JP6470717B2 - 心血管疾患の診断方法 - Google Patents
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Description
本発明は、体格指数(BMI)の高い個体、および腎機能障害を有する個体において心不全および肺塞栓症を検出するための方法に関連する。
B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)およびN末端proBNP(NT-proBNP)のようなナトリウム利尿ペプチドのレベルは、心血管疾患の診断に用いられることが示されている(Clerico and Emdin, Clin. Chem. 50:33-50(2004)(非特許文献1))。しかしながら、ある被験体は、同一の疾患レベルの「正常な」被験体との比較から予測されるよりも、低いナトリウム利尿ペプチドレベルを有することが該分野において公知であり、かつ受け入れられている。この現象の正確なメカニズムは公知でない。これらの被験体は腎機能障害を有する人々(Anwaruddin et al., J. Am. Coll. Cardiol. 47(1):91-7(2006)(非特許文献2);McCullough et al., Am. J. Kidney Dis. 41(3):571-9(2003)(非特許文献3))、および過体重(25〜29の体格指数(BMI))または肥満(30以上のBMI)の者を含む(Krauser et al., Am. Heart J. 149(4):744-50(2005)(非特許文献4);McCord et al., Arch. Intern. Med. 164(20):2247-52(2004)(非特許文献5))。
本発明は、ナトリウム利尿ペプチド(NP)とは異なるバイオマーカーST2(インターロイキン1受容体様-1(IL1RL1)としても公知)が、高い体格指数(BMI)または腎機能障害により影響されないという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づき、従って高い(BMI)または腎機能障害を有する被験体におけるNPよりも、より良好な予後的および診断的情報を提供する。従って本明細書に記載される方法は、被験体が高いBMIおよび/または腎臓不全を有するか否かを決定し、もし被験体が一方または双方の状態を有する場合には被験体を選択する段階、かつ被験体におけるIL1LR1および任意でBNPおよび/またはDダイマーのレベルを決定する段階を含む。これらの方法は、例えば呼吸困難を有する被験体のような被験体において、例えば急性冠症候群(ACS)、心不全(HF)、および肺塞栓症(PE)のような心血管疾患(CVD)を診断するために使用されうる。
[本発明1001]
ST2、BNP、およびDダイマーへ特異的に結合する抗体、またはST2、BNP、およびDダイマーをコードする核酸へ特異的に結合する核酸プローブ、ならびに、
(i)25以上の体格指数(BMI)、または(ii)腎機能障害のうち一方または双方を有する被験体において心不全(HF)もしくは肺塞栓症(PE)を診断する方法における使用のための使用説明書
を含む、心血管疾患(CVD)を診断するためのキット。
[本発明1002]
(i)25以上の体格指数(BMI)、または(ii)腎機能障害のうち一方または双方を有する被験体において心血管疾患(CVD)を診断する方法であって、
(A)被験体のBMIを決定し、被験体のBMIが25以上である場合には該被験体を選択する段階;または
(B)被験体の腎機能を評価し、被験体が腎機能障害を有する場合には該被験体を選択する段階
のうち一方または双方の段階、ならびに、
被験体由来の生体試料においてBNP、Dダイマー、およびST2のレベルを決定する段階であって、被験体のBNPレベル、Dダイマーレベル、およびST2レベルにより、被験体がCVDを有するか否かが示される段階
を含む、方法。
[本発明1003]
CVDが心不全(HF)または肺塞栓症(PE)である、本発明1001のキットまたは本発明1002の方法。
[本発明1004]
BNPレベル、Dダイマーレベル、およびST2レベルが、血液、血漿または血清を含む生体試料において検出される、本発明1001のキットまたは本発明1002の方法。
[本発明1005]
被験体のBNPレベルが500 pg/ml未満、およびDダイマーレベルが500μg/L未満である場合には、ST2レベルとST2参照レベルとの関係により該被験体がHFを有するか否かが示される、本発明1002の方法。
[本発明1006]
被験体のBNPレベルが100 pg/ml未満、およびDダイマーレベルが500〜4000μg/Lである場合には、ST2レベルとST2参照レベルとの関係により該被験体がPEを有するか否かが示される、本発明1002の方法。
[本発明1007]
ST2参照レベルがHFを有しない被験体におけるレベルを表す、本発明1005の方法。
[本発明1008]
ST2参照レベルが血清1 ml当たり約0.2〜0.3 ngであり、そのレベルを上回る値によってHFの存在が示される、本発明1005の方法。
[本発明1009]
ST2参照レベルがPEを有しない被験体におけるレベルを表す、本発明1006の方法。
[本発明1010]
ST2参照レベルが血清1 ml当たり約0.2〜0.3 ngであり、そのレベルを上回る値によってPEの存在が示される、本発明1006の方法。
