CN105392474A - 控制药物释放的脂质体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一种用于控制药物释放特性的医药组合物，其包含至少一种脂质体、至少一种多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐、至少一种单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐及两性治疗剂。本发明亦关于所述的医药组合物用于制造抑制癌细胞生长的医药品的用途，其包含治疗有效剂量的所述的医药组合物。

Description

控制药物释放的脂质体组合物
相关申请案的交叉引用
本申请案主张2013年3月15日申请的美国申请案第61/792,850号的权益，该案的全部揭示内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明是关于一种医药组合物，其包含至少一种脂质体、至少一种多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐、至少一种单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐及治疗剂。本发明亦关于所述医药组合物用于制造抑制癌细胞生长的医药品的用途。
背景技术
脂质体广泛用作各种治疗剂的活体内载体制剂。理想地，该等脂质体应具有高囊封效率(encapsulatingefficiency)及延长的保留特性(extendedretentionprofile)(亦即在到达目标部位前释放最少药物)。
产品为长春瑞滨(vinorelbine)的脂质体剂型，其使用脂质体提高长春瑞滨在到达目标部位前的保留特性。产品的临床试验第1期确实展现增强的抗癌症功效，但长春瑞滨在活体内延长的保留亦造成毒性增加。
因此，需要提供一种脂质体组合物，利适其可调节的保留特性的功能递送治疗剂，而在最佳抗癌症功效与最小副作用之间获得平衡。本发明解决此需要以及其他重要需要。
发明内容
在一个实施例中，本发明是针对一种医药组合物，其包含至少一种脂质体、至少一种多价相对离子供体(polyvalentcounteriondonor)或其医药学上可接受的盐、至少一种单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐，以及一治疗剂、其衍生物或其医药学上可接受的盐。有利地，此医药组合物向治疗剂提供可调节保留特性及可调节囊封百分率(encapsulationpercentage)。
在另一实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含至少一种脂质体，其具有：一成粒子组分(particleformingcomponent)，该成粒子组分是选自磷脂或至少一种磷脂与胆固醇的混合物；0.1mM至10mM多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；150mM至450mM单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；及长春花生物碱(vincaalkaloid)。
在一第三实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含至少一种脂质体，其具有：一成粒子组分，该成粒子组分是选自磷脂或至少一种磷脂与胆固醇的混合物；1毫当量(mEq)至320mEq多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；150mM至450mM单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；及两性治疗剂(amphipathictherapeuticagent)。
本发明亦针对所述的医药组合物用于制造抑制癌细胞生长的医药品的用途，其包含治疗有效剂量的所述的医药组合物。本发明亦针对抑制有需要的个体的癌细胞生长的方法。该方法包含投与本文所述的医药组合物，其中个体的癌症的症状及病征减少。此方法有利地提高癌细胞抑制且降低毒性。
应了解，含有此等术语的陈述不限制本文所述的标的物或限制以下专利的申请专利范围的意义或范畴。本专利所覆盖的本发明实施例由以下申请专利范围而非此发明内容界定。此发明内容为本发明各种态样的高度概述且引入以下实施方式部分中进一步描述的构思中的一些。此发明内容不欲鉴别所主张的标的物的关键或基本特征，其亦不欲用于分隔以确定所主张的标的物的范畴。标的物将藉由参考整个说明书的适当部分、任何或所有图式及各技术方案来了解。
本发明将在藉助于附图及随后的实施方式更易理解。
附图说明
图1显示脂质体中硫酸聚葡萄糖钠及长春瑞滨的沉淀；
图2显示NanoVNB组、LV304组及生理食盐水(对照)组中的平均肿瘤体积；
图3显示NanoVNB组、LV304组及生理食盐水(对照)组中的平均存活时间；
图4显示NanoVNB组及LV304组中的皮肤毒性评分。
具体实施方式
定义
除非另外指明，否则以下术语在用于上文及本发明中时应理解为具有以下意义。
除非上下文清楚指明，否则如本文所用的单数形式「一(a/an)」及「该(the)」包括所提及内容的复数形式。
如本文所用的「有效量(effectiveamount)」包括医药组合物足以减少癌症的症状及病征的剂量，所述症状及病征包括，但不限于：重量减轻、疼痛及肿瘤质量，其中肿瘤质量可在临床上以可触质量(palpablemass)或经由各种成像手段以放射性方法测定。
