JP6532521B2 - ３’置換−アブシジン酸誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、（Ｓ）−アブシジン酸（「（Ｓ）−ＡＢＡ」）およびラセミ体アブシジン酸（「（±）−ＡＢＡ」）の誘導体の新規なクラス、ならびにこれらの合成方法に関する。
アブシジン酸（「ＡＢＡ」）は、種子発芽、苗の伸長、非生物学的ストレス応答、開花、および果実形成などの広範囲の植物の生理学的なプロセスを調節する天然に存在する植物成長調節因子である。ＡＢＡの天然に存在し、最も生物学的な活性のある形態は、Ｓエナンチオマー（Ｓ）−ＡＢＡである。よって、様々な商業的な有用性が園芸および農学における（Ｓ）−ＡＢＡについて同定されている。（Ｓ）−ＡＢＡは、（Ｓ）−ＡＢＡ受容体に結合し、細胞シグナル伝達カスケードを活性化することによってその生物学的活性を発揮する。さらに、（Ｓ）−ＡＢＡは、医薬的および栄養学的な有用性を有することが示されている（米国特許第８，５３６，２２４号を参照）。
ＡＢＡの合成誘導体は、（Ｓ）−ＡＢＡと類似するが、変化（亢進）した能力（ＡＢＡアゴニスト）または（Ｓ）−ＡＢＡ自身が有するものより複数のＡＢＡ受容体に対する異なる親和性スペクトルを有する生物学的活性を示しうる。逆に、合成誘導体は、（Ｓ）−ＡＢＡとは反対に生物学的に作用しうる（すなわち、ＡＢＡアンタゴニストとして）。前記合成誘導体はまた、植物組織による改善された摂取および代謝の高まった安定性を有しうる。また、合成誘導体は、（Ｓ）−ＡＢＡより優れた化学的および環境的な安定性を有しうる。よって、合成ＡＢＡ誘導体は、ユニークな生物学的活性を有し得、新規の植物成長調節因子を同定するアプローチとして追求されてきた。
ＡＢＡの様々な合成類似体は公知となっている。いくつかの日本の研究グループは、ｄｅ ｎｏｖｏ合成による側鎖の修飾および／またはシクロヘキセノン環基を有するＡＢＡ類似体を合成してきた（Y. Todoroki, at al. Phytochem. 1995, 38, 561-568; Y. Todoroki, et al. Phytochem. 1995, 40, 633-641; S. Nakano, et al. Biosci. Biotech. Biochem. 1995, 59, 1699-176; Y. Todoroki, et al. Biosci. Biotech. Biochem. 1994, 58, 707-715; Y. Todoroki, et al. Biosci. Biotech. Biochem. 1997, 61, 2043-2045; Y. Todoroki, et al. Tetrahedron, 1996, 52, 8081-8098）。（Ｓ）−ＡＢＡからのＳ−３’−ハロゲン−ＡＢＡ、Ｓ−３’−アジド−ＡＢＡ、およびＳ−３’−アルキルチオ−ＡＢＡの合成も報告された（Y. Todoroki, et al. Tetrahedron, 1995, 51, 6911-6926; S. Arai, et al. Phytochem. 1999, 52, 1185-1193; J. J. Balsevich, et al. Phytochem. 1977, 44, 215-220; Y. Todoroki, et al. Tetrahedron, 2000, 56, 1649-1653; Y. Todoroki, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2381-2384）。カナダ国立研究機関の植物バイオテクノロジー研究所におけるＳ．Ｒ．Ａｂｒａｍｓと共同研究者によってなされた研究もまた注目すべきである。ｄｅ ｎｏｖｏ合成法を用いて、修飾された側鎖またはＣ６’置換基を有するＡＢＡ類似体を、ラセミ混合物として、またはある場合には、純粋な立体異性体として調製した（米国特許第５，５１８，９９５号；D. M. Priest, et al. FEBS Letters, 2005, 579, 4454-4458を参照のこと）。（Ｓ）−ＡＢＡのシクロヘキセノン環が二環式テトラロン環に置換されている一連のテトラロン類似体も記載されている（J. M. Nyangulu, et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1400-1412; J. M. Nyangulu, et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1662-1664; ＷＯ２００５／１０８３４５）。
文献で報告されている合成ＡＢＡ類似体は範囲が限定されており、多くの場合、複数回工程のｄｅ ｎｏｖｏ合成により調製される。これらの合成は、一般に、全収率が低く、特に、光学的に純粋な単一エナンチオマーが望まれる場合に低い。よって、これらの化合物は、一般に、大量に合成するか、または商業的スケールで製造するにはコストが高く、商業的な応用は限られている。本発明の（Ｓ）−ＡＢＡ誘導体は、前記生物学的活性を有し、より重要なことに、最近まで大量に利用することができなかった（Ｓ）−ＡＢＡから効率的に調製することができる。
ラセミ（±）−３’−メチル−ＡＢＡの生物学的活性は、刊行物に簡潔に記載されているが（K. Ueno, et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3359-3370）、この化合物の合成は報告されていなかった。ウエノらによれば、（±）−３’−メチル−ＡＢＡは、早苗伸長アッセイでは（Ｓ）−ＡＢＡと同様の活性を示し、（Ｓ）−ＡＢＡの８’−ヒドロキシラーゼ阻害アッセイでは（Ｓ）−ＡＢＡより低い活性を示した。さらに、３’−メチル−（Ｓ）−ＡＢＡは論文に記載されていたが（Y. Todoroki, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2001, 11, 2381-2384）、この化合物の合成または生物学的データのいずれも公開された文献には記載されていなかった。
よって、改善したか、または反対の生物学的活性を有する（Ｓ）−ＡＢＡのアゴニストおよびアンタゴニストである鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−ＡＢＡ誘導体が必要とされている。改善した（Ｓ）−ＡＢＡ類似体の合成方法についても必要とされている。ＡＢＡの天然に存在し、最も生物学的活性のある形態はＳエナンチオマー（Ｓ）−ＡＢＡであるが、ラセミ体（±）−ＡＢＡもまた、ウエノらによって示されるように、（±）−３’−メチル−ＡＢＡとは異なる（低下した）レベルではあるが、同様の生物学的活性を有する（上記参照）。よって、新規（±）−ＡＢＡ誘導体についても必要とされている。
出願人は、鏡像異性的に純粋な新規の（Ｓ）−ＡＢＡ誘導体および（Ｓ）−ＡＢＡ誘導体の合成方法を知見した。さらに、出願人は、新規の（±）−ＡＢＡ誘導体および（±）−ＡＢＡ誘導体の合成方法を知見した。
ある態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0006532521
 （Ｉ）
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｎが０である場合、Ｒ１は、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｎが１である場合、Ｒ１は、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシレート（−ＣＯ２Ｈ）、アルコキシカルボニル（−ＣＯ２Ｒ’）、無置換、一置換もしくは二置換カルバモイル（−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）、置換もしくは無置換アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、置換もしくは無置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである］
で示される単一のエナンチオマー化合物およびその塩に関する。
別の態様において、本発明は、ラセミ体の式ＩＩで示される化合物：
Figure 0006532521
 （ＩＩ）
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｎが０である場合、Ｒは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎが１である場合、Ｒは、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである］
およびその塩に関する。
本発明のなお別の態様において、本発明は、有効量の式ＩまたはＩＩで示される化合物の少なくとも１つを、成長の調節から利益を享受しうる植物に適用することを特徴とする、植物の成長を調節する方法に関する。さらなる態様において、本発明は、化学合成による式ＩおよびＩＩで示される化合物の製造方法に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、合成が比較的容易である（Ｓ）−ＡＢＡおよび（±）−ＡＢＡ誘導体である。
１の実施態様において、本発明は、鏡像異性的に純粋な式Ｉ：
Figure 0006532521
 （Ｉ）
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｎが０である場合、Ｒ１は、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｎが１である場合、Ｒ１は、シアノ、カルボキシレート（−ＣＯ２Ｈ）、アルコキシカルボニル（−ＣＯ２Ｒ’）、無置換、一置換もしくは二置換カルバモイル（−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）、置換もしくは無置換アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、置換もしくは無置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである］
で示される化合物およびその塩に関する。
