JP6449848B2 - 水性及び非水性区画の両方におけるリポソーム組成物による制御薬物放出プロファイルの操作 - Google Patents

水性及び非水性区画の両方におけるリポソーム組成物による制御薬物放出プロファイルの操作 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、その開示全体を参照により本明細書に援用する2013年3月15日に出願された米国特許出願第61/792,850号の利益を主張するものである。
本発明は、少なくとも1つのリポソーム、少なくとも1つの多価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも1つの一価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、及び治療薬を含む、医薬組成物に関する。
リポソームは、種々の治療薬の生体内担体として広く用いられている。理想的には、かかるリポソームは、高い封入効率、及び長期保持プロファイル(すなわち、標的部位に到達する前の薬物の最小放出)を有するべきである。
NanoVNB(登録商標)製品は、標的部位に到達する前のビノレルビンの保持を高めるのにリポソームを利用したリポソームビノレルビンである。NanoVNB(登録商標)製品の第I相臨床試験は、確かに高い抗癌効力を示したが、ビノレルビンの長期生体内保持は、毒性の増加ももたらす。
したがって、最適な抗癌効力と最小の副作用のバランスを得るために、治療薬の送達に有用であり、調節可能な保持プロファイルを有するリポソーム組成物を提供する必要がある。本発明は、この要求及び他の重要な要求に応えるものである。
一実施形態においては、本発明は、少なくとも1つのリポソーム、少なくとも1つの多価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも1つの一価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、及び治療薬、その誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を対象とする。有利には、この医薬組成物は、治療薬の調節可能な保持プロファイル及び調節可能な封入率を提供する。
別の一実施形態においては、本発明は、リン脂質又は少なくとも1つのリン脂質とコレステロールの混合物から選択される粒子形成成分を有する少なくとも1つのリポソーム、0.1mMから10mM多価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、150mMから450mM一価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、及びビンカアルカロイドを含む、医薬組成物を提供する。
第3の実施形態においては、本発明は、リン脂質又は少なくとも1つのリン脂質とコレステロールの混合物から選択される粒子形成成分を有する少なくとも1つのリポソーム、1ミリ当量(mEq:milliequivalent)から320mEq多価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、150mMから450mM一価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、及び両親媒性治療薬を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、それを必要とする対象における癌細胞増殖を阻害する方法も対象とする。この方法は、本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、対象における癌の症候及び徴候が軽減される。有利には、この方法は、癌細胞阻害を増強し、毒性を弱める。
これらの用語を含む記載は、本明細書に記載の主題を限定するものではなく、下記特許請求の範囲の意味又は範囲を限定するものでもないことを理解すべきである。この特許によって包含される本発明の実施形態は、この要旨ではなく、下記特許請求の範囲によって定義される。この要旨は、本発明の種々の態様の高水準の概要であり、下記詳細な説明の項で更に記述される概念の一部を紹介するものである。この要旨は、請求項に係る主題の重要な特徴又は本質的特徴を明らかにすることを意図したものではなく、請求項に係る主題の範囲を決定するために別途使用されることを意図したものでもない。主題は、明細書全体の適切な部分、任意又はすべての図面、及び各特許請求の範囲を参照して理解すべきである。
本発明は、添付図及び下記詳細な説明を読むとより明瞭になるであろう。
リポソーム中のデキストラン硫酸ナトリウム及びビノレルビンの沈殿を示す。 NanoVNB群、LV304群及び食塩水(対照)群における平均腫瘍体積を示す。 NanoVNB群、LV304群及び食塩水(対照)群における平均生存時間を示す。 NanoVNB群及びLV304群における皮膚毒性スコアを示す。
定義
上記で使用したように、本開示を通して、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
本明細書では、単数形「1つの(a、an)」及び「その(the)」は、文脈が別のことを明示しない限り、複数形を含む。
本明細書では「有効量」は、体重減少、疼痛、及び触知腫瘤として臨床的に又は種々の画像化手段によって放射線学的に検出可能である腫瘤を含めて、ただしそれだけに限定されない癌の症候及び徴候を軽減するのに十分な医薬組成物の用量を含む。
本明細書では「治療する」、「治療された」又は「治療」という用語は、防止(例えば、予防)、緩和及び治癒的使用又は結果を含む。
「阻害する」及び「抑制する」という用語は、増殖の遅延又は停止を含む。