如本文所用的术语「治疗(treat)」包括预防(例如防治)、减轻及根除性用途或结果。
术语「抑制(inhibit)」及「抑止(suppress)」包括使生长减缓或终止。
术语「个体(subject)」可指患有癌症的脊椎动物或视为需要癌症治疗的脊椎动物。个体包括恒温动物，诸如哺乳动物，诸如灵长类动物，且更佳人类。非人类灵长类动物亦为个体。术语个体包括教化动物，诸如猫、狗等；家畜(例如牛、马、猪、羊、山羊等)；及实验动物(例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、豚鼠等)。由此，本文涵盖兽医用途及医药剂型。
术语「相对离子供体(counteriondonor)」包括能够与治疗剂形成盐且不降低治疗剂的活性的相对离子供体。在一个实施例中，治疗剂为具有净负电荷的两性酸(amphipathicacid)，相对离子供体为阳离子或共价连接一或多个阳离子官能基的实体。在另一实施例中，治疗剂为具有净正电荷的两性碱(amphipathicbase)，相对离子供体为阴离子或共价连接一或多个阴离子官能基的实体。相对离子供体在脂质体的载药剂组分(agentcarryingcomponent)中具有高溶解性，但具有低脂质体薄膜(双层)渗透性。因此，相对离子供体在装载治疗剂期间及在储存期间维持在载药剂组分中。
本文的所有数字均可理解为经「约(about)」修饰。
如本文所用的术语「烷基(alkyl)」指具有1至约10个碳原子的直链或分支链饱和脂族基。烷基可包括多个碳，诸如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6及C5-6。举例而言，C1-6烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基亦可指具有多达20个碳原子的烷基，诸如(但不限于)庚基、辛基、壬基及癸基。
如本文所用的术语「芳基(aryl)」指具有任何适合数量的环原子及任何适合数量的环的芳族环系统。芳基可包括任何适合数量的环原子(ringatom)，诸如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子以及6至10个、6至12个或6至14个环成员(ringmember)。芳基可为15元单环、稠合形成双环或三环基团或由一键连接形成的联芳基。代表性芳基基团包括苯基、萘基及联苯。其他芳基包括具有亚甲基键联基团的苯甲基。一些芳基具有6至12个环成员，诸如苯基、萘基或联苯。其他芳基具有6至10个环成员，诸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6至20个环成员，诸如苯基。「经取代的芳基」可经一或多个选自卤基、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基及烷氧基的基团取代。
本发明两性酸的「医药学上可接受的盐(pharmaceuticallyacceptablesalt)」为与碱形成的盐，即阳离子盐，诸如碱金属及碱土金属盐，诸如钠、锂、钾、钙、镁以及4种铵盐，诸如铵、三甲铵、二乙铵及参-(羟基甲基)-甲基-铵盐。
类似的酸加成盐(诸如矿物酸、有机羧酸及有机磺酸(例如盐酸、甲烷磺酸、顺丁烯二酸)的酸加成盐)亦可用于具有诸如吡啶基的构造作为该结构的一部分的碱性治疗剂。
脂质体
如本文所用的术语「脂质体(liposome)」意谓多囊泡脂质体(multivesicularliposome,MVL)、多层囊泡(multilamellarvesicle,MLV)，亦或小或大的单层囊泡(unilamellarvesicle,ULV)。脂质体经纳米尺寸化且包含成粒子组分(particle-formingcomponent)及载药剂组分(agent-carryingcomponent)。成粒子组分形成封闭的脂质障壁，且载药剂组分包含由成粒子组分封闭的介质。
成粒子组分可由磷脂或至少一种磷脂与胆固醇的混合物制备。本发明中所用的磷脂的实例包括，但不限于：磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol,PG)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)、磷脂酸(phosphatidicacid,PA)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)、卵磷脂酰胆碱(eggphosphatidylcholine,EPC)、卵磷脂酰甘油(eggphosphatidylglycerol,EPG)、卵磷脂酰乙醇胺(eggphosphatidylethanolamine,EPE)、卵磷脂酰丝氨酸(eggphosphatidylserine,EPS)、卵磷脂酸(eggphosphatidicacid,EPA)、卵磷脂酰肌醇(eggphosphatidylinositol,EPI)、大豆磷脂酰胆碱(soyphosphatidylcholine,SPC)、大豆磷脂酰甘油(soyphosphatidylglycerol,SPG)、大豆磷脂酰乙醇胺(soyphosphatidylethanolamine,SPE)、大豆磷脂酰丝氨酸(soyphosphatidylserine,SPS)、大豆磷脂酸(soyphosphatidicacid,SPA)、大豆磷脂酰