7.5、约3.0至约7.0、约3.5至约7.0、约4.0至约7.0、约4.0至约7.0、约4.0至约6.5、约4.0至约6.0、约4.0至约5.5、约4.0至约5.0或约4.0至约4.5。酸性缓冲液的pH还可以是约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。
所述方法还可以包括通过已知孔径大小的亲水性膜的过滤来对纳米颗粒进行粒度分级。可用于过滤纳米颗粒的合适过滤器是那些具有约800纳米、约470纳米和220纳米的标称截止值的亲水性膜过滤器。
根据本发明的另一方面，提供了形成可注射的放射性组合物的方法，该方法包括下述步骤：
(a)将固体形式的放射性同位素和载体放置到石墨坩埚上；
(b)预加热该固体形式的放射性同位素和载体以除去该载体；以及
(c)等离子体烧蚀该放射性颗粒和部分石墨坩埚。
步骤(c)可包括：
(c)等离子体烧蚀该放射性颗粒和部分石墨坩埚以形成具有气溶胶形式的放射性颗粒核的碳包覆的纳米颗粒复合材料。
所述方法还可包括：
(d)将该纳米颗粒复合材料分散在包含低浓度表面活性剂的水介质中。
所述方法可以是形成药物或兽医学可接受的可注射的放射性组合物的方法。
根据本发明的另一优选方面，提供了形成可注射的放射性组合物的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)将固体形式的锝和载体沉积到石墨坩埚上；
(b)预加热该固体形式的锝和载体以除去该载体；以及
(c)等离子体烧蚀该锝和部分的石墨坩埚。
步骤(c)可包括：
(c)等离子体烧蚀该锝和部分的石墨坩埚以形成具有气溶胶形式的放射性颗粒核的碳包覆的纳米颗粒复合材料。
所述方法还包括：
(d)将该纳米颗粒复合材料分散在包含低浓度表面活性剂的水介质中。
本发明的方法可以是形成药物或兽医学可接受的可注射的放射性组合物的方法。
固体形式的锝可以是高锝酸钠或在本文所述的电解法过程中产生的任何不溶形式的锝，例如不溶的氯氧化物。所述锝可以是锝的放射性同位素形式。
本发明的放射性同位素的实例是锝，尤其是99mTc，然而这不是唯一的，如Senden等人(参见上文)所示，可加入其它放射性同位素或放射性核素。其它合适的放射性同位素包括67Ga、68Ga、113mIn或111In。198Au、64Cu、213Bi、57Co、51Cr、165Dy、169Er、59Fe、67Ga、68Ga、153Gd、166Ho、111In、113mIn、177Lu、23Na、24Na、103Pd、81Rb、82Rb、186Re、188Re、75Se、153Sm、117mSn、89Sr、201Th、90Y、169Yb。
本发明的另一方面的步骤(a)还可以包括使用用作电解池阴极的石墨坩埚和包含铂丝的阳极对放射性同位素进行电解浓缩，所述铂丝放置在由所述坩埚形成的空腔中。
从钼衰变发生器洗脱的Tc同位素的绝对化学浓度为皮摩尔数量级。因此在通常使用中用放射性表示同位素的浓度，在该情况中为毫居里。Tc负载的范围可以是约1mCi至约100mCi(或约0.2GBq至约4GBq)。
Tc负载的范围还可以是约1mCi至约100mCi、约5mCi至约100mCi、约7.5mCi至约95mCi、约10mCi至约90mCi、约15mCi至约85mCi、约20mCi至约80mCi、约25mCi至约75mCi、约30mCi至约70mCi、约35mCi至约65mCi、约40mCi至约60mCi、约45mCi至约55mCi或约50mCi至约55mCi。
预加热步骤(b)可以在足以蒸发诸如氯化钠等载体，而不足以除去诸如锝化合物等放射性核素或放射性同位素的温度下进行。预加热步骤(b)的温度范围基本上为约1200℃至约1800℃、约1250℃至约1800℃、约1300℃至约1800℃、约1350℃至约1800℃、约1400℃至约1750℃、约1450℃至约1750℃、约1500℃至约1700℃、约1550℃至约1700℃、约1600℃至约1700℃以及约1650℃至约1700℃。
预加热步骤(b)可在如下一段时间内进行：约0.1秒至约1000秒、约0.1秒至约900秒、约0.2秒至约800秒、约0.3秒至约700秒、约0.4秒至约600秒、约0.5秒至约500秒、约0.6秒至约400秒、约0.7秒至约350秒、约0.8秒至约300秒、约0.9秒至约250秒、约1.0秒至约200秒、约1.1秒至约150秒、约1.2秒至约100秒、约1.3秒至约95秒、约1.4秒至约90秒、约1.5秒至约85秒、约1.6秒至约80秒、约1.7秒至约75秒、约1.8秒至约70秒、约1.9秒至约65秒、约2.0秒至约60秒、约2.1秒至约55秒、约2.2秒至约50秒、约2.3秒至约45秒、约2.4秒至约40秒、约2.5秒至约35秒、约2.5秒至约30秒、约2.5秒至约25秒、约5.0秒至约25秒、约5.0秒至约20秒、约7.5秒至约20秒、约10.0秒至约20秒、约12.5秒至约20秒、约12.5秒至约17.5秒、约12.5秒至约15.0秒、约15.0秒至约17.5秒或约15.0秒。
