KR20240045281A - Her3 항원 결합 분자를 사용한 암 치료 및 예방 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는 암 치료 또는 예방을 위한 HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 용도를 제공한다.
Description
본 출원은 2021년 8월 13일에 출원된 US 63/232,883의 우선권을 주장하며, 그 내용과 요소는 모든 목적을 위해 본원에서 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 분자 생물학 분야, 더욱 구체적으로, 항체 기술, 및 의학적 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
배경
HER3 활성화는 여러 적응증(indication)에서 종양 진행과 표준 치료 요법에 대한 획득 저항성, 둘 모두에 대해 중요한 메커니즘으로 나타났다. 현재까지 HER3 표적화 접근법은 예상되는 임상 효능을 보여주지 못했다. HER3 매개 신호전달의 차선적 억제가 가능한 설명 중 하나이다.
요약
제1 측면에서, 본 개시내용은 대상체(subject)에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 용도의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자로서, 여기서 HER3 연관 암은 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자(positive regulator)를 코딩하는(encoding) 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이(inactivating mutation)를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는 것인 항원 결합 분자를 제공한다.
또한, 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약 제조에서의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 용도로서, 여기서 HER3 연관 암은 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는 것인 용도도 제공한다.
또한, 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 여기서 HER3 연관 암은 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3, STAT5 및 BRAF로부터 선택되는 유전자에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다. 본 개시내용의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 및 STAT5로부터 선택되는 유전자에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA, PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, HER3 연관 암(HER3-associated cancer)은 (i) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iii) BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iv) PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 (i) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) PIK3CA에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iii) PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 (i) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iii) PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iv) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (v) PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (vi) BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (vii) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (viii) PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ix) BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (x) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (xi) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 (i) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iii) PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iv) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 등가의 비암성 세포에 의한 발현 수준보다 더 큰 수준으로 NRG1을 발현하는 세포를 포함한다.
또한, 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 용도의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자로서, 여기서 HER3 연관 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하고, 여기서 상기 방법은 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 항원 결합 분자를 제공한다.
또한, 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약 제조에서의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 용도로서, 여기서 HER3 연관 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하고, 여기서 상기 방법은 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 용도도 제공한다.
또한, 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 여기서 HER3 연관 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하고, 여기서 본 방법은 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법도 제공한다.
일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이이거나, 또는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이이다.
본 개시내용의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3, STAT5 및 BRAF로부터 선택되는 유전자에 대해 활성화 돌연변이; 및/또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대해 불활성화 돌연변이를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 및 STAT5로부터 선택되는 유전자에 대해 활성화 돌연변이; 및/또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대해 불활성화 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 KRAS에 대해 활성화 돌연변이, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이, BRAF에 대해 활성화 돌연변이, 또는 PTEN에 대해 불활성화 돌연변이 중 하나 이상의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 KRAS에 대해 활성화 돌연변이, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이 또는 PTEN에 대해 불활성화 돌연변이 중 하나 이상의 것을 포함한다.
또한, (a) 대상체의 암이 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는지; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 대상체의 암을 분석하는 단계; 및
(b) 대상체의 암이 단계 (a)에서 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 결정된 경우, HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함하는,
HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은
(c) 단계 (b)에서 치료를 위해 선택된 대상체에게 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, (a) 대상체의 암이 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 대상체의 암을 분석하는 단계; 및
(b) 대상체의 암이 단계 (a)에서 상기 돌연변이를 포함하는 것으로 결정된 경우, (i) HER3 매개 신호전달의 길항제 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함하는,
(i) HER3 매개 신호전달의 길항제 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은
(c) 단계 (b)에서 치료를 위해 선택된 대상체에게 (i) HER3 매개 신호전달의 길항제 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 고형 종양(solid tumor), 유방암(breast cancer), 유방 암종(breast carcinoma), 유관 암종(ductal carcinoma), 위암(gastric cancer), 위 암종(gastric carcinoma), 위 선암종(gastric adenocarcinoma), 결장직장암(colorectal cancer), 결장직장 암종(colorectal carcinoma), 결장직장 선암종(colorectal adenocarcinoma), 두부경부암(head and neck cancer), 두부경부의 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck), 폐암(lung cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 폐 선암종(lung adenocarcinoma), 편평 세포 폐 암종(squamous cell lung carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 난소 암종(ovarian carcinoma), 난소 장액성 선암종(ovarian serous adenocarcinoma), 신장암(renal cancer), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 신장 투명 세포 암종(renal clear cell carcinoma), 신장 세포 선암종(renal cell adenocarcinoma), 유두상 신장 세포 암종(renal papillary cell carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 췌장 선암종(pancreatic adenocarcinoma), 췌장 관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁경부 편평 세포 암종(cervical squamous cell carcinoma), 피부암(skin cancer), 흑색종(melanoma), 식도암(esophageal cancer), 식도 선암종(esophageal adenocarcinoma), 간암(liver cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 담관암종(cholangiocarcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁체부 자궁내막 암종(uterine corpus endometrial carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 갑상선 암종(thyroid carcinoma), 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 부신경절종(paraganglioma), 방광암(bladder cancer), 방광 요로 상피 암종(bladder urothelial carcinoma), 전립선암(prostate cancer), 전립선 선암종(prostate adenocarcinoma), 육종(sarcoma) 및 흉선종(thymoma)으로부터 선택된다.
본 개시내용의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, HER3에 결합하는 항원 결합 분자는 10D1F, 세리반투맙, 엘젬투맙, 파트리투맙, GSK2849330, 룸레투주맙, CDX-3379, AV-203, 바레세타맙, TK-A3, TK-A4, MP-EV20, 1A5-3D4, 9F7-F11, 16D3-C1, NG33, A5, F4, huHER3-8, REGN1400 및 제노쿠투주맙으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, HER3에 결합하는 항원 결합 분자는
(i) 하기 CDR:
서열 번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 43의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역; 및
(ii) 하기 CDR:
서열 번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 69의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는
(i) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역; 및
(ii) 하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는
서열 번호: 33의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성(sequence idnetity)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및
서열 번호: 58의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는
서열 번호: 75의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 폴리펩티드; 및
서열 번호: 76의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 폴리펩티드를 포함한다.
설명
본 개시내용은 HER3 매개 신호전달의 매개인자를 코딩하는 유전자에 대해 돌연변이가 결여된 암이 항-HER3 항체를 사용한 치료에 예상외로 잘 반응한다는 본 발명자들의 예상치 못한 관찰에 기초한다. 특히, KRAS, PIK3CA 및 PTEN에 대한 동형접합성 야생형 유전자형 또는 KRAS, PIK3CA , BRAF 및 PTEN에 대해 동형접합성 야생형 유전자형을 갖는 암은 항-HER3 항체 치료에 높은 반응성을 보였다.
HER3
및
HER3
매개 신호전달
HER3 (예컨대, ERBB3, LCCS2, MDA-BF-1로도 공지)은 UniProt P21860에 의해 식별되는 단백질이다.
HER3의 구조 및 기능은 예컨대, 문헌 [Cho and Leahy Science (2002) 297 (5585):1330-1333], [Singer et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 44266-44274], [Roskoski et al., Pharmacol. Res. (2014) 79: 34-74], [Bazley and Gullick Endocrine-Related Cancer (2005) S17-S27] 및 [Mujoo et al., Oncotarget (2014) 5(21):10222-10236] (상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. HER3은 2개의 류신이 풍부한 서브도메인 (도메인 I 및 III, 각각 서열 번호: 15 및 17에 제시) 및 2개의 시스테인이 풍부한 서브도메인 (도메인 II 및 IV, 각각 서열 번호: 16 및 18에 제시)을 포함하는 N 말단 세포외 영역 (서열 번호: 9)을 갖는 단일 통과 막관통 ErbB 수용체 티로신 키나제이다. 도메인 II는 다른 HER 수용체 분자와의 분자간 상호작용에 관여하는 β 헤어핀 이량체화 루프 (서열 번호: 19)를 포함한다. 세포외 영역은 막관통 영역 (서열 번호: 10)을 통해 세포질 영역 (서열 번호: 11)에 연결된다. 세포질 영역은 막근접 세그먼트 (서열 번호: 12), 단백질 키나제 도메인 (서열 번호: 13) 및 C-말단 세그먼트 (서열 번호: 14)를 포함한다.
본 명세서에서, "HER3"은 임의 종의 HER3를 지칭하며, 임의 종의 HER3 이소형, 단편, 변이체 (돌연변이체 포함) 또는 동족체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 단백질의 "단편," "변이체" 또는 "동족체"는 임의적으로 참조 단백질 (예컨대, 참조 이소폼(isoform))의 아미노산 서열과 적어도 60%, 바람직하게, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성 중 하나를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 참조 단백질의 단편, 변이체, 이소폼 및 동족체는 참조 단백질에 의해 수행되는 기능을 수행할 수 있는 능력을 특징으로 할 수 있다.