肌醇(soyphosphatidylinositol,SPI)、二软脂酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine,DPPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(1,2-dioleoyl-sn-glycero-glycero-3-phosphatidylcholine,DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(dimyristoylphosphatidylcholine,DMPC)、二软脂酰基磷脂酰甘油(dipalmitoylphosphatidylglycerol,DPPG)、二油酰基磷脂酰甘油(dioleoylphosphatidylglycerol,DOPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol,DMPG)、十六烷基磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine,HEPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenatedsoyphosphatidylcholine,HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(distearoylphosphatidylcholine,DSPC)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(distearoylphosphatidylglycerol,DSPG)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(dioleoylphosphatidylethanolamine,DOPE)、软脂酰基硬脂酰基磷脂酰胆碱(palmitoylstearoylphosphatidylcholine,PSPC)、软脂酰基硬脂酰基磷脂酰甘油(palmitoylstearoylphosphatidylglycerol,PSPG)、单油酰基磷脂酰乙醇胺(monooleoylphosphatidylethanolamine,MOPE)、1-软脂酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine,POPC)；二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(distearoylphosphatidylethanolamine,DSPE)、二软脂酰基磷脂酰丝氨酸(dipalmitoylphosphatidylserine,DPPS)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰丝氨酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylserine,DOPS)、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(dimyristoylphosphatidylserine,DMPS)、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸(distearoylphosphatidylserine,DSPS)、二软脂酰基磷脂酸(dipalmitoylphosphatidicacid,DPPA)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidicacid,DOPA)、二肉豆蔻酰基磷脂酸(dimyristoylphosphatidicacid,DMPA)；二硬脂酰基磷脂酸(distearoylphosphatidicacid,DSPA)、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇(dimyristoylphosphatidylinositol,DMPI)、二硬脂酰基磷脂酰肌醇(distearoylphosphatidylinositol,DSPI)及其混合物。
在一个实施例中，成粒子组分不含脂肪酸或阳离子脂质(亦即在生理学pH下带有净正电荷的脂质)。
在另一实施例中，成粒子组分包括亲水性聚合物，其具有连接于磷脂分子的长链高度水合可挠性中性聚合物。在不受任何理论限制的情况下，咸信亲水性聚合物可稳定脂质体且使活体内循环时间较长。亲水性聚合物的实例包括，但不限于：分子量为约2,000至约5,000道尔顿(dalton)的聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)、甲氧基PEG(methoxyPEG,mPEG)、神经结醣脂GM1、聚唾液酸、聚乳酸(亦称为聚丙交酯)、聚乙醇酸(亦称为聚乙交酯)、聚乳酸聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚甲恶唑啉、聚乙基恶唑啉、聚羟基乙基恶唑啉、聚羟基丙基恶唑啉、聚天冬酰胺、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚乙烯基甲基醚、聚羟基乙基丙烯酸酯、衍生化纤维素(诸如羟基甲基纤维素或羟基乙基纤维素)及合成聚合物。