好ましい態様において、前記化合物は、式Ｉの化合物であって、ｎが０である場合、Ｒ１は、無置換Ｃ２−Ｃ２０アルキルであり、Ｒ２は、水素またはアルキルである。より好ましい実施態様において、ｎは０であり、Ｒ１は、無置換Ｃ２−Ｃ２０アルキルであり、ならびにＲ２は、水素である。別の好ましい実施態様において、ｎは０であり、ならびにＲ１は、無置換Ｃ２−Ｃ６低級アルキルである。さらにより好ましい実施態様において、、ｎは０であり、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ２０アルキルであり、ならびにＲ２は、アルキルである。最も好ましい実施態様において、ｎは０であり、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６低級アルキルであり、ならびにＲ２は低級アルキルである。
別の態様において、Ｒ１は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６低級アルキルである。
ある実施態様において、前記化合物は、式Ｉの化合物であって、ｎは０であり、Ｒ１は、置換Ｃ２−Ｃ２０アルキルであり、ならびにＲ２は水素である。
別の態様において、前記化合物は、式Ｉの化合物であって、ｎは１であり、Ｒ１はアリールであり、ならびにＲ２は水素である。好ましい態様において、Ｒ１は、フェニルまたは置換フェニルである。より好ましい実施態様において、Ｒ１は、メチルまたはハロゲン置換フェニルである。より好ましい実施態様において、Ｒ１は、メチルフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、またはメトキシニトロフェニルである。
別の好ましい実施態様において、前記化合物は、式Ｉの化合物であって、ｎは１であり、Ｒ１はナフチルである。
さらに別の実施態様において、前記化合物は、式Ｉの化合物であって、ｎは１であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ならびにＲ２は、水素である。
別の態様において、前記化合物は、式Ｉの化合物であって、ｎは１であり、Ｒ１は、アルケニルであり、ならびにＲ２は、水素である。好ましい態様において、Ｒ１は、低級アルケニルである。
ある実施態様において、前記化合物は、式Ｉの化合物であって、ｎは１であり、Ｒ１は、アルキニルであり、ならびにＲ２は水素である。好ましい態様において、Ｒ１は、低級アルキニルである。
別の態様において、前記化合物は、式Ｉの化合物であって、ｎは１であり、ならびにＲ１は、シアノ、（−ＣＮ）、カルボキシレート（−ＣＯ２Ｈ）、アルコキシカルボニル（−ＣＯ２Ｒ’）、無置換、一置換もしくは二置換カルバモイル（−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）’’）（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）である。
さらなる実施態様において、前記化合物は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１および／またはＲ２は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、１つもしくはそれ以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４のうちの少なくとも１つで置換されているものであって、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素または低級アルキルであり、ならびにＲ５は、低級アルキルである。好ましい態様において、Ｒ１は、−ＯＨまたは１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換されている。
別の態様において、式ＩＩの化合物の塩は、アルカリもしくはアルカリ土類金属カチオン、プロトン化アミン（＋ＮＨＲ６Ｒ７Ｒ８）（ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、低級アルキル、アリールである）、または第四級アンモニウムイオン（＋ＮＲ９Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２）（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々独立して、低級アルキルまたは低級アリールである）である。
ある実施態様において、式ＩＩの化合物の塩は、塩化物（Ｃｌ−）、臭化物（Ｂｒ−）、ヨウ化物（Ｉ−）、および硫酸（ＳＯ４ ２−）からなる群から選択される無機アニオン、あるいはギ酸（ＨＣＯ２ −）、酢酸（ＣＨ３ＣＯ２ −）、酒石酸（＿ＣＯ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２ −）、およびトリルスルホン酸（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３ −）からなる群から選択される有機アニオンであり、Ｒ１またはＲ２は、塩基性窒素原子を含有する。
別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉで示される化合物のうちの少なくとも１つを、成長の調節を必要とする植物に適用することを特徴とする、植物の成長を調節する方法に関する。
１の実施態様において、本発明は、ラセミ体の式ＩＩで示される化合物：
Figure 0006532521
 （ＩＩ）
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｎが０である場合、Ｒは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎが１である場合、Ｒは、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである］
およびその塩に関する。
１の実施態様において、前記化合物は、式ＩＩの化合物であって、ｎは、０であり、ならびにＲは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。
別の態様において、前記化合物は、式ＩＩの化合物であって、ｎは０であり、ならびにＲは、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールである。好ましい態様において、Ｒは、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ２０アルキルである。より好ましい実施態様において、Ｒは、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ６低級アルキルである。最も好ましい実施態様において、Ｒは、ハロゲンで置換されている低級アルキルである。好ましい態様において、前記ハロゲンは、フッ素である。より好ましい実施態様において、Ｒは、フルオロエチルおよびジフルオロエチルである。
別の態様において、前記化合物は、式ＩＩの化合物であって、ｎは０であり、ならびにＲは、置換もしくは無置換アリールまたはヘテロアリールである。好ましい態様において、Ｒは、フェニルである。
別の態様において、前記化合物は、式ＩＩの化合物であって、ｎは０であり、ならびにＲは、置換もしくは無置換シクロアルキルである。好ましい態様において、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
別の態様において、前記化合物は、式ＩＩの化合物であって、ｎは１であり、ならびにＲは、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールである。
さらに別の実施態様において、本発明は、有効量の式ＩＩで示される化合物のうちの少なくとも１つを、成長の調節を必要とする植物に適用することを特徴とする、植物の成長を調節する方法に関する。
好ましい態様において、前記化合物は、式ＩＩの化合物であって、Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、１つもしくはそれ以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４のうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいものであって、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素または低級アルキルであり、ならびにＲ５は、低級アルキルである。好ましい態様において、Ｒ１は、−ＯＨまたは少なくとも１つのハロゲンで置換されている。
ある実施態様において、式ＩＩの化合物の塩は、アルカリもしくはアルカリ土類金属カチオン、プロトン化アミン（＋ＮＨＲ６Ｒ７Ｒ８）（ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、低級アルキル、アリールである）、または第四級アンモニウムイオン（＋ＮＲ９Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２）（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々独立して、低級アルキルまたは低級アリールである）である。
ある実施態様において、式ＩＩの化合物の塩は、塩化物（Ｃｌ−）、臭化物（Ｂｒ−）、ヨウ化物（Ｉ−）、および硫酸（ＳＯ４ ２−）からなる群から選択される無機アニオン、またはギ酸（ＨＣＯ２ −）、酢酸（ＣＨ３ＣＯ２ −）、酒石酸（−ＣＯ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２ −）、およびトリルスルホン酸（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３ −）からなる群から選択される有機アニオンであって、Ｒは、塩基性窒素原子を含有する。
