JP6449308B2 - がんバイオマーカー及びその使用 - Google Patents
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Description
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子の遺伝子コピー数、例えば平均遺伝子コピー数を確定すること;及び
(ii)HER2遺伝子コピー数、例えば平均HER2遺伝子コピー数が、腫瘍細胞当たり10以上である場合に、特異的結合メンバーで患者を治療すること
を含むことができる。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子の遺伝子コピー数、例えば平均遺伝子コピー数を確定すること;及び
(ii)HER2遺伝子コピー数、例えば平均HER2遺伝子コピー数が、腫瘍細胞当たり10以上である場合に、特異的結合メンバーで患者を治療すること
を含み、
特異的結合メンバーは、
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルを確定すること;及び
(ii)HER2 mRNAレベルが高い場合に、特異的結合メンバーで患者を治療すること
を含むことができる。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルを確定すること;及び
(ii)HER2 mRNAレベルが高い場合に、特異的結合メンバーで患者を治療すること
を含み、
特異的結合メンバーは、
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子の遺伝子コピー数、例えば平均遺伝子コピー数を確定すること;及び
(ii)HER2遺伝子コピー数、例えば平均HER2遺伝子コピー数が、腫瘍細胞当たり10以上である場合に、特異的結合メンバーで患者を治療すること
を含み、
特異的結合メンバーは、
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルを確定すること;及び
(ii)HER2 mRNAレベルが高い場合に、特異的結合メンバーで患者を治療すること
を含み、特異的結合メンバーは、
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバーである。
a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
を患者に投与することを含む。
a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
を患者に投与することを含む。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子の遺伝子コピー数、例えば平均遺伝子コピー数を確定すること;及び
(ii)HER2遺伝子コピー数、例えば平均HER2遺伝子コピー数が、腫瘍細胞当たり10以上である場合に、特異的結合メンバーで患者を治療すること
を含むことができる。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子の遺伝子コピー数、例えば平均遺伝子コピー数を確定すること;及び
(ii)HER2遺伝子コピー数、例えば平均遺伝子コピー数が、腫瘍細胞当たり10以上である場合に、治療有効量の特異的結合メンバーを患者に投与すること
を含み、特異的結合メンバーは、
a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
を患者に投与することを含む。
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
を患者に投与することを含む。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルを確定すること;及び
(ii)HER2 mRNAレベルが高い場合に、特異的結合メンバーで患者を治療すること
を含むことができる。
(i)患者から得た腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルを確定すること;及び
(ii)HER2 mRNAレベルが高い場合に、治療有効量の特異的結合メンバーを患者に投与すること
を含み、特異的結合メンバーは、
a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である。
(a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
による治療に感受性である患者のがんを同定する方法を提供し、その方法は、
(i)患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子の遺伝子コピー数、例えば平均遺伝子コピー数を確定することを含み、腫瘍細胞当たり10以上の遺伝子コピー数、例えば平均遺伝子コピー数は、がんが特異的結合メンバーによる治療に感受性であることを示す。
(a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
による治療に対するがんの応答を予測する方法を提供し、その方法は、
(i)患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子のHER2遺伝子コピー数、例えば平均HER2遺伝子コピー数を確定することを含み、腫瘍細胞当たり10以上の遺伝子コピー数、例えば平均HER2遺伝子コピー数は、がんが特異的結合メンバーによる治療に感受性であることを示し、腫瘍細胞当たり10未満の遺伝子コピー数、例えば平均HER2遺伝子コピー数は、がんが特異的結合メンバーによる治療に感受性でないことを示す。
(ii)HER2遺伝子コピー数、例えば平均HER2遺伝子コピー数が、腫瘍細胞当たり10以上である場合に、当該がんを特異的結合メンバーによる治療に選択すること
を更に含むことができる。
(a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
による治療に感受性である患者のがんを同定する方法を提供し、その方法は、
