KR101495686B1 - 방사성 에어로졸의 개선된 제조 방법 - Google Patents

Abstract

환자 의료 진단에 사용하기에 적합한 흡입 가능한 동위원소 화합물을 형성하는 방법으로서, (a) 탄소 도가니에 동위원소를 전해방식으로 로딩하는 단계; (b) 상기 도가니 내의 모든 동위원소 캐리어를 승화시키는 단계; (c) 상기 탄소 도가니 내의 상기 동위원소를 애블레이션하여 애블레이션 에어로졸을 형성하는 단계; 및 (d) 환자가 즉시 사용 가능하도록 상기 에어로졸을 직접 전달하는 단계를 포함하는, 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법. 상기 동위원소는 테크네튬을 포함할 수 있다.

방사성 에어로졸, 테크니튬, 나노입자-복합체, 방사성 핵종, 퍼테크네테이트

Description

방사성 에어로졸의 개선된 제조 방법{IMPROVED PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A RADIOACTIVE AEROSOL}

본 발명은 흡입 가능한 동위원소 화합물(테크네튬 화합물 또는 복합체 및 혼합물 포함)의 제조 방법에 관한 것으로, 특히 상기 화합물의 개선된 제조 방법을 개시한다.

본 명세서 전체에 걸쳐 종래 기술의 모든 논의는 어떠한 경우에도, 그러한 종래 기술이 널리 알려져 있다거나 그 분야의 통상적 일반적 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로 간주돼서는 안된다.

본 발명은 기도 기능 장애(airway dysfunction)로 고통을 받는 환자의 폐 내부에 대한 감마 신티그래피 이미징(gamma scintigraphy imaging)을 위한 의료 진단에 사용될 수 있는, 탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체(carbon-encapsulated technetium-labelled nanoparticle-composite)와 같은 방사성 에어로졸의 제조 방법에 관한 것이다. 탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체의 제조 방법은 잘 알려져 있다.

Burch에게 허여된 "방사성 금속 증기의 형성 방법(Method of forming a Radioactive Metallic Vapor)"이라는 발명의 명칭의 미국특허 제5,064,634호 및 Burch에게 허여된 "가스-라이트 방사성 핵종 조성물의 제조 장치(Device for Producing a Gas-Lite Radionuclide Composition)"라는 발명의 명칭의 미국특허 제5,228,444호는 그러한 흡입 가능한 방사성 핵종 표지된 에어로졸의 제조 방법 및 장치를 개시한다. 특히, 1,500℃ 내지 2,500℃ 범위 내의 온도로 가열된 탄소 도가니가 기재되어 있다. 얻어지는 에어로졸 생성물은, 다른 동위원소의 혼입에 대해서도 보고한 바 있는 Senden 등(J. Nuclear Med. 38:1327-33, 1997)에 의해 기술된 나노입자-복합체로 구성되어 있는 것으로 나중에 밝혀졌다. 상기 생성물은 기도 기능 장애로 고통을 받는 환자의 폐 내부에 대한 감마 신티그래피 이미징을 위한 의료 진단에 사용될 수 있는 방사성 에어로졸로서 사용하기에 적합한 것으로 밝혀졌다.

Browitt에게 허여된 "침전기(precipitator)"라는 발명의 명칭의 미국특허 제5,792,241호는 나노입자-복합체를 수성 매체 내로 분산시키는 방법 및 장치를 개시한다.

상기 종래 기술에서의 탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체의 제조 방법은 다음과 같은 몇 가지 문제점을 가진다.

1) 발생기의 탄소 도가니에 방사성 핵종을 로딩(loading)하는 방법은 전형적으로 방사성 핵종 용액의 증발 또는 고체의 직접적인 첨가에 제한되어 있다. 적절한 기구에 의한 기상 입자 사이징(sizing)을 이용하여, 이들 두 가지 방법 모두는 불행하고도 놀랍게도, 테크네튬 발생기를 용출하는 데 사용되는 염류 용액(saline solution)으로부터 유래되는 커다란(직경 ＞200nm) 염화나트륨에 의해 에어로졸의 상당한 오염이 일어나게 된다는 사실이 현재 밝혀져 있다. 더 약하거나 더 오래된 테크네튬 발생기의 방사성 핵종 용출액(eluate)을 농축하기 위해 도가니에 다중 로딩을 이용할 때에는 염분 오염이 특히 중요할 수 있다. 다중 로딩(예를 들면 3회 이상)은, 특히 비활성도가 낮은 테크네튬 발생기(예를 들면 60 GBq)만을 활용할 수 있는 국가에서 임상 세팅(clinical setting)에서 종종 사용된다. 명백히 염화나트륨 입자는 수용성이고, 따라서 폐의 기도와 같은 습윤 표면 상에서 신속히 용해되며, 가용성 형태의 캡슐화되지 않은 테크네튬의 캐리어로 작용할 수 있다. 이것은 폐의 불량한 이미징을 초래할 수 있다.

x) 종래 기술에 기술된 조건을 이용하게 되면, 놀라울 정도로 많은 양의 수용성 자유 방사성 핵종으로 오염된 에어로졸을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 탄소 캡슐화가 일어나기 전에, 휘발성이 더 큰 염화나트륨이 급속하게 승화하여 도가니로부터 방사성 핵종을 방출시킴에 따른 결과이다. 에어로졸 내의 캡슐화되지 않은 방사성 핵종 오염물은, 환자의 폐의 표면 상에서 용해된 다음 혈액 순환계 및 림프관에 진입하는 불리한 결과로 이어질 수 있다. 가용성 자유 방사성 핵종에 의한 오염은, 폐의 내부 표면으로부터 신호(signal)를 확산시키고, 그에 따라 비신호/노이즈 비율(specific signal to noise ratio)을 감소시킴으로써, 기도 이미징의 품질을 저하시킬 것이라는 것은 합리적으로 예상될 수 있다. 보다 중요한 사실로서, 그것은 또한 이미징 절차 후 수시간 동안 계속되는 방사성 핵종의 심각한 전신 투여(systemic dose)에 환자를 불필요하게 노출시킨다.

x) 미국 특허 제5,064,634호에서, 에어로졸 발생을 가능하게 하는 개시된 조 건은 불량한 결과를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 탄소 도가니의 저항식 가열(resistive heating)은, 적합한 이미징 생성물의 최적량을 수득하기에 충분하지 않다고 추측된다.