別の態様において、本発明は、（Ｓ）−ＡＢＡをアルキル化剤と反応させて、エステル化合物を生成し（ステップａ）；ステップａから得た（Ｓ）−ＡＢＡエステルを、溶媒中で塩基およびアルキル化剤で処理し（ステップｂ）；そして、適宜、ステップｂから得た化合物を、エステル加水分解法を用いて加水分解することを特徴とする式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。当業者に公知のエステル加水分解法を用いることができる。これらの方法には、メタノール水溶液中でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨを使用、水中で適宜有機溶媒と組み合わせた加水分解酵素による酵素加水分解が含まれる。この合成は、下記のスキームＩに示される。
スキームＩ：
Figure 0006532521
 別の態様において、本発明は、下記のスキームＩＩで示されるように、式ＩＩで示される化合物の製造方法に関する。式ＩＩの化合物は、構造Ｉのジヒドロキシ酸中間体または構造Ｈのケト−アルデヒド中間体のいずれかを経ることによる構造Ｇの中間体生成物ジヒドロキシ−アルデヒドの酸化によって得た。次に、構造Ｇのジヒドロキシ−アルデヒドは、スキームＩＩに示されるように、市販品として入手可能な２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン（Ａ）から３または４ステップで調製した構造Ｆのトリオール化合物の選択的な酸化により得た。
スキームＩＩ：
Figure 0006532521
本発明の化合物は、果樹（例えば、ブドウ）の着色、摘果、発芽、種子処理、および植物ストレス管理（crop stress management）を含む広範囲の商業的な有用性を有する。また、これらの化合物は、機能性食品および医薬分野において有用でありうる。
開示される実施態様は、単に本明細書で開示される発明の概念の典型的な実施態様に過ぎず、特に示されていない限り、限定するものと解釈されるべきではない。
用語の定義
本明細書で用いられるように、置換化合物は、コア構造の１つもしくはそれ以上の水素原子が、アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンなどの官能基で置換されているものである。置換ベンゼンの一例は、トルエン（Ｃ６Ｈ５−ＣＨ３）である。
本明細書で用いられるように、「アルキル」は、飽和直鎖または分岐鎖アルカン基（すなわち、安定な分子に必要であろう水素原子の１つを喪失し、少なくとも１つの炭素を含有する基（−ＣｎＨ２ｎ＋１））を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが挙げられる。本明細書で用いられるように、「Ｃ２−Ｃ２０アルキル」は、２〜１２個の炭素を含有するアルキルを意味する。本明細書で用いられるように、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素を含有するアルキルを意味する。本明細書で用いられるように、「Ｃ２−Ｃ６低級アルキル」は、２〜６個の炭素を含有するアルキルを意味する。
本明細書で用いられるように、「置換されたアルキル」は、少なくとも２個の炭素を含有する直鎖または分岐鎖アルカン基を意味し、前記コア構造の水素のうちの１つが置換されている。一例は、ヒドロキシブチル（−Ｃ４Ｈ８−ＯＨ）である。
本明細書で用いられるように、「シクロアルキル」は、無置換もしくは置換の脂環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。本明細書で用いられるように、ヘテロシクロアルキルは、環中に炭素以外の構成成分を有する環式アルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルが挙げられる。好ましいアルキルは、低級アルキルである。
本明細書で用いられるように、「アルケニル」は、ビニルプロトンを除去することによってアルケンから派生したオレフィン炭化水素基を意味する。アルケニルは、好ましくは、２〜２４個の炭素原子、より好ましくは、２〜１２個の炭素原子、さらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する。本明細書で用いられるように、シクロアルケニルは、脂環式アルケニルを意味する。ヘテロシクロアルケニルは、環中に炭素以外の構成成分を有する環式アルケニルを意味する。代表的なアルケニルとしては、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）およびＺ−もしくはＥ−１−ブテン−１−イル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル」は、アルキニル基のプロトンの１つを除去することによってアルキンから派生した単一基を意味し、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２〜２０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピン−１−イル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、単一環（例えば、フェニルもしくはトリル）または複数縮合（融合）環を有する６〜２０個の炭素原子の無置換もしくは置換芳香族炭素環基を意味し、少なくとも１つの環が芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナンスレニル、フルオレニル、またはアンスリル）である。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、「ヘテロアリール」は、５もしくは６員環、またはいくつかの縮合５もしくは６員環のうちの少なくとも１つにおける炭素以外の構成成分を有する芳香族環基を意味する。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、およびインドリルが挙げられる。
本明細書で用いられるように、「シアノ」は、式−Ｃ≡Ｎを有する基を意味する。
本明細書で用いられるように、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。本発明の実施態様にはまた、ジもしくはトリハロゲンが含まれうる。
本明細書で用いられるように、「鏡像異性的に純粋な」または「（Ｓ）」は、９５％以上の相対純度であるＡＢＡの単一エナンチオマーの存在を意味する。
本明細書で用いられるように、「ラセミ」または「（±）」は、Ｒ／Ｓエナンチオマーの相対的に同等量の混合物を意味する。
本明細書で用いられるように、「塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、投与される用量で生物学的もしくは他に有害ではない塩を意味する。本発明化合物の塩は、無機もしくは有機酸もしくは塩基から調製されうる。
本明細書で用いられるように、量、重量パーセントなどに関する全ての数値は、「約（about）」または「およそ（approximately）」は、各特定値、すなわち、プラスもしくはマイナス１０％（±１０％）として定義される。例えば、用語「少なくとも５重量％」は、「少なくとも４．５重量％〜５．５重量％」として理解されるべきである。よって、特定される値の１０％以内の量が特許請求の範囲の範囲によって包含される。
単語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に他で示されていない限り、複数形および単数形を含むものとされる。下記の例は、本発明を例示し、当業者に本発明の製剤の使用方法を教示するものとされる。それらはいずれも限定することを意図するものではない。
実施例１ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
アセトニトリル（８００ｍＬ）中の（Ｓ）−ＡＢＡ（５３ｇ，０．２ｍｏｌｅ）の溶液を氷浴で冷却した。炭酸セシウム（９８ｇ，０．３ｍｏｌｅ）を加えた。該混合物を１０分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（２４．８ｍＬ，５６．５ｇ，０．４ｍｏｌｅ）を加えた。周囲温度で終夜攪拌し、続いて、該混合物を〜３００ｍＬに濃縮し、水（５００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。生じた有機溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発して、表題化合物をオフホワイト色の固形物（５６ｇ）として得た。1HNMR (CDCl3): δ7.90 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.48 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
実施例１
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−エチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，６０ｍＬ）中の実施例１ａ（２．７８ｇ，０．０１ｍｏｌｅ）の溶液を、氷浴で窒素雰囲気下にて０℃に冷却した。リチウム ヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中で１．０Ｍ溶液，１５ｍＬ）をシリンジにより約３０分間かけて滴下して加えた。生じた溶液を０℃で３０分間攪拌し、該氷浴を取り外した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヨードエタン（０．８１ｍＬ，１．８４ｇ，１３ｍｍｏｌｅ）の溶液をシリンジにより１０分間かけて加えた。生じた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。有機溶液を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した（酢酸エチルおよびヘキサンで溶出）。表題化合物を白色の固形物として得た。1HNMR (CDCl3): δ7.82 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.44 (d, 1H), 247-2.10 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (t, 3H). MS (API-): m/e=305.