(i)患者から得た腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルを確定することを含み、高いHER2 mRNAレベルは、がんが特異的結合メンバーによる治療に感受性であることを示す。
(a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
による治療に対するがんの応答を予測する方法を提供し、その方法は、
(i)患者から得た腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルを確定することを含み、腫瘍サンプル中の高いHER2 mRNAレベルは、がんが特異的結合メンバーによる治療に感受性であることを示す。
(ii)腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルが高い場合に、当該がんを特異的結合メンバーによる治療に選択すること
を更に含むことができる。
表面プラスモン共鳴(SPR)を使用して、H561−4が、HER2に対する結合について公知の抗HER2抗体、トラスツズマブ及びペルツズマブと競合するかどうかを決定した。
BIAcore 3000(GE healthcare)を使用して、H561−4がトラスツズマブ(TR)で飽和させたヒトHER2コーティングチップに結合できるかどうか、及びその逆も確認した。CM5チップを、標準アミンカップリングを使用して1000RUのヒトHER2細胞外ドメイン(ECD)(BenderMed Systems)でコーティングし、実験を流速20μl/分を使用してHBS−Pバッファー(GE Healthcare)中で実施し、HER2表面を4M MgCl2を使用して再生した。第1のHER2結合化合物(H561−4又はトラスツズマブ)を、10μg/mlで3分間注入し、次いで第2のHER2結合化合物(トラスツズマブ又はH561−4)を3分間注入し(第2の注入の間の化合物1の解離を避けるために第2の注入を第1の化合物10μg/mlの存在下で実行した)、その後バッファー中で解離させた(図2A)。注入1及び2が同じ化合物であった場合に(トラスツズマブ、続いてトラスツズマブ又はH561−4続いてH561−4)、第2の注入で結合が殆ど又は全く観察されなかったことは、両方の場合においてHER2結合表面が飽和されたことを示した。下記の表1は、異なる組合せの注入で観察された応答(RU)を示す:
Octet(ForteBio)を使用して、H561−4がペルツズマブ(PE)で飽和させたヒトHER2コーティングした先端に結合できるかどうか、及びその逆も確認した。全ての工程を、速度論バッファー(ForteBio)中で、1000rpmで実施した。ストレプトアビジンコーティングした先端(ForteBio)を50μg/mlビオチン−HER2中で30分間インキュベーションすることによってコーティングし、次いで先端をバッファー中で1分間洗浄し、次いで325nMペルツズマブ中で30分間インキュベートして全てのペルツズマブ結合部位を飽和させ、次いでH561−4(325nM)及びペルツズマブ(325nM)の混合物中に直ちに移し、30分間インキュベートした後にバッファー中で10分間解離させた。全てのペルツズマブ結合部位がふさがれたことを確認するための対照として、次いで新しい先端を使用して、第1の工程においてペルツズマブ(325nM)を及び第2の工程においてペルツズマブ(325nM)だけを使用する実験を繰り返した(図2B)。両方の工程がペルツズマブであった場合に、第2の工程で追加の結合が殆ど又は全く観察されなかったことは、HER2結合表面がペルツズマブで飽和されたことを示した。下記の表2は、異なる組合せの注入で観察された応答(RU)を示す:
単量体対二量体HER2に対するH561−4結合の比較
H561−4は、単量体HER2と比較して二量体HER2に優先的に結合すると判明した。ELISAに基づく及びSPRに基づく方法を使用して、単量体HER2(タグのないHER2の細胞外ドメイン[ECD])対二量体HER2(Fcタグを持つHER2のECD、R&D biological)に対するH561−4の結合を比較した。ELISA形式では、HER2をプレート表面上にコーティングし、したがって固定化HER2であり、一方でBIAcore実験では、H561−4を捕捉し、HER2を分析物として注入し、したがって可溶性HER2であった。
単量体HER2(タグ無しHER2 ECD)及び二量体HER2(HER2 ECD Fc−タグ)を、PBS中で96ウェルマキシソーププレート(Nunc)上に2μg/mlで、4℃で終夜固定した。プレートを、PBS中の5%BSA 200μlで1時間ブロッキングした。H561−4及びトラスツズマブ(Roche)を、製品指示書に従ってInnova Bioscienceビオチン化キット(#704-0010)を使用してビオチン化した。ビオチン化H561−4又はビオチン化トラスツズマブの希釈系列を、5%BSA中に調製した。ブロッキング溶液を除去し、H561−4及びトラスツズマブの希釈系列100μlをプレートに添加し、RTで1時間インキュベートした。希釈系列を除去し、プレートを、Tween20を含むリン酸緩衝食塩水(PBST)で3回洗浄した。
可溶性HER2に対して結合可能になる方向にH561−4を捕捉するために、抗−EGFR−H561−4mAb2(EGFR/H561-4)を使用した。この分子は、CH3ドメインにH561−4の結合ループを含有するように修飾されたFc領域を持つ抗EGFR抗体である。次いでこのEGFR/HER2二重特異的分子を、Fab腕内にあるEGFR結合特異性を介してEGFRコーティングしたBIAcoreチップに捕捉し、それによりHER2結合CH3ドメインを分析物に曝露したままにした。抗HER2 mAbトラスツズマブとの比較を可能にするために、類似の二重特異的、トラスツズマブ−EGFR抗原結合Fcフラグメント(TR/EGFR)を構築した。この二重特異的は、CH3ドメインに抗EGFR抗原結合Fcフラグメントの結合ループを含有するように修飾されたFc領域を持つ抗HER2 mAbトラスツズマブを含む。EGFR mAbとEGFR抗原結合Fcフラグメントの両方が、EGFRに対して類似の結合親和性(1nM)を有する。TR/EGFRを、EGFR抗原結合FcフラグメントFc領域を介してEGFRチップ上に捕捉し、それによりFab腕内のHER2結合特異性を分析物に曝露したままにした。
