JP6501455B2 - 医薬分野で使用するのに好ましい改善された耐加水分解性を有するホウケイ酸ガラス - Google Patents

医薬分野で使用するのに好ましい改善された耐加水分解性を有するホウケイ酸ガラス Download PDF

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Description

本発明は、医薬分野で使用するのに好ましい改善された耐加水分解性を有するホウケイ酸ガラスに関する。
医薬分野では、ガラスは包装材料として広範に使用される。特に、ガラスの特定の材料特性、例えば高い透明性、機械的耐久性、低い透過性は、高い耐化学薬品性と組み合わせて、医薬の品質の維持、ひいてはその活性の維持のために決定的なものである。
医薬用のガラス容器または一次包装手段は、一般に、その中に存在する医薬と直接的に接触するため、厳しい要求が課される。これらの要求は、内容物を好適な様式で取り出すことができ、同時に、損失ができるだけ少ししか生じないことと、内容物に対して変性が生じない、好ましくは物理的作用もしくは化学的作用が生じないことである。前記内容物の品質は、前記容器または一次包装手段と直接的に接触することによって所望の限界値を超えるほど改変されてはならない。どの場合においても、前記ガラス材料は、医薬の安定性を害しうるか、あるいは利用者に対して毒性となりうる量で物質を放出しないことが保証されねばならない。
水性ベースの医薬の場合に、ガラス製の医薬品一次包装手段の最も重要な特性は、前記水性ベースの医薬と接触してそれにより攻撃されるその内表面の耐久性である。結果的に、様々なイオンがガラス表面から溶出されうる。このことは、例えばアルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンの場合には、水性媒体のｐＨシフトをもたらすことがあり、それにより医薬の活性は低下する。ガラス成分のうち、アルミニウムは、更に、一定の遺伝的素因、例えば代謝における高められたアルミニウム取り込み性を有する人々の健康を害する引き金となり得ると考えられる。従って、健康リスクを排除するためには、一般にガラスから溶出により抽出されるイオンはできるだけ少ないことが望ましい。
医薬分野で使用するために頻繁に用いられるガラスは、ホウケイ酸ガラスであり、当該ガラスは、中性ガラスまたはソーダライムシリケートガラスと呼ばれる。有用なホウケイ酸ガラスのグループは、極めて広範にわたり、通常は、
ＳｉＯ2 約７０〜８０質量％
Ｂ2Ｏ3 約７〜２０質量％
Ａｌ2Ｏ3 約２〜７質量％
アルカリ金属酸化物 約３〜１０質量％
を含む。
この種の多くのガラスは、先行技術から公知である：
例えば、DE 37 22 130 A1（特許文献１）は、DIN 12111で規定される１番目の加水分解性クラスと、DIN 12116で規定される１番目の酸性ガラスと、DIN 52322で規定される２番目のアルカリ性ガラスに属するホウケイ酸ガラスに関し、前記ガラスは、２０℃と３００℃の間での線形熱膨張率４．３〜５．０×１０-6Ｋ-1を有し、転移温度５３５〜５７０℃を有し、加工温度１１４０〜１２２０℃を有し、かつ０．６ÅでのＸ線吸収率５．２０ｃｍ-1未満を有し、かつ前記ガラスは、以下の組成：
ＳｉＯ2 ７４．５〜７６．５質量％
Ｂ2Ｏ3 １０．０〜１２．０質量％
Ａｌ2Ｏ3 ３．５〜６．０質量％
Ｎａ2Ｏ ６．０〜８．０質量％
ＣａＯ １．０〜２．０質量％
ＺｒＯ2 ０〜０．５０質量％
Ｆ ０〜１．０質量％
を有し、その際、Ａｓ2Ｏ3および／またはＳｂ2Ｏ3および／またはＮａＣｌは、清澄剤として作用する。最高のＸ線吸収率を得るためには、このホウケイ酸ガラス中にＫ2Ｏ、ＢａＯまたはＺｎＯは存在しない。幾らかのホウケイ酸ガラスは、比較的低い熱膨張係数α（２０℃；３００℃）を有し、また比較的高い作業温度を有する。更に、前記ガラスは、Ｋ2Ｏ含分がないためより結晶化されやすい。
DE 44 30 710 C1（特許文献２）によれば、高い耐化学薬品性を有する低ホウ酸のホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（酸化物に対する質量％）：
を有するガラスが開示されている。そのガラスの酸化ホウ素含分は、本発明による範囲を下回る。
DE 100 25 465 C2（特許文献３）は、低酸化リチウムのホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（酸化物に対する質量％）：
を有するガラスを記載している。
好ましいＫ2Ｏ含量は、２．０〜８．０である。例として挙げられる全てのガラス組成物は、よりかなり多い酸化カリウムを有するか、または酸化カリウムを全く有さないかのいずれかであり、従って、本発明により必要とされる範囲にはない。
更に、DE 100 27 699 A1（特許文献４）は、酸化ジルコニウムおよび酸化リチウムを含有する高い耐化学薬品性のホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（酸化物に対する質量％）：
を有し、ならびにまた任意に通常の清澄剤を通常の量で有するガラスに関する。このように、１．８〜３質量％にあるＫ2Ｏは、本発明の範囲外にあり、こうして本発明の効果は達成できない。このホウケイ酸ガラスのアルカリ金属イオン放出は、医薬分野におけるガラス容器にとっては過度の値を示す。挙げられるＫ2Ｏ含量の場合に、更に、蒸発速度が高すぎる。
DE 102 38 915 B3（特許文献５）の開示によれば、高い耐加水分解性のホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（酸化物に対する質量％）：
を有し、ならびにまた任意に通常の清澄剤を通常の量で有するガラスが記載されている。