「対象」という用語は、癌を有する脊椎動物、又は癌治療が必要であると考えられる脊椎動物を指し得る。対象としては、霊長類などの哺乳動物などの温血動物、より好ましくはヒトが挙げられる。非ヒト霊長類も対象である。対象という用語は、ネコ、イヌなどの飼い慣らされた動物、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)及び実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、スナネズミ、モルモットなど)を含む。したがって、獣医学的な使用及び医学的製剤が本明細書で企図される。
「対イオン供与体」という用語は、治療薬と一緒に塩を形成可能な対イオン供与体を含み、治療薬の活性を低下させない。一実施形態においては、治療薬は、正味の負電荷を有する両親媒性酸であり、対イオン供与体は、カチオン性イオン、又は1つ以上のカチオン性官能基と共有結合した実体である。別の一実施形態においては、治療薬は、正味の正電荷を有する両親媒性塩基であり、対イオン供与体は、アニオン性イオン、又は1つ以上のアニオン性官能基と共有結合した実体である。対イオン供与体は、リポソームの薬剤輸送成分への溶解性は高いが、リポソーム膜(二重層)透過性は低い。したがって、対イオン供与体は、治療薬の充填中、及び貯蔵中に、薬剤輸送成分中に保持される。
本明細書のすべての数は、「約」で修飾されていると理解してもよい。
本明細書では「アルキル」という用語は、1から約10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝、飽和、脂肪族基を指す。アルキルは、C1−2、C1−3、C1−4、C1−5、C1−6、C1−7、C1−8、C1−9、C1−10、C2−3、C2−4、C2−5、C2−6、C3−4、C3−5、C3−6、C4−5、C4−6及びC5−6などの任意の数の炭素を含むことができる。例えば、C1−6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。アルキルは、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルなど、ただしそれだけに限定されない最高20個の炭素原子を有するアルキル基を指すこともできる。
本明細書では「アリール」という用語は、任意の適切な数の環原子及び任意の適切な数の環を有する芳香環系を指す。アリール基は、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16個の環原子などの任意の適切な数の環原子、並びに6から10、6から12、又は6から14個の環員を含むことができる。アリール基は、縮合して二環式若しくは三環式基を形成した、又は結合によって連結されてビアリール基を形成した、15単環式とすることができる。代表的アリール基としてはフェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。別のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。一部のアリール基は、フェニル、ナフチル又はビフェニルなどの6から12個の環員を有する。別のアリール基は、フェニル又はナフチルなどの6から10個の環員を有する。一部の別のアリール基は、フェニルなどの6から20個の環員を有する。「置換アリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ及びアルコキシから選択される1つ以上の基で置換することができる。
本発明の両親媒性酸の「薬学的に許容される塩」は、塩基と一緒に形成される塩、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属塩、並びにアンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、及びトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩などの4アンモニウム塩などのカチオン性塩である。
鉱酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの類似の酸付加塩も、構造の一部として、ピリジルなどの構成と塩基性治療薬を提供することができる。
リポソーム
本明細書では「リポソーム」という用語は、多胞体リポソーム(MVL)、多層小胞(MLV)又は小さい若しくは大きい単層小胞(ULV)を意味する。リポソームは、ナノサイズであり、粒子形成成分及び薬剤輸送成分を含む。粒子形成成分は、封入された脂質関門を形成し、薬剤輸送成分は、粒子形成成分によって封入された媒体を含む。
粒子形成成分は、リン脂質又は少なくとも1つのリン脂質とコレステロールの混合物から調製することができる。本発明に使用されるリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルイノシトール(PI)、卵黄ホスファチジルコリン(EPC)、卵黄ホスファチジルグリセロール(EPG)、卵黄ホスファチジルエタノールアミン(EPE)、卵黄ホスファチジルセリン(EPS)、卵黄ホスファチジン酸(EPA)、卵黄ホスファチジルイノシトール(EPI)、大豆ホスファチジルコリン(SPC)、大豆ホスファチジルグリセロール(SPG)、大豆ホスファチジルエタノールアミン(SPE)、大豆ホスファチジルセリン(SPS)、大豆ホスファチジン酸(SPA)、大豆ホスファチジルイノシトール(SPI)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DOPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ヘキサデシルホスホコリン(HEPC)、水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール(PSPG)、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン(MOPE)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(POPC)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルセリン(DOPS)、ジミリストイルホスファチジルセリン(DMPS)、ジステアロイルホスファチジルセリン(DSPS)、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸(DOPA)、ジミリストイルホスファチジン酸(DMPA)、ジステアロイルホスファチジン酸(DSPA)、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール(DPPI)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルイノシトール(DOPI)、ジミリストイルホスファチジルイノシトール(DMPI)、ジステアロイルホスファチジルイノシトール(DSPI)、及びそれらの混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。
一実施形態においては、粒子形成成分は、脂肪酸又はカチオン性脂質(すなわち、生理学的pHにおいて正味正電荷を有する脂質)を含まない。
別の一実施形態においては、粒子形成成分は、リン脂質分子に結合した高度に水和された柔軟中性ポリマーの長鎖を有する親水性ポリマーを含む。いかなる理論にも拘泥するものではないが、親水性ポリマーは、リポソームを安定化し、生体内でより長い循環時間をもたらすと考えられる。親水性ポリマーの例としては、分子量約2,000から約5,000ダルトンのポリエチレングリコール(PEG)、メトキシPEG(mPEG)、ガングリオシドGM、ポリシアル酸、ポリ乳酸(ポリラクチドとも称される)、ポリグリコール酸(ポリグリコリドとも称される)、ポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリアスパルトアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリビニルメチルエーテル、ポリアクリル酸ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロース、及び合成ポリマーが挙げられるが、それだけに限定されない。
実施形態の一群においては、リン脂質は、DSPC及びDSPE−PEGから選択され、PEGの分子量は約2,000ダルトンである(以下、DSPE−PEG2000)。
実施形態の別の一群においては、DSPC、コレステロール及びDSPE−PEG2000のモル比は約3:2:0.45である。
粒子形成成分は、さらに、標的分子を有する標的細胞にリポソームが特異的に結合できるようにターゲティング部分として作用する抗体又はペプチドの脂質複合物を含むことができる。標的分子の例としては、上皮成長因子受容体(EGFR)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、癌胎児性抗原(CEA)、及びerbB−2/neu(HER2)が挙げられるが、それだけに限定されない。
リポソームの平均粒径は、約30nmから約200nm、より好ましくは約50nmから約150nmである。
本発明において調製されるリポソームは、小胞の調製に使用される従来の技術によって生成することができる。これらの技術としては、エーテル注入法(Deamerら,Acad.Sci.(1978)308:250)、界面活性剤法(Brunnerら,Biochim.Biophys.Acta(1976)455:322)、凍結融解法(Pickら,Arch.Biochim.Biophys.(1981)212:186)、逆相蒸発法(Szokaら,Biochim.Biophys.Acta.(1980)601:559 71)、超音波処理法(Huangら,Biochemistry(1969)8:344)、エタノール注入法(Kremerら,Biochemistry(1977)16:3932)、押し出し法(Hopeら,Biochim.Biophys.Acta(1985)812:55 65)、フレンチプレス法(Barenholzら,FEBS Lett.(1979)99:210)、及びSzoka,F.,Jr.ら,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467(1980)に詳述された方法が挙げられる。上記プロセスはすべてリポソーム小胞の形成の基本技術であり、これらのプロセスを参照により本明細書に援用する。
治療薬
治療薬は、任意の適切な治療薬とすることができる。一実施形態においては、治療薬は抗癌剤である。抗癌剤の非限定的例としては、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン化合物、それらの誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
ビンカアルカロイドの例としては、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビンデシン(vindestine)が挙げられるが、それだけに限定されない。
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、トポテカン、カンプトセシン、イリノテカン、エトポシド及びドキソルビシンが挙げられるが、それだけに限定されない。
タキサン化合物の例としては、パクリタキセルが挙げられるが、それだけに限定されない。
一価対イオン供与体