CLIPS技術(Pepscan)を使用して、H561−4が細胞外HER2の2つのドメインを跨いで結合することを確認した。これらのドメインは、ドメイン1のアミノ酸13〜27(LPASPETHLDMLRHL)及びアミノ酸31〜45(CQVVQGNLELTYLPT)にマップされる結合エピトープを持つHER2のドメイン1及び3であった。ドメイン3は、アミノ酸420〜475(SLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTA)のより大きい結合部位を有した。直鎖形成において、これらの3つの異なるエピトープはランダムに見えるが、立体配置的形式で見ると、これらの2つのドメインを貫通する固有の結合ポケットが明らかになる(図2C)。
HER2過剰発現乳がん細胞系SKBr3をモデル系として使用して、H561−4の作用機序を確認した。SKBr3細胞系をATCC(HTB-30)から入手し、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するマッコイ5a+GlutaMAX培地(Invitrogen)中で培養した。トラスツズマブ(Roche)を、全ての作用機序研究において対照として使用した。
SKBr3細胞を、96ウェル組織培養プレートにウェル当たり7.5×103個細胞で播種し、ウェル当たり100μl、5%CO2、37℃で終夜インキュベートした。翌日、処理(H561−4又はトラスツズマブ)を含有する培地20μlを添加してH561−4又はトラスツズマブの濃度希釈系列を得た。細胞を、処理と一緒に5%CO2、37℃で5日間インキュベートした。次いで細胞を、Annexin V結合バッファー(12.5mM CaCl2、140mM NaCl、10mM Hepes、pH7.4)中で最終的に1μg/ml Hoechst染色(Sigma Aldrich、H6024)、2.5μg/mlヨウ化プロピジウム(PI)及び1:100 Alexa−488 Annexin V(Invitrogen、V13245)の混合物で染色し、室温(RT)で2時間インキュベートした。次いで細胞をImageXpress Micro(Molecular Devices)で読み込んだ。各ウェル内の細胞数を、Hoechst染色を使用して4×倍率で計数した。Annexin V及びPI染色を使用して、生細胞(PIで染色されない細胞)、初期アポトーシス細胞(Annexin Vでだけ染色される細胞)、後期アポトーシス細胞(Annexin V及びPIで染色される細胞)並びに壊死細胞(PIでだけ染色される細胞)のパーセンテージを40×倍率で確認した。試験した最高濃度(300nM)で、トラスツズマブによる22%の減少と比較して、H561−4は細胞数の37%の減少を引き起こした。加えて、残りのH561−4処理した細胞のうち、トラスツズマブの場合の79%と比較してわずか43%しか生存できなかった。H561−4処理した細胞の場合にだけ、総細胞及び生細胞におけるこの減少は、後期アポトーシス及び壊死細胞の増加と関連した(それぞれ18%及び35%)。この実験の結果を図3Aに示す。
SKBr3細胞を、3.3×105個細胞/mlで、3ml/ウェルで6ウェルプレートに播種し、5%CO2、37℃で終夜インキュベートした。翌日、培地を、0.1%FBSを含有する培地に交換し、5%CO2、37℃で少なくとも2時間インキュベートした後、培地を除去し、0.1%FBS及び200nM処理(H561−4又はトラスツズマブ)を含有する培地と置き換えた。細胞を、37℃、5%CO2で、24時間、48時間又は72時間インキュベートした。次いで溶解物を氷上に採集し:培地を除去し、溶解バッファー(10mM Tris pH7.5、150mM NaCl、1mM EDTA、1:100プロテアーゼカクテル[Calbiochem、539131]、1:100ホスファターゼカクテル[Calbiochem、524625])250μlを添加した。次いで細胞をウェル表面からこそぎ取り、250μlを氷上で15分間インキュベートし、4℃で14,000rpmで15分間遠心分離し、上清を分析用として採集した。サンプルを、β−メルカプトエタノールを含有するNuPAGEローディングバッファーと混合し、95℃で10分間インキュベートし、次いで使用まで−20℃で保管した。サンプル20μlを4〜12%Bis−Tris SDS PAGEに流し、ニトロセルロース膜に移し、膜を5%Marvel/TBSTでブロッキングし、次いでHER2(Cell signalling、#2248)、リン−HER2(Cell Signalling、#2243)又はローディング対照としてα−β−アクチン(Sigma A1978)に対してプローブした。次いで膜を洗浄し、HRPにコンジュゲートした適当な二次抗体(抗マウス、Jackson ImmunoResearch、又は抗ウサギ、Jackson ImmunoResearch)を添加した。膜を、ECL試薬(GE Healthcare、RPN2105)を使用して現像し、画像化した。H561−4処理は、24時間で総HER2の減少を引き起こし、48時間及び72時間で完全に減少した(図3B)。それに対し、トラスツズマブ処理は、研究時点でHER2レベルを検出可能に減少させなかった(図3B)。H561−4処理は、pHER2の同時減少も引き起こした。この減少は、24時間で明白であり、48時間で更に減少し、72時間で検出可能なpHER2は残っていなかった。トラスツズマブ処理は、72時間時点でpHER2のわずかな減少しか引き起こさなかった(図3B)。
SKBr3細胞を、7.5×104個細胞/mlで96ウェルプレートにウェル当たり100μlで播種し、5%CO2、37℃で終夜インキュベートした。翌日、処理(H561−4、トラスツズマブ、野生型(WT)抗原結合Fcフラグメント又はIgG1アイソタイプ対照)をウェルの培地に添加して、最終濃度1000nM、100nM、10nM、1nM、0.1nM及び0.01nM、並びに無処理の対照を得た。Promega Caspase−Glo 3/7アッセイを使用してカスパーゼ3/7活性を測定する前に、細胞を、5%CO2、37℃で5日間インキュベートした。Caspase 3/7 Glo試薬50μlを各ウェルに添加し、混合し、次いでプレートをRTで2時間インキュベートした後、Synergy4マイクロプレートリーダー(BIOTEK)を使用して発光を測定した。