3) 도가니의 가열 방법에 관해 미국 특허 제5,064,634호에 제시된 유일한 설명은, 도가니가 "바람직하게 2,200℃ 이상"으로 가열되어야 한다는 것이다. 이 온도 범위를 하나의 지침으로서 이용하여 형성된 입자는 자유 방사성 핵종에 의해 오염될 수 있으며, 역시 이미지 열화 및 전신성 투여를 초래할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 비조직화 탄소(unstructured carbon)의 더 큰 입자들(직경＞200nm)은 약간 더 높은 온도 범위에서 형성되는 것으로 나타났다. 더 큰 입자들은 덜 양호한 기도 이미징을 제공하고, 기도 표면에 부착되기 전에 폐 내부로 더 짧은 거리를 침투하는 것으로 예상할 수 있다.

4) 발생기에서의 도가니 가열의 지속시간은 미국 특허 제5,064,634호에 구체적으로 개시되어 있지 않으며, 또한 에어로졸 생성물이 환자에 의해 흡입되기 전에 장치 내에 체류하도록 허용되는 시간도 개시되어 있지 않다. 이들 인자들은 입자 제조에 있어서 중요한 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 목적은 방사성 에어로졸을 생성하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 환자 의료 진단에 사용하기에 적합한 흡입 가능한 동위원소 화합물을 형성하는 방법으로서, (a) 탄소 도가니에 동위원소를 전해방식으로 로딩하는 단계; (b) 상기 도가니 내의 모든 동위원소 캐리어를 승화시키는 단계; (c) 상기 탄소 도가니 내의 상기 동위원소를 애블레이션(ablation)하여 애블레이션 에어로졸을 형성하는 단계; 및 (d) 환자가 즉시 사용할 수 있도록 상기 에어로졸을 직접 전달하는 단계를 포함하는, 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법이 제공된다.

바람직하게는, 상기 동위원소는 테크네튬을 포함할 수 있다. 바람직하게ㄴ는상기 도가니를 전이하는(transitioning) 전해질 흐름은 실질적으로 0.1∼0.7ml/분일 수 있다. 전해셀을 통과하는 전류는 실질적으로 1∼10 milliamp일 수 있다. 전기분해의 지속시간은 실질적으로 10∼60분일 수 있다.

바람직하게는, 상기 동위원소 캐리어는 염을 포함할 수 있고, 이상적인 염은 염화나트륨이다. 승화는 아르곤 분위기에서 일어날 수 있다. 승화는 실질적으로 2∼10분 동안 챔버를 퍼징(purging)한 아르곤 분위기에서 일어난다. 바람직하게는, 승화가 일어나도록 하는 온도는 실질적으로 1,200∼1,800℃이다. 승화의 지속시간은 실질적으로 10∼20초일 수 있다.

바람직하게는, 애블레이션은 아르곤 분위기에서 일어난다. 애블레이션을 위한 온도 상승 시간은 실질적으로 0.3∼0.7초일 수 있다. 애블레이션의 온도는 실질적으로 2,740∼2780℃일 수 있다. 애블레이션은 실질적으로 2.5∼3.5초 동안 일어날 수 있다. 애블레이션된 동위원소 에어로졸은 의료 이미징을 위해 환자에게 직접 전달될 수 있다.

또한, 에어로졸은 주기적으로 물에 포획되도록 하여, 상기 방법의 조작 효율(operational efficiency)을 판정하기 위해 분석될 수 있다. 상기 분석은 바람직하게는 자유 퍼테크네테이트(free pertechnetate) 레벨 또는 과량의 탄소 레벨의 분석을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 환자 의료 진단에 사용하기에 적합한 흡입 가능한 동위원소 화합물을 형성하는 방법으로서, (a) 탄소 도가니에 동위원소를 전해방식으로 로딩하는 단계; (b) 상기 도가니 내의 모든 동위원소 캐리어를 승화시키는 단계; 및 (c) 상기 탄소 도가니 내의 앞서 승화된 동위원소를 애블레이션하여 애블레이션 에어로졸을 형성하는 단계 중 하나 이상의 단계를 포함하는, 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법이 제공된다.

문맥상 명백히 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위 전체를 통해 "포함하다", "포함하는" 등의 용어는 배타적 또는 소진적 의미와 대치되는 포괄적 의미; 즉, "포함하되, 그에 한정되지 않는다"로 해석되어야 한다.

이하에서, 단지 예로서 첨부 도면을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기로 한다.

도 1은 바람직한 실시예의 단계들에 대한 플로차트를 나타낸다.

도 2A 및 2B는 대안적인 도가니 디자인의 다양한 평면도를 나타낸다.

도 3은 전해 농축기의 단면도이다.

도 4 및 도 5는 전해 농축기의 부분들의 확대 단면도를 나타낸다.

도 6은 플라즈마 애블레이션에 대한 열적 프로파일을 나타낸다.

도 7은 종래 기술의 방법에 의해 제조된 에어로졸의 기상 특성을 나타내는 그래프이다.

도 8은 바람직한 실시예의 방법에 의해 제조된 에어로졸의 기상 특성을 나타내는 그래프이다.

본 발명의 바람직한 실시예들은 환자 기도를 이미징하는 데 사용하기에 적합한 방사성 에어로졸의 실질적인 개선을 제공한다.

바람직한 실시예는, 실질적으로 물에 불용성인 안정한 방사성 나노입자들의 에어로졸을 포함하는 최적화된 폐 이미징제의 제조를 주의깊게 제어하기 위한 다단계 프로세스를 포함한다. 바람직한 실시예는, 진단용 의료 이미징에 특히 적합하고 종래 기술에 대한 상당한 개선을 제공하는 에어로졸의 상업적 생산을 가능하게 하는 정밀한 조건들의 근접한 규격(specification)을 가능하게 하기 위한 기상 입자 사이징 및 액상 물리화학적 분석의 광범위한 이용으로부터 부분적으로 유도되었다. 바람직한 실시예는 또한 이미징 생성물의 품질 관리를 위한 혁신적 방법을 포함하는 것이 바람직하다.

바람직한 실시예는 다음과 같은 과제를 다룬다:

1) 전해방식 도가니 로딩

에어로졸을 오염시키는 수용성 염화나트륨 및 자유 비캡슐화 방사성 핵종(즉, 퍼테크네테이트)의 레벨은 최소화되어야 한다. 놀랍게도, 이것은 방사성 핵종의 전해방식 농축을 활용하는 도가니 로딩의 새로운 방법을 이용함으로써 달성될 수 있음을 발견했다. 또한, 표준 종래 기술의 탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체 생성 장치에서 도가니의 증발 방식 로딩(evaporative loading)은 총 에어로졸 방사능의 20%를 넘는 퍼테크네테이트 오염 레벨을 생성할 수 있고, 환자에게 전달된 에어로졸에서의 방사능의 60%에 달할 수 있음을 발견했다. 대조적으로, 도가니의 전해방식 로딩에 의하면 비-캡슐화된 퍼테크네테이트 오염이 6% 미만으로 감소될 수 있음을 발견했다.

