JP2016001193A - 致死性の予測および重大な疾患の検出 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】対象からの試料におけるST2、IL-33またはその両方のバイオマーカーレベルを決定する段階;および、試料におけるバイオマーカーレベルを参照標準(reference)バイオマーカーレベルと比較する段階を含む、対象に関して、特定された期間内での死亡のリスクを評価するための方法であって、参照標準バイオマーカーレベルと比較した、試料におけるバイオマーカーレベルにより、特定された期間内での対象の死亡のリスクが示される。
【選択図】図2
Description
本発明は、ST2および/またはIL-33の循環血中レベルを、単独で、または他のバイオマーカーと組み合わせて測定することによって、致死性(mortality)を予測するため、および重大な疾患の存在を検出するための方法に関する。
対象、特に胸痛または不快感、息切れ、悪心、嘔吐、曖気、発汗、心悸亢進、頭のふらつき、倦怠感または失神といった非特異的な症状を有する者の臨床的評価は、対象の病状の原因および重症度が常に明らかとは限らないため、大きな難題となっている。対象を積極的に治療するかそれとも保存的に治療するか、または対象を入院患者として受け入れるかそれとも自宅に帰すかに関する決断は、時に、個人の実際の病状に関する医師の臨床的判断または「直感」のみに基づいて行われる。有害な転帰、例えば致死性、および/または重大な疾患の存在に関する対象の尤度を示すバイオマーカーは、医師が、十分に情報を得た上で治療上の決断を下す能力を大きく高めると考えられる。
本発明は、少なくとも一部には、バイオマーカーST2(増殖刺激発現遺伝子2(Growth Stimulation-Expressed Gene 2)、これはインターロイキン1受容体様物質1(Interleukin 1 Receptor Like 1)(IL1RL-1)としても知られる)の血清レベルを、症状の基礎をなす原因または最終的診断にかかわらず、臨床転帰、例えば30日、3もしくは6カ月、または1年またはそれ以上といった特定の期間内での死亡を予測するため、または重大な疾患の存在を検出するために用いうるという発見に基づく。また、ST2のレベルの経時的な、例えば数日またはそれ以上の期間での変化を、例えば、急性イベント後に入院した患者における臨床転帰を予測するために用いることもできる。
(i)NT-プロBNP、プロBNPまたはBNP;
(ii)NT-プロANP、プロANPまたはANP;
(iii)心筋トロポニン(cTn)、例えば、cTnI;
(iv)Dダイマー;
(v)C反応性タンパク質(CRP);
(vi)クレアチニン、クレアチニンクリアランス値または糸球体濾過値;
(vii)血中尿素窒素(BUN);
(viii)細菌エンドトキシン;
(ix)1つまたは複数の肝機能酵素;ならびに、試料におけるST2および/またはIL-33のレベルならびに試料における1つまたは複数の他のバイオマーカーのレベルを、対応する参照標準レベルと比較する段階を含む。参照標準レベルと比較した、試料におけるST2および/またはIL-33のレベルならびに試料における他のバイオマーカーのレベルにより、対象の病状の重症度が示される。
[本発明101]
対象からの試料におけるST2、IL-33またはその両方のバイオマーカーレベルを決定する段階;および
試料におけるバイオマーカーレベルを参照標準(reference)バイオマーカーレベルと比較する段階
を含む、 対象に関して、特定された期間内での死亡のリスクを評価するための方法であって、
参照標準バイオマーカーレベルと比較した、試料におけるバイオマーカーレベルにより、特定された期間内での対象の死亡のリスクが示される、方法。
[本発明102]
対象からの試料におけるST2、IL-33またはその両方のバイオマーカーレベルを決定する段階;および
試料におけるバイオマーカーレベルを参照標準バイオマーカーレベルと比較する段階
を含む、対象における疾患の重症度を決定するための方法であって、
参照標準バイオマーカーレベルと比較した、試料におけるバイオマーカーレベルにより、対象が重大な疾患を有するか否かが示される、方法。
[本発明103]
特定された期間が1年である、本発明101の方法。
[本発明104]
対象が1つまたは複数の非特異的な症状を呈する、本発明101または102の方法。
[本発明105]
1つまたは複数の非特異的な症状が、胸痛または不快感、息切れ、悪心、嘔吐、曖気、発汗、心悸亢進、頭のふらつき、倦怠感、および失神からなる群より選択される、本発明104の方法。
[本発明106]
参照標準バイオマーカーレベルが、1年以内の死亡のリスクが低いことに対応するレベルに相当する、本発明101の方法。
[本発明107]
参照標準バイオマーカーレベルが、重大な疾患を有しない対象に対応するレベルに相当する、本発明102の方法。