预加热步骤(b)可在如下一段时间内进行：基本上约1秒至50秒、2.5至45秒、5至40秒、5至35秒、5至30秒、5至25秒、10至20秒、12.5至17.5秒、15至17.5秒、12.5至15.0秒或约15秒，其中所述载体是氯化钠。
预加热温度可以基本上为载体的沸点。预加热温度可以是1300℃至1750℃、1400℃至1750℃、1500℃至1750℃、1600℃至1700℃或基本上在约1685℃，其中所述载体例如是氯化钠。
从环境条件到达有效的预加热温度的时间(升温时间)可以是约0.1秒至约5秒、约0.15秒至约4.5秒、约0.2秒至约4.0秒、约0.25秒至约3.5秒、约0.30秒至约3.0秒、约0.35秒至约3.0秒、约0.40秒至约2.5秒、约0.4秒至约2.0秒、约0.4秒至约1.5秒、约0.45秒至约1.5秒、约0.5秒至约1.5秒、以及约0.75秒至约1.5秒和约1.0秒至约1.5秒。该升温时间可以基本上是1秒、1.1秒、1.15秒、1.2秒、1.25秒、1.3秒、1.35秒、1.4秒、1.45秒或1.5秒。
所述方法可以在惰性气体气氛中或惰性气氛中进行操作。惰性气体或惰性气氛可以包括氩、氖、氦或其混合物。惰性气体或惰性气氛可以是氩、氦或其混合物并优选可以是氩气氛。
等离子体烧蚀步骤(c)能够在下述温度范围内发生：约2000℃至约3000℃、约2100℃至约3000℃、约2200℃至约2900℃、约2300℃至约2900℃、约2400℃至约2900℃、约2500℃至约2900℃、约2600℃至约2900℃、约2700℃至2900℃、约2700℃至2800℃、约2700℃至2800℃以及约2740℃至2790℃。烧蚀可优选在约2765℃下发生。
等离子体烧蚀步骤(c)的时段可以是约1.0秒至5.0秒、1.5秒至约4.5秒、2.0秒至约4.0秒、以及约2.5秒至约3.5秒。到达有效烧蚀温度的时间是约0.1秒至约0.5秒、0.2秒至约0.4秒或约0.3秒。
所述方法还可以包括步骤(d)，即，使烧蚀的颗粒在声波处理静电沉积器(sonicating electrostatic precipitator)中进行沉淀。所述方法还可包括下述步骤：(d)使气溶胶产品在声波处理静电沉积器中进行沉淀。所述沉积器优选地可包括含有低浓度的合适表面活性剂的纯水。所述表面活性剂可包括去氧胆酸钠，但可以是任何适于注射的表面活性剂。
所述方法还可包括下述步骤：通过加入基本上为非电解质的物质将沉淀的物质以水分散体的形式进行贮存。优选地，将所述分散体贮存在低浓度的弱酸性缓冲液中，例如贮存在pH 4.1的300微摩尔的柠檬酸二氢钠中。在产品中作为污染物存在的可溶性高锝酸盐阴离子水平可用作质量测定。能够使用薄层色谱法(TLC)来测定产品中可溶的高锝酸盐占总放射性(可溶的加颗粒的)的百分比。
附图的简要描述
现参考附图来描述本发明的优选方式，其中：
图1说明了本发明的包含锝的复合材料的生产方法；
图2说明了本发明所述方法的实施方案中涉及的步骤；
图3说明了本发明所述方法中使用的坩埚的放大图；
图4为本发明所述方法中使用的第一电解浓缩器的剖面图；
图4a和图4b更详细地说明了坩埚与图4所示的电解浓缩器中的阴极的互连；
图5是根据分散体高压灭菌后发现的释出的高锝酸盐百分比说明坩埚预加热的结果的图；
图6是说明坩埚预热对所产生的纳米颗粒大小的结果的图；
图7说明了烧蚀的加热曲线；
图8示意性地说明了本发明所述方法中使用的沉淀器；
图9说明了氯化钠的浓度对所得到的纳米颗粒分散体产品的影响；
图10说明了三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(tris-acetate)和葡萄糖的浓度对所得到的纳米颗粒分散体产品的影响；
图11说明了柠檬酸二氢钠的浓度对所得到的纳米颗粒分散体产品的影响；
图12说明了在高压灭菌过程中pH对纳米颗粒稳定性的影响；
图13说明了聚离子对纳米颗粒分散体产品的影响；
图14说明了在本发明另一方法中使用的第二电解浓缩器的剖面图；以及
图15显示了两幅图，分别为使用图4所示的电解浓缩器的第一实施方案得到的105 FibrinLite制品的结果以及使用图14所示的电解浓缩器的第二实施方案得到的19制品的结果。
优选实施方案和其它实施方案的说明