一実施形態においては、治療薬は、正味正電荷を有する両親媒性塩基であり、リポソーム内の一価対イオン供与体は、アニオン性イオン、又はアニオン性官能基と共有結合した実体から選択することができる。アニオン性イオン又はアニオン性官能基の原子価は、−1、−2又は−3である。
一価対イオン供与体の非限定的例としては、図示したように、ベンゼンスルホン酸及び4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸が挙げられる。
Figure 0006449848
ベンゼンスルホン酸、及び
Figure 0006449848
4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸。
別の一実施形態においては、一価対イオン供与体の薬学的に許容される塩は、a)アニオン性イオン、又はアニオン性官能基と共有結合した実体、及びb)1つ以上のカチオン性イオンを含み、アニオン性イオン又はアニオン性官能基はカチオン性イオンとイオン対を形成している。
アニオン性イオン又はアニオン性官能基は、以下の1つ以上から選択することができる:クエン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ホウ酸塩、カルボン酸塩、グルクロン酸塩(glucoronate)、塩化物、水酸化物、硝酸塩、シアン酸塩又は臭化物。一実施形態においては、アニオン性イオン及びアニオン性官能基は、以下の1つ以上から選択される:クエン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩又はカルボン酸塩。
更に別の一実施形態においては、アニオン性官能基と結合した実体は、天然又は合成、有機又は無機化合物とすることができる。実体の例としては、ベンゼン、オリゴヌクレオチド及び単糖などの非ポリマー、又はポリビニルなどのポリマー、グリセロール、ソルビトール及びマンニトールなどのポリオール、多糖、ポリペプチド、糖タンパク質並びにポリヌクレオチドが挙げられるが、それだけに限定されない。
薬学的に許容される塩のカチオン性イオンは、以下の1つ以上から選択することができる:カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マンガンイオン若しくはNR (式中、RはH又はアルキル若しくはアリールなどの有機残基である)又はそれらの混合物。一実施形態においては、カチオン性イオンはアンモニウムである。
本発明の第2の実施形態は、両親媒性酸性治療薬を提供し、リポソーム内の一価対イオン供与体は、カチオン性イオン、又はカチオン性官能基と共有結合した実体から選択することができる又は含むことができる。カチオン性イオン又はカチオン性官能基の原子価は、+1、+2又は+3である。
一価対イオン供与体の薬学的に許容される塩は、a)カチオン性イオン、又はカチオン性官能基と共有結合した実体、及びb)1つ以上のアニオン性イオンを含み、カチオン性イオン又はカチオン性官能基は1つ以上のアニオン性イオンとイオン対を形成している。
一実施形態においては、一価対イオン供与体は硫酸アンモニウムである。別の一実施形態においては、一価対イオン供与体の濃度は約100から約500mM、又は増分10mMのその間の任意の値若しくは範囲(例えば、80mM、320mM)である。更に別の一実施形態においては、一価対イオン供与体の濃度は約150から約450mMである。更に別の一実施形態においては、一価対イオン供与体の濃度は約200mMから約400mMである。更に別の一実施形態においては、一価対イオン供与体の濃度は約300mMである。
多価対イオン
一実施形態においては、治療薬は、両親媒性塩基であり、少なくとも1つの多価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩は、リポソーム内で不溶性塩を形成する。
別の一実施形態においては、多価対イオン供与体は、1つより多いアニオン性官能基と共有結合した実体を含み、アニオン性官能基の原子価は−1、−2又は−3である。多価対イオン供与体の薬学的に許容される塩は、a)1つより多いアニオン性官能基と共有結合した実体、及びb)1つ以上のカチオン性イオンを含み、アニオン性官能基はカチオン性イオンとイオン対を形成している。
多価対イオンのアニオン性官能基は、以下の1つ以上から選択される:クエン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ホウ酸塩、カルボン酸塩、グルクロン酸塩、塩化物、水酸化物、硝酸塩、シアン酸塩又は臭化物。一実施形態においては、アニオン性官能基は、以下の1つ以上から選択される:クエン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩又はカルボン酸塩。多価対イオン供与体のアニオン性官能基の各々は、互いに異なり得る。例えば、コンドロイチン硫酸は、図示したように、同じ実体上の異なるアニオン性官能基を有する多価対イオン供与体である。
Figure 0006449848
カチオン性イオンは、以下の1つ以上から選択することができる:カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マンガンイオン、NR (式中、RはH又はアルキル若しくはアリールなどの有機残基である)、及びそれらの混合物。一実施形態においては、カチオン性イオンはアンモニウムである。
本発明の別の一実施形態は、両親媒性酸性治療薬を提供し、リポソーム内の多価対イオン供与体は、1つより多いカチオン性官能基と共有結合した実体を含み、前記カチオン性基の原子価は+1、+2又は+3である。両親媒性酸は、多価対イオン供与体と不溶性塩を形成し、リポソーム内に捕捉される。
多価対イオン供与体の薬学的に許容される塩は、a)1つ以上のカチオン性官能基と共有結合した実体、及びb)1つ以上のアニオン性イオンを含み、カチオン性官能基はアニオン性イオンとイオン対を形成している。
