TWI592168B - 設計脂質體水相和非水相部分的組成來控制藥物的釋放趨勢 - Google Patents

設計脂質體水相和非水相部分的組成來控制藥物的釋放趨勢 Download PDF

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Description

設計脂質體水相和非水相部分的組成來控制藥物的釋放趨勢 【相關申請案之交叉引用】
本申請案主張2013年3月15日申請之美國申請案第61/792,850號之權益，該案之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種脂質體、至少一種多價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種單價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽及治療劑。本發明亦關於所述醫藥組合物用於製造抑制癌細胞生長之醫藥品的用途。
脂質體廣泛用作各種治療劑之活體內載體製劑。理想地，該等脂質體應具有高囊封效率(encapsulating efficiency)及延長之保留特性(extended retention profile)(亦即在到達目標部位前釋放最少藥物)。
NanoVNB®產品為長春瑞濱(vinorelbine)的脂質體劑型，其使用脂質體提高長春瑞濱在到達目標部位前 之保留特性。NanoVNB®產品之臨床試驗第1期確實展現增強之抗癌症功效，但長春瑞濱在活體內延長之保留亦造成毒性增加。
因此，需要提供一種脂質體組合物，利適其可調節之保留特性之功能遞送治療劑，而在最佳抗癌症功效與最小副作用之間獲得平衡。本發明解決此需要以及其他重要需要。
本發明係針對一種醫藥組合物，其包含至少一種脂質體、至少一種多價相對離子供體(polyvalent counterion donor)或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種單價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽，以及一治療劑、其衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。有利地，此醫藥組合物提供囊封治療劑的可調節保留特性(adjustable retention profile)。
本發明亦針對所述之醫藥組合物用於製造抑制癌細胞生長之醫藥品的用途，其包含治療有效劑量的所述之醫藥組合物。本發明亦針對抑制有需要之個體的癌細胞生長的方法。該方法包含投與本文所述之醫藥組合物，其中個體之癌症的症狀及病徵減少。此方法有利地提高癌細胞抑制且降低毒性。
本發明將在藉助於附圖及隨後之實施方式更易理解。
圖1顯示脂質體中硫酸聚葡萄糖鈉及長春瑞 濱之沈澱。
圖2顯示NanoVNB組、LV304組及生理食鹽水(對照)組中之平均腫瘤體積。
圖3顯示NanoVNB組、LV304組及生理食鹽水(對照)組中之平均存活時間。
圖4顯示NanoVNB組及LV304組中之皮膚毒性評分。
定義
除非另外指明，否則以下術語在用於上文及本發明中時應理解為具有以下意義。
除非上下文清楚指明，否則如本文所用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括所提及內容之複數形式。
如本文所用之「約(about)」，當指一測量值(諸如一數量、一持續時間及此類)時，其表示包含±10%的變量，較佳為±5%，更佳為±1%，以及甚至極佳為特定值的±0.1%，除非另外指定，該些變量係適用於多價相對離子供體(polyvalent counterion donor)的濃度。如本文所用之「約(about)」，當指一範圍時，其表示在該範圍差值中包含±10%的變量，較佳為±5%，更佳為±1%，以及甚至極佳為特定值的±0.1%，除非另外指定，該些變量係適用於多價相對離子供體(polyvalent counterion donor)的濃度。
如本文所用之「有效量(effective amount)」包括醫藥組合物足以減少癌症之症狀及病徵的劑量，所述症 狀及病徵例如疼痛及重量減輕。
如本文所用之術語「治療(treat)」包括預防(例如防治)、減輕及根除性用途或結果。
術語「抑制(inhibit)」及「抑止(suppress)」包括使生長減緩或終止。
術語「個體(subject)」可指患有癌症之脊椎動物。個體包括恆溫動物，諸如哺乳動物，諸如靈長類動物，且更佳人類。
術語「相對離子供體(counterion donor)」包括能夠與治療劑形成鹽且不降低治療劑之活性的相對離子供體。在一個實施例中，治療劑為具有淨負電荷之酸，相對離子供體包含一個以上的陽離子或陽離子官能基。在另一實施例中，治療劑為具有淨正電荷之鹼，相對離子供體包含一個以上的陰離子或陰離子官能基。相對離子供體在脂質體之載藥劑組分(agent carrying component)中具有高溶解性，但具有低脂質體薄膜(雙層)滲透性。因此，相對離子供體在裝載治療劑期間及在儲存期間維持在載藥劑組分中。
如本文所用之術語「烷基(alkyl)」指具有1至約10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和脂族基。烷基可包括多個碳，諸如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6及C5-6。舉例而言，C1-6烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有多達20個碳原子之烷基，諸如(但不限於)庚基、辛基、壬基及癸基。