在本发明的优选实施方案中提供了生产放射性同位素复合材料的改良方法，例如锝复合材料，该放射性同位素复合材料具有适于通过γ闪烁扫描法以及通过包覆其它同位素的的暗示治疗(implicationtherapy)进行的诊断医学成像的改良特性。
在PCT/AU98/005 82(WO99/04827)公开了用于本发明的合适的锝复合材料的实例。Technegas(锝气体)是由大量的离散颗粒组成的试剂，每一颗粒包含大量的碳包覆层(厚度在2至10个原子之间变化)，该碳包覆层完全封装了99mTc金属的微小晶体。所述颗粒是直径为10纳米至500纳米的稳定的惰性疏水性颗粒。FibrinLite包含这些颗粒的水分散体，其可通过具有诸如800nm、470nm和220nm等标称截止值的亲水性膜过滤器进行粒度分级。所述颗粒可通过高速离心进行沉降并通过搅拌进行再分散，因此实现了便利的分离或纯化方法。FibrinLite分散体中的颗粒在加入电解液时聚集(参见图9、10和11)，因此能够通过过滤使其全部分离。
本发明所述方法的优选实施方案的步骤可如图2所示。方法20能够包括用锝装载坩埚的初始步骤21、对装载后的坩埚进行预加热22、锝气体颗粒的快速发射23、在水中捕获颗粒24以及进行配制以用于注射25。在下文中将进一步详细讨论这些步骤的每一步。发现产生的纳米颗粒的纯度和大小很大程度上取决于所采用的生产条件。
步骤1：装载坩埚(21)
锝同位素可以以用盐水从钼-衰变发生器的氧化铝基质中洗脱出的高锝酸钠形式商业获得。图3说明了美国专利5,228,444中公开的适于装载类型的坩埚30。将美国专利5,228,444的公开内容以交叉引用的方式引入本文中。
可将盐溶液中的锝同位素以两种方法装入合适的石墨坩埚中：
蒸发法：如果锝发生器洗出液具有足够的比活度，例如100mCi/mL，则可简单地通过将100微升的发生器洗出液放入坩埚30中，并小心调节坩埚30的电阻加热(resistive heating)使盐溶液蒸发至干来对坩埚30进行装载。美国专利5,228,444中公开了该技术。
电解浓缩器方法：该方法可以使用源自锝发生器的具有低洗出液活性的同位素。与美国专利5,228,444所定义的蒸发法相比，发现由该方法所产生的纳米颗粒具有更低水平的高锝酸盐污染物(例如＜5％)。
图4是本发明方法所使用的电解浓缩器33的第一实施方案的剖面图。坩埚34形成电解浓缩器33的阴极并放置在由两个配件37、38形成的室36内的硅橡胶垫圈35上。用塞子39和压力调节螺丝40使坩埚34保持在适当位置。电池的阳极由沿流体导管的中心向上延伸的细铂丝41组成。流体导管经聚碳酸酯插入物(insert)44与Luer锥形液体输入管43相连。阳极通过螺旋插入物(screw insert)42与电源相连。将同位素盐水溶液泵入室36中并经由Luer锥形输出嘴(output taper)45输出到贮液器(未显示)中，在那里该溶液可再循环。外壳37、38可以用聚四氟乙烯(Teflon)或聚四氟乙烯涂布的材料形成。
图4a和图4b更详细地说明了坩埚阴极的形成，图4a显示为侧视图，图4b显示为俯视图。坩埚34与铂丝接触件47相互连接，铂丝接触件通过硅橡胶49保持在面向坩埚34的合适位置。将铂丝与接触螺钉48连接，形成阴极电源输入。
使用所公开的如同电解浓缩器的设备，发现通过电解和连续泵送的联合作用，锝的同位素被浓缩在石墨坩埚的内表面上。如下表1中显示了操作说明：
表I
| 方法构成 | 参数 | 范围 | 优选值 |
| 装载石墨坩埚的浓缩器 | 加入到盐水中的乙醇 | 15-40％ | 30％ |
| 通过坩埚壁的电解液流 | 0.1-0.7mL/min | 0.33mL/min | |
| 通过电解池的恒定电流 | 1-10mA | 5mA | |
| 电解的持续时间 | 10-60min | 30min |
在蠕动泵的压力下，使来自锝发生器的盐水洗出液连续循环通过多孔石墨坩埚34的壁。坩埚34形成电解池的阴极，以及阳极由放置在坩埚34开口处的细铂丝41组成。放射性核素沉积在坩埚开口内的石墨表面上。可以通过来自循环液体的放射性的减少方便地监测坩埚34中放射性核素的蓄积，例如使用位于管路(tubing circuit)的少数回路(loop)上的或邻近于流体储备器处的Geiger计数器来实施。
除了提供了使盐水流出坩埚34的输出管50以外，电解浓缩器的第二实施方案33a与电解浓缩器的第一实施方案33相似。与电解浓缩器的第一实施方案相同的标号用于表示电解浓缩器的第二实施方案33a的相同或相似的部件。