"단편"은 일반적으로 참조 단백질의 분획을 지칭한다. "변이체"는 일반적으로 참조 단백질의 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 결실 또는 다른 변형을 포함하되, 참조 단백질의 아미노산 서열과 상당한 정도의 서열 동일성 (예컨대, 적어도 60%)을 유지하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 지칭한다. "이소폼"은 일반적으로 참조 단백질의 종과 동일한 종에 의해 발현된 참조 단백질의 변이체를 지칭한다 (예컨대, 인간 HER3 이소형 1 내지 5는 모두 서로의 이소폼이다). "동족체"는 일반적으로 참조 단백질의 종과 비교하여 다른 종에 의해 생산된 참조 단백질의 변이체를 지칭한다. 예를 들어, 인간 HER3 이소폼 1 (P21860-1, v1; 서열 번호: 1) 및 레수스 마카크(Rhesus macaque) HER3 (UniProt: F7HEH3-1, v2; 서열 번호: 20)은 서로 동족체이다. 동족체는 오솔로그 포함한다.
참조 단백질의 "단편"은 임의적으로 참조 단백질 (즉, 단편의 유래 기점이 되는 단백질) 길이의 적어도 20%일 수 있고, 최대 길이는 참조 단백질의 길이의 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 중 하나일 수 있지만, 임의의 길이 (아미노산 개수 기준)일 수 있다.
HER3의 단편의 최소 길이는 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200개의 아미노산 길이 중 하나일 수 있고, 최대 길이는 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 또는 1300개의 아미노산개의 아미노산 길이 중 하나일 수 있다.
일부 실시양태에서, HER3은 포유동물로부터의 HER3 (예컨대, 영장류 (레수스, 사이노몰구스, 비인간 영장류 또는 인간) 및/또는 설치류 (예컨대, 래트 또는 뮤린) HER3)이다. HER3의 이소폼, 단편, 변이체 또는 동족체는 임의적으로 주어진 종, 예컨대, 인간으로부터의 미성숙 또는 성숙한 HER3 이소폼의 아미노산 서열과 적어도 70%, 바람직하게, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성 중 하나를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
이소폼, 단편, 변이체 또는 동족체는 임의적으로 기능적 특성/활성에 대한 적합한 검정법에 의한 분석에 의해 측정된 바, 예컨대, 참조 HER3의 기능적 특성/활성을 갖는 기능적 이소폼, 단편, 변이체 또는 동족체 (예컨대, 인간 HER3 이소폼 1)일 수 있다. 예를 들어, HER3의 이소폼, 단편, 변이체 또는 동족체는 HER2, NRG1 (타입 I, II, III, IV, V 또는 VI) 또는 NRG2 (α 또는 β) 중 하나 이상의 것과 회합을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, HER3은 서열 번호: 1 내지 8 중 하나와 적어도 70%, 바람직하게, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 실시양태에서, HER3의 단편은 서열 번호: 9 내지 19 중 하나, 예컨대, 9, 16 또는 19 중 하나와 적어도 70%, 바람직하게, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
HER3를 통한 신호전달은 수용체 이종다량체화 (즉, 다른 ErBB 수용체, 예컨대, HER2, EGFR과의 것) 및 그에 따른 세포질 영역의 티로신 잔기의 단백질 키나제 도메인에 의한 자가인산화를 포함한다. HER3에는 키나제 활성이 부족하고, 안정적인 동종이량체를 형성하지 않는다. 따라서, HER3는 신호 전달이 일어나도록 하기 위해서는 키나제 활성 이종이량체 파트너 (예컨대, EGFR 또는 HER2)에 결합하여 인산화되어야 한다 (문헌 [Berger MB et al., FEBS Lett 2004;569:332-6]; [Kim HH et al., Biochem J 1998;334:189-95.]).
세포 성장 신호 전달 경로를 활성화시키는 데에는 HER 수용체 패밀리 구성원의 다량체화 (예컨대, 이량체화)가 필요하고, HER3은 리간드 의존적 방식 및 리간드 비의존적 방식, 둘 모두로 다른 HER 패밀리 구성원과 이량체화할 수 있다. HER3 세포외 도메인 (ECD)은 "폐쇄형" 불활성 입체형태와 "개방형" 활성 입체형태 사이의 가역적 평형상태로 존재하며, 여기서 도메인 II 내의 이량체화 아암은 도메인 II 이량체화 경계면을 따라 특히 시스테인이 풍부한 CR1 영역을 통해 이량체화가 가능하도록 노출된다 (문헌 [Carraway, K. L., et al., Nature, 1997. 387(6632): 512-6]; [Riese, D. J., et al., Mol Cell Biol, 1995. 15(10): 5770-6]; [Harari, D., et al., Oncogene, 1999. 18(17): 2681-9]; [Zhang, D., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1997. 94(18): 9562-7]; [Meyer et al., Nature, 1995. 378(6555):386-90]; [Jura, N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2009. 106(51): 21608-13]; [Fornaro, L., et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011. 8(7):369-83]; [Mota et al., Oncotarget (2015) 5:89284-306]). HER3은 개방형 입체형태로 평형이 이동하여 활성 이종이량체를 형성할 확률이 증가할 때 "활성화된다." 활성화를 위한 기존 모델은 리간드 의존적이고. 즉, 개방형 입체형태의 HER3이 예컨대, 뉴레굴린 (NRG), 예컨대, NRG1 (헤레굴린, HRG로도 공지) 또는 NRG2와 같은 그의 리간드의 결합에 의해 안정화될 때 평형이 이동한다. 추가로, 임의의 이량체화 파트너가 충분한 농도로 존재하면, 이는 HER에 결합하고, 일시적으로 개방형 입체형태로 안정화시키기 때문에, 개방형 입체형태로 평형이 이동한다. 이는 리간드 비의존적 활성화로 공지되어 있다 (문헌 [Jura, N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2009. 106(51): 21608-13]; [Fornaro, L., et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011. 8(7): p. 369-83]; [Mota et al., Oncotarget (2015) 5:89284-306]).
본원에서 "HER3 매개 신호전달"은 HER3 및/또는 HER3을 포함하는 다량체 ErBB 패밀리 구성원 수용체 복합체에 의해 매개되는 신호전달을 지칭한다. "신호전달"은 신호 전달 및 세포 활성을 지배하는 다른 세포 프로세스를 지칭한다. HER3 매개 신호전달은 HER3 수용체 함유 복합체에 의해, 예컨대, HER3 및 다른 HER 수용체 (예컨대, HER2, EGFR)를 포함하는 이종다량체 복합체에 의해 매개될 수 있다. HER3 매개 신호전달은 예컨대, NRG (예컨대, NRG1, NRG2)의 결합에 의해 유발되는 것과 같이, 리간드 의존적일 수 있거나, 또는 리간드 비의존적일 수 있다.
HER3 매개 신호전달은 MAPK/ERK 및 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통해 세포내에서 진행되어 세포 생존 및 증식을 촉진시킨다. HER3 매개 신호전달은 예컨대, 문헌 [Gala and Chandarlapaty, Clin Cancer Res. (2014) 20(6): 1410-1416], [Mishra et al., Oncol Rev. (2018) 12(1): 355], [Baselga et al., Nat Rev Cancer (2009) 9:463-75], [Yarden et al. Nat Rev Mol Cell Biol (2001) 2:35052073], [Mota et al., Oncotarget (2015) 5:89284-306] 및 [Haikala and Janne, Clin. Cancer Res. (2021) 27:3528-39] (상기 문헌들은 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
HER3 함유 수용체 복합체의 단백질 키나제 도메인 중 인산화된 티로신 잔기는 그의 SH2 도메인과의 상호작용을 통해 어댑터/이펙터 단백질 GRB2를 동원한다. 리간드 자극시, 활성화된 수용체 (EGFR/HER2)는 자가인산화되고, GRB2를 동원하기 위해 포스포티로신 잔기를 제공한다. GRB2는 그의 SH3 도메인을 통해 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 SOS에 결합한다. GRB2-SOS 복합체의 활성화된 SOS는 예컨대, H-Ras, N-Ras 및 K-Ras와 같은 Ras 패밀리 GTPase로부터의 GDP 제거, 및 그에 의한 Ras 패밀리 GTPase의 활성화를 촉진시킨다. 활성화된 Ras GTPases는 차례로 RAF 키나제, 예컨대, A-Raf, B-Raf 및 C-Raf를 활성화시킨다. RAF 키나제는 차례로 MEK1 및 MEK2를 인산화시키고, 활성화시킨 후, MAPK (ERK로도 공지)를 인산화시키고, 활성화시킨다. 활성화된 MAPKs는 예컨대, c-Myc와 같은 전사 인자의 활성을 직접적으로 조절할 수 있다. 활성화된 MAPKs는 또한 RSK의 인산화 및 그에 따른 40S 리보솜 단백질 S6의 인산화 및 활성화를 통해 mRNA의 단백질로의 번역을 상향조절한다. 활성화된 MAPKs는 또한 MNK를 인산화시키고, 활성화시키고, 이는 차례로 전사 인자 CREB를 인산화시키고, 활성화시킨다.
HER3의 단백질 키나제 도메인 중의 인산화된 티로신 잔기는 또한 그의 SH2 도메인을 통해 PI3K의 p85 서브유닛을 동원한다. p85의 결합은 PI3K의 지질 키나제 p100α 서브유닛의 알로스테릭 활성화를 유발한다. 활성화된 PI3K는 PIP2를 PIP3으로 전환시키며, 이는 AKT를 동원하여 mTORC2 및 PDK1에 의해 인산화되고 활성화된다. 인산화된 AKT는 CREB 및 mTOR 활성화를 비롯한 다수의 활성을 가진다. PTEN은 PIP3를 PIP2로 탈인산화시켜 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달을 길항시키고, PP2A는 AKT를 탈인산화시켜 PI3K/AKT/mTOR 경로를 억제시킨다.