10以上の遺伝子コピー数を持つHER2を発現する腫瘍モデルにおけるH561−4のin vivo効力を、ヒト患者由来異種移植片腫瘍を保有するマウスを使用して判断した。異種移植及びヒト腫瘍の成長を可能にする免疫不全マウスを使用した。およそ6〜8週齢でマウスに移植するGA0060 PDXモデルを除いておよそ5〜7週齢でマウスに腫瘍を移植した。GA0060作業は、他のPDXモデルに使用した臨床研究組織とわずかに異なる実験手順を使用するCrown BioScienceによって実施された。Crown BioScience実験手順におけるどんな差異も以下で同定される。全ての実験は地方官庁によって承認されており、適用される全ての国際的、国家的並びに現地の法律及びガイドラインに従って行った。申し分ない健康の動物だけを、試験手順に入るように選択した。マウスは、到着後少なくとも7日間、任意の実験の開始前に順化期間を与えられた。本研究において試験腫瘍として使用した腫瘍異種移植片は患者の外科標本から得られ、その移植片をヌードマウスに皮下に直接移植した、それ故に、呼称「患者由来腫瘍異種移植片」(PDX)であった。腫瘍フラグメントは、ヌードマウスの連続継代における異種移植片から得られた。ドナーマウスから除去した後、腫瘍をフラグメントに切断し(直径2〜5mm又はGA0060の場合直径2〜4mm)、次いでマウス横腹への片側の皮下移植に使用した。ランダム化で、担腫瘍動物を腫瘍容積によって様々な群に層化した。適当なサイズ(50mm3〜250mm3又はGA0060の場合100mm3〜300mm3)の腫瘍を持っているマウスだけでランダム化を考慮した。
GXF281を、46歳の男性患者の胃の原発性腺癌から単離し、Oncotest(Freiburg、Germany)によるNMRIヌードマウスで研究した。H561−4(10mg/kg)、トラスツズマブ(10mg/kg)及び媒体対照としてPBS(10ml/kg)を、1週間に1回5週間注射した。各群は、6匹のマウスを含有した。腫瘍容積を最長81日間、1週間に2回測定し、平均絶対腫瘍容積をプロットした(図4A)。5回のH561−4による週1回の治療により、完全な腫瘍退縮(0%未満の最小T/C値)が得られたが、5回のトラスツズマブによる週1回の治療では中等度の効力(30%の最小T/C)しか得られなかった。
GXA3039を、65歳の男性患者の胃の原発性腺癌から単離し、Oncotest(Freiburg、Germany)によるNMRIヌードマウスで研究した。H561−4(10mg/kg)、トラスツズマブ(10mg/kg)及び媒体対照としてPBS(10ml/kg)を、1週間に1回4週間注射した。各群は、5匹のマウスを含有した。腫瘍容積を最長91日間、1週間に2回測定し、平均絶対腫瘍容積をプロットした(図4B)。4回のH561−4による週1回の治療により、完全な腫瘍退縮(0%未満の最小T/C値)が得られたが、4回のトラスツズマブによる週1回の治療では軽度の効力(88%の最小T/C)しか得られなかった。
CXF1991を、59歳の女性患者の結腸の原発性腺癌から単離し、Oncotest(Freiburg、Germany)によるNMRIヌードマウスで研究した。H561−4(10mg/kg)、トラスツズマブ(10mg/kg)及び媒体対照としてPBS(10ml/kg)を、1週間に1回6週間注射した。各群は、5匹のマウスを含有した。腫瘍容積を最長62日間、1週間に2回測定し、平均絶対腫瘍容積をプロットした(図4C)。6回のH561−4による週1回の治療により、完全な腫瘍退縮(0%未満の最小T/C値)が得られたが、6回のトラスツズマブによる週1回の治療では軽度の効力(57%の最小T/C)しか得られなかった。
CXF2102を、患者の結腸の腺癌の肝転移から単離し、Oncotest(Freiburg、Germany)によるNMRIヌードマウスで研究した、この患者の年齢及び性別は公知ではない。H561−4(10mg/kg)、トラスツズマブ(10mg/kg)及び媒体対照としてPBS(10ml/kg)を、1週間に1回4週間注射した。各群は、5匹のマウスを含有した。腫瘍容積を最長58日間、1週間に2回測定し、平均絶対腫瘍容積をプロットした(図4D)。4回のH561−4による週1回の治療により、有意な腫瘍退縮(0%未満の最小T/C値)が得られたが、6回のトラスツズマブによる週1回の治療は有意な効果を全く引き起こさなかった(76%の最小T/C)。
GXA3054を、65歳の男性患者の胃の腺癌の原発性腫瘍から単離し、Oncotest(Freiburg、Germany)によるNMRIヌードマウスで研究した。H561−4(10mg/kg)、及び媒体対照としてPBS(10ml/kg)を、1週間に1回5週間注射した。4週間の投薬の中断があり、その後週1回の投薬を4週間再開した。各群は、5匹のマウスを含有し、トラスツズマブだけの群は、このモデルに含まなかった。腫瘍容積を最長100日間、1週間に2回測定し、平均絶対腫瘍容積をプロットした(図4E)。H561−4による週1回の治療により、腫瘍退縮(17%の最小T/C値)が得られた。
GXA3038を、63歳の男性患者の胃の腺癌の原発性腫瘍から単離し、Oncotest(Freiburg、Germany)によるNMRIヌードマウスで研究した。H561−4(10mg/kg)、及び媒体対照としてPBS(10ml/kg)を、1週間に1回5週間注射した。1週間の投薬の中断があり、その後週1回の投薬を4週再開した。各群は、5匹のマウスを含有し、トラスツズマブだけの群は、このモデルに含まなかった。腫瘍容積を最長77日間、1週間に2回測定し、平均絶対腫瘍容積をプロットした(図4F)。H561−4による週1回の治療により、軽度の腫瘍退縮(55%の最小T/C値)が得られた。
HBCx−13Bを、リンパ転移癌から単離し、Xentech(Evry、France)による無胸腺ヌードマウス(Hsd;無胸腺Nude-Fox1nu)で研究した。H561−4(10mg/kg)、トラスツズマブ(10mg/kg)及び媒体対照としてPBS(10ml/kg)を、1週間に2回8週間注射した。各群は、9匹のマウスを含有した。腫瘍容積を最長56日間、1週間に2回測定し、平均絶対腫瘍容積をプロットした(図4G)。H561−4による週2回の治療により、有意な腫瘍退縮(7%の最小T/C値)が得られたが、6回のトラスツズマブによる週1回の治療では軽度の効力(48%の最小T/C)しか得られなかった。