[本発明1011]
被験体のBNPレベルが100〜500 pg/mLである、本発明1002の方法。
[本発明1012]
被験体において1つまたは複数の他のバイオマーカーのレベルを決定する段階をさらに含む、本発明1002の方法。
[本発明1013]
他のバイオマーカーが、NT-proANP、ANP、トロポニン、CRP、クレアチニン、血中尿素窒素(BUN)、肝機能酵素、アルブミン、および細菌性エンドトキシンからなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
被験体が腎機能障害を有するか否かを決定する段階が、糸球体濾過率(GFR)および/または血清クレアチニンレベルを決定する段階を含み、
被験体が下表に示されるGFRまたは血清クレアチニンレベルを有する場合には該被験体が腎機能障害を有する、本発明1002の方法:
。
[本発明1015]
被験体が50 ml/分未満のGFRを有する場合には該被験体が腎機能障害を有する、本発明1001のキット。
[本発明1016]
被験体が30以上のBMIを有する、本発明1001のキットまたは本発明1002の方法。
[本発明1017]
被験体が25〜29のBMIを有する、本発明1001のキットまたは本発明1002の方法。
[本発明1018]
被験体の腎機能を評価し、被験体が腎機能障害を有する場合には該被験体を選択する段階;および
被験体由来の生体試料においてST2レベルを決定する段階
を含む、腎機能障害を有する被験体において心血管疾患(CVD)を診断する方法であって、
ST2レベルとST2参照レベルとの関係により被験体がCVDを有するか否かが示される、方法。
[本発明1019]
ST2参照レベルがCVDを有しない被験体におけるレベルを表す、本発明1018の方法。
[本発明1020]
ST2参照レベルが血清1 ml当たり約0.2〜0.3 ngであり、そのレベルを上回る値によってCVDの存在が示される、本発明1018の方法。
[本発明1021]
ST2参照レベルがCVDを有しない被験体におけるレベルを表す、本発明1018の方法。
[本発明1022]
CVDが心不全(HF)または肺塞栓症(PE)である、本発明1018の方法。
[本発明1023]
生体試料が血液、血漿、または血清を含む、本発明1018の方法。
[本発明1024]
被験体において1つまたは複数の他のバイオマーカーのレベルを決定する段階をさらに含む、本発明1018の方法。
[本発明1025]
他のバイオマーカーが、BNP、Dダイマー、NT-proANP、およびANPトロポニン、CRP、クレアチニン、血中尿素窒素(BUN)、肝機能酵素、アルブミン、および細菌性エンドトキシンからなる群より選択される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
被験体が腎機能障害を有するか否かを決定する段階が、糸球体濾過率(GFR)および/または血清クレアチニンレベルを決定する段階を含み、
被験体が下表に示されるGFRまたは血清クレアチニンレベルを有する場合には該被験体が腎機能障害を有する、本発明1018の方法:
高い体格指数(BMI)または腎機能障害を有する被験体において、ナトリウム利尿ペプチド(NP)を使用する心血管疾患(CVD)の臨床的評価は、これらの被験体が同一レベルの疾患の「正常な」被験体との比較から予想されるよりも低いナトリウム利尿ペプチドのレベルを有するという事実により複雑化される。この現象の正確なメカニズムは公知ではない。しかしながら、制限的であることを意味しないが、1つの学説は、肥満および過体重の被験体および腎機能障害を有する者におけるより低いNPレベルは、腎臓および上皮性成分の双方を有する可能性があるNPの排出メカニズムに関連する可能性があるというものである。恐らくNPと類似の様式で産生されるであろうが、ST2はこれらの制限を受けない。従って本明細書で記載される方法は、NPが誤解を招く情報を提供する可能性があるこれらの特別な被験体における、ST2(および/またはST2のリガンドであるIL-33)の使用を含む。
診断のためにST2レベルを使用する一般的方法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第2004/0048286号Lee et al.,に記載される。本明細書に記載される方法は、CVDの診断および予後診断においてNPがより有用でない被験体の集団において特に有用である。これらの被験体は、例えば過体重の被験体(25〜29のBMI)または肥満の被験体(30以上のBMI)のような高いBMIを有する者を含む。従っていくつかの態様においては、本方法は、被験体のBMIを決定し、もし被験体が過体重または肥満の場合には患者を選択する段階(例えばBMIに基づき被験体を選択する段階)を含む。これらの被験体はまた、腎臓障害を有する者を含む。従っていくつかの態様においては、本方法は、被験体が腎機能障害を有するか否かを決定し、もし被験体が腎機能障害を有する場合には被験体を選択する段階を含む。