２質量％を上回り４質量％までのかかる高いＢａＯ含量は、医薬分野における一次包装手段のためには、特に水性医薬が存在すべきであれば許容できない。それというのも、難溶性の沈殿物が形成することがあり、それは医薬を改質して一般にそれらを有用なものでなくするからである。更に、これらの４〜５．６質量％の酸化アルミニウム含量を有するガラスは、本発明によるガラス組成物よりも、結晶化をより受けやすい。従って、記載されるホウケイ酸ガラスは、容易に管引き法で加工することができない。
更に、DE 103 37 362 B4（特許文献６）は、良好な耐化学薬品性を有するアルミニウムフリーなホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（酸化物に対する質量％）：
を有し、かつ任意に通常の清澄剤を通常の量で有するガラスを記載している。前記のガラス組成物は、アルミニウムフリーであり、根本的に本発明によるホウケイ酸ガラス組成物とは異なっている。
DE 102 38 930 C1（特許文献７）は、良好な耐化学薬品性を有するアルミニウムフリーなホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（酸化物に対する質量％）：
を有し、かつ任意に通常の清澄剤を通常の量で有するガラスを開示している。前記のガラス組成物は、アルミニウムフリーであり、改めて根本的に本発明によるガラス組成物とは異なっている。
更に、EP 0 765 847 A1（特許文献８）も並行出願のDE 195 36 708 C1（特許文献９）も、高い耐化学薬品性および低い粘性を有する酸化ジルコニウムおよび酸化リチウムを含有するホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（酸化物に対する質量％）：
を有するガラスに関する。前記の酸化リチウム含量は、本発明による上限を、本発明の利点を得ることができないほど超過する。
DE 198 42 942 A1（特許文献１０）は、酸化ジルコニウムおよび酸化リチウムを含有する高い耐化学薬品性のホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（酸化物に対する質量％）：
を有し、ならびにまた任意に通常の清澄剤を通常の量で有するガラスに関する。示された酸化リチウム含量は、本発明による上限を超過するため、本発明による利点を得ることはできない。
DE 20 2010 014 985 U1（特許文献１１）は、酸化マグネシウムを含有するホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（酸化物に対する質量％）：
を有し、ならびにまた任意に通常の清澄剤を通常の量で有するガラスを記載している。
前記のガラス組成物は、２質量％を上回るアルカリ土類金属酸化物を含有し、そのため医薬品分野での一次包装手段として、特に水性医薬のためにはアルカリ土類金属酸化物がより多量であるため不適である。
US 4 386 164（特許文献１２）は、ASTM E 438-80aで特定されるバリウムフリーのタイプＩクラスＢの研究用ガラスであって、約４８〜５６の線熱膨張係数（０〜３００℃、ｃｍ／ｃｍ−℃×１０-7）を有し、耐化学薬品性を有し、１０ｇのガラスあたりの０．２ＮのＨ2ＳＯ4の最大滴定当量１．０ｍｌを有し、該組成物が、本質的に以下の成分（質量％）：
からなり、該ガラス組成物が、約５５０〜５８５℃の上限徐冷温度と、約７８３〜７９９℃の軟化温度と、約１７３０〜１７６０°Ｆの液相線温度と、該液相線温度で約５．０〜５．５のｌｏｇ ηとを有するガラスを記載している。
本発明により達成される効果は、記載されていない。例示的な実施形態においては、２．２９質量％以上のＫ2Ｏ含量だけが示されているにすぎない。記載される比較組成物は０．１〜２．０％のＫ2Ｏを有するものの、該組成物は顕著に過剰なＮａ2ＯおよびＣａＯ＋ＭｇＯ含量を有し、それは、本発明により許容される量よりも顕著に高い。更に、この比較組成物は、その特性の点で不十分であると述べられている。
US 3 942 992（特許文献１３）は、アルカリ金属酸化物およびＢ2Ｏ3を本質的に含まない耐化学薬品性ガラスを開示しており、前記ガラスは、５質量％濃度のＨＣｌ溶液に９５℃で２４時間にわたり晒されたときに約０．０５ｍｇｓ／ｃｍ2を上回る質量損失を示さず、かつ５質量％濃度のＮａＯＨ溶液に９５℃で６時間にわたり晒されたときに約０．５ｍｇｓ／ｃｍ2を上回る質量損失を示さず、かつ本質的に（酸化物に対するカチオン百分率で計算）：
からなる。
このガラス組成物は耐酸性かつ耐アルカリ性であるが、耐加水分解性は挙げられておらず、それを担わない。更に、酸化ジルコニウムの存在は必須である。
前記のガラスは、特に、医薬品一次包装手段として設計されておらず、特に水性ベースの医薬のために使用するために設計されていない。従って、本発明の目的は、水による攻撃に対する高い耐性を有する、すなわち水性ベースの医薬に対する低いイオン放出性を有するガラス組成物を見出すことである。
DE 37 22 130 A1 DE 44 30 710 C1 DE 100 25 465 C2 DE 100 27 699 A1 DE 102 38 915 B3 DE 103 37 362 B4 DE 102 38 930 C1 EP 0 765 847 A1 DE 195 36 708 C1 DE 198 42 942 A1 DE 20 2010 014 985 U1 US 4 386 164 US 3 942 992
従って、本発明の課題は、医薬分野で使用されるべきガラスの要求を高い水準で満たし、特に水性媒体に対してできる限り低いイオン放出性しか示さないガラス組成を有するガラスであって、従って水性のまたは含水の医薬で使用するのに適したガラスを提供することである。
本発明によれば、前記課題は、驚くべきことに、ホウケイ酸ガラス、好ましくは医薬分野で使用するためのホウケイ酸ガラスであって、以下の組成（質量％）を有するか、または以下の組成：
からなるガラスによって解決される。
もちろん、前記のガラス組成物の成分は、それらが全体で１００質量％となるように選択される。
長年知られていた、しばしば科学的に研究されていた、かつ実際に広く知られているホウケイ酸ガラスの分野からのガラス組成物が、特に改変された形態で、前記課題の解決のために使用できることは驚くべきことである。
予想外にも、前記ガラス組成物の場合に、カリウム含量を０．１〜０．９質量％の比較的狭い範囲で調整することによって、該ガラス組成物の予想外な耐加水分解性が得られることが観察された。
驚くべきことに、前述の成分の他の全ては同一であるが、カリウム含分を有さないガラス組成物、ならびに０．９質量％を上回る酸化カリウム含量を有するガラス組成物は、０．１〜０．９質量％の範囲で酸化カリウム含量を有する本発明によるガラス組成物よりも低い、ときとして顕著に低い耐加水分解性しか有さない。
本発明のホウケイ酸ガラスについての本発明による酸化カリウムの範囲を維持することによって、該ガラスからの全アルカリ金属放出が低減されるのみならず、アルミニウムイオンなどの他の全てのイオンの放出も、先行技術の公知のガラスと比較して顕著に低減される。従って全体として、本発明によるホウケイ酸ガラスについて、予想されるはずの放出よりも顕著に低い前記ガラスの全イオン放出しか観察されない。このことは、特に医薬分野で使用するためには重要である。それというのも、前記ガラスからのイオンの溶出は、潜在的な健康リスクのためできる限り低減させることが望ましいからである。
本発明によれば、これは、予想外の効果と相関する比較的狭い範囲である：例えば、０．１質量％以上の割合での酸化カリウムは、ホウケイ酸ガラスの耐加水分解性を向上する。その大きなイオン半径のため、カリウムイオンは、ガラス構造における大きな間隙を占拠する。アルミニウム含有のホウケイ酸ガラスにおいては、それらは比較的少ししか存在せず、ここでカリウムイオンの含量は、最高で０．９質量％の示された上限であるべきであるため、その上限が臨界値である。そのサイズのため、カリウムイオンは、ガラス構造に非常に強固に組み込まれる。しかしながら、あまりにも多くのカリウムが組み込まれると、ガラス構造は拡張され、それにより、水溶液と接触したときに、例えばより小さいナトリウムイオンとリチウムイオンの高められた放出が引き起こされる。従って、示された０．９質量％という上限は、決して超過してはならない。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｋ2Ｏ含量は、０．１〜０．８８質量％の範囲、より好ましくは０．１〜０．８５質量％の範囲、更により好ましくは０．１〜０．８質量％の範囲、特に０．２〜０．８質量％の範囲である。非常に特に好ましい結果は、０．２〜０．７５質量％の範囲で得られる。しかしながら、本発明によるガラス組成物中のＫ2Ｏ含量が０．１〜０．９質量％の範囲に定められれば、医薬品一次包装手段のためには一般に十分である。
本発明のホウケイ酸ガラスによるイオン放出の狙い通りの低減に加えて、存在するカリウムは、更に、該ガラスの失透特性が改善されるという更なる利点を有する。
しかしながら、カリウムの公知の欠点は、ナトリウムと比較してより高い蒸発の傾向である。このことは、例えばガラス容器の高温成形において重要である：該ガラスが過剰のカリウム割合を有する場合に、高温成形の間に、いわゆるランプリング（lamp rings）がより広範囲に形成される。これらは、例えばバイアル（小瓶）またはアンプルなどの容器の底の上に形成するアルカリ金属ホウ酸塩の環形状の析出物である。容器の製造後に、これらのアルカリ金属ホウ酸塩は、引き続きの冷却プロセスの間に失透し、その結果として、これらのランプリングの下にあるガラス内表面のガラス構造が破壊される。その結果として、前記の損傷された容器の内表面は、滅菌プロセスの間にまたは存在する医薬との反応によって浸出されることがあり、その結果として、浸出されたガラス領域はフレーク状に剥離する。酸化カリウム含量が本発明による範囲に定められれば、この不利な効果は最小限にすることができ、アルカリ金属ホウ酸塩の高められた蒸発が起こらない。
本発明により前記範囲に定められるべき酸化カリウム含量に加えて、ガラス組成物の他の成分も役割を担う。特許請求の範囲に記載された組成の範囲内で、様々な部分範囲も好ましくもあり、従って好ましいこともある。
例えば、ＳｉＯ2の割合は、本発明によれば７１〜７７質量％の範囲である。ＳｉＯ2はガラスのための本発明によれば医薬品一次包装手段のために特に耐久性のある基礎成分である。好ましくは、ＳｉＯ2含量は、７２〜７７質量％、更により好ましくは７３〜７７質量％、特に好ましくは７４質量％を上回り７７質量％までの範囲である。７７質量％を上回ると、溶融温度と作業温度は顕著に高まるので、ＳｉＯ2含量についての規定された上限は特に臨界値であり、それを維持すべきである。
本発明によるガラス組成物中のＡｌ2Ｏ3含量は、５．５〜８質量％、好ましくは５．６〜７．８質量％、更により好ましくは５．６〜７．５質量％、特に好ましくは６．０〜７．２質量％である。アルミニウムは、ネットワークを形成させるものとして導入され、全ガラス構造を固める。該ガラスネットワーク中のカチオンのための間隙はそれにより、より小さいものとなるが、依然としてリチウムイオンとナトリウムイオンによって充填されうる。より密な構造は、水溶液による浸出に対して、結果としてより低いアルカリ金属放出性を有する。更に、酸化アルミニウムの添加は、失透安定性を向上させる。しかしながら、アルミニウムは溶融温度と作業温度を高めるので、使用できる割合は、８質量％までに制限される。