전해방식 로딩은 또한, 도가니의 염화나트륨 로딩을 증가시키지 않고 탄소 도가니에서 방사성 핵종을 농축하는 방법을 제공함으로써, 상대적으로 약한 테크네튬 발생기로부터 동위원소를 직접적으로 사용할 수 있게 할 뿐 아니라, 표준 테크네튬 발생기의 연장된 사용을 가능하게 한다. 이에 따라, 표준 동위원소 발생기의 연장된 사용은 방사성 동위원소의 병원 구매에 있어서 상당한 비용 절감을 제공한다.

2) 캐리어 염화나트륨의 승화

에어로졸의 가용성 염화나트륨 오염을 감소시키는 데에는 도가니를 2단계로 가열하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌는데, 제1 단계에서는 도가니의 온도를 캐리어 염화나트륨의 승화에 적합한 온도(예컨대, 1,685℃)까지 올리고, 제2 단계에서는 도가니로부터 방사성 핵종의 플라즈마 애블레이션에 적합한 온도(예컨대, 2,775℃)로 도가니를 유지시킨다. 제1 단계 가열은 1,685℃에 도달하기까지 약 1초의 비교적 느린 상승 시간을 가지며, 염화나트륨 승화가 이루어지도록 상기 온도에서 5∼20초의 시간 동안 유지된다. 이 과정 동안, 기상 염화나트륨은 병행되는 안전 퍼 지 필터로의 아르곤 퍼징에 의해 계속적으로 제거된다.

3) 온도 상승 시간 제어

적절한 도가니 애블레이션을 위한 작동가능화 조건은 단순히 도가니를 특정 온도로 가열하는 것보다 더 복잡하다. 구체적으로는, 도가니가 소망의 온도에 도달하는 데 걸리는 시간이 중요하다. 또한, 도가니 챔버 내부의 조건들은 그 온도에서 교류(AC) 플라즈마의 유도 및 유지를 허용할 수 있어야 한다. AC 플라즈마는 탄소를 함유한 도가니 표면으로부터 방사성 핵종 입자를 애블레이션하고 캡슐화하기 위해 필요하다. 탄소 도가니 내의 방사성 핵종을 단순히 가열하는 것으로는 이미징에 적합한 생성물을 생성하지 못한다. 바람직한 실시예는, 도가니 본체의 단순히 저항식인 가열이 아닌, 도가니의 개구를 가로지르는 플라즈마의 열이온 유도(thermionic induction)를 제공한다. 이 조건은 완전한 애블레이션 온도로의 도가니 열프로파일에서 매우 빠른 상승 시간(약 0.4초)을 생성하는 마이크로프로세서로 조절되는 AC 전원을 이용함으로써 충족된다. 플라즈마의 유도는 또한 나트륨 이온과 아르곤 퍼지 가스(즉, 고온에서 용이하게 이온화되는 아르곤)가 존재함으로써 강화된다.

4) 애블레이션 온도 제어

흑연 도가니의 플라즈마 애블레이션 - 적어도 2,600∼2,900℃의 범위에 걸쳐 - 에 의해 생성되는 에어로졸 내 탄소-캡슐화된 나노입자들의 크기는 애블레이션 온도의 직접 함수(direct function)이다. 직경이 100nm 미만인 탄소-캡슐화된 테크네튬 입자의 에어로졸을 형성하기 위한 최적의 도가니 애블레이션 온도는 2,760 ±20℃ 범위이다. 이 온도 범위에서, 직경 약 90nm의 피크 크기, 즉 흡입 후 폐에 깊숙이 침투되기에 바람직하게 충분히 작은 크기를 가진 수용성 탄소-캡슐화된 방사성 핵종 나노입자의 실질적 양이 생성된다. 이들 나노입자들은 고압가열 조건(autoclave condition) 하에서도 물과 접촉했을 때 감지될 수 있는 가용성 방사성 핵종을 방출하지 않는다. 아르곤로 발생기를 퍼징하는 것은, 산소의 존재가 가장 작은 입자들을 선택적으로 파괴하는 것으로 생각되기 때문에 이들 작은 입자들의 플라즈마 형성을 위해 중요하다.

기상 입자 분석으로부터, 에어로졸에서 생성되는 입자의 크기가 도가니 애블레이션 온도의 직접 함수이며, 이미징에 적합한 탄소-캡슐화된 입자(직경＜150nm)가 예전에 특정된 온도보다 500∼600℃ 더 높은 좁은 온도 범위에서 생성된다는 것이 현재 밝혀졌다.

5) 애블레이션 타이밍 제어

과다한 탄소를 생성하지 않고 캡슐화된 입자를 충분히 생성하기 위해서, 2,760±20℃에서의 도가니 애블레이션의 최적 지속시간이 결정되었다. 위에서 설명한 도가니 애블레이션 조건 하에서, 방사성 핵종의 열이온적 플라즈마 애블레이션은 매우 신속히 일어나고, 장시간의 가열은 더 많은 불필요한 탄소를 에어로졸 내에 생성할 뿐이다. 2,760±20℃에서의 플라즈마 애블레이션의 최적 지속시간은 약 2.5∼3.5초이다.

도가니의 개구를 가로질러 플라즈마의 열이온 유도가 필요하며, 이것은 후속하여 도가니 표면으로부터 탄소의 에어로졸 및 방사성 핵종 입자를 애블레이션한 다. 이것은 아래와 같은 사실에 의해 입증된다:

a) 미처리 도가니에 비해 염화나트륨 처리된 도가니로부터 탄소 입자 에어로졸 출력의 두드러진 증가; 미량의 나트륨 이온조차도 열이온적 방출을 촉진하는 것으로 잘 알려져 있다,

b) 이온화 가스(아르곤은 용이하게 이온화됨)를 통한 아킹(arcing)과 일치되는, 1,800℃ 이상에서 로딩된 도가니의 전도도의 두드러진 증가,

c) 아킹에 의해 생성된 도가니 표면에서의 가시적 변화.