如本文所用之術語「芳基(aryl)」指具有任何適合數量之環原子及任何適合數量之環的芳族環系統。芳基可包括任何適合數量之環原子(ring atom)，諸如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子以及6至10個、6至12個或6至14個環成員(ring member)。芳基可為15員單環、稠合形成雙環或三環基團或由一鍵連接形成之聯芳基。代表性芳基基團包括苯基、萘基及聯苯。其他芳基包括具有亞甲基鍵聯基團之苯甲基。一些芳基具有6至12個環成員，諸如苯基、萘基或聯苯。其他芳基具有6至10個環成員，諸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6至20個環成員，諸如苯基。「經取代之芳基」可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷基胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基及烷氧基之基團取代。
本發明酸性治療劑(acidic therapeutic agent)之「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」為與鹼形成之鹽，即陽離子鹽，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及4種銨鹽，諸如銨、三甲銨、二乙銨及參-(羥基甲基)-甲基-銨鹽。
類似的酸加成鹽(諸如礦物酸、有機羧酸及有機磺酸(例如鹽酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸)之酸加成鹽)亦可用於具有諸如吡啶基之構造作為該結構之一部分的鹼性治療劑。
脂質體
如本文所用之術語「脂質體(liposome)」意謂多囊泡脂質體(multivesicular liposome,MVL)、多層囊泡(multilamellar vesicle,MLV)，亦或小或大的單層囊泡 (unilamellar vesicle,ULV)。脂質體經奈米尺寸化且包含成粒子組分(particle-forming component)及載藥劑組分(agent-carrying component)。成粒子組分形成封閉之脂質障壁，且載藥劑組分包含由成粒子組分封閉之介質。
成粒子組分可由磷脂或至少一種磷脂與膽固醇之混合物製備。本發明中所用之磷脂的實例包括，但不限於：磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine,PC)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol,PG)、磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine,PS)、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol,PI)、卵磷脂醯膽鹼(egg phosphatidylcholine,EPC)、卵磷脂醯甘油(egg phosphatidylglycerol,EPG)、卵磷脂醯乙醇胺(egg phosphatidylethanolamine,EPE)、卵磷脂醯絲胺酸(egg phosphatidylserine,EPS)、卵磷脂酸(egg phosphatidic acid,EPA)、卵磷脂醯肌醇(egg phosphatidylinositol,EPI)、大豆磷脂醯膽鹼(soy phosphatidylcholine,SPC)、大豆磷脂醯甘油(soy phosphatidylglycerol,SPG)、大豆磷脂醯乙醇胺(soy phosphatidylethanolamine,SPE)、大豆磷脂醯絲胺酸(soy phosphatidylserine,SPS)、大豆磷脂酸(soy phosphatidic acid,SPA)、大豆磷脂醯肌醇(soy phosphatidylinositol,SPI)、二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(dipalmitoylphosphatidylcholine,DPPC)、1,2-二油醯基-sn-甘油基-3-磷脂醯膽鹼(1,2-dioleoyl-sn-glycero-glycero-3-phosphatidylcholine,DOPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼 (dimyristoylphosphatidylcholine,DMPC)、二軟脂醯基磷脂醯甘油(dipalmitoylphosphatidylglycerol,DPPG)、二油醯基磷脂醯甘油(dioleoylphosphatidylglycerol,DOPG)、二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol,DMPG)、十六烷基磷酸膽鹼(hexadecylphosphocholine,HEPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine,HSPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(distearoylphosphatidylcholine,DSPC)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(distearoylphosphatidylglycerol,DSPG)、二油醯基磷脂醯乙醇胺(dioleoylphosphatidylethanolamine,DOPE)、軟脂醯基硬脂醯基磷脂醯膽鹼(palmitoylstearoylphosphatidylcholine,PSPC)、軟脂醯基硬脂醯基磷脂醯甘油(palmitoylstearoylphosphatidylglycerol,PSPG)、單油醯基磷脂醯乙醇胺(monooleoylphosphatidylethanolamine,MOPE)、1-軟脂醯基-2-油醯基-sn-甘油基-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine,POPC)；二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(distearoylphosphatidylethanolamine,DSPE)、二軟脂醯基磷脂醯絲胺酸(dipalmitoylphosphatidylserine,DPPS)、1,2-二油醯基-sn-甘油基-3-磷脂醯絲胺酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylserine,DOPS)、二肉豆蔻醯基磷脂醯絲胺酸(dimyristoylphosphatidylserine,DMPS)、二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸(distearoylphosphatidylserine,DSPS)、二軟脂醯基磷脂酸(dipalmitoylphosphatidic acid,DPPA)、1,2-二油醯基-sn-甘油 基-3-磷脂酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid,DOPA)、二肉豆蔻醯基磷脂酸(dimyristoylphosphatidic acid,DMPA)；二硬脂醯基磷脂酸(distearoylphosphatidic acid,DSPA)、二肉豆蔻醯基磷脂醯肌醇(dimyristoylphosphatidylinositol,DMPI)、二硬脂醯基磷脂醯肌醇(distearoylphosphatidylinositol,DSPI)及其混合物。
在一個實施例中，成粒子組分不含脂肪酸或陽離子脂質(亦即在生理學pH下帶有淨正電荷之脂質)。
在另一實施例中，成粒子組分包括親水性聚合物，其具有連接於磷脂分子之長鏈高度水合可撓性中性聚合物。在不受任何理論限制之情況下，咸信親水性聚合物可穩定脂質體且使活體內循環時間較長。親水性聚合物之實例包括，但不限於：分子量為約2,000至約5,000道爾頓(dalton)之聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、甲氧基PEG(methoxy PEG,mPEG)、神經結醣脂GM1、聚唾液酸、聚乳酸(亦稱為聚丙交酯)、聚乙醇酸(亦稱為聚乙交酯)、聚乳酸聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚甲噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羥基乙基噁唑啉、聚羥基丙基噁唑啉、聚天冬醯胺、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、聚二甲基丙烯醯胺、聚乙烯基甲基醚、聚羥基乙基丙烯酸酯、衍生化纖維素(諸如羥基甲基纖維素或羥基乙基纖維素)及合成聚合物。
在一組實施例中，磷脂選自DSPC及DSPE-PEG，其中PEG之分子量為約2,000道爾頓(下文DSPE-PEG2000)。
在另一組實施例中，DSPC、膽固醇及 DSPE-PEG2000之莫耳比為約3：2：0.45。
成粒子組分可進一步包含抗體或肽之脂質結合物(lipid-conjugate)，該抗體或肽係作為一靶向部分體(targeting moiety)，藉以使脂質體可特異性結合於帶有目標分子之目標細胞。目標分子之實例包括，但不限於：表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)及erbB-2/neu(HER2)。
脂質體較佳的平均粒徑為約30nm至約200nm，更佳為約50nm至約150nm。
本發明中所製備之脂質體可藉由用於製備囊泡之習知技術產生。此等技術包括醚注射法(Deamer等人，Acad.Sci. (1978)308：250)、界面活性劑法(Brunner等人，Biochim.Biophys.Acta (1976)455：322)、凍融法(Pick等人，Arch.Biochim.Biophys. (1981)212：186)、逆相蒸發法(Szoka等人，Biochim.Biophys.Acta. (1980)601：55971)、超音波處理法(Huang等人，Biochemistry (1969)8：344)、乙醇注射法(Kremer等人，Biochemistry (1977)16：3932)、擠壓法(Hope等人，Biochim.Biophys.Acta (1985)812：55 65)、法式壓縮法(Barenholz等人，FEBSLett. (1979)99：210)及Szoka,K,Jr.等人，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9：467(1980)中詳述之方法。上述所有製程為形成脂質體囊泡之基本技術且此等製程以引用的方式併入本文中。
治療劑
治療劑可為任何適當治療劑。在一個實施例中，治療劑為抗癌劑。抗癌劑之非限制性實例包括長春花生物鹼、拓撲異構酶抑制劑、紫杉烷化合物、其衍生物、其醫藥學上可接受之鹽或其前驅藥。