在一组实施例中，磷脂选自DSPC及DSPE-PEG，其中PEG的分子量为约2,000道尔顿(下文DSPE-PEG2000)。
在另一组实施例中，DSPC、胆固醇及DSPE-PEG2000的摩尔比为约3:2:0.45。
成粒子组分可进一步包含抗体或肽的脂质结合物(lipid-conjugate)，该抗体或肽是作为一靶向部分体(targetingmoiety)，藉以使脂质体可特异性结合于带有目标分子的目标细胞。目标分子的实例包括，但不限于：表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)、癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)及erbB-2/neu(HER2)。
脂质体较佳的平均粒径为约30nm至约200nm，更佳为约50nm至约150nm。
本发明中所制备的脂质体可藉由用于制备囊泡的习知技术产生。此等技术包括醚注射法(Deamer等人,Acad.Sci.(1978)308:250)、界面活性剂法(Brunner等人,Biochim.Biophys.Acta(1976)455:322)、冻融法(Pick等人,Arch.Biochim.Biophys.(1981)212:186)、逆相蒸发法(Szoka等人,Biochim.Biophys.Acta.(1980)601:55971)、超音波处理法(Huang等人,Biochemistry(1969)8:344)、乙醇注射法(Kremer等人,Biochemistry(1977)16:3932)、挤压法(Hope等人,Biochim.Biophys.Acta(1985)812:5565)、法式压缩法(Barenholz等人,FEBSLett.(1979)99:210)及Szoka,K,Jr.等人,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467(1980)中详述的方法。上述所有制程为形成脂质体囊泡的基本技术且此等制程以引用的方式并入本文中。
治疗剂
治疗剂可为任何适当治疗剂。在一个实施例中，治疗剂为抗癌剂。抗癌剂的非限制性实例包括长春花生物碱、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷化合物、其衍生物或其医药学上可接受的盐。
长春花生物碱的实例包括，但不限于：长春瑞滨、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)及长春地辛(vindesine)。
拓扑异构酶抑制剂的实例包括，但不限于：拓朴替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)及小红莓(doxorubicin)。
紫杉烷化合物的实例包括，但不限于：太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
单价相对离子供体
在一个实施例中，治疗剂为具有净正电荷的两性碱，脂质体内的单价相对离子供体可选自阴离子或共价连接阴离子官能基的实体。阴离子或阴离子官能基的价数为-1、-2或-3。
单价相对离子供体的非限制性实例包括如下说明的苯磺酸及4-羟基苯磺酸：
苯磺酸及
4-羟基苯磺酸。
在另一实施例中，单价相对离子供体的医药学上可接受的盐包含a)阴离子或共价连接阴离子官能基的实体；及b)一或多个阳离子，其中该阴离子或该阴离子官能基与该等阳离子配成离子对。
阴离子或阴离子官能基可选自以下中的一或多者：柠檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、酒石酸根、丁二酸根、顺丁烯二酸根、硼酸根、羧酸根、葡糖醛酸根、氯离子、氢氧根、硝酸根、氰酸根或溴离子。在一个实施例中，阴离子及阴离子官能基选自以下中的一或多者：柠檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根或羧酸根。
在另一实施例中，连接阴离子官能基的实体可为天然或合成有机或无机化合物。实体的实例包括，但不限于：非聚合物，诸如苯、寡核苷酸及单醣；或聚合物，诸如聚乙烯基、多元醇(诸如甘油、山梨糖醇及甘露糖醇)、多醣、多肽、糖蛋白及聚核苷酸。
医药学上可接受的盐的阳离子可选自以下中的一或多者：钙离子、镁离子、钠离子、钾离子、锰离子或NR4+，其中R为H或有机基团(诸如烷基或芳基)或其混合物。在一个实施例中，阳离子为铵。
本发明的第二实施例提供两性酸性治疗剂，且脂质体内的单价相对离子供体可选自包括阳离子或共价连接阳离子官能基的实体。阳离子或阳离子官能基的价数为+1、+2或+3。
单价相对离子供体的医药学上可接受的盐包含a)阴离子或共价连接阴离子官能基的实体；及b)一或多个阴离子，其中该阳离子或该阳离子官能基与一或多个阴离子配成离子对。
在一个实施例中，单价相对离子供体为硫酸铵。在另一实施例中，单价相对离子供体的浓度为约100至约500mM，或其间10mM增量的任何值或范围(例如80mM、320mM)。在另一实施例中，单价相对离子供体的浓度为约150至约450mM。在另一实施例中，单价相对离子供体的浓度为约200mM至约400mM。在另一实施例中，单价相对离子供体的浓度为约300mM。
多价相对离子
在一个实施例中，治疗剂为两性碱，且其与至少一种多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐形成脂质体内的不溶性盐。