6) 응집체( aggregate ) 감소를 위한 즉각적인 활용성

놀랍게도 에어로졸에서의 캡슐화 입자의 응집은 매우 신속하고 두드러진 것으로 밝혀졌다. 이에 수반된 시간 스케일은 분 단위가 아닌 초 단위이다. 따라서, 바람직한 실시예에서, 탄소 캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체 에어로졸은 발생기에서의 도가니의 입자 방출로부터 환자에게 즉시 활용될 수 있다. 도가니 가열의 지속시간은 매우 짧게 유지되고, 이상적으로는 도가니로부터 방출된 입자들은 도가니 챔버 내에서 전혀 지체됨이 없이, 유동 중인 아르곤에 계속적으로 포집되어 온라인으로 환자에게 전달된다. 도가니 온도는 매우 높지만, 환자에 대해 수반되는 에어로졸의 열에 관한 문제가 없다 - 발생기/전달 시스템을 통과한 후 배출된 에어로졸의 온도는 실온에 가깝다.

에어로졸의 직접적인 전달에 대한 추가적 정당성은, 기상 응집체가 더 큰 입자 내에 방사능을 신속히 누적시킬 뿐 아니라, 더 작은 입자로서 존재하는 방사능의 분획을 현저히 감소시킨다는 사실이다. 폐의 말단에 대한 가장 양호한 이미징 을 제공하는 것은 큰 에어로졸 입자가 아니라 작은 에어로졸 입자이다. 상대적으로 큰 입자들은 기도에서 더 높은 위치에 체류하여 폐의 최말단을 침투하지 못한다. 그 결과, 상대적으로 작은 불용성 입자로서 더 높은 비율의 방사성 핵종이 폐로 전달될 수 있다면, 각각의 폐 이미지를 위해 더 적은 방사성 핵종이 필요할 수 있다. 또한, 상대적으로 큰 입자로부터 얻어지는 방사능에 대한 환자의 노출을 조금이라도 감소시키는 것이, 이미징 절차로 인한 환자에서의 복잡성을 최소화하는 데 유리하다.

응집으로 인해 에어로졸 입자의 크기는 급속히 증대되고, 응집된 큰 입자들은 에어로졸로부터 챔버의 내부로 신속히 침강된다. 따라서, 초기에는 폐 이미징에 매우 적합한 작은 에어로졸 입자에 많은 비율의 방사능이 존재하지만, 3분 이내에 이 방사능은 발생기 장치의 챔버 벽으로 상실된다. 챔버에서 수분 이상 체류한 후 방출된 에어로졸은 사실상 수용성 염화나트륨 및 자유 방사성 핵종 입자 내에 농축된다.

7) 품질 관리

에어로졸 생성의 정상적 기능을 모니터링하기 위해, 품질 관리 방법이 장치 내에 결합되었다. 이것은 진단용 폐 이미징을 위한 에어로졸 생성물의 균일한 적합성을 유지하는 것을 보조한다. 이러한, 또는 이와 유사한 품질 관리 조치가 결합되어 있지 않은 다른 시스템은, 사후 절차의 전신적 노출을 최소화하면서도 환자가 최적의 이미징 투여량을 수용하지 못할 위험성을 제공한다.

따라서, 바람직한 실시예는 정전기 초음파 처리 침전기(electrostatic sonicating precipitator)(미국 특허 제5,792,241호에 개시되어 있는 바와 같은)를 이용하여 수계 분산액에서의 탄소-캡슐화된 방사성 핵종 나노입자의 포획에 의해 에어로졸 생성물의 주기적 시험도 포함한다. 포획된 압자들은 이어서, 적어도 자유 퍼테크네테이트의 분석(박막 크로마토그래피법) 및 과량의 탄소(광 산란법)에 적합한 안정한 수계 분산액으로서 활용될 수 있다. 이들 간단한 테스트는, 현재의 측정치가 대조되어 비교되는, 주의 깊게 제어된 발생기 가동의 데이터베이스로부터 얻어지는 기준 베이스라인을 이용한다.

새로운 탄소-캡슐화 테크네튬- 표지된 나노입자-복합체 생성 방법의 개관

바람직한 실시예의 에어로졸 제조 방법은 아래와 같은 3단계로 구성된다:

1) 특정 목적을 위해 구성된 농축기 장치에서의 방사성 핵종의 전해방식 증착에 의한 흑연 도가니 로딩.

2) 상기 방사성 핵종의 비등점 미만의 온도에서 승화에 의해 염화나트륨을 제거하기 위한, 변형된 발생기에서의 아르곤 퍼징을 이용한 도가니의 예열.

3) 엄격하게 제어된 열프로파일 및 환자에게 온라인으로 보내어지는 연속적인 아르곤 가스 흐름을 이용한, 흑연 도가니로부터의 탄소-캡슐화된 방사성 핵종 입자의 플라즈마 애블레이션.

이러한 상기 3단계 공정은 다음과 같은 종래 기술로부터의 몇 가지 실질적인 이탈을 포함한다:

단계 1

흑연 도가니 내로의 방사성 핵종의 로딩은 이제 전해 농축기를 이용함으로써 달성된다. 표준 탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체 생성 공정에서, 도가니는 전형적으로, 도가니 내의 방사성 핵종 용액의 하나 이상의 로딩을 단순히 증발시킴으로써 로딩된다. 도가니의 전해방식 로딩은 놀랍게도, 수용성 염화나트륨 및 자유(캡슐화되지 않은) 방사성 핵종(수용성 퍼테크네테이트로서)의 오염이 적은 에어로졸 제조를 달성시키는 것으로 밝혀졌다.

단계 2

탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체 생성기 설계는 변형되었고, 예열 서브-루틴을 제공하도록 흑연 도가니 가열 조건이 변경되었다. 상기 예열은 1,685℃의 승화에 의해 로딩된 도가니로부터 아르곤 퍼지 스트림 내로 염화나트륨을 제거한다. 승화된 염화나트륨은 퍼지 필터에서 포획된다.

단계 3

탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체 생성기 설계가 변형되었고, 도가니 애블레이션 조건은 다음을 허용하도록 변경되었다:

- 도가니 챔버 내의 에어 트랩(air trap)을 제거하고, 도가니를 가열하기 전에 미량의 공기 전부를 효율적으로 제거하기 위해 계층화된(stratified) 아르곤 퍼징을 허용함.

- 염화나트륨 승화 및 도가니의 플라즈마 애블레이션 동안 연속적인 아르곤 가스 유동에 의한 전술한 2단계 가열을 가능하게 하는 컨트롤의 추가.

- 도가니 애블레이션을 위한 변형된 열프로파일 - 바람직한 실시예에서, 도가니 온도는 2,000℃를 지나 2,800℃까지 급속하게, 바람직하게는 약 0.4초 내에 상승되는 것이 필요하다.