本発明によれば、Ｂ2Ｏ3は、９〜１２質量％の範囲で、好ましくは１０〜１２質量％の範囲で、更により好ましくは１０質量％を上回り１２質量％までの範囲で、特に１０．５〜１１．５質量％の範囲で使用される。酸化ホウ素の添加は、ガラスの耐加水分解性を決定的に向上させる。ホウ素は、存在するアルカリ金属イオンをガラス構造中により強固に結合する。この複合物は、医薬品一次包装手段としてのホウケイ酸ガラスの好ましい使用のための基礎である。
しかしながら、１２％を超えるホウ素含量は、容器の底部形成の間に高められた蒸発をもたらすので、ガラス中の割合は最大１２質量％に限定される。
酸化ナトリウム含量は、本発明によれば、６〜８質量％、特に好ましくは６．５〜７．５質量％である。該アルカリ金属酸化物は、熱膨張（熱膨張係数）を確立する役割を担い、またガラスの溶融性および粘度を確立する役割を担う。本発明による範囲は、好ましいことが認められた。
リチウムは、本発明によるガラス組成物において、０〜０．３質量％の範囲で使用され、０〜０．２質量％の、特に好ましくは０質量％から０．２質量％未満までの、特に好ましくは０〜０．１５質量％および０〜０．１２質量％のＬｉ2Ｏ含量が好ましい。リチウムが存在しないことが非常に特に好ましい。リチウムは非常に小さいイオン半径を有し、ガラス構造において最小の間隙を占拠する。それは少しだけ存在する。ガラス構造中にあまりに多いリチウムイオンが導入されると（０．３質量％を上回る）、それはまたネットワーク中のより大きい間隙を占拠するが、そこからより容易に浸出されることがあり、該ガラスの耐加水分解性は低下される。
本発明によるガラス中のカルシウム含量は、０〜１．５質量％の範囲、好ましくは０．１〜１．３質量％の範囲、特に好ましくは０．２〜１．０質量％の範囲、殊に好ましくは０．３〜０．８質量％の範囲である。少ない割合のカルシウムでさえもガラスの溶融性を向上させるが、アルカリ金属放出を高めることに対する寄与はほんのわずかである。カルシウムの添加は、ガラスの作業温度範囲をより短いものにする、すなわち転移温度と上限徐冷温度を高めるが、作業温度を低下させ、かつホウケイ酸ガラスの耐酸性を高める。カルシウムイオンは、ナトリウムイオンと同じ直径を有するので、ガラス構造中の同じ間隙についての導入に際して競合する。しかしこの構造中の前記間隙サイズは、限られてのみ存在し、ナトリウムイオンとカルシウムイオンの過剰の供給に際して、より大きなネットワーク間隙も占拠されねばならず、そこからナトリウムはより容易に浸出されうるため、こうして耐加水分解性が損なわれる。従って、本発明のガラス組成物中のカルシウム割合を前記範囲にまで制限することが重要である。
更に、アルカリ土類金属酸化物、例えばＭｇＯおよび／またはＳｒＯが存在してよい。各々の場合に、ＭｇＯ＋ＣａＯ＋ＢａＯ＋ＳｒＯの合計は、医薬分野のための不利な効果を排除するために、０〜２質量％の範囲に設定せねばならない。
原材料の不可避のコンタミネーションを除き、前記ガラスは、酸化バリウムを含有しない。それというのも、酸化バリウムは、その存在がガラス中で必須の成分ではないからである。しかしながら、前記ガラスは、０〜１．０質量％の、好ましくは０．１〜１．０質量％の酸化バリウム割合を有してよい。それというのも、酸化バリウムは、ガラスの溶融性を向上させ、かつバリウムイオンは、ガラス構造から少ない程度までしか浸出されえないからである。１質量％を上回る含量の場合、酸化バリウムは、一定の医薬有効成分と望ましく無い相互作用を起こし、その破壊が引き起こされることがある。例えば、難溶性の硫酸バリウムが形成し、それは析出して、医薬を不可逆的に変性することがある。
原材料の不可避のコンタミネーションを除き、前記ガラスは、酸化ジルコニウムを含有しない。それというのも、酸化ジルコニウムは、その存在がガラス中で必須の成分ではないからである。しかしながら、前記ガラスは、好ましくは、０〜２質量％の、更により好ましくは０〜０．１質量％の酸化ジルコニウム割合を有してよい。個々の場合に、０．１質量％を下回るＺｒＯ2含量は好ましいと判明している。ＺｒＯ2の添加は、耐加水分解性を向上させることがある。高い割合は、作業温度を高め、その際、耐加水分解性は、本質的には高められない。
更なる任意のガラス成分は、酸化亜鉛である。この成分は、好ましくは、本発明によれば、０〜０．６質量％の範囲で、好ましくは０．１〜０．５質量％の範囲で、特に好ましくは０．１５〜０．４５質量％の範囲で存在してよい。前記ガラス組成物は、酸化亜鉛を全く含まなくてもよい。酸化亜鉛は、比較的少量であっても、本発明によるホウケイ酸ガラスの結晶化安定性を高めることがある。
前記ガラスは、通常の清澄剤、例えばＣｅＯ2、Ｆｅ2Ｏ3、Ａｓ2Ｏ3、Ｓｂ2Ｏ3、ＳｎＯ2、塩化物、フッ化物および硫酸塩などの清澄剤を使用して清澄化でき、前記清澄剤は、使用される清澄剤に応じて、完成したガラス中に通常の量で０．００３質量％（Ａｓ2Ｏ3および硫酸塩の場合）から０．６質量％（ＣｅＯ2）の範囲で更に存在してよい。清澄剤としてＡｓ2Ｏ3もＳｂ2Ｏ3も使用されない場合、前記ガラスは、医薬品一次包装手段で使用するために好ましくはヒ素不含およびアンチモン不含である。
医薬分野で使用されるガラス容器に関して、一般に、前記容器を充填前に滅菌することが必要である。約２５０〜３００℃の公知の熱滅菌温度または過熱蒸気を使用した滅菌に加え、高エネルギー放射（例えばベータ線、ガンマ線、強力な紫外線）を使用した滅菌が有用である。しかしながら、使用される中性ガラスは、使用される放射線量に応じて、不所望な黄色ないし褐色の着色を呈する。これを避けるために、例えばＣｅＯ2は、本発明によるガラス組成物へと添加でき、それにより、高エネルギー放射による滅菌の間に変色しない放射安定化されたガラスが得られる。
表現「医薬品一次包装手段」は、本発明の文脈においてはできるだけ広く解されるべきであり、非常に広範な意味で任意の種類、寸法および形状のガラス容器を含む。これらは、閉鎖可能であり、かつ医薬分野で使用できる、任意の種類のガラス製の中空体を意味すると解釈できる。例示できるガラス容器は、瓶、特に小瓶、バイアル、アンプル、カプセルまたはシリンジである。
