JP2007024867A - 放射性エアロゾルの生成のための改良されたプロセス - Google Patents
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Abstract
【解決手段】前記方法は、(a)炭素るつぼを同位体で電解ローディングするステップ17と、(b)るつぼ内の同位体担体を昇華するステップ20と、(c)カーボンるつぼ内の前記同位体をアブレーションするステップ22と、(d)前記エアロゾルを、患者による即時の利用のために直接供給するステップ23と、を含む。前記同位体はテクネチウムを含んでよい。
【選択図】図1
Description
前記エアロゾルを汚染している水溶解性塩化ナトリウム及び遊離非密封放射性核種(例えば、パーテクネテート)のレベルは最小限にしなければならない。驚くべきことに、これは、放射性核種の電解濃縮を用いたるつぼローディングの新規な方法を用いることによって達成可能なことがわかっている。また、標準的な先行技術による炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合物生成装置内のるつぼの蒸発ローディングによって、エアロゾル放射能総量のうち20%を超えるパーテクネテート汚染レベルが引き起こされ、そして、患者に供給されるエアロゾル中の放射能のうち60%もの高い値になることもわかっている。対照的に、非密封パーテクネテート汚染は、るつぼの電解ローディングによって6%未満に減らすことができることがわかっている。
前記るつぼの2段階加熱は、エアロゾルの溶解性塩化ナトリウム汚染を減らす上で好都合であることがわかっている。第1段階中に、るつぼは担体塩化ナトリウムの昇華に適した温度(例えば、1685℃)に昇温され、そして、第2段階中に、るつぼは、るつぼからの放射性核種のプラズマアブレーションに適した温度(例えば、2775℃)に保持される。第1段階の加熱は、1685℃に達するのに約1秒という比較的ゆっくりした昇温時間であり、その温度で5から20秒の間の時間保持されて、塩化ナトリウム昇華が達成される。この相の間、気相の塩化ナトリウムは、同時アルゴンパージによって、安全なパージフィルターへ連続的に除去される。
適切なるつぼアブレーションの実現条件は、単にるつぼを特定の温度に加熱するだけではなく、より複雑である。具体的には、るつぼが望まれる温度に達するのにかかる時間がきわめて重要である。さらに、るつぼチャンバー内の条件は、その温度での交流(AC)プラズマの誘導及び維持を許容できなければならない。前記ACプラズマは、炭素を有するるつぼ表面からの放射性核種粒子をアブレーション及び密封するために必要である。放射性核種を炭素るつぼ内で単に加熱しても造影に適した生成物は生成されない。好ましい実施の形態で、るつぼ本体の単なる抵抗加熱ではなく、るつぼ開口部を越えてプラズマの熱誘導が提供される。この条件は、マイクロプロセッサ制御AC電源の利用を通じて満たされる。この電源は、十分なアブレーション温度まで、るつぼサーモプロファイルできわめて急速な上昇時間(約0.4秒)を実現する。プラズマの誘導は、ナトリウムイオン及びアルゴンパージガスの存在によっても強化される(例えば、アルゴンは高温で容易にイオン化する)。
少なくとも2600から2900℃の範囲にわたる、黒鉛るつぼのプラズマアブレーションによって生成されるエアロゾル中の炭素密封ナノ粒子のサイズは、アブレーション温度の一次関数である。直径100nm未満の炭素密封テクネチウム粒子のエアロゾルを形成するために最適なるつぼアブレーション温度の範囲は、2760±20℃である。この温度範囲によって、かなりの量の、直径のピークサイズが約90nmすなわち、吸入後肺への深い浸透に十分好都合なほど小さい、水不溶性炭素密封放射性核種ナノ粒子が生成される。これらナノ粒子は、たとえオートクレーブ条件下であっても、水と接触している溶解性核種を感知できるほどには放出しない。酸素の存在が、最小の粒子を選択的に破壊すると考えられるので、アルゴンを有する発生器のパージは、これら小さな粒子のプラズマ形成にきわめて重要である。
過剰な炭素を生成することなく、十分な密封粒子を生成するために、2760±20℃でのるつぼアブレーションの最適持続時間が決定されている。上に述べられたるつぼアブレーション条件下で、放射性核種の熱電子プラズマアブレーションはきわめて急速に発生し、加熱が長引けば、エアロゾル中に望ましくない炭素がより多く生成されるだけである。この2760±20℃でのプラズマアブレーションの最適持続時間は約2.5から3.5秒である。