발암성 Src 상동성 영역 2 단백질 티로신 포스파타제 2 (SHP2)는 종양 진행을 촉진시키고, 예컨대, PI3K/Akt, Ras/Raf/MAPK와 같은 다중 발암성 신호전달 경로를 연결하는 중추적 허브 역할을 한다 (문헌 [Dong et al., Front. Cell Dev. Biol., 11 March 2021]). GAB2는 GRB2에 결합하고, 다중 티로신 잔기에서 인산화되어 SHP2 및 p85의 SH2 도메인에 결합할 수 있다 (문헌 [Adams et al., Mol Cancer Res. 2012 Oct; 10(10):1265-70]; [Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2016) 113, 984-989]). 상호작용은 입체형태 변화를 유도하여 각각 SHP2 촉매성 부위의 자가억제를 완화시키고 (문헌 [Neel et al.,Trends Biochem Sci. 2003 Jun; 28(6):284-93]), PI3K의 p110 촉매성 서브유닛에 대한 p85의 억제를 완화시킨다 (문헌 [Cuevas et al., J Biol Chem. 2001 Jul 20; 276(29):27455-6]). SHP2는 RAS의 직접적인 탈인산화 (문헌 [Bunda et al., Nat Commun. 2015 Nov 30; 6():8859]), RASGAP (RAS GTPase 활성화 단백질) (문헌 [Neel et al., Trends Biochem Sci. 2003 Jun; 28(6):284-93]) 및 SPRY (문헌 [Hanafusa et al., J Biol Chem. 2004 May 28; 279(22):22992-5])의 억제에 의해 RAS를 활성화시키는 것으로 나타났다. SHP2 과다발현은 PI3K/ Akt 축을 활성화시킴으로써 종양 침윤을 증진시키는 것으로 나타난 반면 (문헌 [Hu et al., Onco Targets Ther. (2017) 10, 3881-3891]), SHP2 녹다운은 세포 이동을 억제시키고, SHP2의 종양 촉진 효과는 부분적으로 Akt 신호전달과 관련이 있다 (문헌 [Cao et al., Pathol. Res. Pract. (2019) 215:152621]).
STAT3 및 5 단백질은 p85α, p110α 및 AKT1의 발현을 증진시켜 PI3K/AKT 신호 전달 캐스케이드를 통해 신호전달을 증강시키는 전사 인자이다 (문헌 [Radler et al., Mol Cell Endocrinol. 2017 August 15; 451: 31-39]). JAK2에 의해 활성화되면 인산화된 STAT5는 PRL 신호전달 의존적 방식으로 PI3K의 p85α 조절 서브유닛의 SH2 도메인에 결합하는데, 이는 STAT5가 PI3K 복합체의 신호전달에도 직접적으로 참여할 수 있다는 것을 시사한다. EGFR을 인산화시키는 또 다른 키나제는 시토카인 조절 티로신 키나제 Jak2이며, 따라서, EGFR의 키나제 결함 돌연변이체에 의해서도 MAPK 활성화를 허용한다 (문헌 [Mishra et al., Oncol Rev. (2018) 12(1): 355], [Baselga et al., Nat Rev Cancer (2009) 9:463-75]). 활성 STAT5 및 AKT를 과다발현하거나, 또는 그가 결여되어 있거나, 또는 돌연변이체 PTEN을 발현하는 유전자 모델에서의 집단적 관찰결과는 STAT5가 정상적인 유선 발생 동안 생존 인자로서 작용하고, 유방 발암 동안 종양 유전자로서 PI3K/AKT 경로에 의해 매개된다는 개념을 뒷받침한다 (문헌 [Radler et al., Mol Cell Endocrinol. 2017 August 15; 451: 31-39]).
암
본 개시내용은 암의 치료 및 예방에 관한 것이다.
본 개시내용에 따른 암은 임의의 원치 않는 세포 증식 (또는 원치 않는 세포 증식에 의해 그 자체로 나타나는 임의의 질환), 신생물 또는 종양일 수 있다. 암은 양성 또는 악성일 수 있다. 암은 원발성 또는 속발성 (예컨대, 전이성)일 수 있다. 신생물 또는 종양은 세포의 임의의 비정상적인 성장 또는 증식일 수 있으며, 임의의 기관/조직에 위치할 수 있다 (및/또는 임의의 기관/조직의 세포로부터 유래될 수 있다).
암은 예컨대, 부신, 부신 수질, 항문, 충수, 방광, 혈액, 골, 골수, 뇌, 유방, 맹장, 중추 신경계 (뇌 포함 또는 제외) 소뇌, 자궁경부, 결장, 십이지장, 자궁내막, 상피 세포 (예컨대, 신장 상피), 담낭, 식도, 신경교 세포, 심장, 회장, 공장, 신장, 눈물샘, 후두, 간, 폐, 림프, 림프절, 림프모세포, 상악골, 종격동, 장간막, 자궁근층, 비인두, 장막, 구강, 난소, 췌장, 이하선, 말초 신경계, 복막, 흉막, 전립선, 침샘, S상 결장, 피부, 소장, 연조직, 비장, 위, 고환, 흉선, 갑상선, 혀, 편도선, 기관, 자궁, 외음부 및/또는 백혈구로부터 유래된 세포의 암일 수 있다.
암은 하나 이상의 종양일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다. 암은 신경교종(glioma), 수모세포종(medulloblastoma), 수막종(meningioma), 신경섬유종(neurofibroma), 상의세포종(ependymoma), 슈반세포종(Schwannoma), 신경섬유육종(neurofibrosarcoma), 성상세포종(astrocytoma) 및 희돌기교종(oligodendroglioma), 흑색종, 중피종(mesothelioma,), 골수종(myeloma), 림프종(lymphoma), 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma: NHL), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 피부 T 세포종(cutaneous T-cell lymphoma: CTCL), 백혈병(leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 급성 골수양 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome: MDS), 간종(hepatoma), 표피양 암종(epidermoid carcinoma), 전립선암, 유방암, 폐암, NSCLC, 결장암(colon cancer), 난소암, 췌장암, 흉선암(thymic cancer), 혈액암(hematologic cancer) 또는 육종일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 암은 고형 종양, 유방암, 유방 암종, 유관 암종, 위암, 위 암종, 위 선암종, 결장직장암, 결장직장 암종, 결장직장 선암종, 두부경부암, 두부경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 폐암, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐 암종, 난소암, 난소 암종, 난소 장액성 선암종, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 투명 세포 암종, 신장 세포 선암종, 유두상 신장 세포 암종, 췌장암, 췌장 선암종, 췌장 관 선암종, 자궁경부암, 자궁경부 편평 세포 암종, 피부암, 흑색종, 식도암, 식도 선암종, 간암, 간세포 암종, 담관암종, 자궁암, 자궁체부 자궁내막 암종, 갑상선암, 갑상선 암종, 크롬친화세포종, 부신경절종, 방광암, 방광 요로 상피 암종, 전립선암, 전립선 선암종, 육종 및 흉선종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 암은 위암 (예컨대, 위 암종, 위 선암종, 위장관 선암종(gastrointestinal adenocarcinoma)), 두부경부암 (예컨대, 두부경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma)), 유방암, 난소암 (예컨대, 난소 암종), 폐암 (예컨대, NSCLC, 폐 선암종, 편평 세포 폐 암종), 흑색종, 전립선암, 구강암(oral cavity cancer) (예컨대, 구인두암(oropharyngeal cancer)), 신장암 (예컨대, 신장 세포 암종) 또는 결장직장암 (예컨대, 결장직장 암종), 식도암(oesophageal cancer), 췌장암, 고형암(solid cancer) 및 액체암(liquid cancer) (즉, 혈액암(hematological cancer))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 EGFR 패밀리 구성원 (예컨대, HER3, EGFR, HER2 또는 HER4)을 발현하는 세포 및/또는 EGFR 패밀리 구성원에 대한 리간드를 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료/예방하고자 암은 EGFR 패밀리 구성원에 대해 양성인 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 EGFR 패밀리 구성원 및/또는 EGFR 패밀리 구성원에 대한 리간드를 과다발현한다. EGFR 패밀리 구성원 및/또는 EGFR 패밀리 구성원에 대한 리간드의 과다발현은 등가의 비암성 세포/비종양 조직에 의한 발현 수준보다 더 높은 암 세포/종양 조직에 의한 발현 수준을 검출함으로써 결정될 수 있다.
발현은 임의의 적합한 수단에 의해 결정될 수 있다. 발현은 유전자 발현 또는 단백질 발현일 수 있다. 유전자 발현은 예를 들어, 정량적 실시간 PCR (qRT-PCR)에 의한 HER3를 코딩하는 mRNA의 검출에 의해 결정될 수 있다. 단백질 발현은 예컨대, 항체 기반 방법에 의해, 예를 들어, 웨스턴 블롯, 면역조직화학법, 면역세포화학법, 유세포 분석법 또는 ELISA에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 암은 HER3 연관 암이다.