本発明のガラスは、欠陥のない廉価な大量生産のために必要な、特に医薬品一次包装手段の生産のために必要な好ましい特性を有する。それらは、溶融挙動、結晶化安定性、清澄特性および加工性の必要な条件を満たす。
好ましくは、本発明によるガラスは、４．８×１０-6／Ｋ〜５．６×１０-6／Ｋの範囲の熱膨張係数α20/300を有する。公知のように、熱膨張率は、存在するアルカリ金属酸化物の量を介して調節できる以外に、使用されるアルカリ金属酸化物の選択を介して調節することもできる。従って、本発明によれば、所望の範囲は効果的に提供される。
ガラスの加工性を特徴付けるためのパラメータは、ガラスの粘度が１０4ｄＰａｓとなる作業温度、つまりいわゆる作業温度ＶAである。医薬用ガラスアンプルのための前記作業温度は、好ましくは、約１２２０℃〜１２３０℃を上回らない。このようにして、チューブの製造と、引き続きそのチューブを更に加工してアンプルを形成するにあたり、一定のガラス成分、例えばアルカリ金属酸化物およびホウ酸などのガラス成分の不利な蒸発は、最小限にまで低下できるか、または抑えることができる。これらの蒸発産物は、チューブから製造されたガラス容器中に析出物を形成し、耐加水分解性に対して不利な影響を及ぼす。ガラスの熱間成形の間に起こる蒸発は、前記ガラス容器を使用できなくする可能性さえもある。従って、より低い作業温度は、本発明によるアルカリ金属含有のホウケイ酸ガラスの成形の間に生ずる、特にアルカリ金属ホウ酸塩の蒸発ができるだけ小規模であることを意味する。
同時に、低い作業温度は、低いエネルギー費用をもたらす。より低い作業温度は、更に、より低い溶融温度を意味し、それにより生産コストの低下を意味する。本発明によれば、作業温度ＶAは、約１１４０〜１１８０℃の範囲であり、それにより相応の条件を満たす。
更に、前記のアルカリ金属含有のホウケイ酸ガラスについては、溶融、加工および冷却の全領域における粘度は極端に高くないことが確認された。これは、達成されるべきガラスの品質と生ずるコストの点で好ましい。
本発明は、本発明によるホウケイ酸ガラスを、医薬分野において、特に医薬品一次包装手段として、好ましくは水性医薬または含水医薬のために用いる使用にも関する。
本発明の文脈において、「水性医薬または含水医薬」とは、水を有する、任意の種類の医薬有効成分も、複数の医薬有効成分の混合物も意味するものと解釈される。
「水性医薬」は、主成分が水である医薬を意味するものと解釈される。例えば、水は、前記医薬有効成分が分散された形で存在する分散媒の主成分であってよい。例えば、医薬有効成分が溶解された形態で存在する水溶液、例えば注射溶液が存在してよい。
「含水医薬」は、その主成分が水でない医薬を意味するものと解される。例えば、前記医薬は、含水媒体、例えば水含分と他の溶剤、例えばアルコールなどの溶剤の含分を有する溶剤であって、その中に１種以上の医薬有効成分が、分散された形でまたは溶解された形で存在するものであってよい。
水性医薬または含水医薬は、液体形で存在してよい。しかしながら、これは、全ての場合にそうでなければならないというわけではない。半固形または固形の医薬製剤も使用可能である。
本発明は、本発明によるガラスからなる医薬品一次包装手段にも関する。
本発明によるホウケイ酸ガラスの利点は、極めて多岐にわたるものである。
本発明によるホウケイ酸ガラス組成物における特別に定められた酸化カリウムの含量のため、アルカリ金属イオンの全放出について最小値が達成され、更に、顕著に低減された全イオン放出が得られ、そこから前記ガラスの優れた耐加水分解性が生ずる。アルミニウムイオン放出を、公知のガラスと比較して顕著に低減できることも、これに関連して健康リスクが最小限となることも、特に注目に値することである。
このように、本発明によるホウケイ酸ガラスは、医薬品一次包装手段の製造のために特に適している。これらは、医薬分野に特に良好に適合され、工業的に十分に高い品質で経済的に生産できるガラスである。これらは、簡単に溶融可能であり、かつ管引き可能であり、かつ特にチューブへと、例えば好ましく使用されるダンナー管引き法によって管引きされうる。ガラス製の医薬品容器または一次包装手段は、通常は、ガラスチューブから熱間成形によって作製され、こうしてガラスチューブの製造は特に重要になる。
従って、本発明によるホウケイ酸ガラスは、高い耐化学薬品性に加えて、好適な耐加水分解性を有し、それらは、十分に結晶化安定であり、かつ低い失透傾向しか有さない。
前記ガラスは、低い熱膨張係数α20/300を有し、それは、良好な温度変動耐性をもたらす。
約１１４０〜１１８０℃の範囲の低い作業温度ＶAは、前記ガラスの良好な加工性を示す。
従って、本発明によるガラスは、それらを医薬分野で使用するために特に適したものにする良好な材料特性を有する。良好な生産特性および加工特性ならびに低い失透傾向は、工業的規模であっても経済的な生産を可能にする。
それらの特性によって、従って、本発明によるホウケイ酸ガラスは、小瓶またはアンプルなどの医薬品一次包装手段として使用するのに極めて適している。該容器中に保持される医薬、特に水性医薬または含水医薬、例えば水溶液、例えば注射溶液などの医薬は、該ホウケイ酸ガラスをあまり攻撃しないので、そのガラスはイオンを全く放出しないか、または非常に少しのイオンしか放出しない。
以下に、本発明を、実施例を参照して説明するが、前記実施例は、本発明の教示を目的とするものであって、本発明を実施例にまで制限することを意図するものではない。
図１は、３つの異なる曲線、すなわちガラス中のＫ2Ｏ含量に対する、ナトリウム放出の推移、カリウム放出の推移および全アルカリ金属放出の推移を含むグラフである。
本発明によるガラス組成範囲から、５種の例示的実施形態を例として選択し、チューブまたはチューブ切片を製造した。ガラス製の医薬容器は、通常はガラスチューブから熱間成形によって作製される。ここで、それは、医薬分野での使用に関するその適性と品質について前記ガラスチューブを正確に調べるのに適切である。