a)未処理のるつぼと比較すると、塩化ナトリウム処理済るつぼからの炭素粒子エアロゾル産出は著しく増加する。たとえ微量のナトリウムイオンであっても、熱電子放出を促進することがよく知られている。
b)イオン化された気体を通るアーク放電に調和して、1800℃を越えてローディングされたるつぼの導電率は著しく増加する。(アルゴンは容易にイオン化される。)
c)前記アーク放電によって、るつぼ表面に目に見える変化がもたらされる。
驚くべきことに、エアロゾル中の密封粒子の凝集はきわめて迅速で顕著であることがわかっている。これに関わる時間的尺度は分というよりむしろ秒である。従って、好ましい実施の形態で、炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合体エアロゾルは、発生器内のるつぼの粒子放出から患者へ即時に利用可能である。るつぼ加熱の持続時間はきわめて短くされ、そして、理想的には、るつぼから放出された粒子は流動するアルゴン中で連続的に回収され、るつぼチャンバーで遅滞することなくすぐ使える状態で患者へ提供される。るつぼの温度はきわめて高いが、患者に関係するエアロゾルの熱に問題はなく、発生器/提供システムを通った後の産出されたエアロゾルの温度は室温に近い。
エアロゾル生成の通常の作用をモニターするため、品質管理の方法が、前記装置に組み込まれてきた。これは、肺の画像診断のためのエアロゾル生成物の均一な適合性を維持するのに役立つ。これらを組み込んでいないシステム、または類似の品質管理手段は、手順後全身的に放射線にさらされることを最小限にする一方で、患者が最適な造影線量を受けられないというリスクを提示する。
好ましい実施の形態のエアロゾル生成プロセスは、以下の3つの段階を含む。
1)専用濃縮器内の放射性核種の電解析出による黒鉛るつぼのローディング。
2)改良された発生器内において、アルゴンでパージしながら、放射性核種の沸点よりも低い温度で昇華によって塩化ナトリウムを除去するための前記るつぼの予熱。
3)厳密に制御されたサーモプロファイルを用い、すぐに使える状態で患者に向けられた連続アルゴンガスフローを使用する黒鉛るつぼからの炭素密封放射性核種粒子のプラズマアブレーション。
放射性核種の黒鉛るつぼへのローディングは、今回は電解濃縮器の利用によって達成される。標準的な炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合体生成プロセスにおいては、るつぼは、るつぼ内の放射性核種溶液の1回以上のローディングを単に蒸発させることによって通常ローディングされる。驚くべきことに、るつぼの電解ローディングによって、水溶解性塩化ナトリウム及び遊離(非密封)放射性核種(水溶解性パーテクネテートとして)による汚染がより少ないエアロゾル製剤が得られることがわかっている。
炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合体発生器の設計は改良されてきており、黒鉛るつぼの加熱条件は、予熱のサブルーチンを提供するよう変更されてきた。前記予熱により、塩化ナトリウムは、1685℃でアルゴンパージ流に昇華されて、ローディングされたるつぼから除去される。昇華した塩化ナトリウムはパージフィルターに捕捉される。
炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合体発生器の設計は改良されてきており、るつぼのアブレーション条件は以下の点が可能になるよう変更されてきた。
・るつぼチャンバー内の空気トラップの除去、そして、るつぼ加熱前に空中のすべての微量物質を効果的に除去するために、るつぼチャンバーの層別アルゴンパージを可能にすること。
・塩化ナトリウム昇華の間及びるつぼのプラズマアブレーションの間、上記の連続的なアルゴンガスフローと共に、2段階加熱を可能にする制御の付加。
・るつぼアブレーションのための改善されたサーモプロファイル。好ましい実施形態において、るつぼの温度は、2000℃から2800℃の範囲へ急激に、好ましくは約0.4秒で上昇することが求められる。
・±15℃の安定度で2750℃から2780℃の最適アブレーション温度範囲を達成するため、るつぼプラズマアブレーションの厳密に調整された温度制御。
・15秒から2.5乃至3.0秒へのるつぼアブレーションの短縮された持続時間。
初めに図1を参照すると、好ましい実施の形態に関連するステップのフローチャート1が示されている。