長春花生物鹼之實例包括，但不限於：長春瑞濱、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)及長春地辛(vindesine)。
拓撲異構酶抑制劑之實例包括，但不限於：拓朴替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、伊立替康(irinotecan)、依託泊苷(etoposide)及小紅莓(doxorubicin)。紫杉烷化合物之實例包括，但不限於：太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
單價相對離子供體
在一個實施例中，治療劑為具有淨正電荷之鹼，脂質體內之單價相對離子供體可選自陰離子或共價連接陰離子官能基之實體。陰離子或陰離子官能基的價數為-1、-2或-3。
單價相對離子供體之非限制性實例包括如下說明之苯磺酸及4-羥基苯磺酸： 苯磺酸及 4-羥基苯磺酸。
在另一實施例中，單價相對離子供體之醫藥 學上可接受之鹽包含陰離子或共價連接陰離子官能基之實體，其中該陰離子或該陰離子官能基與一或多個陽離子配成離子對。
陰離子或陰離子官能基可選自以下中之一或多者：檸檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、酒石酸根、丁二酸根、順丁烯二酸根、硼酸根、羧酸根、葡糖醛酸根、氯離子、氫氧根、硝酸根、氰酸根或溴離子。在一個實施例中，陰離子及陰離子官能基選自以下中之一或多者：檸檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、羧酸根及其組合。
在另一實施例中，連接陰離子官能基之實體可為天然或合成有機或無機化合物。實體之實例包括，但不限於：非聚合物，諸如苯、寡核苷酸及單醣；或聚合物，諸如聚乙烯基、多元醇(諸如甘油、山梨糖醇及甘露糖醇)、多醣、多肽、糖蛋白及聚核苷酸。
醫藥學上可接受之鹽的陽離子可選自以下中之一或多者：鈣離子、鎂離子、鈉離子、鉀離子、錳離子或NR4+，其中R為H或有機基團(諸如烷基或芳基)或其混合物。在一個實施例中，陽離子為銨。
本發明之第二實施例提供兩性酸性治療劑，且脂質體內之單價相對離子供體可選自包括陽離子或共價連接陽離子官能基之實體。陽離子或陽離子官能基之價數為+1、+2或+3。
單價相對離子供體之醫藥學上可接受之鹽包含a)陰離子或共價連接陰離子官能基之實體；及b)一或多 個陰離子，其中該陽離子或該陽離子官能基與一或多個陰離子配成離子對。
在一個實施例中，單價相對離子供體為硫酸銨。在另一實施例中，單價相對離子供體之濃度為約80至約400mM。在另一實施例中，單價相對離子供體之濃度為約200至約350mM。在另一實施例中，單價相對離子供體之濃度為約300mM。
多價相對離子
當治療劑為弱鹼時，至少一種多價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽在脂質體內形成具有治療劑的鹽。多價相對離子供體包括共價連接一個以上陰離子官能基之實體，其中陰離子官能基之價數為-1、-2或-3。多價相對離子供體之醫藥學上可接受之鹽包含共價連接一個以上陰離子官能基之實體，其中該陰離子官能基與一個或多個陽離子配成離子對。
多價相對離子之陰離子官能基選自以下中之一或多者：檸檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、酒石酸根、丁二酸根、順丁烯二酸根、硼酸根、羧酸根、葡糖醛酸根、氯離子、氫氧根、硝酸根、氰酸根、溴離子及其組合。在一個實施例中，陰離子官能基選自以下中之一或多者：檸檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、羧酸根及其組合。多價相對離子供體之各陰離子官能基可彼此不同。舉例而言，硫酸軟骨素為相同實體上具有不同陰離子官能基之多價相對離子供體，如下所說明：
陽離子可選自以下中之一或多者：鈣離子、鎂離子、鈉離子、鉀離子、錳離子、NR4 +，其中R為H或有機基團(諸如烷基或芳基)及其混合物。在一個實施例中，陽離子為銨。
本發明之另一實施例提供的治療劑為弱酸，且脂質體內之多價相對離子供體包括共價連接一個以上陽離子官能基之實體且該陽離子基團之價數為+1、+2或+3。
多價相對離子供體之醫藥學上可接受之鹽包含a)共價連接一或多個陽離子官能基之實體；及b)一或多個陰離子，其中該陽離子官能基與該等陰離子配成離子對。
多價相對離子供體之實體可為天然或合成有機或無機化合物。實體之非限制性實例包括，但不限於：非聚合物，諸如苯、寡核苷酸及單醣；或聚合物，諸如聚乙烯基、多元醇(諸如甘油、山梨糖醇及甘露糖醇)、多醣(諸如右旋糖酐及殼聚糖)、多肽、糖蛋白及聚核苷酸。
在一個實施例中，多價相對離子供體選自以下中之一或多者：硫酸化肝素、角叉菜膠、黏蛋白、硫酸化玻尿酸、硫酸軟骨素、硫酸角蛋白、硫酸皮膚素、硫酸化多醣及其組合。在另一實施例中，多價相對離子供體包含硫酸化多醣，諸如硫酸聚葡萄糖(dextran sulfate)。
在一個實施例中，多價相對離子供體之醫藥 學上可接受之鹽為硫酸聚葡萄糖銨。在另一實施例中，多價相對離子供體之醫藥學上可接受之鹽為硫酸聚葡萄糖鈉。
醫藥組合物
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含以下之組合：(a)至少一種脂質體，其具有選自磷脂或至少一種磷脂與膽固醇之混合物的成粒子組分，(b)至少一種多價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽；(c)至少一種單價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽；及(d)兩性治療劑、其衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