多価対イオン供与体の実体は、天然又は合成、有機又は無機化合物とすることができる。実体の非限定的例としては、オリゴヌクレオチド及び単糖などの非ポリマー、又はポリビニルなどのポリマー、グリセロール、ソルビトール及びマンニトールなどのポリオール、デキストラン及びキトサンなどの多糖、ポリペプチド、糖タンパク質及びポリヌクレオチドが挙げられる。
一実施形態においては、多価対イオン供与体は、以下の1つ以上から選択される:硫酸化ヘパリン、カラゲナン、ムチン、硫酸化ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸又はデルマタン硫酸。硫酸化多糖の非限定的例としては、分子量約1,600ダルトンから約8,000ダルトンのデキストラン硫酸が挙げられる。
一実施形態においては、デキストラン硫酸の薬学的に許容される塩は、デキストラン硫酸アンモニウム又はデキストラン硫酸ナトリウムから選択される。
医薬組成物
一実施形態においては、本発明の医薬組成物は、a)リン脂質又は少なくとも1つのリン脂質とコレステロールの混合物から選択される粒子形成成分を有する少なくとも1つのリポソーム、b)少なくとも1つの多価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、(c)少なくとも1つの一価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、及び(d)両親媒性治療薬、その誘導体、又は薬学的に許容されるその塩の組合せを含む。
別の一実施形態においては、本発明の医薬組成物は、a)1つ以上のリン脂質とコレステロールの混合物から選択される粒子形成成分を有する少なくとも1つのリポソーム、b)濃度約0.1mMから約10mM未満の少なくとも1つの多価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、(c)濃度約150mMから約450mMの少なくとも1つの一価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩、及び(d)ビンカアルカロイドの組合せを含む。更に別の一実施形態においては、粒子形成成分は、更に親水性ポリマーを含む。
有利には、多価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩と一価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩を組み合わせることによって、治療薬の封入効率及び/又は保持プロファイルを調節して、治療効率を維持し、それにもかかわらず毒性を最小化することができる。
実施形態の一群においては、多価対イオン供与体又はその薬学的に許容される塩のアニオン性官能基の原子価の全当量は、約1から約160ミリ当量(mEq)、約3から160mEq、約1から約320mEq、約1から約250mEq、約3から約250mEq、約160から約250mEq、約160から約320又は増分1mEqの1から320mEqの間の任意の値若しくは範囲(例えば、23mEq、233mEq)である。別の一実施形態においては、多価対イオン供与体又はその薬学的に許容される塩のアニオン性官能基は、硫酸塩である。
実施形態の別の一群においては、多価対イオン供与体又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約2mMから8mM未満、約0.1mMから8mM未満、約0.1mMから約10mM未満、約2mMから10mM未満、又は増分0.1mMの0.1mMから10mMの間の任意の値若しくは範囲(例えば、1.5mM、8.3mM)である。
医薬組成物は、頭蓋内、脳内、脳室内、髄腔内、脊髄内、経口、局所、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、腹膜内、腫瘍内などを含めて、任意の適切な投与経路用に処方される。
本発明の医薬組成物の投与量は、実施形態に従って当業者が決定することができる。単位投与又は複数回投与形態が企図され、各々が特定の臨床現場において利点を有する。本発明によれば、投与する医薬組成物の実際の量は、治療対象の年齢、体重、全身状態、癌のタイプ、毒性に応じて変わる可能性があり、医療従事者の裁量に依存する。
一部の実施形態においては、(ビノレルビンなどの)治療薬の少なくとも一部は、多価対イオン供与体の薬学的に許容される塩と塩を形成し、図1において明らかなように、リポソーム内水溶液コア中で沈殿する。
癌細胞増殖を阻害する方法
本発明は、有効量の本明細書に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与し、それによって癌の症候及び徴候及び/又は対象における毒性が軽減されるステップを含む、対象における癌細胞増殖を阻害する方法を対象とする。
医薬組成物は、例えば、循環腫瘍細胞が血流によって増殖及び移動するのを阻害することによって、例えば、手術前に腫瘍サイズを減少させるために、及び/又は手術後に転移の可能性を低下させるために、単独で投与することができ、又は手術にアジュバントとして投与することができる。
医薬組成物は、1つ以上の抗癌剤の前、後又は同時に投与することができる。抗癌剤は、従来の化学療法剤、標的癌治療又は放射線療法を含む。
従来の化学療法剤は、DNA合成阻害剤、アルキル化剤、葉酸代謝拮抗薬、代謝阻害剤又はそれらの組合せを含む。
標的癌治療は、(例えば、従来の化学療法剤を用いて)急速に分裂する細胞を単に妨げるのではなく、発癌及び癌増殖に必要な特異的標的分子を妨げることによって癌細胞の増殖を阻害する薬物療法である。標的癌治療は、キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、HER2/neu受容体又はそれらの組合せを含む。