[本発明108]
試料が血清、血液、血漿、尿または体組織を含む、本発明101または102の方法。
[本発明109]
バイオマーカーがST2であり、参照標準レベルが約0.2〜0.3ng/ml血清であり、試料におけるレベルが参照標準レベルよりも高いかそれと等しいことにより、ST2レベルが参照標準レベル未満である対象と比較して、対象の1年以内の死亡のリスクが高いことが示される、本発明101または102の方法。
[本発明110]
対象が心血管疾患を有しない、本発明101または102の方法。
[本発明111]
対象が肺疾患を有する、本発明101または102の方法。
[本発明112]
対象が肝疾患を有する、本発明101または102の方法。
[本発明113]
参照標準と比較した、試料におけるバイオマーカーレベルにより、対象が特定された期間内に病院に再入院すると考えられるか否かが示される、本発明102の方法。
[本発明114]
試料における補助的バイオマーカーのレベルを決定する段階;および
試料における補助的バイオマーカーのレベルを補助的バイオマーカー参照標準レベルと比較する段階
をさらに含む方法であって、
補助的バイオマーカー参照標準レベルと比較した、試料における補助的バイオマーカーのレベルと、バイオマーカー参照標準レベルと比較した、試料におけるバイオマーカーのレベルとの組み合わせにより、対象の死亡のリスクが高いか否かが示される、本発明101の方法。
[本発明115]
試料における補助的バイオマーカーのレベルを決定する段階;および
試料における補助的バイオマーカーのレベルを補助的バイオマーカー参照標準レベルと比較する段階
をさらに含む方法であって、
補助的バイオマーカー参照標準レベルと比較した、試料における補助的バイオマーカーのレベルと、バイオマーカー参照標準レベルと比較した、試料におけるバイオマーカーのレベルとの組み合わせにより、対象が重大な疾患を有するか否かが示される、本発明102の方法。
[本発明116]
補助的バイオマーカーが、トロポニン、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、プロBNP、NT-プロBNP、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、NT-プロANP、プロANP、C反応性ペプチド(CRP)、クレアチニン、クレアチニンクリアランス値、糸球体濾過値(GFR)、Dダイマー、血中尿素窒素(BUN)、アルブミン、肝機能酵素、細菌エンドトキシン、および上記の2つまたはそれ以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明114または115の方法。
[本発明117]
対象がBMI 25〜29である、BMI 30以上である、または腎機能不全を有する、本発明101または102の方法。
[本発明118]
試料におけるST2のレベルおよびIL-33のレベルを決定する段階;
試料におけるST2:IL-33の比を決定する段階;ならびに
ST2:IL-33の比を参照標準比と比較する段階
を含む方法であって、
参照標準比と比較した、試料におけるST2:IL-33の比により、対象が重大な疾患を有するか否かが示される、本発明102の方法。
[本発明119]
参照標準比と比較した、試料におけるST2:IL-33の比により、対象が1年以内に病院に入院または再入院する尤度が高いことが示される、本発明118の方法。
[本発明120]
試料におけるST2のレベルおよびIL-33のレベルを決定する段階;
試料におけるST2:IL-33の比を決定する段階;ならびに
ST2:IL-33の比を参照標準比と比較する段階
を含む方法であって、
参照標準比と比較した、試料におけるST2:IL-33の比により、対象の死亡のリスクが高いか否かが示される、本発明101の方法。
[本発明121]
特定の期間が1年である、本発明120の方法。
[本発明122]
試料における(i)NT-プロBNP、プロBNPまたはBNP、および(ii)ST2のレベルを決定する段階を含む、本発明121の方法。
[本発明123]
試料における(i)NT-プロBNPおよび(ii)ST2のレベルを決定する段階を含む方法であって、対象の1年以内の死亡のリスクが以下の表:
に従って決定される、本発明121の方法。
[本発明124]
試料における(i)BUNおよび(ii)ST2のレベルを決定する段階を含む方法であって、対象の1年以内の死亡のリスクが以下の表:
に従って決定される、本発明121の方法。
[本発明125]
対象におけるST2、IL-33またはその両方の第1のバイオマーカーレベルを入手する段階;
第2の時点で対象における同じバイオマーカーの第2のレベルを入手する段階;ならびに
第1および第2のバイオマーカーレベルを比較する段階
を含む、対象を評価する方法であって、
第1および第2のバイオマーカーレベルの間の差により、対象の病状が示される、方法。