- 2,750℃ 내지 2,780℃의 최적 애블레이션 온도 범위를 ±15℃의 안정도로 달성하기 위한, 도가니 플라즈마 애블레이션의 엄격히 조절된 온도 제어.

- 도가니 애블레이션의 지속시간을 15초로부터 2.5∼3.0초로 단축함.

공정 플로차트

먼저, 도 1을 참조하면, 바람직한 실시예에 포함된 단계들의 플로차트(1)가 예시되어 있다.

바람직한 실시예는 핵심 단계(10, 11)로 구성되며, 그 각각은 일련의 하부 단계로 분할된다. 제1 단계(10)는 도가니 로딩을 다루며, 제2 단계(11)는 도가니의 제조를 다룬다. 상기 공정에서의 제3 단계(12)는 이미징 절차를 위한 환자의 준비 과정에 관한 것이다.

도가니 로딩(10)

도가니 로딩 단계(10)는 염수로 테크네튬 발생기를 용리하는 단계(15), 전해 농축기에 용출액을 투입하는 단계(16) 및 전기분해에 의해 도가니에 로딩하는 단계(17)를 포함하는 3개의 하부 단계로 구성된다.

도가니는 다음과 같은 바람직한 특성을 가진다:

- 도가니 재료는, 예를 들면 일본의 Tokai Carbon Co Ltd.에서 제조한 제품 번호 G347S와 같은 고순도 흑연이 바람직하다.

- 바람직한 도가니 치수는 대략 길이 32mm×폭 6.35mm 높이×6.35mm이다. 다양한 도가지 크기를 사용할 수 있지만, 발생기 기계가 전기적으로 도가니를 정확 한 온도로 충분히 단시간에 가열하여 필요한 플라즈마 애블레이션 조건을 초기화하고 유지할 수 있는 능력에 의해 제한된다. 궁극적인 한계 인자는 발생기에 의해 주전원으로부터 인출되는 전류이며, 이것은 20 ampere 미만이어야 한다.

- 도가니 체적은 300㎕ 이하의 범위에 걸쳐 확대될 수 있다. 본 명세서에 기재된 결과를 얻기 위해 사용된 소형의 타원형 도가니 및 보다 큰 육각형 및 타원형 도가니는 약 10㎕ 내지 약 140㎕의 체적을 가졌다. 도가니 체적은 체적이 더 큰 도가니의 더 높은 저항을 제공할 수 있는 발생기의 능력에 의해서만 제한된다.

- 도가니 형상은 주로 열 생성(즉, 전기 저항)을 도가니의 중앙부에 집중시키도록 의도된다. 이를 달성하기 위해, 도가니 벽은 말단 접촉부 및 스템(stem)보다 얇게 밀링(milling)된다.

- 도가니는 사용 전에, 밀링 공정중에 형성된 부착성 흑연 입자를 제거하기 위해 초음파 방식으로 세정된다.

초기에, 테크네튬 동위원소는 몰리브덴-디케이(molybdenum-decay) 발생기의 알루미나 매트릭스로부터 염수에 의해 용출된 소듐 퍼테크네테이트 형태로 얻어지는데, 이 방법은 테크네튬 동위원소를 얻는 표준 상업적 방법이다. 그런 다음, 테크네튬은 전해 농축기 방법에 의해 탄소 도가니에서 농축된다. 탄소 도가니는 예를 들면 도 2A 및 2B에 도시된 바와 같은 형상을 가질 수 있다.

전해 농축기 방법은 낮은 용출 활성도로 테크네튬 발생기로부터 동위원소를 수득할 수 있게 한다. 이 방법으로 생성된 나노입자는 6% 미만의 퍼테크네테이트 오염 레벨을 가지는데, 이것은 나노입자를 생성하는 증발법보다 낮은 레벨이다.

도 3은 용출을 이용하는 적합한 전해 농축기(33)의 한 형태의 단면도이다. 도가니(34)는 농축기의 캐소드를 형성하고, 2개의 정합하는 부분들(37, 38)로 형성되는 챔버(36) 내부의 실리콘 고무 가스켓(35) 상에 놓인다. 도가니는 스토퍼(39) 및 압력 조절 스크류(40)에 의해 정위치에 고정된다. 상기 셀의 애노드는 유체 전달 튜브의 중심을 따라 위로 연장된 미세한 백금 와이어(41)로 구성된다. 상기 튜브는 폴리카보네이트 삽입체(insert)(44)를 통해 Luer 테이퍼형 액체 주입 튜브(43)와 연통된다. 동위원소 염수 용액은 펌프로 챔버(36) 내에 이송되어 Luer 배출 테이퍼(45)를 통해 배출되어 저장조로 이송되고 여기서 재순환된다. 외측 셸(37, 38)은 테플론 또는 테플론 코팅된 재료로 형성될 수 있다.

도 4 및 도 5는 도가니 캐소드의 형성을 보다 상세히 예시하는 것으로, 도 4는 측면도, 도 5는 평면도를 나타낸다. 도가니(34)는 실리콘 고무(49)에 의해 도가니에 맞대어 정위치에 유지되는 백금 와이어 컨택트(47)에 상호 접속된다. 상기 와이어는 네거티브 전원 입력을 형성하는 컨택트 스크류(48)에 접착되어 있다.

전형적인 조작 파라미터를 하기 표 1에 나타낸다.

[표 1]

공정 성분	파라미터	범위	바람직한 값
농축기 로딩	도가니를 전이하는 전해질 흐름	0.1-0.7ml/분	0.33 ml/분
	전해셀을 통과하는 일정한 전류	1-10mA	5 mA
	전기분해의 지속시간	10-60분	30분

테크네튬 발생기로부터의 염류 용출액은 연동 펌프(peristaltic pump)의 압력 하에서 다공질 흑연 도가니의 벽을 통해 연속적으로 순환된다. 도가니(34)는 전해셀에서 캐소드를 형성하며, 애노드는 도가니의 개구부에 위치한 미세한 백금 와이어(44)로 구성된다. 방사성 핵종은 도가니 개구부 내부의 흑연 표면 상에 증착된다. 방사성 핵종이 도가니 내에 누적되는 것은 순환 액체로부터의 방사능의 손실에 의해, 예를 들면 튜빙 회로(46)의 몇 개의 루프(loop) 상부에 설치된 가이거 계수기(Geiger counter)를 사용하여, 편리하게 모니터될 수 있다.

전해 농축기로서 상기 개시된 장치를 활용하여, 전기분해와 동위원소 염수 용액의 연속적 폄핑의 조합된 작용에 의해 테크네튬이 흑연 도가니의 내부 표면 상에 농축된다.