有利地，藉由組合多價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽與單價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽，可調節囊封治療劑之保留特性以維持抗癌功效但使毒性達最小。
在一組實施例中，多價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽的陰離子官能基之總價數當量為約3至160毫當量(mEq)。在另一實施例中，多價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽之陰離子官能基為具有總價數當量為約1至約160毫當量(mEq)的硫酸根。
在另一組實施例中，多價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約0.1mM至小於約10mM。
所述之醫藥組合物可調配成用於任何適合投藥途徑，包括顱內、腦內、腦室內、鞘內、脊椎內、經口、局部、經直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、鼻內、腹膜內、腫瘤內及其類似途徑。
本發明之醫藥組合物的劑量可由熟習此項技 術之人士根據該等實施例確定。涵蓋單位劑量或多劑量形式，其各在某些臨床環境中提供優勢。根據本發明，欲投與之醫藥組合物的實際量可根據欲治療個體之年齡、體重、一般狀況、癌症類型、毒性變化，並取決於醫學專家之判斷。
在一些實施例中，如圖1所證實，至少一部分治療劑(諸如長春瑞濱)與多價相對離子供體之醫藥學上可接受之鹽形成鹽且在脂質體內水溶液核心中沈澱。
抑制癌細胞生長之方法
本發明係針對抑制個體之癌細胞生長之方法，其包含投與有需要之個體有效量之本文所述醫藥組合物，從而減少個體之癌症的症狀及病徵及/或毒性。
醫藥組合物可單獨投與或作為手術之輔助手段投與，例如在手術前投與以減小腫瘤尺寸及/或在手術後投與以降低轉移可能性，例如藉由抑制循環之腫瘤細胞經由血流生長及遷移達成。
醫藥組合物可在一或多種抗癌劑施用之前、之後或同時投與。抗癌劑包括投與習知化學治療劑、標靶癌症療法或輻射療法。
習知化學治療劑包含DNA合成抑制劑、烷化劑、抗葉酸劑、代謝抑制劑或其組合。
標靶癌症療法為藉由干擾致癌及癌症生長所需之特定標靶分子而非藉由簡單干擾快速分裂細胞(例如藉助於習知化學治療劑)來抑制癌細胞生長的藥物。標靶癌症療法包含投與激酶抑制劑、血管生成抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、HER2/neu受體或其組合。
輻射療法使用高能量輻射使腫瘤縮小且殺滅癌細胞。輻射療法之實例包括施用X射線、γ射線及帶電粒子。
以下實例進一步說明本發明。此等實例僅欲說明本發明且不應理解為本發明之限制。
實例1：製備脂質體
脂質體是藉由溶劑注射法所製備出。以3：0.045：2之莫耳比組合包括DSPC、DSPE-PEG2000及膽固醇之脂質且在約40℃溶解於燒瓶中之99.9%乙醇中。使用桌面超音波浴進行脂質溶解。
藉由蠕動泵以100mL/min向1.0mM磷酸鈉溶液中添加溶解之脂質溶液且混合兩種溶液。隨後使脂質混合物穿過孔徑為0.2μm之聚碳酸酯薄膜6-10次。形成脂質體(或大型多層囊泡(large multilamellar vesicles))且平均囊泡直徑為約100-120nm(使用Malvern ZetaSizer Nano ZS-90量測)。
藉由切向流透析系統使用Millipore Pellicon 2小型超濾模組Biomax-100C(0.1m2)對脂質體混合物進行透析及濃縮，隨後使用0.2μm無菌濾膜過濾滅菌。
實例2：單價相對離子供體對囊封效率及保留特性之影響
醫藥組合物是藉由混合實例1中的脂質體與硫酸銨(一種單價相對離子供體)所製備而得，其中使用300mM及600mM硫酸銨形成一橫跨脂質體之脂質雙層膜的梯度差，藉以主動式裝載(remote loading)長春瑞濱。使用活體 外血漿釋放法評估脂質體態長春瑞濱(liposomal vinorelbine)之囊封(裝載)效率及保留特性，而結果概括於表1中。
結果：數據顯示硫酸銨可有效將長春瑞濱裝載或囊封在脂質體中，無論硫酸銨的濃度為何，其囊封效率為90%以上。然而，硫酸銨不能有效地將長春瑞濱保留在脂質體中，其中24小時血漿培育後少於30%長春瑞濱保留囊封在脂質體中。
實例3：多價相對離子供體對囊封效率及保留特性之影響
藉由DOWEX離子交換管柱將分子量為8,000(8K)道爾頓之硫酸聚葡萄糖鈉轉化為硫酸聚葡萄糖銨(硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽)。藉由將實例1中的脂質體分別與4mM及8mM硫酸聚葡萄糖銨混合，繼而主動式裝載長春瑞濱，來製備兩種醫藥組合物。
使用活體外血漿釋放法評估此兩種醫藥組合物中脂質體態長春瑞濱之囊封效率及保留特性，而結果概括於表2中。
結果：8mM硫酸聚葡萄糖銨所產生之囊封效率為93%，而4mM硫酸聚葡萄糖銨之囊封效率低於90%，被認為是低的脂質體組合物。
表2. 具有多價相對離子供體之醫藥組合物
實例4：單價與多價相對離子供體之組合的影響
進行活體外研究以關於脂質體態長春瑞濱之保留特性評估單價與多價相對離子供體之組合。
根據實例1製備之脂質體是與300mM硫酸銨(單價相對離子供體)及各種濃度硫酸聚葡萄糖鈉(多價相對離子供體鹽)混合而得。
使用24小時活體外血漿釋放法評估脂質體態長春瑞濱之囊封效率及保留特性，而結果概括於表3中。