GA0060を、ヒト胃がん(gastric cancer)から単離し、Crown BioScience(Beijing、China)によるBALB/cヌードマウスで研究した。H561−4(30及び60mg/kg)、トラスツズマブ(30mg/kg)及び媒体対照としてPBS(10ml/kg)を、1週間に2回6週間注射し、各群は10匹のマウスを含有した。腫瘍容積を最長41日間、1週間に2回測定し、平均絶対腫瘍容積をプロットした(図4H)。T/C値は、最新のT/C方程式を使用して算出した。6回のH561−4による週2回の治療により、軽度の腫瘍退縮(60及び30mg/kgでそれぞれ49%及び60%のT/C値)が得られたが、6回のトラスツズマブによる週2回の治療では腫瘍退縮(25%のT/C値)が得られた。トラスツズマブは30mg/kgで腫瘍退縮を既に引き起こしたので、60mg/kgは試験しなかった。
上記実施例4で示す通り、H561−4は、10以上のHER2遺伝子コピー数を持つ患者由来異種移植片(PDX)モデルにおいて抗腫瘍効果を有する。これらのPDXモデルにおいてH561−4が、トラスツズマブより有意に優れた抗腫瘍効果を有することも観察された。
・群1:10ml/kgでPBSのi.v.注射を1週間に1回、4回受けたマウス5匹。
・群2:10mg/kgでトラスツズマブ及び10mg/kgでペルツズマブのi.v.注射を1週間に1回、4回受けたマウス20匹。
・群3:10mg/kgでH561−4のi.v.注射を1週間に1回、4回受けたマウス5匹
・群4:更なる治療を受けなかったマウス5匹。
・群5:10mg/kgでトラスツズマブ及び10mg/kgでペルツズマブのi.v.注射を1週間に1回、7回受けたマウス5匹。
・群6:10mg/kgでH561−4のi.v.注射を1週間に1回、7回受けたマウス5匹
・群7:3.6mg/kgでH561−4のi.v.注射を1週間に1回、7回受けたマウス5匹
H561−4のin vivo活性を、23個の異なる患者由来異種移植片(PDX)モデルで研究し、Oncotestに使用される基準に従ったIHCによりその全てがHER2陽性に分類された。H561−4治療及びトラスツズマブ治療の効力を、最小T/C値に基づいて評価し、パーセンテージで表した。T/C値を、以下の方程式を使用して算出した:
腫瘍のそれぞれからのDNAを、100ng/μlの初濃度で得て、その後に分子生物学品質の水(SIGMA #W4502-1L)で5ng/μlに希釈した。2×Taqman Genotyping Master Mix(Invitrogen、#371355)、HER2 taqmanプローブ及びプライマーセット(Invitrogen、Gene Assay ID: Hs00817646 Cat No:4400291)1μl並びにハウスキーピングRNAseP taqmanプローブ及びプライマーセット(Invitrogen、#4403326)1μlからなるPCR反応用のマスター混合物を作製した。dH20にサンプルDNA 20ngを添加して、最終反応容積を20μlにした。定量的PCR条件は以下の通りであった:95℃で10分間保ち、その後95℃で15秒間次いで60℃で60秒間を40サイクル。生CT(サイクル閾値)データを取得した後に、0.2の手動CT及び自動ベースラインを結果に適用した。
標的遺伝子発現=2(C T ハウスキーピング遺伝子(RNAse P)−C T HER2遺伝子)
腫瘍のそれぞれからのmRNAを、250ng/μlの濃度で得た。mRNAを、製造業者の指示の通りにHigh Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Invitrogen、#N8080234)を使用して逆転写した。次いで転写したcDNAを、Nanodrop 2000(Thermo Scientific)を使用して定量化し、cDNA濃度をng/μlで確定した。得られたcDNAを、分子生物学品質の水(SIGMA #W4502-1L)に25ng/μlに希釈した。2×Taqman Gene Expression Master Mix(Invitrogen、# 4369016)、HER2 taqmanプローブ及びプライマーセット(Invitrogen、Hs01001580_m1 #4331182)1.25μl並びにハウスキーピングヒトTBP taqmanプローブ及びプライマーセット(Invitrogen、Hs00427620_m1 #4331182)1.25μlからなる定量的PCR反応用のマスター混合物を作製した。サンプルcDNA 50ngをdH2Oとともに添加し、最終反応容積25μlを作製した。定量的PCR条件は以下の通りであった:95℃で10分間保ち、その後95℃で15秒間次いで61℃で30秒間を50サイクル。生CT(サイクル閾値)データを取得した後に、0.2の手動CT及び自動ベースラインを結果に適用した。
HER2発現=2(C T ハウスキーピング遺伝子(TBP)−C T HER2遺伝子)
即ち、標準cDNAのHER2発現×定数=2
腫瘍サンプルにおけるHER2発現×定数=cDNAコピー数
H561−4治療及びトラスツズマブ治療の効力を、T/C値を算出するための異なる方程式を使用して更に評価した。
H561−4のin vivo活性に照らしてFISHによって確定したHER2遺伝子コピー数を、乳房、胃、結腸モデルを含めた17個の異なる患者由来異種移植片(PDX)モデルで研究した。H561−4治療及びトラスツズマブ治療の効力を最新のT/C方程式を使用してT/C値に基づいて評価した:
ホルマリン固定、パラフィン包埋(FFPE)がん組織標本をPDXモデルから得た。FISHアッセイは、PathVysion HER−2 DNAプローブキットII(Abbott Molecular #06N46-030)を使用して実行した。このアッセイは、CEP17シグナルに対する正規化なしにHER2シグナルの直接計数を使用した。組織スライドを前処理して、キシレン中で5分間、3回、脱パラフィンし、それに続き産業用メタノール変性アルコール(IMS)中で5分間、2回再水和し、95〜99℃で30分間クエン酸バッファーpH6.0のインキュベーションをした。前処理後に、スライドを、プロテアーゼ消化のためにペプシンプロテアーゼバッファー中で、37℃で20分間インキュベートした。標的HER2 DNA配列を効果的にマーキングする場合、DNA変性のためにスライドを73℃に5分間加熱し、その後37℃で14〜18時間プローブハイブリダイゼーションさせた。非特異的なハイブリダイゼーション事象を、後ハイブリダイゼーションバッファー中で、72℃で2分間洗い流した。次いでスライドを、シグナル算出のために蛍光顕微鏡観察を使用して見るまで暗所でDAPI対比染色剤と15分間インキュベートした。算出は、サンプル当たり20〜60個の腫瘍細胞に基づいて判断し、HER2遺伝子コピー数の平均を取った。各サンプルについてFISHによって確定したHER2遺伝子コピー数を、表9に挙げる。
上記の実施例6及び実施例8に示すように、HER2遺伝子コピー数をqPCR及びFISHによって確定した。qPCRによって確定したPDX腫瘍中のHER2 GCNは、1〜76コピー異なり、一方でFISHによって確定したこれらの腫瘍中のGCNは、2〜40コピー異なった。いずれかの方法によって確定した高いHER2遺伝子増幅(qPCRによる10以上のGCN又はFISHによる18以上のGCN)を持つ腫瘍は、H561−4治療に応答する可能性が統計学的により高い。両方の方法によって収集したデータが利用可能である場合、2つの方法によって確定したGCNの関係を17個のPDX腫瘍において評価した。両方の方法によって確定したHER2遺伝子コピー数を、表10に挙げる。
HER2増幅状態を予後因子として使用した。免疫組織化学的(IHC)アッセイは、抗原に特異的に結合する抗体によって組織サンプル中のHER2タンパク質発現を判断するために一般に使用される方法である。前記のように、IHCの半定量的な性質は、それが不正確である可能性があり、正確な測定値を必ずしも提供しないことを意味する。更に、様々なアッセイプロトコール、即ちHER2抗体及びスコア化システムが使用されるとすると、IHCアッセイの提供者間でのHER2 IHC結果の変動が懸念になりかねない。ハーセプテストは、乳がん及び胃がん(gastric cancer)におけるHER2タンパク質の過剰発現を確認するための標準化されたIHCアッセイとしてFDAによって承認されているが、いくつかの研究において、大部分のハーセプテストHER2陽性サンプルが、FISHアッセイによって確定されるHER2遺伝子増幅を欠いていると報告されている(Jacobs et al.、1999)。他方で、遺伝子増幅がない場合に乳がんはHER2タンパク質の過剰発現を呈することがあるが、この現象は以前、症例のうち7%でしか観察されなかった(Persons et al.、1997)。これらの矛盾は、ハーセプテスト3+陽性集団が、増幅されたHER2であると考える現在の臨床診療を否定する。
ACCTGCCCCCCTTGTCCT
GCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCC
CCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTG
TCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAG
ACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCAC
CAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATC
GAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAG
GAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGC
CGGGACGAGTTCTTCACCTACTGGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGAT
ATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTG
GACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACCGGCGGAGATGGACCGCCGGC
AACGTGTTCTCCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCC
CTGAGCCCCGGCAAG
TTCTTCACCTACTGG
AACGGCCAGCCCGAG
GACCGGCGGAGATGGACCGCC
抗原結合FcフラグメントH561−4のアミノ酸配列(配列番号8)
TCPPCP
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK
FFTYW
NGQPE
DRRRWTA
LPASPETHLDMLRHL
CQVVQGNLELTYLPT
SLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQAL
TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
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Claims (29)
- ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)に結合する特異的結合メンバーを備える、患者のがんを治療するための医薬組成物であって、
前記がんが、腫瘍細胞当たり10以上の平均HER2遺伝子コピー数を有し、
当該特異的結合メンバーは、
(a)当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
であり、
前記(a)部分及び/又は(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、抗原結合Fcフラグメントである又はそれを含む、