HER3 및 그와 암과의 연관성 및 암에서의 그의 역할은 문헌 [Karachaliou et al., BioDrugs. (2017) 31(1):63-73] 및 [Zhang et al., Acta Biochimica et Biophysica Sinica (2016) 48(1): 39-48] (상기 두 문헌 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 리뷰되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "HER3 연관" 암은 HER3의 유전자 및/또는 단백질 발현이 암의 발병, 발생, 진행 또는 증상의 중증도에 대한 위험 인자인 (예컨대, 그와 양의 연관성을 갖는) 암을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3을 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 암은 예컨대, 등가의 비암성 세포 (예컨대, 동일한 유형의 비암성 세포, 예컨대, 동일한 기관/조직으로부터 유래된 비암성 세포)에 의한 발현 수준과 비교하여 HER3의 유전자 및/또는 단백질 발현이 상승된 세포를 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, HER3 연관 암은 HER3을 발현하는 세포를 포함하는 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 단백질을 발현하는 세포를 포함한다. HER3 단백질을 발현하는 세포를 포함하는 암은 "HER3 양성" 암으로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 세포 표면에서 (즉, 세포막내 또는 세포막에서) HER3 단백질을 발현하는 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, HER3 연관 암은 난소암, 유방암, 전립선암, 위암, 방광암, 췌장암, 폐암, 흑색종, 결장직장암, 편평 세포 암종 및 구강암으로부터 선택될 수 있다.
NRG1의 혈장 수준 상승은 결장직장암 환자에서 항-EGFR 항체 세툭시맙을 사용한 치료에 대한 새로운 저항성과 연관되어 있다 (문헌 [Yonesaka et al. Transl Med. (20) 11) 3(99)]). 세툭시맙 치료에 반응한 환자들은 치료 전 종양 샘플에서 유의적으로 더 낮은 NRG1 발현을 보였다. 문헌 [Liu et al., Journal of Clinical Oncology (2016) 34 (36): 4345-4353]에서는 진행성, 백금 저항성 또는 불응성 난소암을 앓는 대상체에서 NRG1 발현 암이 세리반투맙을 이용한 치료에 대해 더 잘 반응한다고 보고되었다.
일부 실시양태에서, 치료/예방하고자 하는 암은 HER3에 대한 리간드 (예컨대, NRG1 및/또는 NRG2)를 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료/예방하고자 하는 암은 등가의 비암성 세포/비-종양 조직에 의한 발현 수준보다 더 높은 발현 수준으로 NRG1 및/또는 NRG2를 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 야생형 대립유전자만을 보유하는 등가 세포와 비교하여 HER3에 대한 리간드 (예컨대, NRG1 및/또는 NRG2)의 (유전자 및/또는 단백질) 발현을 증가시키는 돌연변이를 포함한다.
HER3에 대한 리간드의 발현을 증가시키는 돌연변이는 예컨대, WO 2021/048274 A1 (그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, HER3에 대한 리간드의 발현을 증가시키는 돌연변이는 NRG 유전자 융합이다. 일부 실시양태에서, HER3에 대한 리간드는 NRG 유전자 융합의 생성물 (그에 의해 코딩된 폴리펩티드)이다. 본원에서 사용되는 바, "NRG 유전자 융합"은 (i) NRG 단백질 (예컨대, NRG1, NRG2, NRG3 또는 NRG4; 예컨대, NRG1 또는 NRG2)의 아미노산 서열, 및 (ii) NRG 단백질 이외의 다른 단백질의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자 변이체를 지칭한다.
NRG 유전자 융합은 예컨대, WO 2021/048274 A1 (본원 상기에서 참조로 포함)에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, NRG 유전자 융합은 CLU - NRG1 , CD74- NRG1 , DOC4-NRG1, SLC3A2 - NRG1 , RBPMS - NRG1 , WRN - NRG1 , SDC4 - NRG1 , RAB2IL1 - NRG1 , VAMP2 - NRG1 , KIF13B - NRG1 , THAP7 - NRG1 , SMAD4 - NRG1 , MDK -NRG1, TNC- NRG1 , DIP2B - NRG1 , MRPL13 - NRG1 , PARP8 - NRG1 , ROCK1 - NRG1 , DPYSL2 - NRG1 , ATP1B1-NRG1, CDH6 - NRG1 , APP- NRG1 , AKAP13 - NRG1 , THBS1 - NRG1 , FOXA1 - NRG1 , PDE7A - NRG1, RAB3IL1 - NRG1 , CDK1-NRG1, BMPRIB - NRG1 , TNFRSF10B - NRG1 , MCPH1 - NRG1 및 SLC12A2 - NRG2로부터 선택된다.
본 개시내용의 측면 및 실시양태는 HER3 매개 신호전달에 관여하는 인자를 코딩하는 유전자의 특정 변이체의 부재 또는 존재를 특징으로 하는 암의 치료/예방을 위한 치료적 및 예방적 개입에 관한 것이다.
돌연변이, 대립유전자 및 유전자형
본원에서 사용되는 바, "돌연변이"는 주어진 유전자의 가장 일반적인 뉴클레오티드 서열 대비의 차이를 지칭한다. 돌연변이는 유전자의 가장 일반적인 뉴클레오티드 서열 대비 뉴클레오티드 서열의 삽입, 결실, 치환 또는 대규모의 전위/재배열일 수 있거나, 또는 그를 포함할 수 있다.
신호전달 (예컨대, HER3 매개 신호전달, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달)의 상향조절을 "초래하는" 돌연변이는 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 카피가 결여된 등가 세포 (예컨대, 야생형 대립유전자에 대해 동형접합성인 등가 세포)에 의한 신호전달 수준과 비교하여 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 하나 이상의 카피를 갖는 세포에서의 관련 신호전달의 수준을 증가시키는 것으로 공지 또는 그러한 것으로 예측되는 돌연변이일 수 있다.
HER3 매개 신호전달은 예컨대, HER3 매개 신호전달의 상관관계, 예컨대, 세포 증식, 및/또는 PI3K/AKT/mTOR 및/또는 MAPK/ERK 신호 전달 경로의 하나 이상의 신호 전달 분자의 인산화의 검정법을 사용하여 분석할 수 있다. 예를 들어, PI3K/AKT/mTOR 및/또는 MAPK/ERK 신호전달 수준은 PI3K/AKT/mTOR 및/또는 MAPK/ERK 경로의 성분 중 하나 이상의 것의 인산화 수준을 검출하고 정량화하여 분석할 수 있다. 상기 분석은 예컨대, WO 2019185878 A1의 8.9의 실시예 4.3에 기술된 바와 같이, HER3 매개 신호전달의 세포 기반 검정법으로 시험관내에서 수행될 수 있다.
주어진 유전자의 뉴클레오티드 서열의 가장 일반적인 버전은 유전자의 야생형 대립유전자로 지칭될 수 있다. 돌연변이를 포함하는 주어진 유전자의 뉴클레오티드 서열 버전은 유전자의 돌연변이체 대립유전자로 지칭될 수 있다. 주어진 유전자의 돌연변이체 대립유전자의 뉴클레오티드 서열은 야생형 대립유전자의 뉴클레오티드 서열과 동일하지 않은 뉴클레오티드 서열을 갖는다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바, "활성화 돌연변이"는 관련 유전자의 발현 수준을 증가시키는 돌연변이, 및/또는 유전자 생성물의 활성을 증가시키는 돌연변이를 지칭한다. 반대로, "불활성화 돌연변이"는 주어진 유전자의 발현 수준을 감소시키는 돌연변이, 및/또는 유전자 생성물의 활성을 감소시키는 돌연변이 돌연변이를 지칭한다.
일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이이다.
본원에서, 지정된 특징을 갖는 세포를 포함하는 암은 본원에서 간단히 상기 특징을 갖는 암으로 지칭될 수 있다. 본원의 실시양태에서, 지정된 특징을 갖는 세포를 포함하는 암은 상기 특징을 갖는 세포를 포함하는 하나 이상의 종양일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 즉, 암이 주어진 돌연변이 상태, 대립유전자 또는 유전자형을 갖는 것으로 기술되는 경우, 암의 세포가 관련 돌연변이 상태, 대립유전자 또는 유전자형을 갖는다는 것을 이해할 것이다. 예로서, 암이 주어진 돌연변이를 포함하는 것으로 기술되는 경우, 암은 돌연변이를 포함하는 세포를 포함한다. 유사하게, 암이 주어진 대립유전자에 대해 동형접합성인 것으로 기술되는 경우, 암은 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다.
암이 주어진 돌연변이 상태, 대립유전자 또는 유전자형을 갖는 것으로 기술되는 경우, 암의 하나 이상의 세포는 관련 돌연변이 상태, 대립유전자 또는 유전자형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암이 주어진 돌연변이 상태, 대립유전자 또는 유전자형을 갖는 것으로 기술되는 경우, 대다수 (즉 >50%)의 암 세포는 관련 돌연변이 상태, 대립유전자 또는 유전자형을 갖는다. 일부 실시양태에서, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥75%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95% 또는 100% 중 하나의 암 세포는 관련 돌연변이 상태, 대립유전자 또는 유전자형을 갖는다.
일부 실시양태에서, 주어진 돌연변이/대립유전자/유전자형을 포함하는 암은 >10%의 (예컨대, ≥20%, ≥50%, ≥40%, ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥75%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95% 또는 100% 중 하나의) 암 세포가 돌연변이/대립유전자/유전자형을 포함하는 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 주어진 돌연변이/대립유전자/유전자형을 포함하지 않는 암은 <25%의 암 세포가 돌연변이/대립유전자/유전자형을 포함하는 (예컨대, ≤20%, ≤15%, ≤10%, ≤5%, ≤1%의 암 세포가 돌연변이/대립유전자/유전자형을 포함하거나, 또는 어떤 암 세포도 돌연변이/대립유전자/유전자형을 포함하지 않는 것 중 하나인) 암일 수 있다.