結果：數據顯示單價與多價相對離子供體之各種組合會維持長春瑞濱之囊封效率達90%以上，而脂質體尺寸為約100nm。另外，脂質體態長春瑞濱之保留特性取決於多價相對離子供體之濃度。相較於2mM硫酸聚葡萄糖鈉(51.8%)，8mM硫酸聚葡萄糖鈉與24小時時長春瑞濱之較高保留百分率(78.9%)有關。
實例5：各種多價相對離子供體鹽之影響
進行活體外研究以評估不同多價相對離子供 體鹽對脂質體態長春瑞濱之保留特性的影響。
根據實例1製備之脂質體是與300mM硫酸銨(AS)及兩種不同多價相對離子供體鹽：硫酸聚葡萄糖(DS)鈉鹽及DS銨鹽混合而得。
使用24小時活體外血漿釋放法評估脂質體態長春瑞濱之囊封效率及保留特性，而結果概括於表4中。
結果：數據顯示硫酸聚葡萄糖之鈉鹽及銨鹽對於24小時血漿培育後將長春瑞濱保留在脂質體中同等有效。另外，當多價相對離子供體或其鹽之濃度為10mM時，單價與多價相對離子供體組合之保留特性(24小時時100%及94.2%長春瑞濱保留於脂質體中)類似於多價相對離子供體組合物(24小時後98.7%長春瑞濱保留於脂質體中)。將此與表3中之資料相比，其中當多價相對離子供體之濃度小於10mM時，脂質體態長春瑞濱之保留特性取決於多價相對離子供體之濃度。
實例6：各種分子量之多價相對離子供體之影響
多價相對離子供體之分子量對脂質體態長春瑞濱保留特性之影響。根據實例1製備之脂質體是與硫酸銨並且分別與5K和8K硫酸聚葡萄糖混合。
使用24小時活體外血漿釋放法評估脂質體態長春瑞濱之囊封效率及保留特性，而結果概括於表5中。
結果：多價相對離子供體之總價數影響脂質體態長春瑞濱之保留特性。數據指明具有較高價數之多價相對離子供體與24小時時較多囊封長春瑞濱有關。
實例7：使用單價與多價相對離子供體組合獲得之可調節保留特性
藉由將實例1之脂質體與各種濃度硫酸銨及各種濃度硫酸聚葡萄糖混合，繼而主動式裝載長春瑞濱來製備各種醫藥組合物。醫藥組合物的保留特性係概括於表6中。
在72小時時，72.2%被囊封的長春瑞濱仍保留於NanoVNB組合物(醫藥組合物僅包含多價相對離子供體八硫酸三乙胺)中，而72小時時之此高保留率可能造成毒性，最值得注意的是皮膚毒性。另一方面，LV005組合物(醫藥組合物僅包含單價相對離子供體)中所有被囊封的長春瑞濱均在72小時時被釋放出，而此與低治療功效有關。藉由組合單價與多價相對離子供體，獲得一定範圍之保留特性的脂質體態長春瑞濱。值得注意的是多價相對離子供體或其醫藥學上可接受之鹽之總價數當量為約3至約160mEq。
表6.具有多種單價及多價相對離子供體組合之醫藥組
實例8：使用HT-29人類結腸癌細胞進行活體內抗癌症評估
使用小鼠之原位HT-29人類結腸腫瘤模型進行LV304醫藥組合物之活體內抗癌症評估。
在此試驗期間的所有時間小鼠可自由獲取飲用水及食物。
該研究設計如下包括3個研究組：NanoNVB組：在第0天、第3天、第6天及第9天藉由靜脈內注射每天一次給予6隻小鼠25mg/kg NanoVNB形式之長春瑞濱。
LV304組：在第0天、第3天、第6天及第9天藉由靜脈內注射每天一次給予6隻小鼠25mg/kg LV304醫藥組合物形式之長春瑞濱。
對照組：在第0天、第3天、第6天及第9天給予6隻小鼠每天一次靜脈內生理食鹽水注射。
在研究期間，量測以下結果：
■腫瘤生長變化百分率(T/C%)其藉由下式計算：(腫瘤重量第x天-腫瘤重量第0天)處理/(腫瘤重量第x天-腫瘤重量第0天)對照×100%。
■與第0天之體重比較，最大體重變化。
■平均腫瘤倍增時間(TDT)。其廣泛用於定量腫瘤生長速率且藉由下式計算：(第x天-第0天)
■第x天為相較於分期尺寸倍增之腫瘤體積的獲取時間。
■皮膚毒性評分，基於表7中所列之參數進行評估及分級。
結果：
表8顯示NanoVNB與LV304組之間第8天腫瘤生長變化百分率(T/C%)類似(NanoVNB為-41.0%且LV304為-42.4%)。NanoVNB組中平均腫瘤倍增時間(平均TDT)>78天，LV304組中為67.1天且對照組中為7.6天。另外，相對於接受NanoVNB之小鼠，接受LV304之小鼠顯示較少副作用(重量減輕較少且皮膚毒性評分較低)。
圖2顯示NanoVNB組、LV304組及生理食鹽 水(對照)組中之平均腫瘤體積。結果指明在整個研究期間NanoVNB及LV 304組中之平均腫瘤體積小於200mm3，而第40天對照組中之平均腫瘤體積超過3000mm3。
此等結果表明相對於NanoVNB，LV304為有效抗癌症治療劑，且顯示較少副作用。
實例9：使用PC14PE6/AS2人類肺腺癌原位模型進行活體內抗癌症評估
使用小鼠之原位PC14PE6/AS2肺腫瘤模型進行LV304醫藥組合物之活體內抗癌症評估。
該研究設計如下包括3個研究組：NanoNVB組：在第0天給予6隻小鼠最大耐受劑量(MTD)之50%的單一靜脈內注射液形式的NanoVNB(1/2 MTD=7.5mg/kg長春瑞濱)。
LV304組：在第0天給予6隻小鼠MTD之50%的單一靜脈內注射液形式的LV304醫藥組合物(1/2 MTD=10mg/kg長春瑞濱)。
對照組：在第0天給予6隻小鼠單一生理食鹽水靜脈內注射。
在研究期間，量測以下結果：
■與第0天之體重比較，最大體重變化。
■平均存活時間。
結果：參考表9，單一NanoVNB注射後小鼠之平均存活時間為33.8天，單一LV304注射後為34.2天，而單一生理食鹽水注射後為21.4天。圖3顯示NanoVNB組及LV304組中之存活時間顯著長於生理食鹽水(對照)組(p<0.01)。
實例10：使用SCID小鼠模型進行活體內皮膚毒性評估
使用BALB/c小鼠進行LV304醫藥組合物之活體內皮膚毒性評估。在此試驗期間小鼠可自由獲取飲用水及食物且如下隨機分成3個研究組：NanoVNB組：在第0天及第9天經由每天靜脈內注射使6隻小鼠接受7.5mg/kg NanoVNB形式之長春瑞濱，在第3天及第6天接受5mg/kg長春瑞濱。