るつぼローディングステップ10は、テクネチウム発生器を塩水で溶出する15、電解濃縮器を前記溶出物で満たす16、及びるつぼを電気分解によってローディングする17という3つのサブステップから成る。
・るつぼの原料は、好ましくは、日本のTokai Caron Co Ltd社製の製品番号G347Sが付与された製品のような高純度黒鉛である。
・好ましいるつぼの寸法は、概ね長さ32mm、幅6.35mm、高さ6.35mmである。種々のるつぼのサイズを用いることができるが、それは、るつぼを適切な温度に十分迅速に電気的に加熱し、必要なプラズマアブレーション条件を開始して、持続するための発生器の性能によって限定される。最終的な限定要因は、発生器によって主電源から得られる電流であり、通常20アンペア未満でなければならない。
・るつぼの容積は、300マイクロリットルまでの範囲に大きくすることができる。本明細書に述べられる結果を得るために用いられる小型楕円るつぼ、及びより大型の六角及び楕円るつぼは、容積が100マイクロリットルから約140マイクロリットルの間であった。るつぼの容積は、より大きな容積のるつぼの、より大きな抵抗を引き出す発生器の性能によってのみ制限される。
・るつぼの形状は、熱産生(例えば、電気抵抗)をるつぼの中央部に集中させることが主として意図される。これを達成するために、るつぼの壁部は、底部及び首部よりも薄く圧延されている。
・るつぼは、前記圧延プロセスの間に形成された付着性グラファイト粒子を除去するため、使用前に超音波で洗浄される。
図1に戻ると、るつぼ調製ステップ11は、るつぼを発生器に載置するサブステップ18、加熱チャンバーをアルゴンでパージするサブステップ19、そして塩化ナトリウムを昇華によって除去するサブステップを含む。
ステップ11から事前処理されたるつぼは、図6に示された加熱プロファイルに従って2740から2780℃(71)の温度まで3秒間電子サーボ装置を用いて急速加熱される。これにより、厳密に制御されたるつぼ加熱プロファイルがもたらされる。前記加熱プロファイルは、急速な上昇時間72(例えば、0.3秒)の後、所定の加熱時間を越えて約2760℃±20℃の温度を維持しながら平らな安定状態71が続くことを特徴とする。これらの条件は、米国特許第5064634に開示された装置の電子制御器を改良することによってもたらされる。好ましい実施形態の加熱の型は、米国特許第5064634では、固体放射性核種を含んでいる炭素るつぼを2200℃への抵抗加熱することのみが簡単に述べられている。この点で、米国特許第5064634に開示されたものとは異なっている。対照的に、好ましい実施形態のプロセスは、るつぼの予熱、ナノ粒子放出前の担体除去、及び熱電子プラズマ誘導及び粒子アブレーションの間の厳密な温度維持を含む。この好ましい実施形態の望まれる操作条件を下の表3に示す。
1)大きな塩化ナトリウム粒子の重度な汚染が先行技術で見出された。
2)先行技術のプロセスと比較すると、好ましい実施の形態では約10倍の数の造影粒子が塩化ナトリウム汚染なしに生成可能である。
3)平均すると、好ましい実施の形態のプロセスで生成された粒子の直径は、先行技術のプロセスによって生成されたものの半分であり、それらが生成直後に患者へ供給されるならば(すなわち、発生器内での保管時間が最小限である場合)、より小さなサイズの粒子が、肺造影技術により適している。
機器をテストするために一定の間隔で導入される以下のステップを通じて、好ましい実施の形態で、エアロゾル生成物の品質管理が提供される。
1)静電超音波集塵器(米国特許第5792241に開示されたものなど)を用いた、水性分散物中の炭素密封放射性核種ナノ粒子結果物の捕捉。
2)薄層クロマトグラフィー法(TLC法)による溶解性遊離パーテクネテートに関する得られた水性分散物のテスト。
3)光散乱の測定(光散乱法)による過剰な炭素に関する前記分散物のテスト。
4)周知の孔径の親水性膜を有するシリンジフィルターを用いた(濾過捕集法)、放射能の粒径分布に関する前記分散物のテスト。
a)溶解性遊離パーテクネテート(TLC法)。
b)過剰な炭素(光散乱法)。
c)不溶性粒子の大きさ(濾過捕集法)。
1)先行技術のプロセスによって生成されたエアロゾルは、水溶解性パーテクネテートで重度に汚染されている。
2)先行技術のプロセスによって生成された、かなりの割合の放射性粒子は、統合度が低く(炭素密封がより少ない)、オートクレーブ処理後にかなり多くの水解溶性パーテクネテートを生成する。
3)好ましい実施の形態のプロセスは、エアロゾルの溶解性パーテクネテート汚染を少なくとも10倍減少させることができる。