放射線療法は、高エネルギー照射を使用して、腫瘍を収縮させ、癌細胞を殺す。放射線療法の例としては、X線、ガンマ線及び荷電粒子が挙げられる。
以下の実施例によって本発明を更に説明する。これらの実施例は、単に本発明の説明のためのものであって、限定するものと解釈すべきではない。
実施例1:リポソームの調製
リポソームを溶媒注入法によって調製した。DSPC、DSPE−PEG2000及びコレステロールを含む脂質をモル比3:0.045:2で化合させ、フラスコ中で99.9%エタノールに約60℃で溶解させた。卓上超音波浴を脂質溶解に使用した。
溶解した脂質溶液を1.0mMリン酸ナトリウム溶液にぜん動ポンプによって100mL/minで添加し、2つの溶液を混合した。次いで、脂質混合物をそれぞれ孔径0.2μm及び0.1μmのポリカーボネート膜に6〜10回通過させた。リポソーム(又は大きい多層小胞)が形成され、平均小胞直径は約100〜120nmであった(Malvern ZetaSizer Nano ZS−90によって測定)。
Millipore Pellicon 2 Mini Ultrafiltration Module Biomax−100C(0.1m)を使用して、リポソーム混合物をタンジェンシャルフローろ過システムによって0.9%(w/w)塩化ナトリウム及び9%(w/w)スクロース溶液に対して透析及び濃縮し、次いで0.2μm無菌フィルタによって滅菌した。
実施例2:封入効率及び保持プロファイルに対する一価対イオン供与体の効果
実施例1のリポソームを硫酸アンモニウム一価対イオン供与体と混合して医薬組成物を調製した。ビノレルビンの遠隔充填(remote loading)のために、300mM及び600mM硫酸アンモニウムを使用してリポソームの脂質二分子膜を横切る勾配を設定した。リポソームビノレルビンの封入(充填)効率及び保持プロファイルをインビトロ血漿遊離法によって評価し、結果を表1にまとめた。
結果:データによれば、硫酸アンモニウムはビノレルビンをリポソームに充填又は封入するのに有効であった。しかし、硫酸アンモニウムは、ビノレルビンをリポソーム中に保持するのにさほど有効ではなく、24時間の血漿インキュベーション後にリポソーム中に封入されたままのビノレルビンは30%未満であった。
表1 一価対イオン供与体を含む医薬組成物の特性
Figure 0006449848
実施例3:封入効率及び保持プロファイルに対する多価対イオン供与体の効果
分子量8,000(8K)ダルトンのデキストラン硫酸ナトリウムをDOWEXイオン交換カラムによってデキストラン硫酸アンモニウム(デキストラン硫酸の薬学的に許容される塩)に転化した。実施例1のリポソームをそれぞれ4mM及び8mMデキストラン硫酸アンモニウムと混合し、続いてビノレルビン約2mgを遠隔充填し、約60℃でインキュベートすることによって、2種類の医薬組成物を調製した。
これら2種類の医薬組成物におけるリポソームビノレルビンの封入効率及び保持プロファイルをインビトロ血漿遊離法によって評価し、結果を表2にまとめた。
結果:8mMデキストラン硫酸アンモニウムは封入効率が93%であったのに対して、4mMデキストラン硫酸アンモニウムの封入効率は90%未満であった。同様に、表4のLV009製剤は多価対イオン供与体のみを含み、封入効率が90%未満、血漿インキュベーションから24時間後の保持率が98.74%であった。
表2 多価対イオン供与体を含む医薬組成物の特性
Figure 0006449848
実施例4:一価と多価対イオン供与体の組合せの効果
インビトロ試験を実施して、リポソームビノレルビンの保持プロファイルに対する一価と多価対イオン供与体の組合せを評価した。
実施例1によって調製されたリポソームを300mM硫酸アンモニウム(一価対イオン供与体)及び種々の濃度のデキストラン硫酸ナトリウム(多価対イオン供与体塩)と混合した。
種々のリポソームビノレルビンの封入効率及び保持プロファイルを24時間インビトロ血漿遊離法によって評価し、結果を表3にまとめた。
結果:データによれば、一価と多価対イオン供与体の種々の組合せは、ビノレルビンの封入効率を維持し、リポソームサイズは約100nmであった。さらに、リポソームビノレルビンの保持プロファイルは、多価対イオン供与体の濃度に依存する。8mMデキストラン硫酸ナトリウムは、2mMデキストラン硫酸ナトリウム(51.8%)よりも24時間のビノレルビン保持率が高い(78.9%)。
表3 一価と多価対イオン供与体の組合せによるリポソームビノレルビンの特性
Figure 0006449848
実施例5:種々の多価対イオン供与体塩の効果
インビトロ試験を実施して、リポソームビノレルビンの保持プロファイルに対する種々の多価対イオン供与体塩の効果を評価した。
実施例1によって調製されたリポソームを300mM硫酸アンモニウム(AS)及び2種類の多価対イオン供与体塩:デキストラン硫酸(DS)ナトリウム塩及びDSアンモニウム塩と混合した。
リポソームビノレルビンの封入効率及び保持プロファイルを24時間インビトロ血漿遊離法によって評価し、結果を表4にまとめた。
結果:データによれば、デキストラン硫酸のナトリウム塩とアンモニウム塩は、24時間の血漿インキュベーション後のリポソーム中のビノレルビンの保持に同等に有効であった。さらに、多価対イオン供与体又はその塩の濃度が10mMであるとき、一価と多価対イオン供与体の組合せの保持プロファイル(ビノレルビンの100%及び94.2%が24時間においてリポソーム中に残った)は、多価対イオン供与体組成物(ビノレルビンの98.7%が24時間後にリポソーム中に残った)と同様であった。これは、表3のデータと対照的である。表3のデータでは、多価対イオン供与体の濃度が10mM未満であるときに、リポソームビノレルビンの保持プロファイルは多価対イオン供与体の濃度に依存する。