[本発明126]
第1のST2のレベルが所定の参照標準を上回る場合その対象を選択する段階をさらに含む、本発明125の方法。
[本発明127]
第1のバイオマーカーレベルを入手した後、かつ第2のバイオマーカーレベルを入手する前に、対象に対して治療を施す段階をさらに含む、本発明125の方法。
[本発明128]
第2のバイオマーカーレベルが第1のバイオマーカーレベルよりも低いことにより、治療が有効であることが示される、本発明127の方法。
[本発明129]
第1から第2へのバイオマーカーレベルの低下により、対象の病状が改善したことが示される、本発明125の方法。
[本発明130]
第1から第2へのバイオマーカーレベルの有意でない低下、変化がないこと、または上昇により、対象が重大な疾患を有することが示される、本発明125の方法。
[本発明131]
第1から第2へのバイオマーカーレベルの有意でない低下、変化がないこと、または上昇により、対象が特定された期間内に病院に再入院する尤度が高いことが示される、本発明125の方法。
[本発明132]
バイオマーカがST2であり、ST2レベルの低下が15%未満であることにより、対象が重大な疾患を有することが示される、本発明125の方法。
[本発明133]
少なくとも第1の補助的バイオマーカーレベルを入手する段階;および
試料における補助的バイオマーカーのレベルを補助的バイオマーカーの参照標準レベルと比較する段階
をさらに含む方法であって、
参照標準と比較した、試料における補助的バイオマーカーのレベルと、ST2のレベル間の差との組み合わせにより、対象の死亡のリスクが高いか否かが示される、本発明125の方法。
[本発明134]
補助的バイオマーカーが、NT-プロBNP、プロBNPおよびBNPからなる群より選択される、本発明133の方法。
[本発明135]
補助的バイオマーカーがBNPであり、退院させるか入院患者として治療を継続するかに関する決断が、以下の表:
に従って行われる、本発明133の方法。
[本発明136]
対象における少なくとも第1、第2および第3のバイオマーカーレベルを決定する段階、ならびにレベルを比較する段階を含む、本発明125の方法。
[本発明137]
対象が1つまたは複数の非特異的な症状を呈する、本発明125の方法。
[本発明138]
1つまたは複数の非特異的な症状が、胸痛または不快感、息切れ、悪心、嘔吐、曖気、発汗、心悸亢進、頭のふらつき、倦怠感、および失神からなる群より選択される、本発明137の方法。
[本発明139]
試料が血清、血液、血漿、尿または体組織を含む、本発明125の方法。
[本発明140]
第1および第2のバイオマーカーレベルの間の差により、対象に関して、特定された期間内での対象の死亡のリスクが示される、本発明125の方法。
[本発明141]
特定された期間が1年である、本発明140の方法。
[本発明142]
バイオマーカーがST2であり、ST2レベルの有意でない低下、変化がないこと、または上昇により、対象の1年以内の死亡のリスクが高いことが示される、本発明141の方法。
[本発明143]
バイオマーカーがST2であり、ST2レベルの15%未満の低下により、対象の1年以内の死亡のリスクが高いことが示される、本発明141の方法。
[本発明144]
対象が心血管疾患を有しない、本発明125の方法。
[本発明145]
対象が肺疾患を有する、本発明125の方法。
[本発明146]
対象が肝疾患を有する、本発明125の方法。
[本発明147]
試料における第1の補助的バイオマーカーのレベルを入手する段階;
試料における少なくとも第2の補助的バイオマーカーのレベルを入手する段階;ならびに
補助的バイオマーカーの第1および第2のレベルを比較する段階
をさらに含む方法であって、
試料における補助的バイオマーカーのレベルの差と、ST2のレベル間の差との組み合わせにより、対象の病状が示される、本発明125の方法。
[本発明148]
第1および第2のバイオマーカーレベルを入手する間に少なくとも2日間が経過している、本発明125の方法。
[本発明149]
第1の血清試料を対象から入手する段階;
第1の試料におけるST2のレベルおよび第1の試料におけるBUNのレベルを決定する段階;
第2の血清試料を対象から入手する段階;
第2の試料におけるST2のレベルを決定する段階;
第1および第2の試料におけるST2のレベルを比較して、ST2の比を決定する段階;
第1の試料におけるBUNのレベルを、事前に選択した参照標準レベルと比較する段階;ならびに
ST2の比を参照標準比と比較する段階
を含む、1つまたは複数の非特異的な症状を呈する対象に関して、特定の期間内での死亡のリスクを評価するための方法であって、
参照標準比および参照標準レベルと比較した、第1および第2の試料におけるST2の比、ならびに第1の試料におけるBUNのレベルにより、対象の死亡のリスクが示される、方法。
[本発明150]
特定の期間が1年である、本発明149の方法。
[本発明151]