在另一实施例中，多价相对离子供体包括共价连接一个以上阴离子官能基的实体，其中阴离子官能基的价数为-1、-2或-3。多价相对离子供体的医药学上可接受的盐包含a)共价连接一个以上阴离子官能基的实体；及b)一或多个阳离子，其中该阴离子官能基与该等阳离子配成离子对。
多价相对离子的阴离子官能基选自以下中的一或多者：柠檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、酒石酸根、丁二酸根、顺丁烯二酸根、硼酸根、羧酸根、葡糖醛酸根、氯离子、氢氧根、硝酸根、氰酸根或溴离子。在一个实施例中，阴离子官能基选自以下中的一或多者：柠檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根或羧酸根。多价相对离子供体的各阴离子官能基可彼此不同。举例而言，硫酸软骨素为相同实体上具有不同阴离子官能基的多价相对离子供体，如下所说明：
阳离子可选自以下中的一或多者：钙离子、镁离子、钠离子、钾离子、锰离子、NR4 +，其中R为H或有机基团(诸如烷基或芳基)及其混合物。在一个实施例中，阳离子为铵。
本发明的另一实施例提供两性酸性治疗剂，且脂质体内的多价相对离子供体包括共价连接一个以上阳离子官能基的实体且该阳离子基团的价数为+1、+2或+3。两性酸与多价相对离子供体形成不溶性盐且滞留在脂质体内。
多价相对离子供体的医药学上可接受的盐包含a)共价连接一或多个阳离子官能基的实体；及b)一或多个阴离子，其中该阳离子官能基与该等阴离子配成离子对。
多价相对离子供体的实体可为天然或合成有机或无机化合物。实体的非限制性实例包括，但不限于：非聚合物，诸如苯、寡核苷酸及单醣；或聚合物，诸如聚乙烯基、多元醇(诸如甘油、山梨糖醇及甘露糖醇)、多醣(诸如右旋糖酐及壳聚糖)、多肽、糖蛋白及聚核苷酸。
在一个实施例中，多价相对离子供体选自以下中的一或多者：硫酸化肝素、角叉菜胶、粘蛋白、硫酸化玻尿酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白、硫酸皮肤素或硫酸化多醣。硫酸化多醣的非限制性实例包括分子量为约1,600道尔顿至约8,000道尔顿的硫酸聚葡萄糖。
在一个实施例中，硫酸聚葡萄糖的医药学上可接受的盐选自硫酸聚葡萄糖铵或硫酸聚葡萄糖钠。
医药组合物
在一个实施例中，本发明的医药组合物包含以下的组合：(a)至少一种脂质体，其具有选自磷脂或至少一种磷脂与胆固醇的混合物的成粒子组分，(b)至少一种多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；(c)至少一种单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；及(d)两性治疗剂、其衍生物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明的医药组合物包含以下的组合：(a)至少一种脂质体，其具有选自一或多种磷脂与胆固醇的混合物的成粒子组分，(b)浓度为约0.1mM至约小于10mM的至少一种多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；(c)浓度为约150mM至约450mM的至少一种单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；及(d)长春花生物碱。在另一实施例中，成粒子组分进一步包含亲水性聚合物。
有利地，藉由组合多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐与单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐，可调节治疗剂的囊封效率及/或保留特性以维持治疗功效但使毒性达最小。
在一组实施例中，多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐的阴离子官能基的总价数当量为约1至约160毫当量(mEq)、约3至160mEq、约1至约320mEq、约1至约250mEq、约3至约250mEq、约160至约250mEq或1至320mEq之间1mEq增量的任何值或范围(例如23mEq、233mEq)。在另一实施例中，多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐的阴离子官能基为硫酸根。
在另一组实施例中，多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐的浓度为约2mM至小于8mM、约0.1mM至小于8mM、约0.1mM至小于约10mM、约2mM至小于10mM或0.1mM至10mM之间0.1mM增量的任何值或范围(例如1.5mM、8.3mM)。
所述的医药组合物可调配成用于任何适合投药途径，包括颅内、脑内、室内、鞘内、脊椎内、经口、局部、经直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、鼻内、腹膜内、肿瘤内及其类似途径。
本发明的医药组合物的剂量可由熟习此项技术的人士根据该等实施例确定。涵盖单位剂量或多剂量形式，其各在某些临床环境中提供优势。根据本发明，欲投与的医药组合物的实际量可根据欲治疗个体的年龄、体重、一般状况、癌症类型、毒性变化，并取决于医学专家的判断。
在一些实施例中，如图1所证实，至少一部分治疗剂(诸如长春瑞滨)与多价相对离子供体的医药学上可接受的盐形成盐且在脂质体内水溶液核心中沉淀。