医薬組成物。 - 前記患者から得た腫瘍サンプルが、腫瘍細胞当たり10以上の平均HER2遺伝子コピー数を有すると確定されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、高いHER2 mRNAレベルを有し、又は有すると確定されており、高いHER2 mRNAレベルが、前記患者から得た腫瘍サンプル中の参照遺伝子のcDNAコピー数と比較して、前記サンプル中の200以上のHER2 cDNAコピー数に対応し、前記サンプル中のHER2及び参照遺伝子のcDNAコピー数が、RT−PCRとその後の定量的PCRによって確定されるか、あるいは、
前記がんが、高いHER2 mRNAレベルを有し、又は有すると確定されており、高いHER2 mRNAレベルが、前記患者から得た腫瘍サンプル中の参照遺伝子のcDNAコピー数と比較して、前記サンプル中の200以上及び820以下のHER2 cDNAコピー数に対応し、前記サンプル中のHER2及び参照遺伝子のcDNAコピー数が、RT−PCRとその後の定量的PCRによって確定される、
請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 前記治療が、
(i)前記患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子の平均遺伝子コピー数を確定すること;及び
(ii)前記平均HER2遺伝子コピー数が、腫瘍細胞当たり10以上である場合に、前記特異的結合メンバーで前記患者を治療すること
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記HER2遺伝子コピー数が、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上又は18以上である、請求項1から4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、胃がん(gastric cancer)、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、胃がん(stomach cancer)又は子宮内膜がんである、請求項1から5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、トラスツズマブ及び/又はトラスツズマブ+ペルツズマブに対して不十分な応答を呈する、及び/又は
前記がんが、トラスツズマブ又はトラスツズマブ+ペルツズマブによる治療に対して不応性である、
請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 請求項1の(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含む、請求項1から7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記特異的結合メンバーが、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域AB及びEF中に構築されたHER2抗原結合部位を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1の(a)部分及び/又は請求項1の(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号11のCH3ドメイン、又は1若しくは2つのC末端アミノ酸を引いた配列番号11のCH3ドメインを含む、請求項1から9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1の(a)部分及び/又は請求項1の(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号10のCH2ドメインを更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1の(a)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号8のポリペプチドの二量体、又は1若しくは2つのC末端アミノ酸を引いた配列番号8のポリペプチドの二量体である、請求項1から11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 表面プラスモン共鳴(SPR)、競合的酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)又は競合免疫細胞化学により確定される通り、請求項1の(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、HER2に対する結合について、請求項1の(a)部分に記載の前記特異的結合メンバーと競合する、請求項1から12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1の(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、請求項1の(a)部分に記載の特異的結合メンバーと同じHER2上のエピトープに結合し、請求項1の(a)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号8のポリペプチドの二量体、又は1若しくは2つのC末端アミノ酸を引いた配列番号8のポリペプチドの二量体である、請求項1から13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記治療が、前記患者から得た腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルを確定することを含み、高いHER2 mRNAレベルが、前記サンプル中の参照遺伝子のcDNAコピー数と比較して、腫瘍サンプル中の200以上のHER2 cDNAコピー数に対応し、高いHER2 mRNAレベルが、腫瘍細胞当たりの平均HER2遺伝子コピー数が10以上であることを示す、請求項3から12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
による治療に感受性である患者のがんを同定する方法であって、
(i)前記患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子の平均遺伝子コピー数を確定することを含み、腫瘍細胞当たり10以上の平均遺伝子コピー数が、前記がんが前記特異的結合メンバーによる治療に感受性であることを示し、