ST2遺伝子は、インターロイキン-1受容体ファミリーのメンバーであり、そのタンパク質産物は膜貫通型ならびに血清中で検出可能な可溶性受容体の双方として存在する(Kieser et al., FEBS Lett. 372(2-3):189-93 (1995); Kumar et al., J. Biol. Chem. 270(46):27905-13 (1995); Yanagisawa et al., FEBS Lett. 302(1):51-3 (1992); Kuroiwa et al., Hybridoma 19(2):151-9 (2000))。ST2は最近、心不全の実験モデルにおいて著しく上方制御されていることが記載され(Weinberg et al., Circulation 106(23):2961-6 (2002))、かつ予備的結果によって、慢性的重度HFを有する者(Weinberg et al., Circulation 107(5):721-6 (2003))、ならびに急性心筋梗塞(MI)を有する者(Shimpo et al., Circulation 109(18):2186-90 (2004))においては、ST2濃度が上昇する可能性が示唆されている。
本明細書に記載される方法において、IL-33はST2の代わり、またはST2に加えて測定されうる。
肥満によって、慢性的HFにおけるBNPの発現が影響を受ける。体格指数(BMI)およびBNPレベルとの間に有意な逆性関係が存在することが公知である。
腎機能の測定は、血清クレアチニンの結果ならびに予測される糸球体濾過率(GFR)を含む(例えば、Levey et al., Ann. Intern. Med. 130(6):461-70(1999)を参照)。腎機能障害は表3に示されるように、通常3段階に分類される。
B型ナトリウム利尿ペプチドは、心不全のマーカーである。例えば全血または血清中のBNPのレベルは、標準的な方法を使用して決定されうる。多数のアッセイキットが市販されており、例えば、全血または血漿により約15分以内で結果を産生するポイントオブケア(point-of-care)アッセイである、Triage BNP Test(Biosite, Inc., San Diego, CA);ADVIA Centaur and ACS:180プラットフォーム上で駆動するBNPに関する化学発光サンドイッチ免疫アッセイ(Bayer HealthCare Diagnostics, Tarrytown, NY);AxSYMプラットフォーム上で駆動するBNPに関するマイクロ粒子ベース免疫アッセイ(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL);および以下のBeckman Coulterプラットフォーム上で駆動するBNPに関する化学発光免疫酵素アッセイ(Biosite, Inc., San Diego, CA):Access、Access 2、Synchron LXIおよびUniCel DXIなどである。NT-proBNPを測定するために利用可能な電気化学発光アッセイ(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)。
Dダイマーは、フィブリン分解の安定な最終産物である。血液中の増加したレベルのDダイマーは、増強されたフィブリン形成およびフィブリン溶解に付随し、従ってこれらの過程に関連する状態について診断に用いられる。
本明細書に記載される方法はまた、ST2および/またはIL-33に加えて他のバイオマーカーのレベルを測定する段階も含む。適切なバイオマーカーは、NT-proBNP、proBNP、BNP、NT-proANP、proANP、ANPトロポニン、CRP、クレアチニン、Dダイマー(血塊形成後にそのレベルが上昇するクロスリンクフィブリンの分解産物)、BUN(血中尿素窒素)、肝機能酵素、アルブミン、IL-6および/または細菌性エンドトキシンを含む。これらのバイオマーカーを測定するための方法は、当技術分野において公知であり、例えば全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許公開第2004/0048286号および第2005/0130136号Lee et al.,;Dhalla et al., Mol. Cell Biochem. 87:85-92 (1989); Moe et al., Am. Heart J. 139:587-95 (2000)を参照。肝機能酵素はアラニントランスアミナーゼ(ALT);アスパルテートトランスアミナーゼ(AST)、アルカリフォスファターゼ(ALP)および総ビリルビン(TBIL)を含む。
本発明は、以下の実施例においてさらに記載されるが、特許請求の範囲において記載される発明の範囲を限定するものではない。
この例では、Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. (MBL International Corp., Woburn, MA) no. 7638により製造されたST2 ELISA Kitを使用する。このキットは、捕捉および検出の双方にモノクローナル抗体を利用するサンドイッチELISAアッセイである。この手法は1:3の希釈率での反復においてアッセイされる全プレートの試料を解析することを意図し、かつ厳密に製造者のプロトコールに従う。キットは使用まで4℃で保管されるべきである。この実施例に記載される手法は、クエン酸またはEDTA抗凝集性チューブ中に収集されたヒト血清または血漿に関して最適化される。ヘパリン抗凝集性チューブ中に収集された血漿は、ヘパリンがST2へ結合し、かつこのELISAプロトコールによる測定を阻害するため、このアッセイにおいて使用されるべきでない。このアッセイでは、3回までの血漿試料の凍結および溶解サイクルによっては有害な影響を受けない。