LV304組：在第0天及第9天經由每天靜脈內注射使6隻小鼠接受7.5mg/kg LV304形式之長春瑞濱，在第3天及第6天接受5mg/kg長春瑞濱。
對照組：在第0天、第3天、第6天及第9 天使6隻小鼠接受每天一次靜脈內生理食鹽水注射。
研究期間，基於表7中之分級系統評估皮膚毒性且評分。
結果：圖4顯示NanoVNB組及LV304組中之皮膚毒性評分。在60天試驗期間內，LV304組中之皮膚毒性顯著小於NanoVNB組。

Claims (22)

  1. 一種醫藥組合物，包含：(a)至少一種脂質體，其具有一成粒子組分，該成粒子組分選自由一磷脂及至少一磷脂與膽固醇之一混合物所組成之群組；(b)硫酸聚葡萄糖或硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽；(c)硫酸銨；及(d)一長春花生物鹼。
  2. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中該硫酸聚葡萄糖之分子量為約1,600道爾頓至約8,000道爾頓。
  3. 如請求項2所述之醫藥組合物，其中該硫酸銨之濃度為約80mM至約400mM。
  4. 如請求項2所述之醫藥組合物，其中該硫酸銨之濃度為約200mM至約350mM。
  5. 如請求項1至4任一項之醫藥組合物，其中該硫酸聚葡萄糖或該硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽之濃度為約0.1mM至小於約10mM。
  6. 如請求項1至4任一項之醫藥組合物，其中該硫酸聚葡萄糖或該硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽之濃度為約0.1mM至小於約8.3mM。
  7. 如請求項1至4任一項之醫藥組合物，其中該硫酸聚葡萄糖或該硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽之濃度為約0.1mM至小於約5mM。
  8. 如請求項1至4任一項之醫藥組合物，其中該硫酸聚葡萄 糖或該硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽之濃度為約0.1mM至小於約3mM。
  9. 如請求項1至4任一項之醫藥組合物，其中該硫酸聚葡萄糖或該硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽之濃度為約0.1mM至小於約0.6mM。
  10. 如請求項1至4任一項之醫藥組合物，其24小時血漿培育後保留之被囊封的長春花生物鹼之百分率大於30%。
  11. 如請求項5之醫藥組合物，其24小時血漿培育後保留之被囊封的長春花生物鹼之百分率大於30%。
  12. 如請求項9之醫藥組合物，其24小時血漿培育後保留之被囊封的長春花生物鹼之百分率大於30%。
  13. 如請求項1至4任一項之所述之醫藥組合物，其中該硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽選自硫酸聚葡萄糖銨或硫酸聚葡萄糖鈉。
  14. 如請求項5所述之醫藥組合物，其中該硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽選自硫酸聚葡萄糖銨或硫酸聚葡萄糖鈉。
  15. 如請求項9所述之醫藥組合物，其中該硫酸聚葡萄糖之醫藥學上可接受之鹽選自硫酸聚葡萄糖銨或硫酸聚葡萄糖鈉。
  16. 如請求項1至4任一項之所述之醫藥組合物，其中該長春花生物鹼是選自由長春瑞濱、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)及長春地辛(vindesine)所組成之群組。
  17. 如請求項5所述之醫藥組合物，其中該長春花生物鹼是選 自由長春瑞濱、長春新鹼、長春鹼及長春地辛所組成之群組。
  18. 如請求項9所述之醫藥組合物，其中該長春花生物鹼是選自由長春瑞濱、長春新鹼、長春鹼及長春地辛所組成之群組。
  19. 如請求項10所述之醫藥組合物，其中該長春花生物鹼是選自由長春瑞濱、長春新鹼、長春鹼及長春地辛所組成之群組。
  20. 一種如請求項1至19任一項所述之醫藥組合物用於製造用以抑制癌細胞生長的醫藥品之用途。
  21. 如請求項20所述之醫藥組合物用於製造用以抑制癌細胞生長的醫藥品之用途，其中該醫藥組合物具有降低的毒性。
  22. 如請求項21所述之醫藥組合物用於製造用以抑制癌細胞生長的醫藥品之用途，其中所述的毒性為皮膚毒性。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10220095B2 (en) * 2013-03-15 2019-03-05 Taiwan Liposome Company, Ltd Controlled drug release liposome compositions and methods thereof
EP3177269A4 (en) * 2014-08-04 2018-02-28 Zoneone Pharma, Inc. Remote loading of sparingly water-soluble drugs into lipid vesicles
KR20190122676A (ko) * 2017-01-18 2019-10-30 테마섹 라이프 사이언스 래보러토리 리미티드 유사분열기세포의 표적화를 증가시키는 고안정화된 리포좀