実施例２
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−エチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
メタノール（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の実施例１（０．７ｇ，２．３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４２ｇ，１０ｍｍｏｌｅ）を加えた。該混合物を室温で４８時間攪拌し、続いて蒸発させて、ほとんどのメタノールを留去した。水（２０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２−３に酸性にし、白色の沈殿物が生じた。該混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機溶液を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色の固形物として得た。あるいは、白色の沈殿物を、酸性にした水溶液から濾過により直接収集し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得ることもできる。1HNMR (CDCl3): δ7.75 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (t, 3H). MS (ESI-): m/e=291.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により、アルキル化が３’位で生じたことが示された。Ｐｉｒｋｌｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１カラムにおけるキラルＨＰＬＣ分析により、この物質が＞９９％の（Ｓ）−異性体であることが示される。（Ｒ）−異性体は、２６２ｎｍに設定したＵＶ−検出器の検出限界以下である。
実施例３ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−プロピルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを１−ヨード−プロパンに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例３
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−プロピルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例３ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.75 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.37-2.23 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.40-1.26 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (t, 3H). MS (ESI-): m/e=305.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例４ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−アリル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化アリルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例４
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−アリル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例４ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.77 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.81-5.69 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.48 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=303.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例５ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化プロパルギルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例５
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例５ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.77 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (t, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=301.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例６ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−ブチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンをヨウ化１−ブチルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例６
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−ブチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例６ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.76(d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.40-2.22 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.40-1.18 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (t, 3H). MS (ESI-): m/e=319.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例７ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（４−アセトキシブチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを酢酸４−ヨードブチルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例７
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例７ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.76 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.65-1.36 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=335.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例８ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−ペンチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを１−ヨードペンタンに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例８
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−ペンチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例８ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.76 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.40-2.21 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.38-1.17 (m, 6H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.87 (t, 3H). MS (ESI-): m/e=333.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例９ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンをｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテートに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例９
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例９ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.83 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=377.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１０ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンをブロモ酢酸メチルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１０
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（カルボキシメチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１０ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ12.03 (bs,2H), 7.73 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=321.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１１ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（シアノメチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを１−ブロモ−アセトニトリルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１１
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（シアノメチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１１ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.77 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１２ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンをＮ，Ｎ−ジメチル ブロモアセトアミドに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１２
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１２ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.84 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.48 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=348.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１３ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−ベンジル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化ベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１３
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−ベンジル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１３ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.78 (d, 1H), 7.26-7.11 (m, 5H), 6.17 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.39 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=353.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１４ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを２−ブロモメチル−ナフタレンに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１４
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１４ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.84-7.69 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=403.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１５ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを１−ブロモメチル−ナフタレンに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１５
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１５ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ8.10 (d, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.47 (d, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=403.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１６ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（２−メチルベンジル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化２−メチルベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１６
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（２−メチルベンジル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１６ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.84 (d, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=367.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１７ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（３−メチルベンジル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化３−メチルベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１７
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（３−メチルベンジル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１７ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.79 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.18 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.54 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=367.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１８ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（４−メチルベンジル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化４−メチルベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１８
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（４−メチルベンジル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１８ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.78 (d, 1H), 7.02 (m, 4H), 6.18 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.39 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=367.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例１９ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（２−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化２−フルオロベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例１９
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（２−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例１９ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.78 (d, 1H), 7.20-6.95 (m, 4H), 6.18 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 2.54 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=371.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２０ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化３−フルオロベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例２０
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例２０ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.78 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.91(d, 1H), 6.83-6.82 (m, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 2.54 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=371.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２１ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化４−フルオロベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例２１
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例２１ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.79 (d, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.89 (t, 2H), 6.15 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=371.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２２ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化３，４−ジフルオロベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例２２
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例２２ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.77 (d, 1H), 7.04-6.85 (m, 3H), 6.17 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.39 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=389.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２３ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化３，５−ジフルオロベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例２３
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例２３ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.78 (d, 1H), 6.66-6.58 (m, 3H), 6.17 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=389.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２４ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（２−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化２−クロロベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例２４
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（２−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例２４ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.80 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=387.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２５ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化４−クロロベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例２５
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例２５ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.78 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.27 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.39 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=387.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２６ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（３−メトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化３−メトキシベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例２６
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（３−メトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例２６ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.74 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=383.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２７ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化２−メトキシ−４−ニトロベンジルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例２７
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例２７ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (dd, 2H), 2.61 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=428.2.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２８ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（ベンゾ［d］チアゾール−２−イルメチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを２−ブロモメチル−ベンゾチアゾールに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例２８
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例２８ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.88-7.86 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.47 (d, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=409.7.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例２９ａ
Figure 0006532521
 ２−シクロプロピル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン（４．５ｇ）の溶液に、アセトニトリル（６０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびシクロプロパンカルボン酸（６．２ｇ）を室温で加えた。該混合物を６５℃に温めた。ＡｇＮＯ３（１．０ｇ）を該混合物に加え、続いて水（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）中の過硫酸アンモニウム（８．９ｇ）の溶液を１．５時間かけて滴下して加えた。該混合物を半分体積まで濃縮し、酢酸エチルにより抽出した。該抽出物をを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出）、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
実施例２９ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
ｎ−ブチル−リチウム溶液（ｎ−ヘキサン中で１．６Ｍ，２７．６ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−メチル−ペンタ−４−イン−２−エノール（２．２５ｇ）の溶液に−３０℃以下で滴下して加えた。該混合物を−５０〜−６０℃で３０分間攪拌した。生じたジアニオン溶液を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例２９ａ（２．５ｇ）の溶液に−５０℃以下で１５分間カニューレにより加えた。該混合物を、−５０℃〜−６０℃の温度を保ちながら、さらに２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１）で溶出）、表題化合物（２．３ｇ）を得た。
実施例２９ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例２９ｂ（１．５ｇ）の溶液に、６５％（ｗ／ｗ） Ｒｅｄ−Ａｌ／トルエン溶液（８．４ｍＬ）を水浴で冷却しながら加えた。該混合物を全ての不溶性物質が消失するまで攪拌した。水（１０ｍＬ）をゆっくり加えて、過剰量のＲｅｄ−Ａｌを分解した。該混合物をセライトに通して濾過し、該濾液を酢酸エチルで抽出した。該抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（１．２ｇ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３０ｍｇ）を室温で加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を該混合物に加えた。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。該有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１〜２／１）で溶出）、表題化合物（０．１３ｇ）を得た。
実施例２９
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
水（５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（０．１６ｇ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０．２８ｇ）の溶液に、室温で２−メチル−１−プロパノール（５ｍＬ）中の実施例２９ｃ（０．１３ｇ）および２−メチル−２−ブテン（０．５ｇ）の溶液を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を該混合物に加えた。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、該有機溶液を減圧下（１００ｔｏｒ）で濃縮した。残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨＣｌ３／ＴＨＦ／酢酸（５００／３５／１）で溶出）、表題化合物（０．１ｇ）を得た。HPLC/MS (ESI-): m/e=303 (100%, M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.72 (1H, d, J=16 Hz), 6.15(1H, d, J=16 Hz), 5.76 (1H, bs), 2.42 (1H, d, J=17 Hz), 2.26 (1H, d, J=17 Hz), 2.04 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.02 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.05 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.9-0.85 (1H, m), 0.5-0.6(1H, m), 0.43-0.48 (1H, m).