表4 一価と多価対イオン供与体の組合せによるリポソームビノレルビンの特性
Figure 0006449848
実施例6:多価対イオン供与体の種々の分子量の効果
リポソームビノレルビン保持プロファイルに対する多価対イオン供与体の分子量の効果を評価した。実施例1によって調製されたリポソームをそれぞれ硫酸アンモニウム並びに5K及び8Kデキストラン硫酸と混合した。
リポソームビノレルビンの封入効率及び保持プロファイルを24時間インビトロ血漿遊離法によって評価し、結果を表5にまとめた。
結果:多価対イオン供与体の全原子価は、リポソームビノレルビンの保持プロファイルに影響を及ぼす。データによれば、多価対イオン供与体の原子価が高いほど、24時間における封入ビノレルビンが多くなる。
表5 種々の分子量の多価対イオン供与体を用いたリポソームビノレルビンの特性
Figure 0006449848
実施例7:一価と多価対イオン供与体の組合せを用いた調節可能な保持プロファイル
実施例1のリポソームを種々の濃度の硫酸アンモニウム及び種々の濃度のデキストラン硫酸と混合し、続いてビノレルビンを遠隔充填することによって種々の医薬組成物を調製した。リポソームビノレルビンの封入効率及び保持プロファイルを24時間インビトロ血漿遊離法によって評価し、表6〜8にまとめた。
表6の結果:72時間において、封入ビノレルビンの72.2%がNanoVNB組成物(医薬組成物は、多価対イオン供与体オクタスルファートトリエチルアミンのみを含む)中にまだ残っており、72時間におけるこの高い保持率は、毒性、最も顕著には皮膚毒性をもたらし得る。一方、LV005組成物(医薬組成物は、一価対イオン供与体のみを含む)では72時間で封入ビノレルビンのすべてが遊離し、これは低い治療効果と関連する。一価と多価対イオン供与体を組み合わせることによって、ある範囲のリポソームビノレルビン保持プロファイルが得られた。多価対イオン供与体又はその薬学的に許容される塩の原子価の全当量は約1から約240mEqであることが注目される。
表6 100mM及び300mM一価対イオン供与体及び種々の濃度の多価対イオン供与体を含む医薬組成物の特性
Figure 0006449848
表7 種々の濃度の一価対イオン供与体及び固定濃度(0.3mM)の多価対イオン供与体を含む医薬組成物の特性
Figure 0006449848
表7の結果:ビノレルビンの封入効率は、100mMから500mM硫酸アンモニウムを用いて70%を超えた。
表8 種々の濃度の一価対イオン供与体及び固定濃度(0.3mM)の多価対イオン供与体を含む医薬組成物の特性
Figure 0006449848
表8の結果:30%を超えるリポソームビノレルビンが、200〜400mM硫酸アンモニウム(一価対イオン供与体)を用いて24時間インキュベーション後に保持される。
実施例8:HT−29ヒト結腸癌細胞を使用した生体内抗癌評価
LV304医薬組成物の生体内抗癌評価をマウスにおいて正所性HT−29ヒト結腸腫瘍モデルを用いて実施した。
マウスは、この試験中すべての時間で飲料水及び食物を自由に摂取した。
試験設計は、以下の3試験群を含んだ。
NanoNVB群:6匹のマウスにビノレルビン25mg/kgをNanoVNBとして0、3、6及び9日目に1日1回静脈内注射によって投与した。
LV304群:6匹のマウスにビノレルビン25mg/kgをLV304医薬組成物として0、3、6及び9日目に1日1回静脈内注射によって投与した。
対照群:6匹のマウスに0、3、6及び9日目に1日1回静脈内食塩水注射をした。
試験期間中、以下の結果を測定した。
・ 腫瘍増殖変化率(%T/C)。これは、以下の式によって計算した。
(腫瘍重量x日目−腫瘍重量0日目治療/(腫瘍重量x日目−腫瘍重量0日目対照×100%
・ 0日目の体重と比較した最大体重変化。
・ 平均腫瘍倍加時間(TDT)。これは、腫瘍増殖速度の定量化に広く用いられ、以下の式によって計算される。
(x日目−0日目)
・ x日目は、腫瘍体積が、ステージ分類サイズの2倍になるのに要した時間である。
・ 評価し、表のパラメータに基づいて段階づけした皮膚毒性スコア。
皮膚毒性スコア
Figure 0006449848
結果:
10によれば、8日目の腫瘍増殖変化率(%T/C)は、NanoVNB群とLV304群で類似していた(NanoVNBは−41.0%、LV304は−42.4%)。平均腫瘍倍加時間(平均TDT)は、NanoVNB群で>78日、LV304群で67.1日、対照群で7.6日であった。さらに、LV304を投与したマウスは、NanoVNBを投与したマウスよりも副作用が少なかった(体重減少が少なく、皮膚毒性スコアが低い)。
図2に、NanoVNB群、LV304群及び食塩水(対照)群における平均腫瘍体積を示す。結果の示すところによれば、NanoVNB及びLV304群の平均腫瘍体積は、試験期間を通して200mm未満であったのに対して、対照群の平均腫瘍体積は、40日目で3000mmを超えた。
これらの結果は、LV304がNanoVNBに比べて有効な抗癌治療薬であるが、副作用が少ないことを示している。
10 HT−29ヒト結腸癌モデルにおけるNanoVNB、LV304及び食塩水の抗癌評価
Figure 0006449848
実施例9:PC14PE6/AS2ヒト肺腺癌正所性モデルを用いた生体内抗癌評価
LV304医薬組成物の生体内抗癌評価をマウスにおいて正所性PC14PE6/AS2肺腫瘍モデルを用いて実施した。
試験設計は、以下の3試験群を含んだ。
NanoVNB群:6匹のマウスに、0日目に単一の静脈内注射としてNanoVNBの最大耐量(MTD)の50%を投与した(1/2MTD=ビノレルビン7.5mg/kg)。
LV304群:6匹のマウスに、0日目に単一の静脈内注射としてLV304医薬組成物のMTDの50%を投与した(1/2MTD=ビノレルビン10mg/kg)。
対照群:6匹のマウスに0日目に単一の食塩水静脈内注射をした。