4)前記新規なプロセスによって生成されたエアロゾル粒子は、より高い一体性を有し、オートクレーブ処理時にわずかな量の水溶解性パーテクネテートしか放出しない。
好ましい実施の形態によって、肺画像診断のために最適化された放射性核種エアロゾルが生成される。前記新規なプロセスによって、造影剤の質に、以下の点を含む極めて有意義で重要な改善が可能である。
1)汚染をもたらす溶解性放射性核種のレベルの90%の減少。
2)肺に供給されるピーク粒子サイズの50%の減少。
3)病院での同位体生成コストの少なくとも50%の減少。
Claims (20)
- 患者の医学的診断に用いるために適した吸入可能な同位体化合物を形成するための方法において、前記方法は、
(a)炭素るつぼを同位体で電解ローディングするステップと、
(b)るつぼ内の同位体担体を昇華させるステップと、
(c)炭素るつぼ内の同位体をアブレーションして、アブレーションエアロゾルを形成するステップと、
(d)患者による即時の使用のためにエアロゾルを直接供給するステップと、を含む方法。 - 前記同位体がテクネチウムで構成されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記るつぼを移動させる電解フローが実質的に1分間に0.1から0.7mLの間であることを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- 電解槽を流れる電流が実質的に1から10ミリアンペアの間であることを特徴とする、請求項1から3いずれか記載の方法。
- 前記電気分解の持続時間が実質的に10から60分の間であることを特徴とする、請求項1から4いずれか記載の方法。
- 前記同位体担体は、塩を含むことを特徴とする請求項1から5いずれか記載の方法。
- 前記同位体担体は、塩化ナトリウムを含むことを特徴とする請求項6記載の方法。
- 前記昇華は、アルゴン雰囲気下で生じることを特徴とする請求項1から7いずれか記載の方法。
- 前記昇華は、チャンバーを実質的に2分から10分の間パージするアルゴン雰囲気下で生じることを特徴とする請求項8記載の方法。
- 前記昇華のための温度は、実質的に摂氏1200℃から1800℃で生じることを特徴とする請求項1から9いずれか記載の方法。
- 前記昇華の持続時間は、実質的に5秒から20秒の間であることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記アブレーションは、アルゴン雰囲気下で生じることを特徴とする請求項1から11いずれか記載の方法。
- 前記アブレーションのための温度上昇時間は、実質的に0.3秒から0.7秒であることを特徴とする請求項1から12いずれか記載の方法。
- 前記アブレーションの温度は、実質的に摂氏2740℃から2780℃の間であることを特徴とする、請求項1から13いずれか記載の方法。
- 前記アブレーションは、実質的に2.5秒から3.5秒の間生じることを特徴とする請求項1から14いずれか記載の方法。
- 前記アブレーションされた同位体エアロゾルは、医療用造影のため患者に直接送出されることを特徴とする請求項1から15いずれか記載の方法。
- 前記エアロゾルは、定期的に水中に捕獲され、前記方法の操作効率を判定するために分析されることを特徴とする請求項1から16いずれか記載の方法。
- 前記分析は、遊離パーテクネテートのレベルまたは過剰な炭素レベルの分析を含んでいることを特徴とする請求項17記載の方法。
- 患者の医学的診断に用いるために適した吸入可能な同位体化合物を形成するための方法において、前記方法は、以下のステップのうち少なくとも1つを含んで成る方法。
(a)炭素るつぼを同位体で電解ローディングするステップと、
(b)るつぼ内のいずれの同位体担体も昇華させるステップと、
(c)炭素るつぼ内の予め昇華された同位体をアブレーションして、アブレーションエアロゾルを形成するステップと、
(d)患者による即時の利用のためにエアロゾルを直接供給するステップ。 - 患者の医学的診断に用いるために適した吸入可能な同位体化合物を形成するための方法において、前記方法は、
(a)炭素るつぼを同位体で電解ローディングするステップと、
(b)るつぼ内のいずれの同位体担体も昇華させるステップと、
(c)炭素るつぼ内の同位体をアブレーションして、アブレーションエアロゾルを形成するステップと、を含む方法。
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