実施例３０ａ
Figure 0006532521
 ３，５，５−トリメチル−２−プロピルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸を酪酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３０ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチル−２−プロピルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３０ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３０ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−プロピルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例３０ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例３０
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−プロピルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例３０ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3):δ7.75(1H, d, J=16 Hz), 6.16 (1H, d, J=16 Hz), 5.75 (1H, bs), 2.46 (1H, d, J=17 Hz), 2.36-2.25 (3H, m), 2.04 (3H, s), 1.89 (3H, s), 1.41-1.33 (2H, m), 1.08 (3H, bs), 1.01 (3H, bs), 0.92 (3H, t, J=7 Hz).
実施例３１ａ
Figure 0006532521
 ２−イソ−プロピル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸を２−メチルプロピオン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３１ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−２−イソプロピル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３１ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３１ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例３１ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例３１
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例３１ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=305 (100%, M-1). 1H NMR (CDCl3):δ7.72 (1H, d, J=16 Hz), 6.14 (1H, d, J=16 Hz), 5.76 (1H, bs), 3.01-2.94 (1H, m), 2.41 (1H, d, J=17 Hz), 2.23 (1H, d, J=17 Hz), 2.04 (3H, bs), 1.9 (3H, bs), 1.21 (6H, d, J=7 Hz), 1.08 (3H, bs), 1.0 (3H, bs).
実施例３２ａ
Figure 0006532521
 ２−エチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸を２−プロピオン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３２ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３２ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３２ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−エチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例３２ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例３２
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−エチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例３２ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=291 (100%, M-1). 1H NMR (DMSO-d6): δ7.61 (1H, d, J=16 Hz), 6.17 (1H, d, J=16 Hz), 5.64 (1H, bs), 5.15 (1H, s), 2.43 (1H, d, J=17 Hz), 2.20 (2H, q, J=7 Hz), 2.10 (1H, d, J=17 Hz), 1.95 (3H, bs), 1.79 (3H, bs), 0.90 (6H, bs), 0.86 (3H, t, J=7 Hz).
実施例３３ａ
Figure 0006532521
 ２−ブチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸をペンタノン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３３ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３３ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３３ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−ブチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例３３ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例３３
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−ブチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例３３ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3): δ7.77 (1H, d, J=16 Hz), 6.16 (1H, d, J=16 Hz), 5.75 (1H, bs), 2.46 (1H, d, J=17 Hz), 2.32 (2H, d, J=17 Hz), 2.34-2.25 (2H, m), 2.04 (3H, bs), 1.89 (3H, bs), 1.25-1.40 (4H, m),1.07 (3H, bs), 1.01 (3H, bs), 0.90 (3H, t, J=7 Hz).
実施例３４ａ
Figure 0006532521
 ２−イソ−ブチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸を３−メチルブタン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３４ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−２−イソブチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３４ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３４ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−３−イソブチル−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例３４ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例３４
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−３−イソブチル−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例３４ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3):δ7.78 (1H, d, J=16 Hz), 6.18 (1H, d, J=16 Hz), 5.76 (1H,bs), 2.48 (1H, d, J=17 Hz), 2.35-2.29 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J=13 Hz, 7Hz), 1.90 (3H, bs), 1.79-1.72 (1H, m),1.10 (3H, s), 1.01(3H, s), 0.88 (3H, d, J=7 Hz), 0.87 (3H, d, J=7 Hz).
実施例３５ａ
Figure 0006532521
 ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸をピバル酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３５ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３５ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３５ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例３５ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例３５
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例３５ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=319 (100%, M-1).1H NMR (CDCl3): δ7.80 (1H, d, J=16 Hz), 6.14 (1H, d, J=16 Hz), 6.08 (1H, s, OH), 5.77 (1H, bs), 2.51(1H, d, J=17 Hz), 2.30 (1H, d, J=17 Hz), 2.04 (3H, bs), 2.02 (3H, bs), 1.15 (3H, bs), 1.02 (3H, s), 1.01 (9H, s).
実施例３６ａ
Figure 0006532521
 ３，５，５−トリメチル−２−（１−メチルシクロプロピル）シクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸を１−メチル シクロプロパンカルボン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３６ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチル−２−（１−メチルシクロプロピル）シクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３６ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３６ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例３６ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例３６
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例３６ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3): δ7.67 (1H ,d, J=16 Hz), 6.14 (1H, d, J=16 Hz), 5.76 (1H, bs), 2.39 (1H, d, J=17 Hz), 2.24 (1H, d, J=17 Hz), 2.04 (6H, s), 1.18 (3H, s), 1.03 (3H, bs), 1.00 (3H, bs), 0.68 (2H, m), 0.48-0.57 (2H, m).
実施例３７ａ
Figure 0006532521
 ２−ヘキシル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸をヘプタン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３７ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−ヘキシル−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３７ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３７ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−ヘキシル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例３７ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例３７
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−ヘキシル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例３７ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=347 (100%, M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.76 (1H, d, J=16 Hz), 6.16 (1H, d, J=16 Hz), 5.75 (1H, bs), 2.46 (1H, d, J=17 Hz), 2.30-2.20 (3H, m), 2.04 (3H, bs),1.89 (3H, bs), 1.36-1.20 (8H, m), 1.07 (3H, bs), 1.01 (3H, s), 0.87 (3H, bt, J=7Hz).
実施例３８ａ
Figure 0006532521
 ２−（ジフルオロメチル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸をジフルオロ酢酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３８ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３８ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３８ｃ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオール
無水塩化セリウム（０．１６ｇ）を、室温でメタノール（５０ｍＬ）中の実施例３８ｂ（２ｇ）の溶液に加えた。該混合物を攪拌しながら−７０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．４ｇ）を−６０℃以下で２０分間かけて加えた。−６０℃以下で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を−４０℃以下で加えた。該混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフに付して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／２）で溶出）、表題化合物のジアステレオマー混合物（１．１９ｇ）を得た。HPLC/MS (ESI+): m/e=265, 283, 318, 323 (100%, M+Na).
実施例３８ｄ
Figure 0006532521
 ３−（ジフルオロメチル）−１−（（１Ｅ，３Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオール
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の実施例３８ｃ（１．９ｇ）の溶液に、０−５℃でＲｅｄ−Ａｌ（６５％ トルエン溶液，５ｍＬ）をゆっくり加えた。該混合物を、全ての不溶性物質が消失するまで氷水浴で冷却しながら攪拌した。水を加えて、過剰量のＲｅｄ−Ａｌを溶解させた。該混合物をセライトに通して濾過し、該濾液を乾燥させ、濃縮した。該残渣は、ＬＣ−ＭＳ分析により示されるように目的化合物の２種類の異性体を含有した。HPLC/MS (ESI+): m/e=285, 303 (M+1), 325 (M+Na).
実施例３８ｅ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の実施例３８ｄ（０．３ｇ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−エン−オキシド（０．５ｇ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１ｇ）を加えた。該混合物を室温で４時間攪拌し、続いて水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１）で溶出）、目的化合物の２種類の異性体の混合物を得た（０．２１ｇ）。HPLC/MS (ESI+): m/e=283, 323 (100%, M+Na).