対象の1年以内の死亡のリスクが以下の表:
に従って決定される、本発明149の方法。
[本発明152]
ST2に対する抗体およびIL-33に対する抗体のうち一方または両方、ならびに本発明101〜151のいずれかの方法を実施するための説明書を含む、キット。
患者、特に呼吸困難または胸痛などの非特異的な症状を有する患者の臨床的評価は、往々にして難題である。本明細書に記載した結果は、ST2が患者の予後評価において、それらの疾患の基礎をなす原因にかかわらず有用であるという証拠を提供する。本明細書において、全く異なる症状を有するいくつかの全く異なる集団で実証されているように、ST2は重大な疾患および差し迫った死亡に関する強い指標である(実施例1〜6参照)。
ST2濃度の高値は、1年以内の死亡に関する明らかな予後指標となり、基礎をなす診断にかかわらず、受診直後にST2が高値である者については生存曲線において著しい相違がみられる。1つの例として、ST2の高値と、呼吸困難による受診後1年以内の致死性に関するリスクとの間には著しい関連性がある。ST2と呼吸困難患者における死亡との関連性は、診断にも、炎症、筋壊死、腎機能障害に関する他のマーカー、とりわけ、この集団における死亡を予測するために有意義として最近記載されたマーカーであるNT-プロBNPを含む、この状況において致死性に関して疑われる他のすべてのバイオマーカー予測変数にも依存しなかった(Januzzi et al., Arch. Intern. Med. 2006;166(3):315-20)。実際に、この研究における死亡の大半は、受診時にST2レベルが高値であった対象に集中していた;しかし、ST2およびNT-プロBNPの高値の組み合わせでは、1年以内の死亡率が最も高かった。
ST2濃度の高値は、疾患の基礎をなす原因にかかわらず、対象における重大な疾患の存在と相関づけられている。1つの例として、胸痛を呈する患者の集団において、最も高レベルの疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、リンパ腫、敗血症、アルコール乱用および肺塞栓を含む重大な疾患と関連していた(実施例5参照)。
一般に、本明細書に記載した方法は、対象、例えば哺乳動物、例えばヒトにおける、ST2および/またはIL-33の循環血中レベル(例えば、血液、血清、血漿、尿または体組織におけるレベル)を評価する段階を含む。これらのレベルは、対象が、有害な転帰、例えば、30日、60日、90日、6カ月、1年、2年、3年または5年といった特定の期間内での死亡を経験する尤度に関する情報を与える。これらのレベルはまた、対象における疾患の重症度に関する情報も与える。いくつかの態様において、ST2および/またはIL-33のレベルは、例えば受診時に1回決定される。いくつかの態様において、ST2および/またはIL-33のレベルは、症状の発現から2、4、6、8、12、18および/もしくは24時間後、ならびに/または1〜7日後に決定される。複数のレベルを決定する場合には、対象におけるST2のレベルが上昇したか低下したか、およびそれがどの程度であるかを数量化する、ST2の比を算出することができる。
ST2遺伝子はインターロイキン-1受容体ファミリーのメンバーであり、そのタンパク質産物は膜貫通型、ならびに血清中に検出されうる可溶性受容体の両方として存在する(Kieser et al., FEBS Lett. 372(2-3):189-93 (1995);Kumar et al., J. Biol. Chem. 270(46):27905-13 (1995);Yanagisawa et al., FEBS Lett. 302(1):51-3 (1992);Kuroiwa et al., Hybridoma 19(2):151-9 (2000))。ST2は最近、心不全の実験モデルにおいて顕著にアップレギュレートされることが記載されており(Weinberg et al., Circulation 106(23):2961-6 (2002))、予備的な結果から、慢性重症HFの例(Weinberg et al., Circulation 107(5):721-6 (2003))ならびに急性心筋梗塞(MI)の例(Shimpo et al., Circulation 109(18):2186-90 (2004))では、ST2濃度が上昇している可能性が示唆されている。
IL-33はST2のリガンドとして最近同定され、さまざまな炎症性疾患におけるIL-33のレベルの上昇の存在が記載されている(Schmitz et al., Immunity 23(5):479-90 (2005);米国特許公開第2005/0203046号を参照)。本明細書に記載した方法では、IL-33を、ST2の代わりに、またはそれに加えて測定することができる。ST2とIL-33との比を決定することもできる。