본원에서, 세포가 주어진 돌연변이를 포함하는 것으로 기술되는 경우, 관련 유전자(들)의 하나 또는 둘 모두의 대립유전자가 상기 돌연변이를 포함한다는 것 (즉, 세포는 돌연변이/돌연변이체 대립유전자에 대해 이형접합성 또는 동형접합성이라는 것)을 인식할 것이다. 반대로, 세포가 주어진 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 기술되는 경우, 관련 유전자(들) 중 어느 대립유전자도 상기 돌연변이를 포함하지 않는다는 것 (즉, 세포는 돌연변이/돌연변이체 대립유전자에 대해 동형접합성이 아니거나, 또는 이형접합성이라는 것)을 인식할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 활성화 돌연변이는 유전자의 전사를 증가시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 RNA 수준을 증가시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 RNA의 분해를 감소시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 수준을 증가시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 프리-mRNA의 정상적인 스플라이싱을 증가 (촉진)시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 코딩하는 mRNA의 번역을 증가시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 정상적인 번역 후 프로세싱을 증가 (촉진)시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 정상적인 수송을 증가 (촉진)시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 분해를 감소시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 기능 수준을 증가시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질에 신규한 특성을 부여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 불활성화 돌연변이는 유전자의 전사를 감소시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 RNA 수준을 감소시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 RNA의 분해를 증가시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 수준을 감소시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 프리-mRNA의 정상적인 스플라이싱을 감소 (방해)시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질을 코딩하는 mRNA의 번역을 감소시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 정상적인 번역 후 프로세싱을 감소 (방해)시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 정상적인 수송을 감소 (방해)시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 분해를 증가시킬 수 있고/거나; 유전자에 의해 코딩된 단백질의 기능 수준을 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 주어진 경로를 통한 신호전달의 "양성 조절인자"는 그의 발현/활성이 일반적으로 관련 경로를 통한 신호전달에 긍정적으로 기여하는 (즉, 강화, 증진시키는) 인자를 지칭한다. 양성 조절인자의 발현 및/또는 활성 수준 증가는 관련 경로를 통한 신호전달 수준을 증가시킬 수 있다 (예컨대, 상기 신호전달의 상관관계 분석에 의해 결정). 양성 조절인자의 발현 및/또는 활성 수준 감소는 관련 경로를 통한 신호전달 수준을 감소시킬 수 있다.
주어진 경로를 통한 신호전달의 "음성 조절인자"는 그의 발현/활성이 일반적으로 관련 경로를 통한 신호전달에 부정적으로 기여하는 (즉, 억제, 길항시키는) 인자를 지칭한다. 음성 조절인자의 발현 및/또는 활성 수준 증가는 관련 경로를 통한 신호전달 수준을 감소시킬 수 있다 (예컨대, 상기 신호전달의 상관관계 분석에 의해 결정). 음성 조절인자의 발현 및/또는 활성 수준 감소는 관련 경로를 통한 신호전달 수준을 증가시킬 수 있다.
HER3
매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이 아닌/이형접합성이 아닌/상기 돌연변이를 포함하지 않는 암
본 개시내용의 측면 및 실시양태는 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나, 상기 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니거나, 또는 상기 돌연변이를 포함하지 않는 암에 관한 것이다. 상기 암은 (예컨대, 단독요법으로서) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용한 치료적/예방적 개입에 특히 감수성/민감한 것으로 (따라서 그에 대해 잘 반응할 가능성이 있는 것으로) 간주될 수 있다.
본 개시내용에 따른 일부 측면 및 실시양태에서, 치료/예방하고자 하는 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료/예방하고자 하는 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료/예방하고자 하는 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
본원에서, HER3 매개 신호전달/MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달/PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자는 주어진 경로를 통한 신호전달, 및/또는 그의 기능적 결과에 긍정적으로 기여하는 (즉, 강화시키는) 임의의 인자일 수 있다. HER3 매개 신호전달/MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달/PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자는 주어진 경로를 통한 신호전달, 및/또는 그의 기능적 결과에 부정적으로 기여 (즉, 길항, 억제)하는 임의의 인자일 수 있다.
일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3, JAK2 , STAT3 및 STAT5로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 , STAT5 , 및 BRAF로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 KRAS , PIK3CA 및 PIK3CB로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 KRAS이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 PIK3CA이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 PIK3CB이다.
일부 실시양태에서, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GAB2, GRB2, PTPN11 , SHP2, SOS1, HRAS, KRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1 및 CREB1로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GAB2, GRB2, PTPN11 , SHP2, SOS1, HRAS, KRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1 , 및 BRAF로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 KRAS이다. 일부 실시양태에서, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 BRAF이다.
일부 실시양태에서, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GAB2, SHP2, CREB1, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD , MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2, STAT3 및 STAT5로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 PIK3CA이다. 일부 실시양태에서, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자는 PIK3CB이다.
일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자는 PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자는 PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , BAD 및 PHLPP1로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자는 NF1일 수 있다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자는 PTEN이다. 일부 실시양태에서, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자는 PTEN이다.
일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 암 세포에서, HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서,MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 KRAS의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 KRAS의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서 KRAS의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다.
KRAS에 대한 활성화 돌연변이는 예컨대, 문헌 [Hobbs and Der, Cancer Discov. (2019) 9(6):696-698] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. KRAS에 대한 활성화 돌연변이는 G12에 대한 돌연변이 (예컨대, G12A, G12D, G12D, G12R, G12C, G12S 및 G12V), G13에 대한 돌연변이 (예컨대, G13D, G13C), Q61에 대한 돌연변이 (예컨대, Q61H, Q61L, Q61K, Q61R), A146에 대한 돌연변이 (예컨대, A146T, A146V) 및 K117에 대한 돌연변이 (예컨대, K117N)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 KRAS에 대한 활성화 돌연변이는 G12C이다.
일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PIK3CA의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PIK3CA의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서 PIK3CA의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 PIK3CA의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다.
PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이는 예컨대, 문헌 [Ligresti et al., Cell Cycle. (2009) 8(9): 1352-1358] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이는 H1047에 대한 돌연변이 (예컨대, H1047R, H1047L), E542에 대한 돌연변이 (예컨대, E542K, E542Q), E545에 대한 돌연변이 (예컨대, E545K), P449에 대한 돌연변이 (예컨대, P449T) 및 Q546에 대한 돌연변이 (예컨대, Q546R)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이는 Q546R 또는 P449T이다.
일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PIK3CB의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PIK3CB의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서 PIK3CB의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 PIK3CB의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다.
PIK3CB에 대한 활성화 돌연변이는 예컨대, 문헌 [Nakanishi et al., Cancer Res. (2016) 76(5):1193-203] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. PIK3CB에 대한 활성화 돌연변이는 D1067에 대한 돌연변이 (예컨대, D1067Y, D1067A, D1067V)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 PIK3CB에 대한 활성화 돌연변이는 D1067Y이다.
일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 BRAF의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 BRAF의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAF의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다.
BRAF에 대한 활성화 돌연변이는 예컨대, 문헌 [Van Cutsem et al., Journal of Clinical Immunology (2011) 29(15): 2011-2019] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. BRAF에 대한 활성화 돌연변이는 V600에 대한 돌연변이 예컨대, V600E 또는 V600K), T119에 대한 돌연변이 (예컨대, T119S) 및 L597에 대한 돌연변이 (예컨대, L597R)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 활성화 돌연변이는 V600E, V600K, T119S, 또는 L597R이다.
일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 PTEN의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 PTEN의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서 PTEN의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 암은 PTEN의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함하지 않는다.
PTEN에 대한 불활성화 돌연변이는 예컨대, 문헌 [Chang et al., Biomolecules. (2019) 9(11):713] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. PTEN에 대한 불활성화 돌연변이는 R130에 대한 돌연변이, R1730에 대한 돌연변이, R233에 대한 돌연변이, K267에 대한 돌연변이, 및 N323에 대한 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아닌, HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아닌, HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 및 STAT5로부터 선택되는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1, PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 및 STAT5로부터 선택되는 유전자에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 , STAT5 , 및 BRAF로부터 선택되는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA, PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 , STAT5 , 및 BRAF로부터 선택되는 유전자에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2, NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
본원에서, "한 유전자"에 대한 언급은 "적어도 하나의 유전자"를 의미하고, "하나 이상의 유전자"를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 주어진 목록으로부터 선택되는 "한 유전자"는 (목록에서 언급된 유전자 개수에 따라) 목록 중 1개의 유전자일 수 있거나, 목록에서 언급된 유전자 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10개 또는 그 초과 중 하나, 또는 그들 모두일 수 있다. 명확히 말하면, 암은 조항 (i)에서 언급된 유전자 중 적어도 하나에 활성화 돌연변이가 결여되어 있거나, 또는 조항 (ii)에서 언급된 유전자 중 적어도 하나에 불활성화 돌연변이가 결여되어 있다면, 이전 단락의 조건을 충족하는 것이다.
일부 실시양태에서, 암은
(i) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(ii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(iii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(iv) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(v) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(vi) PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(vii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(viii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(ix) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(x) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나;
(xi) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니다.