それらのガラスを以下のように製造した：
実施例のガラスと比較例のガラスの製造のために、チューブの材料を、白金坩堝中で１６００℃の温度で数時間にわたり融解し、塩化物を用いて清澄化（例Ｃ４では、酸化アンチモンが添加される）し、均質化した。次いで、前記ガラスを、研究用の管引きシステムにおいてチューブ形状に垂直に管引きした。
以下に示される第１表において、各組成（酸化物に対する質量％）、熱膨張係数α20/300［１０-6／Ｋ］、転移温度Ｔｇ［℃］および作業温度ＶA［℃］が示されている。
更に、以下に示される第２表は、ISO 4802-2で規定されるナトリウム放出を基礎とする耐加水分解性［ガラス表面積１ｃｍ2当たりのＮａ2Ｏのμｇ］、ISO 4802-2で規定されるカリウム放出［ガラス表面積１ｃｍ2当たりのＫ2Ｏのμｇ］、ISO 4802-2で規定される全アルカリ金属放出［ガラス表面積１ｃｍ2当たりのアルカリ金属酸化物のμｇ］、ISO 4802-2と同様でのアルミニウム放出［ガラス表面積１ｃｍ2当たりのＡｌ2Ｏ3のμｇ］およびISO 4802-2と同様での全イオン放出［ガラス表面積１ｃｍ2当たりの成分の総酸化物のμｇ］を示している。
個々のガラス成分についての、または存在する全てのガラス成分についての、またはガラス（内）表面の酸化物についてのイオン放出によって表される耐加水分解性は、以下のように決定した：
ガラス容器の内表面の耐加水分解性を調べるにあたり、公知の規格ISO 4802-2（ISO 4802-2:2010(E)）を基礎として行った。前記の耐加水分解性は、この場合に、ガラス容器の内表面のイオン放出を測定することによって確認される。その際、ISO 4802-2で測定される、水中で溶出されるアルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンの他に、本発明により、アルミニウムイオンおよび溶出される全ての他のイオンを測定した。従って、アルミニウム放出および全イオン放出の測定は、ISO 4802-2と同様に行った。
ISO 4802-2に従い、前記ガラス容器は、オートクレーブ中でスチームに晒される。この場合にオートクレーブは、医療機器の滅菌のために使用され、その際、オートクレーブ中の空気はスチームによって置き換えられる。オートクレーブにかけながら試験される容器に、予め規定された容量の蒸留水または同等の純度の水（ISO 3696による品質グレード３、ISO 4802-2:2010(E)に示される）を満たす。本質的にこの場合には、オートクレーブを１００℃に加熱した後に、温度を、１分あたり１℃ずつ１００℃から１２１℃にまで高め、この温度で約６０分にわたり保持する。オートクレーブにかける間にガラス容器によって水中に放出されるイオン濃度を、次いで相応の分析法で測定する。
当該例示的実施形態において、既に説明したように、ガラスチューブを試験した。前記ガラスチューブは、相応のガラス容器または一次包装手段を製造するための出発物として用いることができる。事実上医薬品容器についての規格であるISO 4802-2とは異なり、ここではチューブ切片を使用した。１５０ｍｍ長のチューブ切片を２片、それぞれの場合に１．５ｍ長のチューブの中央から取った。使用したチューブ直径は、１０〜１６ｍｍの範囲であった。それぞれの例示的実施形態（本発明による例または比較例）について、それぞれの場合に、値の考えられる偏差を合わせるために１０個のチューブ切片を調べた。示した値は、１０回の測定からの平均である。
ガラスチューブ切片の内部表面積の大きさを考慮に入れるために、得られた測定値は、ガラス表面積１ｃｍ2当たりのイオン放出で表現した（第２表を参照）。
サンプル調製、特に清浄化、充填およびオートクレーブ処理条件は、ISO 4802-2に詳細に記載されるガラス容器について記載されるように実施した。
しかしながら、両端部が開放されているチューブ切片は、それに水を充填可能にするために、オートクレーブプロセスの前に一方の端部を栓で閉じ、もう一方の端部に追加のカバーを設けた。ガラス中に存在する成分によるコンタミネーションを避けるために、前記の栓とカバーについてのそれぞれの材料は、測定されるべきガラス成分をいずれも含まないように選択した。例えば、アルミニウムイオンを測定する場合には、カバーのためにアルミニウム箔は使用せずに、例えばスズ箔を使用し、サンプルをケイ素イオンについて試験する場合には、シリコーン栓は使用せずに、DuPont社のフルオロエラストマーであるViton（登録商標）製の栓など他の材料を使用した。
従って、本発明によるガラス組成を有するガラスチューブ切片（本発明による例示実施形態）を、同様のガラス組成のガラスチューブ切片（比較例）であって、本発明に従って定められた酸化カルシウム含量を有さないものと比較した。
従って、抽出溶液を、個々の元素またはイオンについてISO 4802-2に示されるように分析したが、Ｓｉ、Ｂ、Ｃａ、Ｂａ、ＡｌおよびＮａ含量の測定については、誘導結合プラズマ発光分光分析法（ICP-OES法）を使用し、かつカリウム含量の測定については、誘導結合プラズマ質量分光分析法（ICP-MS法）を使用した。ISO 4802-2により使用されるべき分析法のフレーム原子吸光分析法またはフレーム原子発光分析法（フレームＡＡＳまたはフレームＡＥＳ）は、測定されるべき溶出物中の元素について感度が不十分であるか、または利用できない。実施例では明示的に表していない更なる考えられるガラス成分は、当業者によって、その一般的な専門知識に基づき公知の分析法を用いて簡単に測定できる。
第１表：本発明の実施形態（Ａ）および比較例（Ｃ）の組成（全てのデータは質量％）および物理特性
第２表：第１表の組成物について測定したイオン放出