試験期間中、以下の結果を測定した。
・ 0日目の体重と比較した最大体重変化。
・ 平均生存時間。
結果:表11を参照して、マウスの平均生存時間は、単一のNanoVNB注射後33.8日間、単一のLV304注射後34.2日間、及び単一の食塩水注射後21.4日間であった。図3は、NanoVNB群及びLV304群の生存時間が食塩水(対照)群よりも有意に長いことを示している(p<0.01)。
11 PC14PE6/AS2ヒト肺腺癌正所性モデルにおけるNanoVNB、LV304及び食塩水群の抗癌評価
Figure 0006449848
実施例10:SCIDマウスモデルを用いた生体内皮膚毒性評価
LV304医薬組成物の生体内皮膚毒性評価をBALB/cマウスを使用して実施した。マウスは、この試験中すべての時間で飲料水及び食物を自由に摂取した。マウスを以下のように3試験群に無作為化した。
NanoVNB群:6匹のマウスにNanoVNBとして1日ビノレルビン7.5mg/kgを0及び9日目にIV注射し、3及び6日目に5mg/kg注射した。
LV304群:6匹のマウスにLV304として1日ビノレルビン7.5mg/kgを0及び9日目にIV注射し、3及び6日目に5mg/kg注射した。
対照群:6匹のマウスに0、3、6及び9日目に1日1回IV食塩水注射をした。
試験期間中、皮膚毒性を評価し、表の段階づけ方式に基づいて採点した。
結果:図4に、NanoVNB群及びLV304群における皮膚毒性スコアを示す。LV304群の皮膚毒性は、60日の試験期間中、NanoVNB群よりもかなり少なかった。
本明細書で分子量などの物性又は化学式などの化学的性質に範囲を使用する場合、その中の範囲特定の実施形態のすべての組合せ及びサブ組合せが含まれるものとする。
本明細書に引用又は記載された各特許、特許出願及び刊行物の開示を参照によりその全体を本明細書に援用する。
当業者は、本発明の好ましい実施形態に多数の変更及び改変を加えることができ、本発明の精神から逸脱することなくかかる変更及び改変を加えることができることを理解されたい。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲内のすべてのかかる等価な変形を包含することが意図される。

Claims (13)

  1. (i)リン脂質及び(ii)少なくとも1つのリン脂質とコレステロールの混合物からなる群から選択される粒子形成成分、
    多価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩を0.1〜10mM、
    一価対イオン供与体又は薬学的に許容されるその塩を100〜500mM、及び
    ビンカアルカロイド又は薬学的に許容されるその塩
    を有する少なくとも1つのリポソームを含み、副作用が低減された医薬組成物であって、
    前記多価対イオン供与体がデキストラン硫酸であ
    前記一価対イオン供与体が硫酸である、医薬組成物。
  2. 前記一価対イオン供与体の前記薬学的に許容される塩が、(i)硫酸イオン、及び(ii)カチオン性イオンからなり、前記硫酸イオンが前記カチオン性イオンとイオン対を形成している、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 前記多価対イオン供与体の前記薬学的に許容される塩が、(i)デキストラン硫酸、及び(ii)カチオン性イオンからなり、前記デキストラン硫酸が前記カチオン性イオンとイオン対を形成している、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 前記カチオン性イオンが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マンガンイオン及びNR (式中、RはH又は有機残基である)、並びにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのカチオン性イオンを含む、請求項又はに記載の医薬組成物。
  5. 前記カチオン性イオンがアンモニウムである、請求項に記載の医薬組成物。
  6. 前記デキストラン硫酸又は前記薬学的に許容される塩が、約ミリ当量(mEq/Lから約320mEq/Lの量で硫酸基を含む、請求項1又はに記載の医薬組成物。
  7. 前記デキストラン硫酸又は前記薬学的に許容される塩が約1mEq/Lから約250mEq/Lの量で硫酸基含む、請求項1又はに記載の医薬組成物。
  8. 前記多価対イオン供与体の前記薬学的に許容される塩がデキストラン硫酸ナトリウム又はデキストラン硫酸アンモニウムである、請求項1に記載の医薬組成物。
  9. デキストラン硫酸の分子量が約1,600ダルトンから約8,000ダルトンである、請求項に記載の医薬組成物。
  10. リン脂質又は少なくとも1つのリン脂質とコレステロールの混合物から選択される粒子形成成分、
    0.1mMから10mMのデキストラン硫酸又は薬学的に許容されるその塩、
    150mMから450mMの硫酸又は薬学的に許容されるその塩、及び
    ビンカアルカロイド
    を有する少なくとも1つのリポソームを含み、副作用が低減された医薬組成物。
  11. 前記硫酸又は薬学的に許容されるその塩が硫酸アンモニウムである、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 前記リポソームが更に親水性ポリマーを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
  13. 有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、癌細胞増殖を阻害するために用いられる組成物。
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