実施例３８ｆ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
水（７ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（０．１３ｇ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０．２２ｇ）の溶液に、室温（２０−２５℃）で２−メチル−１−プロパノール（７ｍＬ）中の実施例３８ｅ（０．２１ｇ）および２−メチル−２−ブテン（１ｇ）の溶液を加えた。該混合物を室温で６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を該混合物に加えた。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、該有機溶液を減圧下（１００ｔｏｒ）で濃縮した。該残った油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨＣｌ３／ＴＨＦ／酢酸（３００／２００／１）で溶出）、粗製目的化合物（４０ｍｇ）を得た。HPLC/MS (ESI-): m/e= 631 (100%, 2M-1), 315 (M-1).
実施例３８
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
アセトン（１０ｍＬ）中の粗製実施例３８ｆ（４０ｍｇ）の溶液に、室温で過剰量の２．７Ｍ ジョーンズ試薬（希硫酸中のクロム溶液）を加えた。２秒攪拌し、１−プロパノールを、該反応混合物が緑色に変化するまで加えた。該混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより（ＣＨＣｌ３／ＴＨＦ／酢酸（３００／２００／１）で溶出）、２０ｍｇの目的化合物が得られた。HPLC/MS (ESI-): m/e=293 (100%), 313 (M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.84 (1H, d, J=16 Hz), 6.88 (1H, t, J=54.3 Hz), 6.13 (1H, d, J=16 Hz), 5.80 (1H, bs), 2.53 (1H, d, J=17 Hz), 2.38 (1H, d, J=17 Hz), 2.17 (3H, bs), 2.05 (3H, bs), 1.11 (3H, bs), 1.04 (3H, bs). 19F NMR (CDCl3): δ-117.5 (d).
実施例３９ａ
Figure 0006532521
 ２−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸を２，２−ジフルオロプロピオン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例３９ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例３９ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例３９ｃ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−３−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオール
この化合物は、実施例３８ｂを実施例３９ｂに置き換えて、実施例３８ｃの手順に従って調製した。
実施例３９ｄ
Figure 0006532521
 ３−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（１Ｅ，３Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオール
この化合物は、実施例３８ｃを実施例３９ｃに置き換えて、実施例３８ｄの手順に従って調製した。
実施例３９ｅ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例３８ｄを実施例３９ｄに置き換えて、実施例３８ｅの手順に従って調製した。
実施例３９ｆ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例３８ｅを実施例３９ｅに置き換えて、実施例３８ｆの手順に従って調製した。
実施例３９
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例３８ｆを実施例３９ｆに置き換えて、実施例３８の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=327 (M-1), 307 (100%); (ESI+): m/e= 351 (M+Na, 100%), 346, 329 (M+1). 1H NMR (CDCl3): δ7.78 (1H, d, J=16 Hz), 6.11 (1H, d, J=16 Hz), 5.78 (1H, s), 2.46 (1H, d, J=17 Hz), 2.35 (1H, d, J=17 Hz), 2.07 (3H, dd, J=9Hz, 2Hz), 2.04(3H,s), 1.87 (3H, t, J=19 Hz), 1.14 (3H,s), 1.04 (3H, s), 19F NMR (CDCl3): δ-82.76 (2F,d, J=29Hz).
実施例４０ａ
Figure 0006532521
 ２−（１−フルオロエチル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸を２−フルオロプロピオン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例４０ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−（１−フルオロエチル）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例４０ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例４０ｃ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−３−（１−フルオロエチル）−１−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオール
この化合物は、実施例３８ｂを実施例４０ｂに置き換えて、実施例３８ｃの手順に従って調製した。
実施例４０ｄ
Figure 0006532521
 ３−（１−フルオロエチル）−１−（（１Ｅ，３Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオール
この化合物は、実施例３８ｃを実施例４０ｃに置き換えて、実施例３８ｄの手順に従って調製した。
実施例４０ｅ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（１−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例３８ｄを実施例４０ｄに置き換えて、実施例３８ｅの手順に従って調製した。
実施例４０ｆ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（１−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例３８ｅを実施例４０ｅに置き換えて、実施例３８ｆの手順に従って調製した。
実施例４０
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（１−フルオロエチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例３８ｆを実施例４０ｆに置き換えて、実施例３８の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=309 (100%, M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.72 (1H, d, J=16 Hz), 6.14 (1H, d, J=16 Hz), 5.87 (1H, dq, J=48 Hz, 6.6 Hz), 5.78 (1H, bs), 2.44 (1H, d, J=17 Hz), 2.28 (1H, d, J=17 Hz), 2.05 (6H, bs), 1.55 (3H, dd, J=23 Hz, 6.6 Hz), 1.12 (3H,s), 1.03 (3H, s), 19F NMR (CDCl3): δ-180.12 (s).
実施例４１ａ
Figure 0006532521
 ２−シクロブチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸をシクロブタンカルボン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例４１ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例４１ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例４１ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−シクロブチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例４１ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例４１
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−シクロブチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例４１ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=317 (100%, M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.77 (1H, d, J=16 Hz), 6.14 (1H, d, J=16 Hz), 5.76 (1H, bs), 3.34 (1H, t, J=8.9 Hz), 2.42 (1H, d, J=17 Hz), 2.32-2.18 (3H, m), 2.04 (3H, d, J=1 Hz), 1.95-1.84 (2H, m), 1.82 (3H,d, J=1 Hz), 1.10 (3H, bs), 0.99 (3H, bs), 0.85-0.95 (2H, m).
実施例４２ａ
Figure 0006532521
 ２−シクロペンチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸をシクロペンタンカルボン酸に置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。
実施例４２ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例４２ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例４２ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例４２ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例４２
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例４２ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=331 (100%, M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.16 (1H, d, J=16 Hz), 5.75 (1H, bs), 3.1-2.9 (1H, m), 2.43 (1H, d, J=17 Hz), 2.25 (1H, d, J=17 Hz), 2.05 (3H, bs), 1.88-1.56 (8H, m), 1.9 (3H, bs), 1.08 (3H, bs), 1.0 (3H, bs).
実施例４３ａ
Figure 0006532521
 ２−（２−フルオロシクロプロピル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸を２−フルオロシクロプロパンカルボン酸に置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。
実施例４３ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−２−（２−フルオロシクロプロピル）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例４３ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例４３ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（２−フルオロシクロプロピル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例４３ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例４３
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（２−フルオロシクロプロピル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例４３ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=321 (100%, M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.69 (1H, d, J=16 Hz), 6.13 (1H, d, J=16 Hz), 5.76 (1H, bs), 4.99 (1H, d,m, J=65 Hz), 2.39 (1H, d, J=17 Hz), 2.30 (1H, d, J=17 Hz), 2.05 (3H, bs), 2.03 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 1.45-1.36 (1H, m), 1.84 (3H, bs), 1.06 (3H, bs), 1.0 (3H, bs). 19F NMR (CDCl3): δ -204.3 (d).
実施例４４ａ
Figure 0006532521
 ３，５，５−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
この化合物は、シクロプロパンカルボン酸を３，３，３，−トリフルオロプロピオン酸に置き換えて、実施例２９ａの手順に従って調製した。
実施例４４ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例４４ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例４４ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例４４ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例４４
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例４４ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=345 (100%, M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.78 (1H, d, J=16 Hz), 6.14 (1H, d, J=16 Hz), 5.77 (1H, bs), 3.48-3.39 (1H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 2.53 (1H, d, J=17 Hz), 2.41 (1H, d, J=17 Hz), 2.04 (3H, bs), 1.99 (3H, bs), 1.09 (3H, bs), 1.04 (3H, bs). 19F NMR (CDCl3): δ-64.56 (s).