电解浓缩器33a能够使生产的FibrinLite的高锝酸盐污染物水平一律比用电解浓缩器的第一实施方案33生产的制品中发现的高锝酸盐污染物水平低。这对于FibrinLite生产尤其重要，因为在通过高压灭菌进行灭菌的过程中，一些额外的高锝酸盐从纳米颗粒中释放出来。使用电解浓缩器的第二实施方案装载坩埚所产生的FibrinLite在高压灭菌时释放出较少的游离高锝酸盐；因此认为所述纳米颗粒具有较高的热稳定性。
通过电解浓缩器的第二实施方案进行装载所产生的优良结果可归因于坩埚表面的特殊调整过程(conditioning process)。在装载有放射性核素以前，通过电解法在浓缩器33a中实现了对坩埚34的表面调整。
已证实电解浓缩器33、33a的应用在锝气体和FibrinLite的生产中提供3个有益特征：
1)石墨坩埚中放射性核素的电解浓缩允许使用相当较弱的锝同位素源，该锝同位素源来自于自始为较弱源的钼衰变发生器，以及还来自于由于时间而较弱的发生器。
2)放射性核素的电解浓缩是选择性的，因为其不会导致坩埚中的载体氯化钠的浓缩。相反，通过多次蒸发装载对坩埚中放射性核素的浓缩将氯化钠浓缩至一定程度以致使盐的结壳妨碍了坩埚自身的功能。
3)石墨坩埚的电解装载产生具有较低的由游离的未包覆的高锝酸盐引起的污染物的TechneGas和FibrinLite。
电解浓缩器的第二实施方案使FibrinLite的高锝酸盐污染物进一步减少，这在高压灭菌后尤其显而易见。
电解浓缩器的第二实施方案33a的流动电池(flow cell)如图14所示。电解浓缩器33a包括倒置的石墨坩埚34，其位于中央放置的铂针丝电极41的上方，也正如电解浓缩器的第一实施方案33所示(参见图4)。然而，在电解浓缩器的第二实施方案33a中，细输出管50位于由倒置的石墨坩埚41和硅橡胶垫圈35所限定的坩埚腔内，使得管50的第一末端正好位于坩埚腔上部的下方，第二末端位于该坩埚腔底部的下方。使用中，流体从坩埚腔的顶部或上部的正下方流出坩锅腔，并流经硅橡胶垫圈35以从坩锅腔的第二末端进入室36。这能够使流体以较高流速通过电池而无需被迫通过坩埚的多孔石墨壁，而图4所示的电解浓缩器的第一实施方案33需要被迫通过坩埚的多孔石墨壁。
本发明的电解浓缩器的第二实施方案33a能够使生产的FibrinLite的高锝酸盐污染物水平一律比用电解浓缩器的第一实施方案33生产的制品中所发现的高锝酸盐污染物水平低。这对于FibrinLite生产尤其重要，因为在通过高压灭菌进行灭菌过程中，一些额外的高锝酸盐从纳米颗粒中释放出来。使用电解浓缩器的第二实施方案33a进行的坩埚装载所产生的FibrinLite在高压灭菌时释放出较少的游离的高锝酸盐；因此认为该纳米颗粒具有较高的热稳定性。
电解浓缩器的第二实施方案33a进行的坩埚装载所产生的优良结果可归因于对坩埚34表面的特殊调整过程。在装载放射性核素以前，通过电解法实现对电解浓缩器33a中坩埚34的表面调整。
电解浓缩器的第二实施方案33a由于允许盐水以较快流速通过电池，因此能够使用较高的电流密度，这正是坩埚表面调整所需要的。在电解浓缩器的第一实施方案33中，由于需要盐水通过坩埚34的多孔石墨壁流出，因此浓缩器无法获得高流速。盐水出口管50应当位于靠近但不接触电池的顶部或上部的位置(即，倒置坩埚的底部)，且出口管应由绝缘的、耐热聚合物制成。
在电解浓缩器的第二实施方案33a中，在装载前首先对坩埚34的表面进行电解处理，如此调整坩埚34的石墨表面来为放射性核素的沉积提供碳的较大的有效面积。为了实现该效果，提供了双电源(未显示)，其既能够为坩埚调整提供脉冲强电流，也能够为放射性核素的装载提供恒定弱电流(参见表II)。同样地，提供蠕动泵，其能够在脉冲电流坩埚调整过程中抽吸流体以高速率通过电池，以及在放射性核素装载过程中使流体以低速率通过电池(参见表II)。
由于坩埚调整处理产生相当大的热，因此在坩埚表面的外表面上提供冷却气流。用小电泵使空气通过浓缩器的室。用于坩埚调整以及装载的合适条件如下表II中所示。
表II
| 坩埚调整 | ||
| 参数 | 优选值 | 允许范围 |
| 持续时间 | 30分钟 | 25-45分钟 |
| 脉冲幅度 | 600mA | 500-750mA |
| 脉冲宽度 | 1.5毫秒 | 1.0-2.0毫秒 |
| 盐水体积 | 2.5mL | 1.5-3.5mL |
| 盐水流速 | 70mL/小时 | 50-90mL/小时 |
| 坩埚负载 | ||
| 参数 | 优选值 | 允许范围 |
| 持续时间 | 45分钟 | 30-50分钟 |
| 恒定电流 | 80mA | 50-100mA |
| 流体体积 | 2.5mL | 1.5-3.5mL |
| 流体流速 | 5mL/小时 | 3-8mL/小时 |
操作的详细描述
用以下三步完成坩埚的调整和装载；
1.用烃处理坩埚以使石墨基体的内部空间疏水，因此在装载过程中减少盐水通过坩埚体。