抑制癌细胞生长的方法
本发明是针对抑制个体的癌细胞生长的方法，其包含投与有需要的个体有效量的本文所述医药组合物，从而减少个体的癌症的症状及病征及/或毒性。
医药组合物可单独投与或作为手术的辅助手段投与，例如在手术前投与以减小肿瘤尺寸及/或在手术后投与以降低转移可能性，例如藉由抑制循环的肿瘤细胞经由血流生长及迁移达成。
医药组合物可在一或多种抗癌手段施用之前、之后或同时投与。抗癌手段包括投与习知化学治疗剂、标靶癌症疗法或辐射疗法。
习知化学治疗剂包含DNA合成抑制剂、烷化剂、抗叶酸剂、代谢抑制物或其组合。
标靶癌症疗法为藉由干扰致癌及癌症生长所需的特定标靶分子而非藉由简单干扰快速分裂细胞(例如藉助于习知化学治疗剂)来抑制癌细胞生长的药物。标靶癌症疗法包含投与激酶抑制剂、血管生成抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、HER2/neu受体或其组合。
辐射疗法使用高能量辐射使肿瘤缩小且杀灭癌细胞。辐射疗法的实例包括施用X射线、γ射线及带电粒子。
以下实例进一步说明本发明。此等实例仅欲说明本发明且不应理解为本发明的限制。
实例1：制备脂质体
脂质体是藉由溶剂注射法所制备出。以3:0.045:2的摩尔比组合包括DSPC、DSPE-PEG2000及胆固醇的脂质且在约60℃溶解于烧瓶中的99.9％乙醇中。使用桌面超音波浴进行脂质溶解。
藉由蠕动泵以100mL/min向1.0mM磷酸钠溶液中添加溶解的脂质溶液且混合两种溶液。随后使脂质混合物穿过孔径分别为0.2μm及0.1μm的聚碳酸酯薄膜6-10次。形成脂质体(或大型多层囊泡(largemultilamellarvesicles))且平均囊泡直径为约100-120nm(使用MalvernZetaSizerNanoZS-90量测)。
藉由切向流透析系统以0.9％(w/w)氯化钠及9％(w/w)蔗糖溶液使用MilliporePellicon2小型超滤模组Biomax-100C(0.1m2)对脂质体混合物进行透析及浓缩，随后使用0.2μm无菌滤膜过滤灭菌。
实例2：单价相对离子供体对囊封效率及保留特性的影响
医药组合物是藉由混合实例1中的脂质体与硫酸铵(一种单价相对离子供体)所制备而得，其中使用300mM及600mM硫酸铵形成一横跨脂质体的脂质双层膜的梯度差，藉以主动式装载(remoteloading)长春瑞滨。使用活体外血浆释放法评估脂质体态长春瑞滨(liposomalvinorelbine)的囊封(装载)效率及保留特性，而结果概括于表1中。
结果：数据显示硫酸铵可有效将长春瑞滨装载或囊封在脂质体中。然而，硫酸铵不能有效地将长春瑞滨保留在脂质体中，其中24小时血浆培育后少于30％长春瑞滨保留囊封在脂质体中。
表1.具有单价相对离子供体的医药组合物的特征
实例3：多价相对离子供体对囊封效率及保留特性的影响
藉由DOWEX离子交换管柱将分子量为8,000(8K)道尔顿的硫酸聚葡萄糖钠转化为硫酸聚葡萄糖铵(硫酸聚葡萄糖的医药学上可接受的盐)。藉由将实例1中的脂质体分别与4mM及8mM硫酸聚葡萄糖铵混合，继而主动式装载约2mg长春瑞滨，在约60℃下培育，来制备两种医药组合物。
使用活体外血浆释放法评估此两种医药组合物中脂质体态长春瑞滨的囊封效率及保留特性，而结果概括于表2中。
结果：8mM硫酸聚葡萄糖铵所产生的囊封效率为93％，而4mM硫酸聚葡萄糖铵的囊封效率低于90％。类似地，表4中的LV009调配物仅包括多价相对离子供体且血浆培育后24小时囊封效率小于90％，而保留率为98.74％。
表2.具有多价相对离子供体的医药组合物的特征
实例4：单价与多价相对离子供体的组合的影响
进行活体外研究以关于脂质体态长春瑞滨的保留特性评估单价与多价相对离子供体的组合。
根据实例1制备的脂质体是与300mM硫酸铵(单价相对离子供体)及各种浓度硫酸聚葡萄糖钠(多价相对离子供体盐)混合而得。
使用24小时活体外血浆释放法评估脂质体态长春瑞滨的囊封效率及保留特性，而结果概括于表3中。
结果：数据显示单价与多价相对离子供体的各种组合会维持长春瑞滨的囊封效率，而脂质体尺寸为约100nm。另外，脂质体态长春瑞滨的保留特性取决于多价相对离子供体的浓度。相较于2mM硫酸聚葡萄糖钠(51.8％)，8mM硫酸聚葡萄糖钠与24小时时长春瑞滨的较高保留百分率(78.9％)有关。
表3.具有单价与多价相对离子供体组合的脂质体态长春瑞滨的特征
实例5：各种多价相对离子供体盐的影响
进行活体外研究以评估不同多价相对离子供体盐对脂质体态长春瑞滨的保留特性的影响。
根据实例1制备的脂质体是与300mM硫酸铵(AS)及两种不同多价相对离子供体盐：硫酸聚葡萄糖(DS)钠盐及DS铵盐混合而得。
使用24小时活体外血浆释放法评估脂质体态长春瑞滨的囊封效率及保留特性，而结果概括于表4中。
结果：数据显示硫酸聚葡萄糖的钠盐及铵盐对于24小时血浆培育后将长春瑞滨保留在脂质体中同等有效。另外，当多价相对离子供体或其盐的浓度为10mM时，单价与多价相对离子供体组合的保留特性(24小时时100％及94.2％长春瑞滨保留于脂质体中)类似于多价相对离子供体组合物(24小时后98.7％长春瑞滨保留于脂质体中)。将此与表3中的资料相比，其中当多价相对离子供体的浓度小于10mM时，脂质体态长春瑞滨的保留特性取决于多价相对离子供体的浓度。
表4.具有单价与多价相对离子供体组合的脂质体态长春瑞滨的特征
实例6：各种分子量的多价相对离子供体的影响
多价相对离子供体的分子量对脂质体态长春瑞滨保留特性的影响。根据实例1制备的脂质体是与硫酸铵并且分别与5K和8K硫酸聚葡萄糖混合。