本明細書に記載した方法は、ST2および/またはIL-33に加えて、他のバイオマーカーのレベルを測定する段階も含みうる。適したバイオマーカーには、プロBNP、NT-プロBNP、BNP、NT-プロANP、プロANP、ANP、トロポニン、CRP、IL-6、Dダイマー、BUN、肝機能酵素、アルブミン、腎機能の指標、例えばクレアチニン、クレアチニンクリアランス値もしくは糸球体濾過値、および/または細菌エンドトキシンが含まれる。これらのバイオマーカーを測定するための方法は当技術分野で公知であり、例えば、Leeらに対する米国特許公開第2004/0048286号および第2005/0130136号;Dhalla et al., Mol. Cell. Biochem. 87:85-92 (1989);Moe et al., Am. Heart. J. 139:587-95 (2000);Januzzi et al., Eur. Heart J. 27(3):330-7 (2006);Maisel et al., J. Am. Coll. Cardiol. 44(6):1328-33(2004);およびMaisel et al., N. Engl. J. Med. 347(3):161-7 (2002)が含まれ、その内容はすべて参照により本明細書に組み入れられる。肝機能酵素には、アラニントランスアミナーゼ(ALT);アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST);アルカリホスファターゼ(ALP);および総ビリルビン(TBIL)が含まれる。
ひとたび対象のST2および/またはIL-33の循環血中レベルが所定の参照標準レベルを上回ることが決定されれば、その情報はさまざまなやり方で用いることができる。例えば、対象のST2レベルが、例えば参照標準レベルと比較して高値であれば、積極的に治療するという決断を下すことができ、対象を例えば、入院患者としての治療のために病院に、例えば急性期治療部門または集中治療部門に入院させることができる。携帯型検査キットは、対象をEDに搬送すべきか否かを判定するために、救急医療従事者が現場で対象を評価することを可能にすると考えられる。または、例えばEDまたは他の臨床環境におけるトリアージ上の決断を、本明細書に記載した方法によって得られる情報に基づいて下すこともできる。ST2および/またはIL-33のレベルが高い患者を、ST2またはIL-33のレベルがより低い者よりも優先することができる。
本明細書に記載した方法は、非常にさまざまな臨床的状況において有用である。例えば、本方法は、例えば、病院および外来診療所ならびにEDにおける医師によるスクリーニングを含む、一般集団のスクリーニングのために用いることができる。1つの例として、ST2および/またはIL-33のレベルを任意の時点で決定することができ、ST2および/またはIL-33のレベルが上昇しているならば、医師が適切に行動することができる。
胸痛は外来受診の約1〜2パーセントを占める主訴であり、その原因は多くの場合は心臓性ではないものの、心疾患は依然として米国における死亡の主因である。このため、胸痛の重篤な原因と良性原因とを鑑別することが極めて重要である。本明細書に記載した方法は、この判定を下すのに有用である。
呼吸困難または息切れ(異常または不快な呼吸とも定義される)は、EDを受診する対象に一般的な症状である。呼吸困難に関する鑑別診断には、4つの一般的なカテゴリーが含まれる:(1)心臓性、(2)肺性、(3)心臓性と肺性の混合、および(4)心臓性でも肺性でもない。
ある種の対象の集団は、本明細書に記載した方法によって特に恩恵を受けると考えられる。これらの対象には、腎機能に障害のある例(Anwaruddin et al., J. Am. Coll. Cardiol. 47(1):91-7 (2006);McCullough et al., Am. J. Kidney Dis. 41(3):571-9 (2003))、または過体重(体格指数(BMI)が25〜29)もしくは肥満(BMI>30)の例(Krauser et al., Am. Heart J. 149(4):744-50 (2005);McCord et al., Arch. Intern. Med. 164(20):2247-52 (2004))のように、BNPまたはNT-プロBNPがそれほど有用でない人々が含まれる。この分野では、疾患の程度が同じ場合に、BMIが高い患者では通常、ナトリウム利尿ペプチドのレベルが、体容量が正常な患者で予想されるよりも低いことが公知であり、受け入れられている;この現象の正確な機序は不明である。ST2の循環血中レベルはBMIによって影響されないことが示されているため、BMIの高い対象において、ST2レベルの決定はナトリウム利尿ペプチドレベルよりも有用である。したがって、本明細書に記載した方法は、対象のBMIを決定する段階を含み、対象が過体重または肥満であれば、本明細書に記載したように、患者をST2および/またはIL-33レベルの決定のために選択する。