洗浄溶液は10X濃縮溶液として製造者により提供される。1リットルの洗浄溶液を作成するために、提供される10X濃縮液の100 mlを900 mlの蒸留水で希釈する。
2. 検出溶液
検出溶液は、検出希釈剤を用いて検出濃縮液を1:101で希釈することにより調製される。全96穴プレートの試料に関して、10 mlの検出溶液を要する。10 mlの検出溶液を調製するために、ピペットを使用して10 mlの青色着色された検出希釈剤を15 mlのオレンジ色ポリプロピレンチューブへ移す。100μlの検出濃縮液をこの容量の検出希釈剤へ添加する。
a. 注意:この試薬は、最初のアッセイの保温段階の間に調製されるべきである。
3. キャリブレータ保管液
8 ng/mlの保管溶液を得るため、この製造ロットに関して製造者により規定される蒸留水の容量中で凍結乾燥されたタンパク質を溶解することによって、キャリブレータタンパク質を再構成する。この容量の説明は製品挿入部に含まれる。
・以下の全ては、P200ピペッターを用いてアッセイプレートへ移すため、標識された1.5 mlポリプロピレンチューブにおいて調製されるべきである。
標準曲線は8 ng/mlの保管溶液の2倍希釈系列を作製することにより作成される。
1. P1000ピペットを使用して、250μlのアッセイ希釈剤をS1〜S8と標識された8個の1.5 mlポリプロピレンチューブへ移す。
2. 同一のP1000ピペットを使用して、250μlの8 ng/mlキャリブレータ保管溶液をS1チューブへ移す。これにより、このチューブには4 ng/mlのキャリブレータタンパク質が存在する。
a. 気泡を作成しないよう注意しながら穏やかに3回ピペッティングすることにより、完全に混合する。
3. 同一のP1000ピペット、および以下の各々の移動に新鮮なチップを使用して、S1チューブ中の250μlの試薬をS2チューブへ移し、混合を繰り返す。
4. 段階3をS2からS3へ、S3からS4へ、S4からS5へ、S5からS6へ、およびS6からS7へ繰り返す。S8は試薬盲検であり、この穴へはキャリブレータタンパク質を移さない。
a. S1〜S6およびS8のチューブは、これにより250μlの試薬を有し、かつS7のチューブは450μlを有するであろう。
プレートが設定され、各試料は1:3の希釈率での2つ組として解析される。例示的設定は、以下の表4に示される。
1. 各試料について、1.5 mlポリプロピレンチューブを標識する。
2. P200ピペットを使用して、160μlのアッセイ希釈剤を各チューブへ移す。
3. P200ピペットを使用して、試料1からの80μlの血清または血漿をチューブ1へ移す。気泡を作製しないよう3回ピペッティングすることにより、注意深く混合する。
4. 段階2を各試料に関して繰り返すことにより、試料チューブへの試料の移動を継続する。
1. P200ピペットを使用して、標準物質および希釈された血清試料を96穴アッセイプレートへ迅速に移す。
a. P200ピペットを100μlに設定する。
b. 100μlの標準曲線希釈剤をアッセイプレートの各列1&2へ移す。
c. 100μlの各血清試料を以下のプレートマップに示されるのと正確に同一の位置のアッセイプレートへ移す。
2. 提供される遮へい版を用いてアッセイプレートを覆い、室温で60分間保温する。
3. プレート自動洗浄器を使用して、プレートを4回洗浄する。
4. 検出器:8チャネルの多チャネルピペットを使用して、100μlの検出溶液を各穴へ移し、室温で60分間保温する。
a. 注意:この試薬は最初の保温段階の間に調製された。
b. 注意:この試薬の添加に関して、使い捨て試薬容器を使用する。
5. 段階3のようにプレートを洗浄する。
6. 基質:8チャネルの多チャネルピペットを使用して、100μlの基質を各穴へ移し、室温で30分間保温する。
a. 基質溶液は、製造者によりそのまま使用できる状態で提供される。
7. 停止:基質保温の完了時に8チャネルの多チャネルピペットを使用して、100μlの停止溶液を各穴へ移す。
a. 停止溶液は、製造者によりそのまま使用できる状態で提供される。
8. 620 nmでのバックグラウンド校正と共に、450 nmでプレートを読み取る。
a. プレートは反応の停止後30分以内に読み取られるべきである。
9. 解析のために、提供されたスプレッドシート中へ吸光度の読み取りを入力する。
二重盲検生存試験(PRAISE-2)研究は、非虚血性心筋疾患および心不全を有する患者のうちの生存者の心エコー予測を同定するため、かつ心エコー検査の構成要素により人工統計学ベースラインおよび臨床的情報に予後的情報が付加されるか否かを決定するために、予測的に設計され、二重にブラインド化され、無作為化された治験である(Cabell et al., Am. Heart J. 147(1):151-7 (2004))。PRAISE-2心エコー研究に参加した100人の患者のうち、93人が完全でかつ識別可能な心エコー検査結果を有していた。血清試料がベースライン時および2週目で採取され、IL1LR1レベルが実施例1に記載されるよう決定された。