使用24小时活体外血浆释放法评估脂质体态长春瑞滨的囊封效率及保留特性，而结果概括于表5中。
结果：多价相对离子供体的总价数影响脂质体态长春瑞滨的保留特性。数据指明具有较高价数的多价相对离子供体与24小时时较多囊封长春瑞滨有关。
表5.具有各种分子量的多价相对离子供体的脂质体态长春瑞滨的特征
实例7：使用单价与多价相对离子供体组合获得的可调节保留特性
藉由将实例1的脂质体与各种浓度硫酸铵及各种浓度硫酸聚葡萄糖混合，继而主动式装载长春瑞滨来制备各种医药组合物。使用24小时活体外血浆释放法评估脂质体态长春瑞滨的囊封效率及保留特性，而结果概括于表6至8中。
表6的结果：在72小时时，72.2％被囊封的长春瑞滨仍保留于NanoVNB组合物(医药组合物仅包含多价相对离子供体八硫酸三乙胺)中，而72小时时的此高保留率可能造成毒性，最值得注意的是皮肤毒性。另一方面，LV005组合物(医药组合物仅包含单价相对离子供体)中所有被囊封的长春瑞滨均在72小时时被释放出，而此与低治疗功效有关。藉由组合单价与多价相对离子供体，获得一定范围的保留特性的脂质体态长春瑞滨。值得注意的是多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐的总价数当量为约1至约240mEq。
表6.具有100mM及300mM单价相对离子供体及各种浓度多价相对离子供体的医药组合物的特征
表7：具有各种浓度单价相对离子供体及固定浓度(0.3mM)多价相对离子供体的医药组合物的特征
表7的结果：使用100mM至500mM硫酸铵，长春瑞滨的囊封效率高于70％。
表8：具有各种浓度单价相对离子供体及固定浓度(0.3mM)多价相对离子供体的医药组合物的特征
表8的结果：使用200至-400mM硫酸铵(单价相对离子供体)，24小时培育后，有超过30％脂质体长春瑞滨保留。
实例8：使用HT-29人类结肠癌细胞进行活体内抗癌症评估
使用小鼠的原位HT-29人类结肠肿瘤模型进行LV304医药组合物的活体内抗癌症评估。
在此试验期间的所有时间小鼠可自由获取饮用水及食物。
该研究设计如下包括3个研究组：
NanoNVB组：在第0天、第3天、第6天及第9天藉由静脉内注射每天一次给予6只小鼠25mg/kgNanoVNB形式的长春瑞滨。
LV304组：在第0天、第3天、第6天及第9天藉由静脉内注射每天一次给予6只小鼠25mg/kgLV304医药组合物形式的长春瑞滨。
对照组：在第0天、第3天、第6天及第9天给予6只小鼠每天一次静脉内生理食盐水注射。
在研究期间，量测以下结果：
■肿瘤生长变化百分率(T/C％)其藉由下式计算：
(肿瘤重量第x天-肿瘤重量第0天)处理/(肿瘤重量第x天-肿瘤重量第0天)对照×100％。
■与第0天的体重比较，最大体重变化。
■平均肿瘤倍增时间(TDT)。其广泛用于定量肿瘤生长速率且藉由下式计算：
(第x天-第0天)
■第x天为相较于分期尺寸倍增的肿瘤体积的获取时间。
■皮肤毒性评分，基于表7中所列的参数进行评估及分级。
表7.皮肤毒性评分
结果：
表8显示NanoVNB与LV304组之间第8天肿瘤生长变化百分率(T/C％)类似(NanoVNB为-41.0％且LV304为-42.4％)。NanoVNB组中平均肿瘤倍增时间(平均TDT)>78天，LV304组中为67.1天且对照组中为7.6天。另外，相对于接受NanoVNB的小鼠，接受LV304的小鼠显示较少副作用(重量减轻较少且皮肤毒性评分较低)。
图2显示NanoVNB组、LV304组及生理食盐水(对照)组中的平均肿瘤体积。结果指明在整个研究期间NanoVNB及LV304组中的平均肿瘤体积小于200mm3，而第40天对照组中的平均肿瘤体积超过3000mm3。
此等结果表明相对于NanoVNB，LV304为有效抗癌症治疗剂，且显示较少副作用。
表8.HT-29人类结肠癌模型中NanoVNB、LV304及生理食盐水的抗癌症评估
*第0天后的天数
实例9：使用PC14PE6/AS2人类肺腺癌原位模型进行活体内抗癌症评估
使用小鼠的原位PC14PE6/AS2肺肿瘤模型进行LV304医药组合物的活体内抗癌症评估。
该研究设计如下包括3个研究组：
NanoNVB组：在第0天给予6只小鼠最大耐受剂量(MTD)的50％的单一静脉内注射液形式的NanoVNB(1/2MTD＝7.5mg/kg长春瑞滨)。
LV304组：在第0天给予6只小鼠MTD的50％的单一静脉内注射液形式的LV304医药组合物(1/2MTD＝10mg/kg长春瑞滨)。
对照组：在第0天给予6只小鼠单一生理食盐水静脉内注射。
在研究期间，量测以下结果：
■与第0天的体重比较，最大体重变化。
■平均存活时间。
结果：参考表9，单一NanoVNB注射后小鼠的平均存活时间为33.8天，单一LV304注射后为34.2天，而单一生理食盐水注射后为21.4天。图3显示NanoVNB组及LV304组中的存活时间显著长于生理食盐水(对照)组(p<0.01)。
表9.PC14PE6/AS2人类肺腺癌原位模型中NanoVNB、LV304及生理食盐水组的抗癌症评估
处理组别 最大BW变化％(天)* 平均存活时间±SD(天)
生理食盐水 -3.6(18) 21.4±2.0
NanoVNB -12.6(9) 33.8±6.6
LV304 -17.0(9) 34.2±4.8
*第0天投与药物后的天数
实例10：使用SCID小鼠模型进行活体内皮肤毒性评估
使用BALB/c小鼠进行LV304医药组合物的活体内皮肤毒性评估。在此试验期间小鼠可自由获取饮用水及食物且如下随机分成3个研究组：