本発明について以下の実施例でさらに説明するが、これらは特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
本実施例は、Medical & Biological Laboratories Co., Ltd.(MBL International Corp., Woburn, MA)により製造されたST2 ELISA Kit、no. 7638.を使用する。このキットは、捕捉および検出の両方のためにモノクローナル抗体を利用するサンドイッチELISAアッセイである。この手順は、1:3の希釈係数で複数件ずつアッセイした試料の全プレートを分析することを意図しており、製造元のプロトコールに厳密に従う。キットは使用時まで4℃で保存すべきである。本実施例に記載した手順は、クエン酸またはEDTA抗凝固剤入りのチューブ内に収集したヒト血清または血漿に対して最適化されている。ヘパリンはST2と結合してこのELISAプロトコールによる測定の妨げになるため、ヘパリン抗凝固剤入りのチューブ内に収集した血漿はこのアッセイに用いるべきではない。血漿または血清試料は新鮮なまま用いてもよく、凍結保存してもよい。このアッセイは、血漿試料の最大3回までの凍結解凍サイクルによっては有害な影響を受けない。
a.注:この試薬は、第1のアッセイのインキュベーション段階の間に調製すべきである。
・以下のものはすべて、ラベル表示した1.5mlポリプロピレン製チューブ内で調製した上で、P200ピペッターを用いてアッセイプレートに移すべきである。
標準曲線は、8ng/ml貯蔵溶液の2倍系列希釈を作成することによって調製する。
a.泡を生じさせないように注意しながら3回穏やかにピペッティングすることによって十分に混合する。
a.チューブS1〜S6およびS8はこの時点で試薬250μlを有すると考えられ、チューブS7は450μlを有すると考えられる。
プレートを、各試料が1:3希釈として2件ずつ分析されるように設定する。
1.P200ピペットを用いて、表2に示されているように、標準物質および希釈した血清試料を96ウェルアッセイプレートに迅速に添加する。
a.P200ピペットを100μlに設定する。
b.標準曲線用希釈物100μlを、アッセイプレート中のカラム1および2に移す。
c.血清試料のそれぞれの100μlを、アッセイプレートに対して、以下のプレートマップに示されたのと全く同じ位置に移す。
a.注:この試薬は第1のインキュベーション段階の間に調製することとした。
b.注:この試薬の添加のためには使い捨て式の試薬容器を用いる。各試薬に対して常に新たな使い捨て式の試薬容器を用いる。この段階の間にピケットチップを交換することは必要でない。
a.基質試薬は、直ちに使える状態で製造元によって提供される。
a.停止溶液の試薬は、直ちに使える状態で製造元によって提供される。
a.プレートは反応を停止させた後に30分以内に読み取るべきである。
本実施例では、呼吸困難患者の評価のためのST2測定の有用性を評価した。
患者間の臨床的特性の比較を、カテゴリーデータに対するカイ二乗検定および連続データに対するWilcoxonの順位和検定を利用して行った。診断名、New York Heart Association(NYHA)症状クラスおよび転帰のカテゴリーの間でのST2濃度の比較は、ノンパラメトリック検定を用いて行った。
ST2およびNT-プロBNPの結果を、正規分布を成立させるために対数変換した。これらの対数変換した変数間の相関を、Spearman相関係数を用いて評価した。全対象(r=0.58、p<0.001)、急性HFを有しない例(r=0.47、p<0.001)および急性HFの例(r=0.40、p<0.001)のいずれにおいても、対数変換ST2およびlog-NT-プロBNPの濃度の間には弱い相関が認められた。
0.20ng/mlを上回るか下回るかというST2濃度の関数としての患者特性は、偶発性HFの診断に合致する要因に関する有病率の期待値を示した表3に詳述されている。
実施例2に記載した集団において、呼吸困難による受診後の1年以内の致死性を予測させる要因に関して評価した。候補となるST2の診断上のカット点を、STATA SWBOOTプログラムを用いるブートストラップ法を用いることによって評価した;続いて多変量ロジスティック回帰分析を行った。推算手順のそれぞれをプログラム言語でコード化し、続いて10件のブートストラップ反復ランダム標本に対するSTATAブートストラッププレフィクスコマンド(prefix command)にかけ、その後に初期解析で選択された変数に対して100回の反復を行った。ブートストラップの標本数は593とした(全データセットの数)。解析に入れた要因には、過去および現在の病歴、症状および徴候、薬剤の使用、ならびに放射線検査、心電図検査、血液学検査および血液化学検査を含む診断検査の結果からの要素を含めた。腎機能の指標には、血清クレアチニンの結果ならびに推算糸球体濾過値を含めた(Levey et al., Ann. Intern. Med. 130(6):461-70 (1999))。続いて、致死性に関する予測変数の候補(すなわち、ブートストラップ反復における選択が70回を上回るもの)を、多変量ロジスティック回帰分析に投入し、急性HFを従属変数とした。それぞれのロジスティック回帰に関して、結果は、セットを投入するための末端確率をp=0.01とし、回帰から効果を除外するためのものをp=0.02とする単回前向きステップ(single forward step)として投入し、適合度をHosmer-Lemeshow検定を用いて評価した。