일부 실시양태에서, 암은
(i) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(ii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(iii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(iv) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(v) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(vi) PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(vii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(viii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(ix) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않고, 및 BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(x) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않고, 및 BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나;
(xi) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하지 않는다.
HER3
매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하는/상기 돌연변이에 대해 이형접합성인/동형접합성인 암
본 개시내용의 측면 및 실시양태는 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하거나, 상기 돌연변이에 대해 이형접합성이거나, 또는 그에 대해 동형접합성인 암에 관한 것이다. 상기 암은 (예컨대, 단독요법으로서) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용한 치료적/예방적 개입에 덜 감수성/민감한 것으로 (따라서 그에 대해 반응할 가능성이 더 적은 것으로) 간주될 수 있다.
본 개시내용에 따른 일부 측면 및 실시양태에서 - 특히, HER3 매개 신호전달의 억제제 및 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 조합 개입에 관한 측면 및 실시양태에서 - 치료/예방하고자 하는 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 ER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 KRAS의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, KRAS의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 KRAS의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 KRAS의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 PIK3CA의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, PIK3CA의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PIK3CA의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PIK3CA의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 PIK3CB의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, PIK3CB의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PIK3CB의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 PIK3CB의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 BRAF의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, BRAF의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 BRAF의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 활성화 돌연변이를 포함하는 BRAF의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 PTEN의 돌연변이체 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포에서, PTEN의 카피 중 하나 또는 그 둘 모두는 야생형 대립유전자가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 PTEN의 대립유전자를 코딩하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 불활성화 돌연변이를 포함하는 PTEN의 대립유전자에 대해 동형접합성인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) 활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이를 포함하는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성인 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성인 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 및 STAT5로부터 선택되는 유전자에 대해 활성화 돌연변이를 포함하거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대해 불활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1, AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 , STAT5 , 및 BRAF로부터 선택되는 유전자에 대해 활성화 돌연변이를 포함하거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대해 불활성화 돌연변이를 포함한다.
명확히 말하면, 암은 조항 (i)에서 언급된 유전자 중 적어도 하나가 활성화 돌연변이를 포함하거나, 또는 조항 (ii)에서 언급된 유전자 중 적어도 하나가 불활성화 돌연변이를 포함한다면, 이전 단락의 조건을 충족하는 것이다.
일부 실시양태에서, 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2 , SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 및 STAT5로부터 선택되는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2, NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암은 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2 , SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1, AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 , STAT5, 및 BRAF로부터 선택되는 유전자에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 암은:
(i) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하거나;
(ii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하거나;
(iii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하거나;
(iv) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하거나;
(v) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하거나;
(vi) PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하거나;
(vii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하거나;
(viii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하거나;
(ix) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하거나;
(x) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함하거나;
(xi) KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이를 포함하고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은:
(i) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(ii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(iii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(iv) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(v) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(vi) PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(vii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(viii) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(ix) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(x) PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이거나;
(xi) KRAS에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이고/거나, BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
항원 결합 분자
본 개시내용은 HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 치료적 및 예방적 용도에 관한 것이다.
"항원 결합 분자"는 표적 항원에 결합할 수 있는 분자를 지칭한다. 항원 결합 분자는 관련 표적 분자에 대한 결합(들)을 보이는 한, 예컨대, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 단일특이적 및 다중특이적 항체 (예컨대, 이중특이적 항체) 및 항체 단편 (예컨대, Fv, scFv, Fab, scFab, F(ab')2, Fab2, 디아바디, 트리아바디, scFv-Fc, 미니바디, 단일 도메인 항체 (예컨대, VhH) 등)를 포함한다.
본 개시내용에 따른 항원 결합 분자는 또한 항체 유래 분자, 예컨대, 항체로부터 유래된 항원 결합 영역/도메인을 포함하는 분자를 포함한다. 항체 유래 항원 결합 분자는 항체의 항원 결합 영역 (예컨대, 항체의 항원 결합 단편)을 포함하거나, 또는 이로 구성된 항원 결합 영역/도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 유래 항원 결합 분자의 항원 결합 영역/도메인은 Fv (예컨대, scFv로서 제공) 또는 항체의 Fab 영역, 또는 전체 항체일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 항원 결합 분자는 (예컨대, 하기 기술된 바와 같은) (세포독성) 약물 모이어티를 포함하는 항체 약물 접합체 (ADC)를 포함한다. 본 개시내용에 따른 항원 결합 분자는 또한 BiTE, BiKE 및 TriKE를 비롯한, (이펙터) 면역 세포를 동원하기 위한 도메인을 포함하는 면역 세포 인게이저 분자와 같은 다중특이적 항원 결합 분자를 포함한다 (예컨대, 문헌 [Goebeler and Bargou, Nat. Rev. Clin. Oncol. (2020) 17: 418-434] 및 [Ellerman, Methods (2019) 154:102-117] (상기 두 문헌 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에서 리뷰). 본 개시내용에 따른 항원 결합 분자는 또한 항원 결합 및 T 세포 활성화 기능, 둘 모두 제공하는 재조합 수용체인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함한다 (CAR 구조, 기능 및 조작은 예컨대, 문헌 [Dotti et al., Immunol Rev (2014) 257(1)] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 리뷰되어 있다).
본 개시내용의 항원 결합 분자는 표적 항원 (들)에 결합할 수 있는 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 항원에 결합할 수 있는 모이어티는 표적 항원에 특이적 결합이 가능한 항체의 항체 중쇄 가변 영역 (VH) 및 항체 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 항원에 결합할 수 있는 모이어티는 표적 항원에 결합할 수 있는 압타머를 포함하거나, 또는 이로 구성된다 (예를 들어, 문헌 [Zhou and Rossi Nat Rev Drug Discov. 2017 16(3):181-202]에서 리뷰). 일부 실시양태에서, 표적 항원에 결합할 수 있는 모이어티는 항원 결합 펩티드/폴리펩티드, 예컨대, 펩티드 압타머, 티오레독신, 모노바디, 안티칼린, 쿠니츠(kunitz) 도메인, 아비머, 노틴, 피노머, 아트리머, DARPin, 아피바디, 나노바디 (즉, 단일 도메인 항체 (sdAb)) 아필린, 아르마딜로 반복 단백질 (ArmRP), OBody 또는 피브로넥틴을 포함하거나, 또는 이로 구성된다 (예컨대, 문헌 [Reverdatto et al., Curr Top Med Chem. 2015; 15(12): 1082-1101] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에서 리뷰) (예컨대, 문헌 [Boersma et al., J Biol Chem (2011) 286:41273-85] 및 [Emanuel et al., Mabs (2011) 3:38-48] 참조).
본 개시내용의 항원 결합 분자는 일반적으로 표적 항원에 특이적 결합이 가능한 항체의 VH 및 VL을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다. VH 및 VL에 의해 형성된 항원 결합 도메인은 또한 본원에서 Fv 영역으로 지칭될 수 있다.
항원 결합 분자는 항원 결합 폴리펩티드 또는 항원 결합 폴리펩티드 복합체일 수 있거나, 또느 이를 포함할 수 있다. 항원 결합 분자는 함께 항원 결합 도메인을 형성하는 1 초과의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 공유적으로 또는 비공유적으로 회합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 폴리펩티드를 포함하는 더 큰 폴리펩티드의 일부를 형성한다 (예컨대, VH 및 VL을 포함하는 scFv의 경우, 또는 VH-CH1 및 VL-CL을 포함하는 scFab의 경우).
항원 결합 분자는 1 초과의 폴리펩티드 (예컨대, 2, 3, 4, 6 또는 8개의 폴리펩티드)의 비공유 또는 공유 복합체, 예컨대, 2개의 중쇄 폴리펩티드와 2개의 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 IgG 유사 항원 결합 분자를 지칭할 수 있다.
본 개시내용의 항원 결합 분자는 HER3에 결합할 수 있는 모노클로날 항체 (mAb)의 서열을 이용하여 디자인되고, 제조될 수 있다. 예컨대, 단일 쇄 가변 단편 (scFv), Fab 및 F(ab')2 단편과 같은 항체의 항원 결합 영역도 사용/제공될 수 있다. "항원 결합 영역"은 주어진 항체의 특이적인 대상이 되는 표적에 결합할 수 있는 항체의 임의의 단편이다.
항체는 일반적으로 6개의 상보성 결정 영역 (CDR)으로 구성된다: 중쇄 가변 (VH) 영역에 3개: HC-CDR1, HC-CDR2 및 HC-CDR3, 및 경쇄 가변 (VL) 영역에 3개: LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3. 6개의 CDR은 함께 표적 항원에 결합하는 항체의 일부인 항체의 파라토프를 정의한다.
VH 영역 및 VL 영역은 CDR에 대한 스캐폴드를 제공하는 각 CDR의 양쪽에 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. N-말단에서 C-말단으로 VH 영역은 하기 구조를 포함한다: N 말단-[HC-FR1]-[HC-CDR1]-[HC-FR2]-[HC-CDR2]-[HC-FR3]-[HC-CDR3]-[HC-FR4]-C 말단; VL 영역은 하기 구조: N 말단-[LC-FR1]-[LC-CDR1]-[LC-FR2]-[LC-CDR2]-[LC-FR3]-[LC-CDR3]-[LC-FR4]-C 말단을 포함한다.