実施例４５ａ
Figure 0006532521
 ３，５，５−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン
水（５０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルフィン酸カリウム（７．７４ｇ）の溶液に、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン（２．３ｇ）溶液を加えた。該混合物を５０℃に温め、ＡｇＮＯ３（１．３４ｇ）を加えた。過硫酸アンモニウム（８．９ｇ）、水（５０ｍＬ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液を、軽く還流させながら１．５時間滴下して加えた。生じた混合物を軽く還流させながら１時間攪拌し、室温に冷まし、ｔ−ブチル メチルエーテルで抽出した。該抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン／ｔ−ブチル メチルエーテル（１０／１）で溶出）、表題化合物（１．４７ｇ）を得た。GC/MS: m/e=220 (M+), 205, 164, 136 (100%). 1H NMR (CDCl3): δ2.81 (2H, s), 2.23 (3H, q, J=3 Hz), 1.27 (6H, s). 19F NMR (CDCl3): δ -59.12 (s).
実施例４５ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−３，５，５−トリメチル−２−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エノン
この化合物は、実施例２９ａを実施例４５ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例４５ｃ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−１−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−２，６，６−トリメチル−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオール
この化合物は、実施例３８ｂを実施例４５ｂに置き換えて、実施例３８ｃの手順に従って調製した。
実施例４５ｄ
Figure 0006532521
 １−（（１Ｅ，３Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−２，６，６−トリメチル−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオール
この化合物（２種類の異性体の混合物）は、実施例３８ｃを実施例４５ｃに置き換えて、実施例３８ｄの手順に従って調製した。
実施例４５ｅ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物（２種類の異性体の混合物として）は、実施例３８ｄを実施例４５ｄに置き換えて、実施例３８ｅの手順に従って調製した。
実施例４５ｆ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
実施例４５ｅの異性体混合物（０．４ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）中に溶解させた。過剰量のジョーンズ試薬（２．７Ｍ）を水浴で冷却しながら該混合物に加えた。橙色の混合物を１秒間攪拌した。続いて、十分量の２−プロパノールを該混合物が緑色に変化するまで加えた。該混合物をエーテルで抽出した。該エーテル溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに付して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出）、表題化合物（０．３３ｇ）を得た。LC/MS (ESI+): 334, 317 (M+1). 1H NMR (CDCl3): δ10.19 (1H, d, J=8 Hz), 7.56 (1H, d, J=16 Hz), 6.10 (1H, d, J=16 Hz), 5.98 (1H, d, J=8 Hz), 2.57 (1H, d, J=17 Hz), 2.47 (1H, d, J=17 Hz), 2.13 (3H, td, J=6 Hz, 3 Hz), 2.09 (3H, bs), 1.15 (3H, s), 1.05 (3H, s). 19F-NMR (CDCl3): δ-57.68 (s).
実施例４５
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例４５ｆに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=331 (100%, M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.86 (1H, d, J=16 Hz), 6.09 (1H, d, J=16 Hz), 5.81 (1H, bs), 2.55 (1H, d, J=17 Hz), 2.41 (1H, d, J=17 Hz), 2.14 (3H, q, J=3 Hz), 2.05 (3H, bs), 1.14 (3H, s), 1.05 (3H, s). 19F NMR (CDCl3): δ-57.65 (s).
実施例４６ａ
Figure 0006532521
 ４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−［１，１'−ビフェニル］−２，５−ジオン
水（１５０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（６．０２ｇ）および硝酸銀（１．１２ｇ）の溶液に、ベンゾトリフルオリド（１００ｍＬ）中の２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオン（５．０ｇ）の溶液を加えた。水（３０ｍＬ）中の過硫酸アンモニウム（１２．５ｇ）の溶液を、該混合物に滴下して加えた。全ての過硫酸アンモニウムを加え、次いで該温度を３５℃に上昇させた。該混合物を室温で３時間攪拌した。さらなる量のフェニルボロン酸（６．０２ｇ）を加え、さらなる量の水（３０ｍＬ）中の過硫酸アンモニウム（１２．５ｇ）の溶液を滴下して加えた。該混合物を室温で３時間攪拌し、続いて室温で終夜静置させた。次いで該混合物を氷水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の混合液に注ぎ入れた。不溶性沈殿物をセライトに通して濾過して除去した。有機相を該濾液から分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機溶液を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出）、表題化合物（３．８９ｇ）を得た。GC-MS m/e=228 (M+), 213, 116(100%). 1H H-NMR (CDCl3):δ7.45-7.38 (4H, m), 7.13 (1H, td, J=4Hz, 1.9 Hz), 2.88 (2H, s), 1.92 (3H, s), 1.33 (6H, s).
実施例４６ｂ
Figure 0006532521
 （Ｚ）−５−ヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−３−エン−１−イン−１−イル）−４，４，６−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２（３Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９ａを実施例４６ａに置き換えて、実施例２９ｂの手順に従って調製した。
実施例４６ｃ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエナール
この化合物は、実施例２９ｂを実施例４６ｂに置き換えて、実施例２９ｃの手順に従って調製した。
実施例４６
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
この化合物は、実施例２９ｃを実施例４６ｃに置き換えて、実施例２９の手順に従って調製した。HPLC/MS (ESI-): m/e=339 (M-1). 1H NMR (CDCl3): δ7.88 (1H, d, J=16 Hz), 7.38 (2H, t, J=7 Hz), 7.31 (1H, d, J=7 Hz), 7.09 (2H, d, J=7 Hz), 6.27 (1H, d, J=16 Hz), 5.81 (1H, bs), 2.60 (1H, d, J=17 Hz), 2.43 (1H, d,J=17 Hz), 2.10 (3H, d,J=1 Hz), 1.74 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.08 (3H, s).
実施例４７ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（ブタ−２−イン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化１−ブロモ−ブタ−２−インに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例４７
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（ブタ−２−イン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例４７ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.80 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=315.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例４８ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化１−ブロモ−ペンタ−２−インに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例４８
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例４８ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.81 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 2.15-2.00 (m, 8H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=329.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例４９ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−（（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを４−ブロモクロトン酸エチルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例４９
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−（（Ｅ）−３−カルボキシアリル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例４９ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.72 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=347.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例５０ａ
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−シンナミル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
表題化合物は、ヨードエタンを臭化シンナミルに置き換えて、実施例１の手順に従って調製した。
実施例５０
Figure 0006532521
 （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−シンナミル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
表題化合物は、実施例１を実施例５０ａに置き換えて、実施例２の手順に従って調製した。1HNMR (CDCl3): δ7.80 (d, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.36 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.51 (d, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI-): m/e=379.