2.电解调整以扩大石墨的有效表面积。
3.将同位素电解装载在坩埚腔的表面上。
在需要所述坩埚前至少二或三天可进行前两步骤。
烃处理
1)用125微升的石蜡油的“石油醚”溶液充满坩埚(例如每100mL石油醚有50微升的石蜡油)。
2)在加热盘上10cm使用空气上升气流小心地“干燥”所述坩埚。
电解调整
1)在浓缩器边缘(rim)的两个开口(opening)之间放置倒置的坩埚，使得坩埚腔位于密封盘上方。所述腔位于盐水流的入口和出口以及与盐水入口同心的铂阳极的上方。坩埚的一端与聚四氟乙烯边缘的开口中的铂丝电接触。
2)将浓缩器的盖子(lid)小心放置在边缘上，拧紧，然后轻轻拧紧中央的白色压力螺丝，该压力螺丝将坩埚腔压入密封盘中。
3)使用注射器，将3.0mL盐水通过T形接头注入泵回路中。开启蠕动泵并且调节，使得盐水以每小时70mL循环。
4)通过开启空气泵开始对坩埚进行空气冷却，该空气泵使空气通过浓缩器室。
5)开启脉冲DC电源并将峰值电流调节至600mA。
6)将定时器设置到30分钟。在期满时停止电流和两个泵并拆卸。
电解装载同位素
1)用盐水Tc99m洗出液(80％)和乙醇(20％)配制进料流体(chargefluid)，得到的体积为例如2.5mL。使用剂量较准器测定放射性。
2)装配调整过的坩埚并如上所述盖好浓缩器。
3)使用屏蔽注射器(shielded syringe)将同位素溶液注入泵回路中，通过T形阀连接。将流速调至每小时5mL。
4)开启气流泵(airflow pump)使冷却空气通过浓缩器室。
5)开启恒定电流DC电源并调节至80mA。
6)将定时器设置为45分钟。在期满时，关闭电源、蠕动泵和气流泵。拆卸并使用剂量较准器测定所装载的坩埚的放射性。
结果
使用电解浓缩器的第一实施方案(“MkI浓缩器条件”)的105FibrinLite制品的结果和使用电解浓缩器的第二实施方案(“MkII浓缩器条件”)的19制品的结果如图15中的两幅图所示。
特别地，图15显示采用MkI和MkII浓缩器坩埚装载条件时，高压灭菌前(上图)和高压灭菌后(下图)的FibrinLite制品的高锝酸盐污染物。
图15中的上幅百分位图显示FibrinLite沉淀器流体中的高锝酸盐污染物，以及图15中的下图显示高压灭菌的FibrinLite中的高锝酸盐污染物。
使用电解浓缩器的第一实施方案的MkI浓缩器条件所产生的FibrinLite沉淀器流体具有中位数为0.82％(四分位数间距(IQR)为0.61％至1.2％)的高锝酸盐污染物。
使用电解浓缩器的第二实施方案的MkII浓缩器条件所产生的中位数为0.63％(IQR为0.4％至0.9％)。Mann-Whitney测试显示使用MkII条件使得高锝酸盐污染物显著减少(p＝0.019)。
当高压灭菌后测定FibrinLite中的高锝酸盐污染物时，该差异相当地大。使用MkI浓缩器条件产生的高压灭菌的FibrinLite显示中位值为4.6％的高锝酸盐污染物(IQR为3.35％至6.93％)，而对于高压灭菌的MkII FibrinLite，其中位数仅为2.63％(IQR为1.93％至4.71％)。Mann-Whitney测试显示使用MkII浓缩器条件制得的高压灭菌的FibrinLite中高锝酸盐污染物急剧减少(p＝0.0008)。
步骤2：预加热已装载的坩埚(22)
令人惊讶地发现，在装载坩埚后且颗粒产生前，小心控制预加热步骤对随后在较高温度下从坩埚中等离子体烧蚀的纳米颗粒的性质具有显著影响，因此认为预加热步骤为重要步骤。在预加热步骤过程中，除去载体，如氯化钠，优选在适当的温度下和预定时间内，通过将其蒸发至诸如氩气的惰性气体内来实现该除去。发现下表III中所列的条件适用于氯化钠。对于其它载体，可采用具有合适的升温时间和温度变化的方案。载体的沸点必须低于导致同位素从坩埚中损失的温度范围。
表III
| 坩埚的预加热和盐的去除 | 变量 | 范围 | 优选值 |
| 氩气吹扫坩埚室-流速 | 6-14升/分钟 | 8升/分钟 | |
| 氩气吹扫坩埚室-持续时间 | 3-10分钟 | 6分钟 | |
| 坩埚从环境温度至蒸发温度，如1685℃的升温时间 | 0.5-1.5秒 | 1.25秒 | |
| 氯化钠从坩埚中蒸发的温度 | 1200-1800 ℃ | 1685℃ | |
| 氯化钠从坩埚中蒸发的持续时间 | 5-25秒 | 15秒 |
表III给出了合适的条件，即在1685℃持续15秒。通过坩埚加热和惰性气体吹扫来蒸发氯化钠的步骤优选在合适的改良型装置中进行，该装置先前已在US 5,064,634中公开，已通过交叉引用将该专利引入本文中。
特别地，先前并不认为预加热步骤的持续时间影响：