第２表による全イオン放出は、使用したガラス組成物から得られ、それに従い、ガラス中に存在する水中に放出される全ての成分（イオン）について分析を実施し、そしてその量を、記載した分析法によって定性的に測定する。
前記結果から、ホウケイ酸ガラスの酸化カリウム含量を本発明による範囲に定めると、ガラス内表面の予想外に良好な耐加水分解性が達成されることが理解できる。本発明による例Ａ０〜Ａ４に関する値は、比較例Ｃ１〜Ｃ５よりも低い、部分的には顕著に低い。このことは、驚くべきことに、アルカリ金属イオン自体に当てはまるだけなく、アルミニウムイオン放出にも当てはまり、また比較ガラスと比較して顕著に低減できた全イオン放出にも当てはまる。
ナトリウム、カリウムおよび全アルカリ金属の放出について得られた結果を、図１にグラフの形で示した。ISO 4802-2で規定されるガラス内表面の実測のアルカリ金属イオン放出（ｙ軸）を、本発明によるホウケイ酸ガラス中の酸化カリウム含有率［質量％］（ｘ軸）に対してプロットした。従って、図１は、３つの異なる曲線、すなわちガラス中のＫ2Ｏ含量に対する、ナトリウム放出の推移、カリウム放出の推移および全アルカリ金属放出の推移を含んでいる。
図１は以下のことを明らかにする：酸化カリウム含量が高まるにつれ、ISO 4802-2で規定される試験におけるナトリウムイオンの放出量はまず最初に低下する。しかしながら、同時に、カリウムイオン放出は、ホウケイ酸ガラス中のカリウム含量の増大と共に増大する。しかしながら、驚くべきことに、カリウムイオン放出は、カリウム含量が０．９質量％を上回ってからははじめて顕著に増大するにすぎず、そのため０．１〜０．９質量％の範囲の全アルカリ金属放出の合計においては、好ましい結果が達成される。０．１〜０．８５質量％の範囲、特に０．２〜０．８質量％の範囲が特に好ましく、非常に特に好ましい結果は、０．２〜０．７５質量％の範囲で達成され、それどころか、全アルカリ金属放出についての最小値が観察された。
前記の結果は、本発明によるアルカリ金属含有のホウケイ酸ガラスは、医薬分野における一次包装手段として好ましく使用するために適しており、特に水性医薬または含水医薬のために使用できることを示している。
従って、本発明を使用すると、小瓶またはアンプルなどの医薬品一次包装手段として使用するために極めて適したホウケイ酸ガラスが提供される。特に、容器中に保持される水性医薬または含水医薬は、前記ガラスを激しく攻撃せず、こうして本発明によるホウケイ酸ガラスは、イオンを放出しないか、または僅かなイオンしか放出しない。
［本発明の態様］
１． ホウケイ酸ガラス、好ましくは医薬分野で使用するためのホウケイ酸ガラスであって、以下の成分（質量％）：
を有するホウケイ酸ガラス。
２． １に記載のホウケイ酸ガラスであって、Ｋ2Ｏ含量は、０．１〜０．８８質量％の範囲、より好ましくは０．１〜０．８５質量％の範囲、更により好ましくは０．１〜０．８質量％の範囲、特に０．２〜０．８質量％の範囲、非常に特に好ましくは０．２〜０．７５質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
３． １または２に記載のホウケイ酸ガラスであって、ＳｉＯ2含量は、７２〜７７質量％、更により好ましくは７３〜７７質量％、特に好ましくは７４質量％を上回り７７質量％までの範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
４． １から３までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、Ａｌ2Ｏ3含量は、５．６〜７．８質量％、より好ましくは５．６〜７．５質量％、特に６．０〜７．２質量％であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
５． １から４までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、Ｂ2Ｏ3は、１０〜１２質量％の範囲、より好ましくは１０質量％を上回り１２質量％までの範囲、特に１０．５〜１１．５質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
６． １から５までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、Ｌｉ2Ｏ含量は、０〜０．２質量％の範囲、より好ましくは０質量％から０．２質量％未満までの範囲、特に好ましくは０〜０．１５質量％の範囲、特に０〜０．１２質量％の範囲であり、非常に特に好ましくはリチウムは存在しないことを特徴とするホウケイ酸ガラス。
７． １から６までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、ＣａＯ含量は、０．１〜１．３質量％の範囲、特に好ましくは０．２〜１．０質量％の範囲、特に好ましくは０．３〜０．８質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
８． １から７までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、ＢａＯ含量は、０〜１．０質量％の範囲、好ましくは０．１〜１．０質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
９． １から８までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、ＺｒＯ2含量は、０〜２質量％の範囲、より好ましくは０〜０．１質量％の範囲であり、特に好ましくはＺｒＯ2は存在しないことを特徴とするホウケイ酸ガラス。
１０． １から９までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、ＺｎＯ含量は、０〜０．６質量％の範囲、好ましくは０．１〜０．５質量％の範囲、特に好ましくは０．１５〜０．４５質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