前記(a)部分及び/又は(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、抗原結合Fcフラグメントである又はそれを含む、
方法。 - (a)特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含み、アミノ酸配列FFTYW(配列番号12)及びDRRRWTA(配列番号14)を含有する特異的結合メンバー;又は
(b)HER2に対する結合について(a)による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
による治療に対するがんの応答を予測する方法であって、
(i)患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのHER2遺伝子の平均遺伝子コピー数を確定することを含み、腫瘍細胞当たり10以上の遺伝子コピー数が、前記がんが特異的結合メンバーによる治療に感受性であることを示し、腫瘍細胞当たり10未満の遺伝子コピー数が、前記がんが特異的結合メンバーによる治療に感受性でないことを示し、
前記(a)部分及び/又は(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、抗原結合Fcフラグメントである又はそれを含む、
方法。 - 前記HER2遺伝子コピー数が、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上又は18以上である、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記がんが、胃がん(gastric cancer)、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、胃がん(stomach cancer)又は子宮内膜がんである、請求項16から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、トラスツズマブ及び/又はトラスツズマブ+ペルツズマブに対して不十分な応答を呈する、請求項16から19のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項16の(b)部分、又は請求項17の(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域中に構築されたHER2抗原結合部位を含む、請求項16から20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記特異的結合メンバーが、当該特異的結合メンバーのCH3ドメインの構造ループ領域AB及びEF中に構築されたHER2抗原結合部位を含む、請求項21に記載の方法。
- 請求項16の(a)及び/若しくは(b)部分又は請求項17の(a)及び/若しくは(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、抗原結合Fcフラグメントである又はそれを含む、請求項16から22のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項16の(a)及び/若しくは(b)部分、又は請求項17の(a)及び/若しくは(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号11のCH3ドメイン、又は1若しくは2つのC末端アミノ酸を引いた配列番号11のCH3ドメインを含む、請求項16から23のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項16の(a)及び/若しくは(b)部分、又は請求項17の(a)及び/若しくは(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号10のCH2ドメインを更に含む、請求項24に記載の方法。
- 請求項16の(a)部分、又は請求項17の(a)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号8のポリペプチドの二量体、又は1若しくは2つのC末端アミノ酸を引いた配列番号8のポリペプチドの二量体である、請求項16から25のいずれか1項に記載の方法。
- 表面プラスモン共鳴(SPR)、又は競合的酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)、又は競合免疫細胞化学により確定される通り、請求項16の(b)部分又は請求項17の(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、HER2に対する結合について、請求項16の(a)部分、又は請求項17の(a)部分に記載の特異的結合メンバーとそれぞれ競合する、請求項16から26のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項16の(b)部分、又は請求項17の(b)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、それぞれ請求項16の(a)部分、又は請求項17の(a)部分に記載の特異的結合メンバーと同じHER2上のエピトープに結合し、請求項16の(a)部分、又は請求項17の(a)部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号8のポリペプチドの二量体、又は1若しくは2つのC末端アミノ酸を引いた配列番号8のポリペプチドの二量体である、請求項16から27いずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から得た腫瘍サンプル中のHER2 mRNAレベルを確定することを含み、高いHER2 mRNAレベルが、前記サンプル中の参照遺伝子のcDNAコピー数と比較して、腫瘍サンプル中の200以上のHER2 cDNAコピー数に対応し、高いHER2 mRNAレベルが、腫瘍細胞当たりの平均HER2遺伝子コピー数が10以上であることを示す、請求項16から28のいずれか1項に記載の方法。
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