1.在等离子体烧蚀过程中碳从坩埚中发射。
发现在一定温度下，该温度高于氯化钠的沸点(例如1685℃)，但是低于用于诱发热离子等离子体(例如2750℃)的温度，对坩埚进行预加热至少5秒的步骤显著减少了随后从坩埚中烧蚀的游离碳的量。适当的预加热步骤产生几乎光学透明的纳米颗粒水分散体，并且有助于过滤以获得适于用作可注射产品的已知大小范围的纳米颗粒级分。
2.纳米颗粒分散体的高锝酸盐污染物水平
预加热坩埚至少5秒的步骤还使得污染纳米颗粒分散体的水溶性高锝酸盐标记的水平显著降低。发现坩埚充分预加热后产生的纳米颗粒对热灭菌具有较高的稳定性，即，在高压灭菌过程中较少的游离高锝酸盐标记从那些纳米颗粒悬浮液中释放到溶液中。图5显示不同的预加热持续时间的不同曲线的图并说明了坩埚预加热的持续时间对高压灭菌后最终纳米颗粒分散体的高锝酸盐污染物水平的影响。虽然将来自不同坩埚的制品进行高压灭菌后，存在一定范围内的游离的高锝酸盐污染物，但是该范围随着预加热时间的增加而变小，该预加热时间可长达15秒。
3.产生的纳米颗粒的大小
发现延长的坩埚预加热时间，如20秒，可增加存在于较小粒级中的放射性标记的比例，尤其是450nm以下粒级中的放射性标记的比例。图6为显示坩埚预加热持续时间对所产生的纳米颗粒大小的影响的结果图，该纳米颗粒的大小被测定为通过具有所示截止值的亲水性膜过滤器的放射性百分比。使用15秒和20秒的预加热步骤，放射性标记的分布在由5个不同的坩埚独立生产的纳米颗粒制品的三种过滤器级分中显示为60-62。
步骤3：颗粒生产(25)
按照图7显示的加热曲线图将来自步骤2的预加热后的坩埚通过电子伺服装置快速加热至2740-2790℃(71)并持续3秒，产生极度规整的坩埚加热曲线图，其特征是在快速升温时间72(例如0.3秒)后平台71，如2765℃±15℃，持续一段预定的加热时间。通过调节US5,064,634的装置的电子控制器可产生这些条件。优选实施方案的加热方案不同于US 5,064,634的加热方案，其中US 5,064,634仅简要提及将含有固体放射性核素的石墨坩埚电阻加热至2200℃，然而优选实施方案包括在纳米颗粒发射前预加热坩埚并除去载体，且在热离子等离子体诱发和颗粒烧蚀过程中将温度严格地维持在下表IV的期望条件中所示的相当较高的温度范围：
表IV
| 方法组成 | 参数 | 范围 | 优选值 |
| 等离子体烧蚀 | 使等离子体点火的坩埚温度上升时间 | 0.3-0.7秒 | 0.4秒 |
| 使等离子体烧蚀的坩埚温度 | 2700-2800℃ | 2765℃ | |
| 等离子体烧蚀的持续时间 | 2.5-3.5秒 | 3.2秒 |
图7显示石墨坩埚的受控交流等离子体烧蚀(regulated AC plasmaablation)的实际热曲线图为在2800℃下持续2.5秒。注意快速升温时间72(0.3秒)到达完全烧蚀温度。
使用经校准的光学高温计测定所述温度。
步骤4：在水中捕获颗粒(24)
如图1所述，从快速加热的坩埚2中发射的蒸汽颗粒立即被氩气流4带走至装有纯水的声波处理静电沉淀器5中，所述纯水仅含有极低浓度的表面活性剂，例如10微摩尔的去氧胆酸钠。应注意，该表面活性剂经美国食品与药物管理局(FDA)批准用于静脉注射。所述沉淀器可以是US 5,792,241所公开的沉淀器并且图8示意性地显示了该沉淀器。
按照下表V操作该沉淀器：
表V
| 收集颗粒的沉淀器条件 | 变量 | 范围 | 优选值 |
| 用于铂针离子源(阳极)的高压 | 5-10kV并且限于48μA电流 | 在8μA漏泄量时维持8kV |
| 超声处理器晶体频率(Sonicatorcrystal frequency) | 1.4-1.7MHz | 1.7MHz | |
| 超声处理器功率电平 | 10-40W | 20W | |
| 通过沉淀器的氩气流 | 3-6 L/min | 4L/min | |
| 水量 | 2.0-3.0mL | 2.8mL | |
| 表面活性剂浓度，例如去氧胆酸钠 | 2-20μM | 10μM |
此类型的沉淀器可用于将从坩埚中发射出的纳米颗粒分散在稳定的水分散体中。可将表面活性剂加入水中以增强悬浊液的稳定性，但是应当仅使用极低的离子强度条件(例如小于100微摩尔)。如果其它表面活性剂适用于人的静脉注射，则可以使用它们。如果意欲将所述分散体注射进动物体内，则其为药物可接受的(尤其当其用于人时)或者其为兽医学可接受的。
步骤5：用于注射(25)的纳米颗粒的配制