２Ｄ−ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）により３’位でアルキル化が生じたことが確認された。
実施例５１
実施例１−２８および４７−５０を試験するための種子発芽阻害アッセイ
（Ｓ）−ＡＢＡ誘導体の発芽阻害能を調べるために、発芽アッセイをモデル植物Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ ｔｈａｌｉａｎａで実施した。Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ種子は、２００強度（proof）のエタノール中で５分間攪拌し、続いて１０％ 漂白溶液中で５分間攪拌することによって滅菌した。次いで、該種子を滅菌した蒸留脱イオン水で５回洗浄し、０．１％ フィトアガー（phytoagar）中で懸濁した。種子を含むチューブをアルミニウムホイルで包み、４℃で２日間層にした。
全ての化合物は、９６ウェルプレート中の０（ＤＭＳＯコントロール）、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１．０、３．０、および１０．０ｐｐｍの８つの濃度で試験した。各プレートは、各濃度の試験化合物を８個ずつおよびポジティブコントロールとして０．１ｐｐｍの（Ｓ）−ＡＢＡを８個含有した。さらなるコントロールセットとして、アッセイの各ランにも、１０ｐｐｍ以下の濃度の範囲を包含する（Ｓ）−ＡＢＡの用量である１つのプレートを含めた。各化合物について、試験濃度の各々に対応する１０ｘストック溶液は、５％ ＤＭＳＯを含有する蒸留した脱イオン水中で調製した。該ストック試験溶液（１０μＬ）を上記に記載のスキームに従って各ウェルに加え、続いて９０μＬの１．２％ １／２ｘムラシゲスクーグ培地（Ｂａｃｔｏａｇａｒを含有）を各ウェルに加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった）。該培地が凝固したら、１０〜１５個の滅菌し層にしたＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ種子を、リピートピペッターを用いて各ウェルに分布させた。該プレートを外科用テープで密封し、２４℃で１２時間明るく、１９℃で１２時間暗い日内周期で運転する成長チャンバーに置いた。該プレートを３〜７日目でスキャンし、７日目で数値化した。３’置換−（Ｓ）−ＡＢＡ誘導体を、（Ｓ）−ＡＢＡの能力と比較した発現阻害能について数値化した。該結果は、下記の「表１：（Ｓ）−ＡＢＡ誘導体のＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ種子発芽阻害活性」にまとめた。
表１：（Ｓ）−ＡＢＡ誘導体のＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ種子発芽阻害活性
Figure 0006532521
 略語：（Ｓ）−ＡＢＡ能力＝+++。
他の誘導体は、Ｓ−ＡＢＡと比較した能力によって数値化した。
−−＝効果なし
この生物学的アッセイは、（Ｓ）−ＡＢＡと比較した誘導体の全アゴニストまたはアンタゴニスト形態を示す。
このアッセイにおいて、出願人は、予想外なことに、実施例５の化合物が（Ｓ）−ＡＢＡより高い能力を有することを見出した。出願人はまた、実施例１、２、および４の化合物が（Ｓ）−ＡＢＡと同等に有用であることを見出した。植物生理学における（Ｓ）−ＡＢＡの公知の機能に基づいて、これらの予期しない結果により、実施例５の化合物が、気孔閉鎖の介在時およびアントシアニン生合成の促進時において（Ｓ）−ＡＢＡより有効であることが示唆される。よって、この新規な誘導体は、果樹（例えば、ブドウ）の着色、摘果、干ばつストレスからの植物の保護、または（Ｓ）−ＡＢＡの他の生物学的効果により有効でありうる。
実施例５２
実施例２９−４６を試験するための種子発芽アッセイ
（±）−ＡＢＡ誘導体の発芽阻害能を調べるために、発芽アッセイをモデル植物Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ ｔｈａｌｉａｎａで実施した。Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ種子は、７０％ エタノール溶液中に５分間浸し、続いて５％ 次亜塩素酸ナトリウム溶液に１０分間浸すことによって滅菌した。該種子を滅菌水で３回洗浄した。
試験化合物は、発芽アッセイにおいて、（Ｓ）−ＡＢＡ（０．１６、０．６４、および２．５μＭ）をコントロールとして用いて、５種類の濃度（０．１６、０．６４、２．５、１０、および４０μＭ）で６ウェルプレートにて試験した。１，０００倍の試験濃度の（Ｓ）−ＡＢＡおよび前記誘導体のＤＭＳＯストック溶液を調製した。（Ｓ）−ＡＢＡおよび前記誘導体の該ストック溶液（５μＬ）を、１／２ ムラシゲスクーグ培地の０．８％ 寒天溶液を含むアッセイプレートの各ウェルに加えた。１６個の滅菌した種子を固形寒天培地上に適当な空間で置いた。前記アッセイプレートを外科用テープで密封し、アルミニウムホイルで包み、該種子を４℃で２日間開花結実を促進させた。該アッセイプレートを、成長チャンバー中において、２２．５℃で１６時間の日照サイクル（３０μｍｏｌ／ｍ２．ｓｅｃ）下にて開花結実処理後４日間インキュベートした。該誘導体の発芽阻害能を数値化し、（Ｓ）−ＡＢＡの発芽阻害能と比較した。該結果は、表２「表２：（±）−ＡＢＡ誘導体のＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ種子発芽阻害活性」にまとめた。
表２：（±）−ＡＢＡ誘導体のＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ種子発芽阻害活性
Figure 0006532521
 略語：（Ｓ）−ＡＢＡ能力＝+++。
３’置換誘導体は、ＡＢＡと比較した能力によって数値化した。
−−＝効果なし
この生物学的アッセイは、（Ｓ）−ＡＢＡと比較した誘導体の全アゴニスト形態を示す。
出願人は、予想外なことに、実施例３９、実施例４０、および実施例４５の化合物が、発芽阻害において（Ｓ）−ＡＢＡより活性が高いことを見出した。出願人はまた、実施例２９、３０、３２、３８、および４３の化合物が、（Ｓ）−ＡＢＡと同一レベルの能力を有することを見出した。植物生理学における（Ｓ）−ＡＢＡの公知の機能に基づいて、これらの予期せぬ結果により、実施例３９および４０の化合物が、気孔閉鎖の介在時およびアントシアニン生合成の促進時において（Ｓ）−ＡＢＡより有効であることが示唆される。よって、この新規な誘導体は、果樹（例えば、ブドウ）の着色、摘果、干ばつストレスからの植物の保護、または（Ｓ）−ＡＢＡの他の生物学的効果により有効でありうる。

Claims (5)

  1. 下記：
    （２Ｚ，４Ｅ）−メチル ５−（（Ｓ）−３−エチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−エチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−３−アリル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−プロピルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−エチル−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（１−フルオロエチル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（３−（２−フルオロシクロプロピル）−１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、および
    （２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸
    からなる群から選択される化合物またはその塩。
  2. 前記塩が、アルカリもしくはアルカリ土類金属カチオン、プロトン化アミン（＋ＮＨＲ６Ｒ７Ｒ８）（ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、アリールである）、または第四級アンモニウムイオン（＋ＮＲ９Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２）（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々独立して、アルキルまたはアリールである）である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記塩が、塩化物（Ｃｌ−）、臭化物（Ｂｒ−）、ヨウ化物（Ｉ−）、および硫酸（ＳＯ４ ２−）からなる群から選択される無機アニオン、またはギ酸（ＨＣＯ２ −）、酢酸（ＣＨ３ＣＯ２ −）、酒石酸（＿ＣＯ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２ −）、およびトリルスルホン酸（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３ −）からなる群から選択される有機アニオンである、請求項１に記載の化合物。
  4. ａ．（Ｓ）−アブシジン酸をアルキル化剤と反応させて、エステル化合物を生成し；
    ｂ．ステップａから得た化合物を、溶媒中で塩基およびアルキル化剤で処理し；次いで
    ｃ．適宜、ステップｂから得た化合物を加水分解すること
    を特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  5. 有効量の請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを、成長の調節を必要とする植物に適用することを特徴とする、植物の成長を調節する方法。
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