예컨대, 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)], [Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]에 기술된 것과 같은 항체 CDR 및 FR을 정의하는 수개의 상이한 규정, 및 문헌 [Retter et al., Nucl. Acids Res. (2005) 33 (suppl 1): D671-D674]에 기술된 것과 같은 VBASE2가 존재한다. 본원에 기술된 항체 클론의 VH 영역 및 VL 영역의 CDR 및 FR은 문헌 [Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. (2003) 27:55-77]에 기술된 바와 같은 IMGT V-DOMAIN 넘버링 규칙을 이용하여 국제 IMGT (이뮤노진틱스(ImMunoGeneTics)) 정보 시스템에 따라 정의되었다 (문헌 [LeFranc et al., Nucleic Acids Res. (2015) 43 (Database issue):D413-22]).
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 HER3에 결합할 수 있는 항원 결합 분자의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 HER3에 결합할 수 있는 항원 결합 분자의 FR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 HER3에 결합할 수 있는 항원 결합 분자의 CDR 및 FR을 포함한다. 즉, 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 HER3에 결합할 수 있는 항원 결합 분자의 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 HER3에 결합할 수 있는 항원 결합 분자는 WO 2019185878 A1 (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 항원 결합 분자의 임의의 실시양태, 10D1F (예컨대, WO 2019185878 A1에 기술), 세리반투맙 (MM-121로도 공지, 예컨대, 문헌 [Schoeberl et al., Sci. Signal. (2009) 2(77): ra31]에 기술), 엘젬투맙 (LJM-716으로도 공지, 예컨대, 문헌 [Garner et al., Cancer Res (2013) 73: 6024-6035]에 기술), 파트리투맙 (U-1287 및 AMG-888로도 공지, 예컨대, 문헌 [Shimizu et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2017) 79(3):489-495]에 기술), GSK2849330 (예컨대, 문헌 [Clarke et al., Eur J Cancer. (2014) 50:98-]9), 룸레투주맙 (RG7116 및 RO-5479599로도 공지, 예컨대, 문헌 [Mirschberger et al. Cancer Research (2013) 73(16) 5183-5194]에 기술), CDX-3379 (KTN3379로도 공지, 예컨대, 문헌 [Lee et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Oct 27; 112(43):13225]에 기술), AV-203 (CAN-017로도 공지, 예컨대, 문헌 [Meetze et al., Eur J Cancer 2012; 48:126]에 기술), 바레세타맙 (ISU104로도 공지, 예컨대, 문헌 [Kim et al., Cancer Res (2018) 78(13 Suppl):Abstract #830]에 기술), TK-A3, TK-A4 (예컨대, 문헌 [Malm et al., MAbs (2016) 8:1195-209]에 기술), MP-EV20 (예컨대, 문헌 [Sala et al., Transl. Oncol. (2013) 6:676-84]에 기술), 1A5-3D4 (예컨대, 문헌 [Wang et al., Cancer Lett (2016) 380:20-30]에 기술), 9F7-F11, 16D3-C1 (예컨대, 문헌 [Lazrek et al., Neoplasia (2013) 15:335-47]에 기술), NG33, A5, F4 (예컨대, 문헌 [Gaborit et al., PNAS USA (2015) 112:839-44]에 기술), huHER3-8 (예컨대, 문헌 [Kugel et al., Cancer Res. (2014) 74:4122-32]에 기술), REGN1400 (예컨대, 문헌 [Zhang et al., Mol Cancer Ther (2014) 13:1345-1355]에 기술) 및 제노쿠투주맙 (MCLA-128로도 공지, 예컨대, 문헌 [de Vries Schultink et al., Clin Pharmacokinet. (2020) 59: 875-884]에 기술)로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 10D1F 및 세리반투맙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 10D1F이다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 10D1_c89, 10D1, 10D1_c75, 10D1_c76, 10D1_c77, 10D1_c78v1, 10D1_c78v2, 10D1_11B, 10D1_c85v1, 10D1_c85v2, 10D1_c85o1, 10D1_c85o2, 10D1_c87, 10D1_c90, 10D1_c91, 10D1_c92 및 10D1_c93으로부터 선택되는 HER3 결합 항체 클론의 CDR를 포함하거나, 또는 상기 HER3 결합 항체 클론의 VH 및 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 하기를 포함한다:
(1) 하기 CDR:
서열 번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 43의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 69의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(2) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 41의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(3) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 41의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 64의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(4) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 41의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 65의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 71의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(5) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(6) 하기 CDR:
서열 번호: 39의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(7) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(8) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 46의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(9) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 47의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(10) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 72의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
(11) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 41의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역;
또는 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체; 및
하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 73의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역;
또는 LC-CDR1, LC-CDR2 또는 LC-CDR3 중 하나 이상의 것 중 1 또는 2 또는 3개의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환된, 그의 변이체.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 하기를 포함한다:
(12) 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 49의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(13) 서열 번호: 22의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 50의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(14) 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 51의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(15) 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 52의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(16) 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 53의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(17) 서열 번호: 26의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 53의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(18) 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 53의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(19) 서열 번호: 28의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 54의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(20) 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 54의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(21) 서열 번호: 30의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 54의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(22) 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 54의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(23) 서열 번호: 32의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 57의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(24) 서열 번호: 33의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 58의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(25) 서열 번호: 34의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 59의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(26) 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 60의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(27) 서열 번호: 22의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 61의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
(28) 서열 번호: 32의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열 번호: 62의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게, 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
하나 이상의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환되는 본 개시내용에 따른 실시양태에서, 치환은 예를 들어, 하기 표에 따른 보존적 치환일 수 있다. 일부 실시양태에서, 중간 열의 동일한 블록에 있는 아미노산이 치환된다. 일부 실시양태에서, 가장 오른쪽 열의 동일한 라인에 있는 아미노산이 치환된다:
일부 실시양태에서, 치환(들)은 기능적으로 보존적일 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서, 치환은 등가의 비치환 분자와 비교하여 치환을 포함하는 항원 결합 분자의 하나 이상의 기능적 특성 (예컨대, 표적 결합)에 영향을 미치지 않을 수 있다 (또는 실질적으로 영향을 미치지 않을 수 있다).
항체의 항원 결합 영역의 VH 및 VL 영역은 함께 Fv 영역을 구성한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 항원 결합 분자는 HER3에 결합하는 Fv 영역을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 실시양태에서, Fv의 VH 및 VL 영역은 링커 영역에 의해 연결된 단일 폴리펩티드로서, 즉, 단일 쇄 Fv (scFv)로 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 면역글로불린 중쇄 불변 서열의 하나 이상의 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 중쇄 불변 서열은 IgG (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgA (예컨대, IgA1, IgA2), IgD, IgE 또는 IgM의 중쇄 불변 서열이거나, 또는 그로부터 유래된다.
항체의 항원 결합 영역의 VL 및 경쇄 불변 (CL) 영역, 및 VH 영역 및 중쇄 불변 1 (CH1) 영역은 함께 Fab 영역을 구성한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 HER3에 결합하는 Fab 영역을 포함하거나, 또는 그로 구성된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항원 결합 분자는 HER3에 결합하는 전체 항체를 포함하거나, 또는 그로 구성된다. 본원에서 사용되는 바, "전체 항체"는 면역글로불린 (Ig)의 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 항체를 지칭한다. 상이한 종류의 면역글로불린 및 그의 구조는 예컨대, 문헌 [Schroeder and Cavacini J Allergy Clin Immunol. (2010) 125(202): S41-S52] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
타입 G의 면역글로불린 (즉, IgG)은 2개의 중쇄와 2개의 경쇄로 구성된 ~150 kDa 당단백질이다. N-말단에서 C-말단까지, 중쇄는 VH, 이어서, 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2 및 CH3)을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하고, 유사하게, 경쇄는 VL, 이어서, CL을 포함한다. 중쇄에 따라, 면역글로불린은 IgG (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgA (예컨대, IgA1, IgA2), IgD, IgE, 또는 IgM으로 분류될 수 있다. 경쇄는 카파 (κ) 또는 람다 (λ)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 HER3에 결합하는 IgG (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgA (예컨대, IgA1, IgA2), IgD, IgE, 또는 IgM을 포함하거나, 또는 그로 구성된다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는
(i) 서열 번호: 75의 아미노산 서열과 적어도 70%, 바람직하게, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 하나 이상의 (예컨대, 2개의) 폴리펩티드; 및
(ii) 서열 번호: 76의 아미노산 서열과 적어도 70%, 바람직하게, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 하나 이상의 (예컨대, 2개의) 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 그로 구성된다.
본 개시내용에 따른 항원 결합 분자는 상기 항원 결합 분자를 포함하는 조성물 형태로 제공될 수 있다. 항원 결합 분자는 임상용 제약 조성물 또는 의약으로 제제화될 수 있으며, 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 애주번트를 포함할 수 있다. 조성물은 국소, 비경구, 전신, 강내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 척추강내, 안내, 결막내, 종양내, 피하, 피내, 척추강내, 경구 또는 경피 투여 경로 (이는 주사 또는 주입을 포함할 수 있다)를 위한 것으로 제제화될 수 있다.
적합한 제제는 멸균 또는 등장성 매질 중 항원 결합 분자를 포함할 수 있다. 의약 및 제약 조성물은 겔을 비롯한 유체 형태로 제제화될 수 있다. 유체 제제는 혈액, 종양, 또는 인간 또는 동물 신체의 선택된 영역에 주사 또는 주입 (예컨대, 캐뉼러를 통해)에 의해 투여하기 위한 것으로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 예컨대, 혈관 또는 종양 내로의 주사 또는 주입용으로 제제화될 수 있다.