도가니 제조 11

도 1로 되돌아가면, 도가니 제조 단계(11)는 발생기 내에 도가니를 설치하는 단계(18), 아르곤으로 가열 챔버를 퍼징하는 단계(19) 및 염화나트륨을 승화에 의해 제거하는 단계 등의 하부 단계를 포함한다.

도가니 로딩 단계 후, 그리고 입자 생성 이전에 주의 깊게 제어된 예열 단계가, 후속해서 도가니로부터 플라즈마 애블레이션된 나노입자의 성질에 뚜렷한 효과를 가진다는 사실이 놀랍게도 밝혀졌다. 예열 단계 동안, 전형적으로 염화나트륨인 캐리어는 바람직하게는 적합한 온도로 유지되어 있는 아르곤과 같은 불활성 가스의 흐름 내로 소정의 시간 동안 증발시킴으로써 제거된다. 하기 표 2에 요약된 조건들은 염화나트륨의 효율적 승화에 적합한 것으로 밝혀졌다. 다른 캐리어에 있어서, 상기 프로토콜에 이어서 상승 시간 및 온도의 적합한 변동이 이루어질 수 있다. 캐리어의 비등점은 도가니로부터 동위원소의 상실을 초래하는 온도 범위보다 낮아야 한다.

[표 2]

공정 성분	파라미터	범위	바람직한 값
염화나트륨을 제거하기 위한 도가니의 예열	도가니 챔버의 아르곤 퍼지 - 유량	6-14리터/분	8리터/분
	도가니 챔버의 아르곤 퍼지 -지속시간	3-10분	6분
	염화나트륨 승화를 위한 도가니 온도 상승 시간	0.8-1.5초	1.0초
	도가니로부터 염화나트륨 이 승화되기 위한 온도	1,200-1,800℃	1,685℃
	도가니로부터 염화나트륨 이 승화되는 지속시간	5-20초	10초

표 2에 제시된 바람직한 조작 조건, 즉 10초 동안 1,685℃의 온도는 도가니 가열 및 불활성 가스 퍼징에 의해 염화나트륨의 증발을 제공한다. 상기 공정은 미국 특허 제5,064,634호에 개시된 바와 같은 형태의 적합하게 변형된 장치에서 수행되는 것이 바람직하다. 예열 단계의 지속 시간은 아래와 같은 파라미터를 초래한다는 사실이 예전에는 인식되지 않았다:

1. 플라즈마 애블레이션 동안 도가니로부터의 탄소 방출. 염화나트륨의 비등점(예컨대, 1,685℃)보다 높지만 열이온적 플라즈마의 유도에 사용되는 온도(예컨대, 2,750℃)보다 낮은 온도에서 적어도 5초 동안 도가니를 예열하면, 도가니로부터 후속하여 애블레이션되는 자유 탄소의 양이 뚜렷히 감소되는 것으로 밝혀졌다.

2. 나노입자 분산액의 퍼테크네테이트 오염 수준. 적어도 5초 동안 도가니를 예열함으로써, 나노입자 분산액을 오염시키는 수용성 퍼테크네테이트 라벨의 수 준에서 현저한 감소가 이루어진다. 도가니의 충분한 예열 후 생성된 나노입자는 열의 존재 하에서 더 큰 안정성을 가진다. 즉, 고압가열(autoclaving) 동안 이들 나노입자 현탁액으로부터 더 적은 자유 퍼테크네테이트 라벨이 용액 내로 방출된다.

플라즈마 애블레이션

단계 11로부터 예열된 도가니는 전기 서보 장치에 의해, 도 6에 제시된 가열 프로파일에 따라 3초 동안 2,740∼1,780℃의 온도까지 플래쉬-가열되고(flash-heated), 급속한 상승 시간(72)(예컨대, 0.3초)에 이어서 소정의 가열 시간에 걸쳐 약 2,760℃±20℃의 온도를 유지하는 평탄 고원부(flat plateau)(71)를 특징으로 하는, 엄격하게 조절된 도가니 가열 프로파일이 생성된다. 이러한 조건은 미국 특허 제5,064,634호에 개시된 장치의 전자 제어기를 변형함으로써 생성된다. 바람직한 실시예의 상기 가열 레짐(heating regime)은, 미국 특허 제5,064,634호에는 고체 방사성 핵종을 수용하는 탄소 도가니의 2,200℃까지의 저항식 가열만이 간략히 언급되어 있다는 점에서 미국 특허 제5,064,634호와는 상이하다. 대조적으로, 바람직한 실시예의 공정은 나노입자 방출 이전에 도가니의 예열과 캐리어의 제거와 열이온적 플라즈마 유도, 및 입자 애블레이션 동안 온도의 엄격한 유지를 포함한다. 바람직한 실시예의 소망되는 조작 조건을 하기 표 3에 나타낸다:

[표 3]

공정 성분	파라미터	범위	바람직한 값
플라즈마 애블레이션	도가니 챔버의 아르곤 퍼지 - 유량	2-4리터/분	3리터/분
	플라즈마 점화를 위한 도가니 온도 상승 시간	0.3-0.7초	0.4초
	플라즈마 애블레이션을 위한 도가니 온도	2,740-2,780℃	2,765℃
	플라즈마 애블레이션의 지속시간	2.5-3.5초	3.0초

도 6은, 2,800℃에서 2.5초 동안 유지되는 흑연 도가니의 조절된 AC 플라즈마 애블레이션에 대한 실제 열프로파일을 나타내는 것으로, 완전 애블레이션 온도까지 약 0.3초의 급속한 상승 시간(72)을 나타낸다.

최대 애블레이션 온도까지 급속한 상승을 달성하기 위해 본 발명의 실시예에서 요구되는 피크 전류는 572 암페어이며, 전류의 실제 값은 장치에 따라 변동된다고 이해되지만, 상기 피크 전류는 고원부(71) 동안 온도를 유지하기 위해 5.8 암페어의 전류로 저하된다. 상기 온도는, 950nm의 파장에서 보정된 룩스트론 광학적 고온계(Luxtron optical pyrometer)를 이용하여 모니터된다.

도 7 및 도 8은 종래 기술과 본 발명의 방법으로부터 얻어지는 에어로졸의 기상 입자 특성의 비교를 나타내는 것으로서, 도 7은 종래 기술과 관련된 결과를 나타내고 도 8은 본 발명의 방법과 관련된 결과를 나타낸다. 전형적인 값은, 종래 기술의 기법(도 7) 및 바람직한 실시예의 기법(도 8)을 이용하여 생성된 에어로졸에서의 기상 입자를 특정하기 위해, 정전기식 분급기인 입자 카운터 및 사이저(TSI Incorporated)를 이용하여 얻어졌다. 각각의 에어로졸 제조에 대해 행해진 5개의 연속하는 스캔에 대한 결과가 제시되어 있으며, 스캔과 스캔 사이의 간격은 40초였 다.