发现最终的纳米颗粒分散体在水中的稳定性取决于离子强度和pH。向纳米颗粒中加入电解液使最终浓度高于几个毫摩尔，这导致纳米颗粒的迅速聚集，正如由450nm亲水性膜过滤器保留的放射性标记显著增加所证实的那样。图9至图11显示了实施例的结果，图9显示了使用标称截止值为450nm的过滤器时，氯化钠的浓度对纳米颗粒的混合纤维素酯(MCE)膜过滤的影响；图10显示了三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐和葡萄糖浓度对纳米颗粒的MCE膜过滤的影响以及图11显示了柠檬酸二氢钠浓度对纳米颗粒的MCE膜过滤的影响。加入诸如葡萄糖等非电解质不会引起聚集，因此如果需要，加入该非电解质可用于提供用于静脉注射的等渗(iso-osmolar)制剂。
发现纳米颗粒的完整性取决于维持微酸性pH，例如pH 4.0。发现维持微酸性pH在高压灭菌过程中尤其重要，以使得游离高锝酸盐的释放最小化。图10显示了在pH 4.0和pH 10时，对纳米颗粒制品进行高压灭菌后发现的游离的高锝酸盐污染物的水平。该图显示在121℃下高压灭菌20分钟期间，pH对纳米颗粒的稳定性的影响，该稳定性被测定为游离的高锝酸盐的释放(TLC法)。在百分位数图中显示了游离的高锝酸盐的值：未高压灭菌的颗粒(高锝酸盐％)、高压灭菌的颗粒(高压灭菌，高锝酸盐％)、用pH 4.0缓冲液高压灭菌的颗粒(高锝酸盐％，高压灭菌，pH 4.0)以及用pH 10缓冲液高压灭菌的颗粒(高锝酸盐％，高压灭菌，pH 10.0)。
因此配制纳米颗粒的优选方法是：在从沉淀器中收集后立即向该纳米颗粒分散体中加入极低浓度的弱酸性缓冲液，例如，加入pH 4.1的终浓度为300微摩尔柠檬酸二氢钠。
图6示例性说明了使用五个不同的坩埚以及预加热持续时间为15秒和20秒时制得的纳米颗粒制品的放射性的粒度分布。使用亲水性MCE膜过滤器获得所述级分。应注意，当预加热已装载的坩埚20秒后产生纳米颗粒时，较高比例的放射性的纳米颗粒通过所述过滤器。大部分的放射性存在于直径小于450nm的颗粒中，并且优选使用该级分作为用于静脉注射的纳米颗粒的常规制剂。
纳米颗粒产品的质量控制
使用硅胶作为固定相，且使用例如甲基乙基酮(MEK)或常规生理盐水作为流动相，通过薄层色谱法(TLC)方便并迅速地测定纳米颗粒制品中的高锝酸盐污染物水平。原制品中所剩余的放射性提供了存在于颗粒中的固定的放射性的测量值，而迁移动前端的放射性提供了游离的高锝酸盐的测量值，其被表示为应用于TLC上的总放射性的百分比。沉淀器流体中和高压灭菌的纳米颗粒中的高锝酸盐污染物的典型值分别为＜1.5％和＜5％，如图12所示。
然而，不仅游离的高锝酸盐，而且诸如碳化锝的水解类核素(species)也可以是纳米颗粒气溶胶和分散体的污染物。因此存在于在pH 4.0下高压灭菌后的纳米颗粒分散体中的游离高锝酸盐与存在于pH 10.0下高压灭菌后的纳米颗粒分散体中的游离高锝酸盐之间的差异可用于测定水解类同位素标记的污染物。诸如高锝酸盐的非纳米颗粒核素的总水平应当小于总放射性的7％。
通过亲水性膜过滤器的粒度分级
使用合适的表面活性剂，例如10微摩尔的去氧胆酸钠配制的纳米颗粒悬浮液可通过包含亲水性膜的注射器过滤器(syringe filter)进行过滤，该亲水性膜例如由混合纤维素酯(MCE)制成并具有已知的孔径大小，例如450nm。
存在于配制的纳米颗粒中的大部分放射性应通过MCE型的450nm注射器过滤器。通过该膜的放射性标记的比例与坩埚预加热步骤的持续时间有关。
FibrinLite分散体的稳定性-溶质的加入
向纳米颗粒中加入电解液使得颗粒电荷部分中和以及纳米颗粒聚集，正如由亲水性膜过滤器保留的放射性标记显著增加所证实的那样。因此，当用生理盐水(150mM的氯化钠)稀释所述纳米颗粒时，实际上可由450nm的膜过滤器定量除去放射性颗粒，如图6所示。仅需要7-10mM的氯化钠以使得由该多孔过滤器引起50％的保留。使用三(羟甲基)氨基甲烷醋酸(pH 7.5；在15mM下保留50％；图10)和柠檬酸二氢钠(pH 4.0；在3mM下保留50％；图11)缓冲液可看到相似的效果。反之，可加入诸如葡萄糖等非电解质直至等渗浓度，即5％，不会引起纳米颗粒的显著聚集(图10)。在去氧胆酸钠的浓度高达1mM时，即在沉淀器中常规用作表面活性剂的所选浓度的100倍(数据未显示)时，纳米颗粒不会聚集。
向纳米颗粒中加入聚离子显示出明显不同的响应，这取决于聚离子的电荷。如果用诸如硫酸鱼精蛋白的可溶性聚阳离子处理纳米颗粒，则所述颗粒定量地聚集并通过450nm过滤器除去，即使鱼精蛋白的浓度非常低，例如每毫升0.4微克。这大概是由于纳米颗粒通过聚阳离子进行桥接。相反，如果用诸如硫酸聚葡糖的可溶性聚阴离子处理纳米颗粒，则由450nm过滤器保留的放射性颗粒没有增加，即使该聚阴离子的浓度相对高，例如每毫升100微克。
上文描述了本发明的优选方式。应当理解，本发明不应限于上文所示的具体实施方案。在不偏离本发明的范围的情况下，可对其进行本领域的技术人员显而易见的修改和改变。