US20210275447A1 (en) * 2018-09-10 2021-09-09 Taiwan Liposome Co., Ltd. Sustained-release ophthalmic pharmaceutical compositions and uses thereof
US20220054455A1 (en) * 2018-09-13 2022-02-24 Taiwan Liposome Co., Ltd. Sustained-release pharmaceutical compositions comprising of a sedative drug and uses thereof
US20210393524A1 (en) * 2018-10-17 2021-12-23 Taiwan Liposome Co., Ltd. Sustained-release pharmaceutical compositions comprising an immunomodulating agent and uses thereof
CN109260155B (zh) * 2018-11-05 2021-04-06 杭州高田生物医药有限公司 伊立替康脂质体制剂及其制备与应用
WO2023051799A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 上海济煜医药科技有限公司 一种酒石酸长春瑞滨脂质体及其原料组合物、制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010051183A1 (en) * 1989-10-20 2001-12-13 Alza Corporation Liposomes with enhanced circulation time and method of treatment
US6723338B1 (en) * 1999-04-01 2004-04-20 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating lymphoma
WO2003018018A2 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Neopharm, Inc. Vinorelbine compositions and methods of use
GB0312309D0 (en) 2003-05-29 2003-07-02 Gaslini Children S Hospital G Targeted liposome
EP1557429A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-27 Vectron Therapeutics AG Site-directed coupling of proteins
ES2967961T3 (es) * 2004-05-03 2024-05-06 Ipsen Biopharm Ltd Liposomas útiles en la administración de fármacos
WO2006051549A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Combination therapy associating preferably a ceramide with a cytotoxic drug
AU2006307460A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 New York University A method for preparing liposomes and uses thereof
CN100375621C (zh) 2005-11-04 2008-03-19 唐星 长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法
CN100438855C (zh) 2006-01-19 2008-12-03 浙江大学 重酒石酸长春瑞滨脂质体及其冻干粉针与制备方法
CN100998562A (zh) 2006-12-31 2007-07-18 西安力邦医药科技有限责任公司 注射用长春瑞滨脂质体的制备方法
CN101129375B (zh) 2007-07-06 2010-12-22 浙江大学 长春瑞滨固体脂质纳米粒与其冻干制剂及制备方法
TW200922630A (en) * 2007-09-26 2009-06-01 Nat Health Research Institutes Liposome compositions useful for tumor imaging and treatment
CN101933904B (zh) 2009-07-01 2011-11-16 齐鲁制药有限公司 一种长春瑞滨长循环脂质体制剂及其制备方法
WO2011092708A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Liposomes comprising amphipathic drugs and method for their preparation
CN101849915A (zh) 2010-05-26 2010-10-06 辽宁中医药大学 异长春花碱隐形脂质体冻干粉针剂及其制备方法
CN101843584B (zh) 2010-06-02 2012-05-30 北京大学 一种全反式维甲酸与脂质体的复合物及其应用

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