첫 번째 관찰로서, 종래 기술의 방법으로부터의 에어로졸은 기구로의 수송 라인에 설치된 1 마이크론 임팩트 필터(impact filter) 상에 백색 염화나트륨의 가시적 퇴적물을 생성하는 반면, 새로운 방법으로부터의 에어로졸은 퇴적물을 생성하지 않는다. 종래 기술의 과정은 정상적으로 도가니 애블레이션 후 에어로졸을 발생기 내에 3분간 유지시키며, 이 시간이 경과된 후 입자 사이저(particle sizer) 내로 에어로졸이 방출되었을 때, 스캔 처리된 입자의 50%는 직경이 185nm 미만이었고, 스캔 처리된 질량의 50%는 직경이 311nm 미만인 입자에서 발생되었다(도 7, 스캔 번호 1). 대조적으로, 바람직한 실시예의 공정에서는, 에어로졸이 생성되었을 때 발생기로부터 방출되었고, 발생되는 입자의 50%는 직경이 92nm 미만이었으나, 질량의 50%는 235nm 미만의 직경을 가진 입자에서 발생되었다(도 8, 스캔 번호 1).

두 가지 경우 모두에서, 제1 스캔은 가장 많은 수의 입자 및 입자상 물질의 가장 큰 질량을 함유했으며; 이것은 가스 흐름이 챔버로부터 입자를 고갈시킴에 따라 연속하는 스캔과 함께 쇠퇴하였다. 그러나, 바람직한 실시예의 제1 스캔(도 8의 스캔 번호 1)에서는 리터당 5.8×10⁹개(리터당 22㎍ 질량)가 있었음에 비해, 종래 기술의 제1 스캔(도 7의 스캔 번호 1)에서는 단지 리터당 0.55×10⁹개(리터당 8.5㎍ 질량)가 있었다. 종래 기술의 에어로졸에서의 입자 수가 10배 감소된 것은, 입자 사이징 이전에 생성물이 3분간 유지된 챔버 내의 상당한 손실에 기인하는 것이었다.

연속하는 스캔에 있어서, 스캔 처리된 에어로졸 입자의 크기 및 질량은 증가하는 경향을 가졌다. 이것은 바람직한 실시예 공정으로부터의 결과에서 특히 두드러졌지만, 종래 기술의 공정에 있어서는 입자가 이미 발생기 챔버 내에서 3분간 유지되었으며, 따라서 연속하는 스캔에 걸쳐 일어나는 크기의 증가가 덜 명백하다. 입자 크기의 변화는 상대적으로 작은 입자들의 응집에 기인한다.

요약하면, 기상 분석 결과 종래 기술과의 다음과 같은 유의적 차이가 확인되었다:

1) 종래 기술에서는 염화나트륨의 큰 입자의 심한 오염이 발견되었다.

2) 종래 기술의 공정에 비해 바람직한 실시예에서는 염화나트륨 오염 없이 약 10배의 이미징 입자의 수가 생성될 수 있다.

3) 평균해서, 바람직한 실시예의 공정에 의해 제조되는 입자는 종래 기술의 공정에 의해 제조되는 입자의 직경의 절반이며, 상기 입자가 생성 직후에(즉, 발생기에서의 최소 보관 시간으로 하여) 환자에게 전달된다면, 더 작은 크기의 입자가 폐 이미징 기술에 더 적합하다.

최종 생성물의 품질 시험 방법

바람직한 실시예는, 설비를 시험하기 위해 규칙적 간격으로 도입되는 하기 같은 단계들을 통해 에어로졸 생성물의 품질 관리를 제공한다:

1) 정전기 초음파 처리 침전기(미국 특허 제5,792,241호에 개시된 것과 같은)를 사용하여, 얻어지는 탄소-캡슐화 방사성 핵종 나노입자를 수계 분산액에 포획하는 단계.

2) 박층 크로마토그래피(TLC법)에 의해, 가용성 자유 퍼테크네테이트에 대해 얻어지는 수계 분산액을 시험하는 단계.

3) 광 산란의 측정(광 산란법)에 의해, 과량의 탄소에 대해 상기 분산액을 시험하는 단계.

4) 기공 크기가 알려져 있는 친수성 멤브레인을 구비한 시린지 필터(syringe filter)(여과법)을 이용하여, 방사능의 입도 분포에 대해 상기 분산액을 시험하는 단계.

초음파 처리 침전기는 표 4에 나타낸 파라미터로 조작될 수 있다:

[표 4]

공정 성분	파라미터	범위	바람직한 값
품질 관리에 있어서 입자의 포집을 위한 침전기 조건	백금침 이온 소스(애노드) 에 인가된 높은 장력	5-10kV, 및 15㎂ 전류에 제한됨	8㎂ 누설에 유지되는 8kV
	초음파기 결정 주파수	1.4-1.7MHz	1.7MHz
	초음파기 파워 레벨	10-40W	20W
	침전기를 통과하는 아르곤 흐름	3-6L/분	4L/분

이 침전기를 이용하여, 발생기로부터 배출되는 에어로졸의 성분들은 안정한 수계 분산액에 포획될 수 있고, 이것은 하기의 분석에 적합하다:

a) 가용성 자유 퍼테크네테이트(TLC법),

b) 과량의 탄소(광 산란법), 및

c) 불용성 입자 크기(여과법).

또한, 주변 온도에서 수 시간 동안 방치된 후, 또는 121℃에서 20분간 고압가열 후, 가용성 퍼테크네테이트의 반복된 TLC 측정은 또한 입자 안정성의 척도를 제공하며, 이것은 다시 방사성 핵종의 탄소 캡슐화의 일체성(integrity)을 반영한다.