胸痛でEDを受診した350例の患者の集団において、以上の実施例1のようにST2濃度を決定した。血清試料を入手し、ほとんどの患者に関してST2測定をベースライン時ならびに90分後および180分後に行った。同じくほとんどの患者に関して、ベースライン時の試料は症状の発現から2時間以内に収集した。
急性非代償性心不全(ADHF)と診断されてSan Diego Veterans' Administration Hospitalに入院した150例の対象の集団において、以上の実施例1のようにST2濃度、さらにBUN、NT-プロ-BNPおよびBNPの濃度を決定した。患者の中にはADHFと新たに診断された者もおり、既存の心不全の急性増悪を有した者もあった。すべての患者で毎日試料が得られたわけではなかったが、多くの患者で試料を連日採取した。これらの患者に関する入院日数(LOS)は1〜24日の範囲であり、平均5日であった。表7はこの集団の特性を示している;予想された通り、この集団がSan Diego Veteran's Hospitalから得られたことを考えると、この集団は圧倒的に男性および白人が優位であった。
* NYHA=New York Heart Associationによる心不全のステージ:
クラスI:身体活動の制限なし。通常の身体活動は過度の倦怠感、心悸亢進および呼吸困難(息切れ)を引き起こさない。
クラスII:身体活動の軽度の制限。安静時は楽であるが、通常の身体活動は倦怠感、心悸亢進または呼吸困難をもたらす。
クラスIII:身体活動の著しい制限。安静時は楽であるが、通常程度を下回る活動で倦怠感、心悸亢進または呼吸困難を引き起こす。
クラスIV:不快感を伴わずにいかなる身体活動も行うことができない。安静時に心不全の症状がある。いかなる身体活動を行っても不快感が増す。
PRIDEの集団(実施例2および3に記載)における599例の対象のうち、209例は急性非代償性心不全(ADHF)を有した。残りの390例の対象のうち、236例は「肺疾患」を有した;データが入手可能な者のうち、5例は合併症のない気管支炎を有し;18例は肺塞栓(PE)を有し;64例は肺炎を有し;149例はCOPD/喘息を有した。COPD/喘息を有する149例のうち、69例は喘息を有し;67例は気腫を有し;13例は慢性気管支炎を有した。
中等症ないし重症の腎機能不全を有する135例の患者の集団において、ST2濃度に対する腎障害の影響を評価した。いずれの患者も透析を受けておらず、過去にCVDと診断された例も皆無であった。患者はすべて、腎機能の指標として、腎疾患における食事の修正(Modification of Diet in Renal Disease)(MDRD)法によって判定された糸球体濾過値(GFR、ml/分単位)を用いて評価された。潜在性CVDを検出するために、各対象に対して心エコー検査および冠動脈カルシウム(CAC)測定も行った。複数のバイオマーカーについても評価した。
PRIDE試験に参加した対象および実施例8に記載した集団の退役軍人において、死亡のリスクの増大について評価した。
本発明をその詳細な記載とともに説明してきたが、以上の説明は本発明を例示するためのものであって、その範囲を制限するものではなく、それは添付する特許請求の範囲によって規定されることが理解される必要がある。その他の局面、利点および修正は本発明の範囲に含まれる。
Claims (18)
- 第1の時点で、心不全を有する対象からの生物試料における可溶性ST2の第1のレベルを決定する段階;
可溶性ST2の参照標準レベルと比較して可溶性ST2の第1のレベルが上昇している対象を同定する段階;および
治療を与えた後の第2の時点で、該同定された対象からの生物試料における可溶性ST2の第2のレベルを決定する段階
を含む、心不全を有する対象における治療の有効性を評価するためのインビトロの方法であって、
可溶性ST2の第1のレベルと比較した可溶性ST2の第2のレベルの低下が治療が有効であることを示す、前記方法。 - 第1の時点で、心不全を有する対象からの生物試料における可溶性ST2の第1のレベルを決定する段階;
第2の時点で、該対象からの生物試料における可溶性ST2の第2のレベルを決定する段階;および