Claims (27)
1.形成放射性颗粒的可注射的放射性组合物的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)形成具有气溶胶形式的放射性颗粒核的碳包覆的纳米颗粒复合材料；以及
(b)将所述纳米颗粒复合材料分散在包含低浓度表面活性剂的水介质中。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述放射性组合物包含锝。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述表面活性剂包括去氧胆酸钠或适于注射的等效表面活性剂。
4.权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：用基本上为非电解质的物质贮存所述沉淀的物质。
5.如权利要求1所述的方法，其还包括所述沉淀的物质在低浓度的弱酸性缓冲液中。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述酸性缓冲液的pH大于约pH 4，但小于约pH 10。
7.形成可注射的放射性组合物的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)将固体形式的放射性同位素和载体沉积到石墨坩埚上；
(b)预加热所述固体形式的放射性同位素和载体以除去所述载体；
(c)等离子体烧蚀所述放射性颗粒和部分的所述石墨坩埚。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述放射性颗粒基本上包含锝。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述载体基本上包含氯化钠。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述预加热足以蒸发所述载体但不足以烧蚀含有核素的所述放射性同位素。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述预加热基本上为1200℃至1800℃，且基本上持续5秒至25秒。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述预加热基本上在1685℃。
13.如权利要求7至12中任一权利要求所述的方法，其中所述预加热的从环境温度至基本上1685℃的升温时间为0.4秒至1.5秒内。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述升温时间基本上为1.25秒。
15.如权利要求7至14中任一权利要求所述的方法，其中所述方法在氩气气氛中进行。
16.如权利要求7至15中任一权利要求所述的方法，其中所述等离子体烧蚀发生在约2740℃至约2790℃的温度下。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述烧蚀发生在约2765℃。
18.如权利要求7至17中任一权利要求所述的方法，其中所述等离子体烧蚀基本上为2.5秒至3.5秒。
19.如权利要求7至18中任一权利要求所述的方法，还包括下述步骤：
(d)将所述烧蚀的颗粒在声波处理静电沉淀器中进行沉淀。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述沉淀器包括含有低浓度表面活性剂的水。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述表面活性剂包括去氧胆酸钠。
22.如权利要求19所述的方法，还包括用基本上为非电解质的物质贮存所述沉淀的物质的步骤。
23.如权利要求19所述的方法，还包括将所述沉淀的物质贮存在低浓度的弱酸性缓冲液中。
24.如权利要求7至23中任一权利要求所述的方法，其中所述步骤(a)还包括同位素源的电解浓缩。
25.如权利要求21所述的方法，其中所述石墨坩埚用作所述电解池的阴极。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述电池的阳极包含放置在由所述坩埚所形成的空腔中的铂丝。
27.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，还包括使用通过已知孔径大小的亲水性膜进行过滤来对所述纳米颗粒进行粒度分级的步骤。
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