종래 기술 공정 및 바람직한 실시예 공정에 의해 제조되어 얻어진 에어로졸 성분들의 액상 성질을, 정전기 침전기에서 수중 포획 후 분석하여 그 결과를 하기 표 5 및 표 6에 종합한다:

[표 5] 종래 기술 공정

퍼테크네테이트 (방사능 %)	기타 성질
포집시: 평균 42%, 범위 23-69% 고압가열 후: 평균 61%, 범위 52-77%	광학적 성질: 워터 클리어(water clear) 220nm 여과액에서의 방사능: 평균 67%, 범위 56-84%

[표 6] 바람직한 실시예 공정

퍼테크네테이트 (방사능 %)	기타 성질
포집시: 평균 0.9%, 범위 0.1-5.3% 고압가열 후: 평균 4.1%, 범위 0.8-10.3%	광학적 성질: 매우 옅은 회색 탁도 220nm 여과액에서의 방사능: 평균 31%, 범위 18-53%

상기 측정에서, 종래 기술 공정으로부터의 에어로졸은, 아르곤을 1분당 4리터로 유지하여 6분간 침전기 내로 유입시켜, 3분 체류 후 발생기로부터 퍼지되었다. 바람직한 실시예로부터의 에어로졸은, 역시 아르곤을 1분당 4리터로 6분간 침전기 내로 유입시켜, 생성되었을 때 발생기로부터 퍼지되었다.

가용성 퍼테크네테이트는, 정지상(stationary phase)의 실리카 겔 함침된 유리섬유(Gelman)를 사용하고, 이동상으로서 메틸-에틸-케톤을 사용한, 수계 입자 분산액의 TLC 분리에 의해 판정되었다. 퍼테크네테이트는 밀봉된 바이얼 내에서 121℃에서 20분간 분산액을 고압가열한 후 다시 TLC에 의해 측정되었다.

여과는, 친수성 혼합 셀룰로오스 에스테르(MCE) 멤브레인(Millipore)을 구비한 시린지 필터를 사용하여 실행되었다.

에어로졸 제조에 대해 판정된 액상 성질의 종합:

1) 종래 기술 공정에 의해 제조되는 에어로졸은 수용성 퍼테크네테이트로 심하게 오염된다.

2) 종래 기술 공정에 의해 제조되는 방사성 입자의 상당한 비율은 낮은 일체성(낮은 탄소 캡슐화)을 가지며, 고압가열 후 현저히 더 많은 수용성 퍼테크네테이트를 생성한다.

3) 바람직한 실시예 공정은 에어로졸의 가용성 퍼테크네테이트 오염을 적어도 10배만큼 감소시킬 수 있다.

4) 새로운 공정에 의해 제조된 에어로졸 입자는 더 큰 일체성을 가지며, 고압가열시 적은 양의 수용성 퍼테크네테이트를 방출한다.

총체적 결론

바람직한 실시예는 진단용 폐 이미징을 위해 최적화된 방사성 핵종 에어로졸을 생성한다. 상기 새로운 공정은, 하기 사항을 포함하는 이미징제의 품질에서의 매우 의미있고 실질적인 개선을 가능하게 한다:

1) 가용성 방사성 핵종의 오염 레벨의 90% 감소.

2) 폐에 전달되는 피크 입자 크기의 50% 감소.

3) 동위원소 생성을 위한 병원 비용의 적어도 50% 감소.

바람직한 실시예는 또한 이미징제의 품질 관리를 위한 신규의 방법을 식별한다.

이 방법을 환자 진단에 적용하는 것은, 각각의 이미징 검사에 요구되는 방사성 투여량을 낮추고, 상기 절차에 이어지는 방사성 동위원소에 대한 환자의 전신 노출을 감소시킨다.

이상은 본 발명의 바람직한 특징을 설명하는 것이다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고도 당업자에게 명백한 여러 가지 변형이 본 발명에 대해 이루어질 수 있다.

Claims (21)

1. 환자 의료 진단에 사용하기에 적합한 흡입 가능한 동위원소 화합물을 형성하는 방법으로서,

   (a) 탄소 도가니에 용액 내 동위원소와 다른 불순물을 포함하는 용매로부터 전기분해를 통하여 동위원소를 전해방식으로 로딩(loading)하는 단계;

   (b) 상기 도가니 내에 남은 용매를 승화시키는 단계;

   (c) 이어서 상기 탄소 도가니 내의 동위원소를 애블레이션(ablation)하여 애블레이션 에어로졸을 형성하는 단계; 및

   (d) 환자가 즉시 사용 가능하도록 상기 에어로졸을 직접 전달하는 단계

   를 포함하는, 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
2. 제1항에 있어서,

   상기 동위원소가 테크네튬을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   상기 도가니를 전이하는(transitioning) 전해질 흐름이 0.1∼0.7 ml/분인 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   전해셀(electrolytic cell)을 통과하는 전류가 1∼10 milliamp 범위인 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   상기 전기분해의 지속시간이 10∼60분 범위인 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   상기 동위원소 캐리어가 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
7. 제6항에 있어서,

   상기 동위원소 캐리어인 염이 염화나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   상기 승화가 아르곤 분위기에서 일어나는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
9. 제8항에 있어서,

   상기 승화가, 챔버를 2∼10분 동안 퍼징한 아르곤 분위기에서 일어나는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서,

    상기 승화가 일어나는 온도가 1,200∼1,800℃ 범위인 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
11. 제10항에 있어서,

    상기 승화의 지속시간이 5∼20초 범위인 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서,

    상기 애블레이션이 아르곤 분위기에서 일어나는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
13. 제1항 또는 제2항에 있어서,

    상기 애블레이션을 위한 온도 상승 시간이 0.3∼0.7초 범위인 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
14. 제1항 또는 제2항에 있어서,

    상기 애블레이션의 온도가 2,740∼2,780℃ 범위인 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
15. 제1항 또는 제2항에 있어서,

    상기 애블레이션이 2.5∼3.5초 동안 일어나는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
16. 제1항 또는 제2항에 있어서,

    상기 애블레이션된 동위원소 에어로졸이, 의료 이미징을 위해 환자에게 직접 전달되는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
17. 제1항 또는 제2항에 있어서,

    상기 에어로졸이, 주기적으로 수중에 포획되고, 상기 방법의 조작 효율을 판정하기 위해 분석되는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
18. 제17항에 있어서,

    상기 분석이, 자유 퍼테크네테이트 레벨 또는 과량의 탄소 레벨의 분석을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
19. 환자 의료 진단에 사용하기에 적합한 흡입 가능한 동위원소 화합물을 형성하는 방법으로서,

    (a) 탄소 도가니에 동위원소를 전해방식으로 로딩하는 단계로서, 상기 동위원소는 전기분해를 통하여 용액으로부터 상기 탄소 도가니 내에 침전되고;

    (b) 상기 도가니 내의 모든 용액과 남아있는 염 불순물을 승화시키는 단계; 및

    (c) 상기 탄소 도가니 내에 전해방식으로 침전된 동위원소를 애블레이션하여 애블레이션 에어로졸을 형성하는 단계;

    를 포함하는, 흡입 가능한 동위원소 화합물의 형성 방법.
20. 삭제
21. 삭제

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