NanoVNB组：在第0天及第9天经由每天静脉内注射使6只小鼠接受7.5mg/kgNanoVNB形式的长春瑞滨，在第3天及第6天接受5mg/kg长春瑞滨。
LV304组：在第0天及第9天经由每天静脉内注射使6只小鼠接受7.5mg/kgLV304形式的长春瑞滨，在第3天及第6天接受5mg/kg长春瑞滨。
对照组：在第0天、第3天、第6天及第9天使6只小鼠接受每天一次静脉内生理食盐水注射。
研究期间，基于表7中的分级系统评估皮肤毒性且评分。
结果：图4显示NanoVNB组及LV304组中的皮肤毒性评分。第60天试验期间，LV304组中的皮肤毒性显著小于NanoVNB组。
当在本文中将范围用于物理特性(诸如分子量)或化学特性(诸如化学式)时，预期包括其中范围特定实施例的所有组合及亚组合。
本文中所引用或描述的各专利、专利申请案及公开案的揭示内容以全文引用的方式并入本文中。
熟习此项技术者应了解可对本发明的较佳实施例进行诸多改变及修饰，且该等改变及修饰可在不背离本发明的精神的情况下进行。因此，预期随附申请专利范围覆盖所有该等等效变化形式，该等等效变化形式属于本发明的真实精神及范畴内。

Claims (24)

1.一种医药组合物，其包含
(a)至少一种脂质体，其具有选自由(i)磷脂及(ii)至少一种磷脂与胆固醇的混合物组成的群的成粒子组分；
(b)至少一种多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；
(c)至少一种单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；及
(d)两性治疗剂、其衍生物或其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的医药组合物，其中该单价相对离子供体为阴离子或共价连接阴离子官能基的实体。
3.如权利要求1的医药组合物，其中该单价相对离子供体的该医药学上可接受的盐选自由以下组成的群：(i)阴离子或共价连接阴离子官能基的实体；(ii)阳离子，其中该阴离子或该阴离子官能基与该等阳离子配成离子对；及(iii)其组合。
4.如权利要求1的医药组合物，其中该多价相对离子供体包含共价连接一个以上阴离子官能基的实体。
5.如权利要求1的医药组合物，其中该多价相对离子供体的该医药学上可接受的盐选自由以下组成的群：(i)共价连接一个以上阴离子官能基的实体；(ii)阳离子，其中该阴离子官能基与该等阳离子配成离子对；及(iii)及其组合。
6.如权利要求2或3的医药组合物，其中该阴离子选自由以下组成的群：柠檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、羧酸根及其混合物。
7.如权利要求2、3、4或5的医药组合物，其中该阴离子官能基选自由以下组成的群：柠檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、羧酸根及其混合物。
8.如权利要求3或5的医药组合物，其中该阳离子包含至少一种选自由以下组成的群的阳离子：钙离子、镁离子、钠离子、钾离子、锰离子及NR4 +及其混合物，其中R为H或有机基团。
9.如权利要求8的医药组合物，其中该阳离子为铵。
10.如权利要求4或5的医药组合物，其中该多价相对离子供体或该医药学上可接受的盐包含一种以上阴离子官能基，其总价数当量为约1mEq至约320mEq。
11.如权利要求4或5的医药组合物，其中该阴离子官能基为硫酸根，其总价数为约1mEq至约250mEq。
12.如权利要求1的医药组合物，其中该多价相对离子供体为选自由以下组成的群的分子：硫酸聚葡萄糖、硫酸化肝素、角叉菜胶、粘蛋白、玻尿酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白、硫酸皮肤素及其混合物。
13.如权利要求1的医药组合物，其中该多价相对离子供体的该医药学上可接受的盐为硫酸聚葡萄糖钠或硫酸聚葡萄糖铵。
14.如权利要求12的医药组合物，其中硫酸聚葡萄糖的分子量为约1,600道尔顿至约8,000道尔顿。
15.如权利要求1的医药组合物，其中该单价相对离子供体的浓度为约100mM至约500mM。
16.如权利要求1的医药组合物，其中该单价相对离子供体的浓度为约150mM至约450mM。
17.如权利要求1的医药组合物，其中该多价相对离子供体的浓度为约0.1mM至小于约10mM。
18.如权利要求1的医药组合物，其中该两性治疗剂为长春花生物碱(vincaalkaloid)。
19.如权利要求1的医药组合物，其中该治疗剂为拓扑异构酶抑制剂。
20.一种医药组合物，其包含：
(a)至少一种脂质体，其具有选自磷脂或至少一种磷脂与胆固醇的混合物的成粒子组分；
(b)0.1mM至10mM多价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；
(c)150mM至450mM单价相对离子供体或其医药学上可接受的盐；及
(d)长春花生物碱。
21.如权利要求20的医药组合物，其中该多价相对离子供体为硫酸聚葡萄糖。
22.如权利要求20的医药组合物，其中该单价相对离子供体为硫酸铵。
23.如权利要求20的医药组合物，其中该脂质体进一步包含亲水性聚合物。
24.一种抑制癌细胞生长的方法，包括提供如权利要求1或20所述的有效量的医药组合物。
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