１１． １から１０までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、熱膨張係数α20/300は、４．８×１０-6／Ｋ〜５．６×１０-6／Ｋの範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
１２． １から１１までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、管引きしてチューブを、好ましくはダンナー管引き法を使用して形成できることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
１３． １から１２までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスであって、前記ガラスは、不可避的不純物を除き、Ａｓ2Ｏ3およびＳｂ2Ｏ3を含まないことを特徴とするホウケイ酸ガラス。
１４． １から１３までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスの、医薬分野における使用。
１５． 医薬品一次包装手段としての、特に水性医薬または含水医薬のための医薬品一次包装手段としての、１４に記載の使用。
１６． 医薬品一次包装手段であって、１から１３までのいずれかに記載のホウケイ酸ガラスからなることを特徴とする医薬品一次包装手段。

Claims (15)

  1. ホウケイ酸ガラスであって、以下の成分（質量％）：
    ＳｉＯ２ ７１〜７７
    Ｂ２Ｏ３ ９〜１２
    Ａｌ２Ｏ３ ５．５〜８
    Ｎａ２Ｏ ６．５〜８
    Ｋ２Ｏ ０．１〜０．９
    Ｌｉ２Ｏ ０〜０．３
    ＣａＯ ０〜１．５
    Ｆ ０〜０．３
    Ｃｌ ０〜０．３
    ＭｇＯ＋ＣａＯ＋ＳｒＯ ０〜２
    を有し、前記ホウケイ酸ガラスは不可避的不純物を除き、ＢａＯを含んでおらず、かつ熱膨張係数α20/300は、４．８×１０-6／Ｋ〜５．６×１０-6／Ｋの範囲であるホウケイ酸ガラス。
  2. 請求項１に記載のホウケイ酸ガラスであって、Ｋ2Ｏ含量は、０．１〜０．８８質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  3. 請求項１または２に記載のホウケイ酸ガラスであって、ＳｉＯ2含量は、７２〜７７質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  4. 請求項１から３までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスであって、Ａｌ2Ｏ3含量は、５．６〜７．８質量％であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  5. 請求項１から４までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスであって、Ｂ2Ｏ3は、１０〜１２質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  6. 請求項１から５までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスであって、Ｌｉ2Ｏ含量は、０〜０．２質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  7. Ｌｉを含んでいないことを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラス。
  8. 請求項１から７までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスであって、ＣａＯ含量は、０．１〜１．３質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  9. 請求項１から８までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスであって、ＺｒＯ2含量は、０〜２質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  10. 請求項１から９までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスであって、ＺｎＯ含量は、０〜０．６質量％の範囲であることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  11. 請求項１から１０までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスであって、管引きしてチューブを形成できることを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  12. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスであって、前記ホウケイ酸ガラスは、不可避的不純物を除き、Ａｓ2Ｏ3およびＳｂ2Ｏ3を含まないことを特徴とするホウケイ酸ガラス。
  13. 請求項１から１２までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスの、医薬分野における使用。
  14. 医薬品一次包装手段としての、請求項１３に記載の使用。
  15. 医薬品一次包装手段であって、請求項１から１２までのいずれか１項に記載のホウケイ酸ガラスからなることを特徴とする医薬品一次包装手段。
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