600人の呼吸困難の被験体が、急性心不全(HF)の診断および予後診断に関するNT-proBNPの有用性を解析するためにPRIDE研究に登録された。登録時に、ブラインド化された血液試料が得られ、加工され、-80℃で凍結された。ST2解析の目的に関して、クエン酸塩添加された血液のアリコートが溶解され(第2の凍結溶解サイクル)、ST2タンパク質の濃度に関して解析された。ST2レベルに対するBMIの影響が解析された。
ST2濃度に対する腎臓障害の影響が、中程度から重度の腎機能不全を有する135人の患者集団において評価された。患者に透析中の者はおらず、かつ以前にCVDと診断された者はいなかった。全ての患者は、腎機能の測標としてModification of Diet in Renal Disease(MDRD)法により決定されるような、糸球体濾過率(mls/minでのGFR)を使用して評価された。心エコーおよび冠動脈石灰化(CAC)測定もまた、潜在性CVDを検出するために各被験体において遂行された。複数のバイオマーカーもまた評価された。
本発明は、その詳細な説明と共に記載されるが、前述の記載は本発明の範囲を例示するものであって、限定するものでないことが意図され、それは添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の局面、利点および改変は特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (15)
- 心血管疾患(CVD)を有する被験体において処置に対する反応を評価するインビトロの方法であって、
25以上の体格指数(BMI)および/または腎機能障害を有する被験体由来の生体試料において可溶性ST2のレベルを決定する段階であって、該生体試料が第一の時間点で得られる段階;ならびに、
該被験体から得られた生体試料において可溶性ST2のレベルを処置の投与後および第一の時間点後の第二の時間点で決定する段階;を含み、
ヒト可溶性ST2に特異的に結合する2種のモノクローナル抗体を含む免疫アッセイを用いて、第一の時間点および/または第二の時間点での生体試料における可溶性ST2のレベルを決定し、ここで、2種のモノクローナル抗体の1種が蛍光物質に結合されており、および、
第一の時間点での生体試料における可溶性ST2のレベルと比較して、第二の時間点での生体試料における可溶性ST2のレベルにおける減少は、該処置が効果的であることを示す、方法。 - 前記被験体が腎機能障害を有する、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が25以上のBMIを有する、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が25〜29のBMIを有する、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が30以上のBMIを有する、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が腎機能障害および25以上のBMIの双方を有する、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が呼吸困難または胸痛を有する、請求項1記載の方法。
- CVDが心不全、心筋疾患または急性冠症候群である、請求項1記載の方法。
- 第一の時間点で前記被験体から得られた生体試料および第二の時間点で前記被験体から得られた生体試料が、血液、血漿または血清を含む、請求項1記載の方法。
- 前記被験体から得られた生体試料において、心臓性トロポニン、心房性ナトリウム利尿ぺプチド(ANP)、N-末端(NT)-proANP、proANP、脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、proBNP、NT-proBNP、トロポニン、C-反応性ペプチド(CRP)、および血中尿素窒素(BUN)からなる群より選択される1つまたは複数の他のバイオマーカーのレベルを決定する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 1つまたは複数の他のバイオマーカーが、BNP、proBNPおよびNT-proBNPから選択される、請求項10記載の方法。
- 前記被験体が腎機能障害を有し、前記被験体の腎機能が、前記被験体の糸球体濾過率(GFR)に基づいて評価されたものである、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が腎機能障害を有し、前記被験体の腎機能が、前記被験体の血清クレアチニンレベルに基づいて評価されたものである、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が腎機能障害を有し、前記被験体の腎機能が、前記被験体のGFRおよび血清クレアチニンレベルに基づいて評価されたものである、請求項1記載の方法。
- 可溶性ST2に特異的に結合する2種のモノクローナル抗体を含む免疫アッセイを含み、2種のモノクローナル抗体の1種が蛍光物質に共役されている、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法における使用のためのキット。
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