(i)参照標準(reference)比と比較して、可溶性ST2の第1のレベルに対する可溶性ST2の第2のレベルの比が上昇している対象を同定する段階であって、参照標準比と比較した、可溶性ST2の第1のレベルに対する可溶性ST2の第2のレベルの比の上昇が、対象が積極的に治療されるべきであることを示す、段階、または(ii)参照標準比と比較して、可溶性ST2の第1のレベルに対する可溶性ST2の第2のレベルの比が低下している対象を同定する段階であって、参照標準比と比較した、可溶性ST2の第1のレベルに対する可溶性ST2の第2のレベルの比の低下が、対象が保存的に治療されるべきであることを示す、段階
を含む、心不全を有する対象に対して治療を決定するインビトロの方法。 - 参照標準比が閾値比である、請求項2記載の方法。
- 積極的な治療が、対象の入院、心臓カテーテル検査、および/または詳細な画像検査を含む、請求項2記載の方法。
- 保存的な治療が外来治療である、請求項2記載の方法。
- 対象がすでに治療を受けており、積極的な治療または保存的な治療が代替的な治療である、請求項2記載の方法。
- 第1の時点での対象からの生物試料および第2の時点での対象からの生物試料が、血清、血液、または血漿を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 第1の時点と第2の時点の間に少なくとも2日が経過している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 心筋トロポニンI、心筋トロポニンT、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、プロBNP、N末端プロBNP、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、プロANP、N末端プロANP、C反応性ペプチド、血中尿素窒素、Dダイマー、アルブミン、肝機能酵素、クレアチニン、および細菌エンドトキシンからなる群より選択される、1つまたは複数の追加的バイオマーカーのレベルを決定する段階をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 心不全を有する対象からの生物試料における可溶性ST2のレベルを決定する段階を含む、30日、60日、90日、180日または365日以内での心不全を有する対象の再入院のリスクを決定するインビトロの方法であって、
可溶性ST2の参照標準レベルと比較した該対象からの生物試料における可溶性ST2のレベルの上昇が30日、60日、90日、180日または365日以内での該対象の再入院のリスクの増加を示す、前記方法。 - 心不全を有する対象からの生物試料における可溶性ST2のレベルを決定する段階;および
(i)可溶性ST2の参照標準レベルと比較して生物試料における可溶性ST2のレベルが上昇している対象を同定する段階であって、可溶性ST2の参照標準レベルと比較した生物試料における可溶性ST2のレベルの上昇が、対象が入院すべきであることを示す、段階、または(ii)可溶性ST2の参照標準レベルと比較して生物試料における可溶性ST2のレベルが低下している対象を同定する段階であって、可溶性ST2の参照標準レベルと比較した生物試料における可溶性ST2のレベルの低下が、対象が退院すべきか、もしくは外来治療とすべきであることを示す、段階
を含む、心不全を有する対象が入院、退院、または外来治療とすべきかどうかを決定するインビトロの方法。 - 心不全を有する対象からの生物試料における可溶性ST2のレベルを決定する段階を含む、対象が命にかかわる心不全を有しているかどうかを決定するインビトロの方法であって、
可溶性ST2の参照標準レベルと比較した対象からの生物試料における可溶性ST2のレベルの上昇が、該対象が命にかかわる心不全を有することを示す、前記方法。 - 対象からの生物試料が、血清、血液、または血漿を含む、請求項10〜12のいずれか一項記載の方法。
- 可溶性ST2の参照標準レベルが、1年以内の死亡のリスクが低い対象または重大な疾患を有していない対象における可溶性ST2のレベルである、請求項10〜12のいずれか一項記載の方法。
- 可溶性ST2の参照標準レベルが可溶性ST2の閾値レベルである、請求項10〜12のいずれか一項記載の方法。
- 対象が体格指数(BMI)25〜29であるか、BMI 30以上であるか、または腎機能不全を有する、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 可溶性ST2に特異的に結合する抗体;および
請求項1〜16のいずれか一項記載の方法を実施するための説明書
を含む、キット。 - 可溶性ST2に特異的に結合する抗体を含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法において使用するためのキット。
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