HER3
매개 신호전달의 길항제
본 개시내용의 측면 및 실시양태는 (i) HER3 매개 신호전달의 길항제, 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용한 치료적/예방적 개입에 관한 것이다.
본 개시내용에 따른 HER3 결합 항원 결합 분자는 HER3 매개 신호전달의 길항제로서 작용할 수 있지만, 조합 치료에 관한 본 개시내용의 측면 및 실시양태에 따라, 조합의 성분 (i) 및 (ii)는 바람직하게는 비-동일하다는 것 (즉, 이는 상이한 작용제라는 것)을 이해할 것이다.
본 개시내용에 따른 HER3 매개 신호전달의 길항제를 이용한 치료는 특히 본원에서 상기의 표제 "HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하는/상기 돌연변이에 대해 이형접합성인/동형접합성인 암" 섹션에 기술된 암의 치료/예방을 위한 치료적/예방적 개입과 관련하여 고려된다. 상기 실시양태에 따라, HER3 매개 신호전달의 길항제를 이용한 치료는 신호전달을 수준을 돌연변이(들) 부재하에서 관찰되는 수준 (즉, 오직 야생형 대립유전자(들)만을 보유하는 등가 세포에 의한 신호전달 수준)으로 회복시키는 데 효과적일 수 있다.
이러한 방식으로, HER3 매개 신호전달의 길항제를 이용한 치료는 본원에 기술된 HER3 결합 항원 결합 분자를 이용한 치료를 위해 대상체를 조건화하는 데 유용할 수 있다. 즉, HER3 매개 신호전달의 길항제의 투여는 바람직하게는 암을 HER3 결합 항원 결합 분자를 이용한 치료에 감작화시키고 (즉, 암을 민감하게 만들고), 이로써, 대상체의 암을 HER3 결합 항원 결합 분자로 치료하는 것이 HER3 매개 신호전달의 길항제를 이용한 치료 부재하에서 이루어지는 것보다 더 효과적이다.
본 개시내용에 따른 조합 치료에서 사용하고자 하는 HER3 매개 신호전달의 특정 길항제는 치료하고자 하는 암의 돌연변이 상태/유전자형에 따라 선택될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예로서, 암이 KRAS에 대한 활성화 돌연변이를 포함하는 경우, 길항제는 MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 길항제일 수 있다. 유사하게, 암이 PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이 또는 PTEN에 대한 불활성화 돌연변이를 포함하는 경우, 길항제는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 길항제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 HER3 매개 신호전달의 길항제는 범-ErbB 억제제 (예컨대, 사피티닙 또는 Sym013)이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 EGFR에 의해 매개되는 신호전달의 억제제 (예컨대, 세툭시맙, 파니투무맙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 아파티닙, 브리가티닙, 이코티닙, 오시머티닙, 잘루투무맙, 반데타닙, 네시투무맙, 니모투주맙, 다코미티닙, 둘리고투주맙 또는 마투주맙)이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 HER2에 의해 매개되는 신호전달의 억제제 (예컨대, 트라스투주맙, 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 아파티닙, 다코미티닙, MM-111, 제노쿠투주맙, MCLA-128 또는 마르게툭시맙)이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 HER3에 의해 매개되는 신호전달의 억제제 (예컨대, 세리반투맙, 룸레투주맙, 엘젬투맙, KTN3379, AV-203, GSK2849330, REGN1400, MP-RM-1, EV20, 페르투주맙, 둘리고투주맙, MM-111, 제노쿠투주맙, 이스티라투맙, MCLA-128, 파트리투맙, EZN-3920, RB200, U3-1402, TX2-121-2, EZN-3920 및 miR-205)이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 HER4에 의해 매개되는 신호전달의 억제제 (예컨대, 라파티닙, 이브루티닙, 아파티닙, 다코미티닙 또는 네라티닙)이다.
일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 HER3 신호전달의 하류 이펙터를 억제시킨다. HER3 매개 신호전달의 하류 이펙터는 예컨대, PI3K, AKT, KRAS, BRAF, MEK/ERK 및 mTOR을 포함한다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 MAPK/ERK 경로의 억제제이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 PI3K/ATK/mTOR 경로의 억제제이다.
일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 PI3K 억제제 (예컨대, 픽틸리십, 부팔리십, 닥톨리십, SAR245409, AZD8186, 이델라리십, 코판리십 또는 두벨리십)이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 AKT 억제제(예컨대, MK-2206, AZD5363, GSK690693, GSK2110183, 이파타세르팁, VQD-002, 페리포신 또는 밀테포신)이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 KRAS의 억제제 (예컨대, 소토라십 (AMG 510으로도 공지), ARS-1620, 아다그라십 (MRTX849로도 공지), LY3499446, ARS-3248/JNJ-74699157, BI2852 또는 RRSP 키메라 독소)이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 BRAF 억제제 (예컨대, 베무라페닙, 다브라페닙, SB590885, XL281, RAF265, 엔코라페닙, 벨바라페닙, LY3009120, LXH254, GDC-0879, PLX-4720, 소라페닙, 또는 LGX818)이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 MEK/ERK 억제제 (예컨대, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, PD-325901, CI-1040, PD035901, 또는 TAK-733)이다. 일부 실시양태에서, HER3 매개 신호전달의 길항제는 mTOR 억제제 (예컨대, 라파마이신, 데포롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스 또는 사파니세르팁)이다.
치료적 및 예방적 개입
본 개시내용의 측면 및 실시양태는 본원에 기술된 암의 치료 및 예방을 위한 치료적 및 예방적 개입에 관한 것이다.
본 개시내용은 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 용도의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 제공한다. 또한, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 용도를 제공한다. 또한, 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 방법이 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 용도의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 제공한다. 또한, 본 방법이 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 용도를 제공한다. 또한, 본 방법이 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 용도의 (i) HER3 매개 신호전달의 길항제 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 제공한다. 또한, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 (i) HER3 매개 신호전달의 길항제 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 용도를 제공한다. 또한, 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 (i) HER3 매개 신호전달의 길항제 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
이전 단락의 측면에 따른 실시양태에서, (i) 및 (ii)의 제공은 조합 요법으로서 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, (i) 및 (ii)는 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 방법이 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 용도의 HER3 매개 신호전달의 길항제를 제공한다. 또한, 본 방법이 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 HER3 매개 신호전달의 길항제의 용도를 제공한다. 또한, 본 방법이 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 개시내용에 따른 치료적 또는 예방적 개입은 암의 발생 또는 진행을 감소시키거나, 암의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 또는 암의 병리를 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 개입은 암의 진행을 예방하는 데, 예컨대, 암의 악화를 예방하거나, 또는 암의 발생 속도를 저속화시키는 데 효과적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개입은 암의 호전, 예컨대, 암 증상의 감소 또는 암의 중증도/활동과 관련된 일부 다른 상관관계의 감소를 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 암이 후기 병기 (예컨대, 더 중증인 병기 또는 전이)로 전개되는 것을 예방할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료적 또는 예방적 개입은 암의 발병/암 증상의 진행을 지연/예방하고/거나, 암 증상의 중증도를 감소시키고/거나, 암 세포의 생존/성장/침윤/전이를 감소시키고/거나, 암 세포의 개수를 감소시키고/거나, 대상체의 생존을 증가시키는 것 중 하나 이상의 것을 목표로 할 수 있다.
본 개시내용의 물품(article) (즉, HER3 결합 항원 결합 분자 및 HER3 매개 신호전달의 길항제) 투여는 바람직하게, 대상체에게 치료적 또는 예방적 이익을 나타내기에 충분한 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"으로 이루어진다. 실제 투여량, 및 투여 속도 및 시간 과정은 질환/병태의 성질 및 중증도 및 투여되는 특정 물품에 따라 달라질 것이다. 치료 처방, 예컨대, 투여량 결정 등은 일반의 및 다른 의사의 책임 내에 있으며, 전형적으로 치료하고자 하는 질환/장애, 개별 대상체의 상태, 전달 부위, 투여 방법 및 실무자에게 공지된 다른 인자를 고려한다. 상기 언급된 기술 및 프로토콜의 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins]에서 살펴볼 수 있다.
투여는 임의의 적합한 경로, 예컨대, 주사 또는 주입 (예컨대, 캐뉼라를 통해)에 의해 이루어질 수 있다. 투여는 혈액, 종양으로 또는 인간 또는 동물 신체의 선택된 부위 (예컨대, 암 증상이 나타나는 기관/조직)로 이루어질 수 있다. 특정 투여 모드 및/또는 투여 부위는 치료 효과가 요구되는 위치에 따라 선택될 수 있다.
2개 이상의 작용제 (예컨대, HER3 매개 신호전달의 길항제 및 HER3 결합 항원 결합 분자)가 조합하여 투여되는 경우, 작용제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
동시 투여는 2개 이상의 작용제 (예컨대, HER3 매개 신호전달의 길항제 및 HER3 결합 항원 결합 분자)를 함께, 예를 들어, 두 작용제를 모두 함유하는 제약 조성물 (결합 제제)로서 또는 서로 각 투여 직후 즉시 (예컨대, 1, 4, 6, 8 또는 12시간 이내), 및 임의적으로, 동일한 투여 경로를 통해, 예컨대, 동일한 동맥, 정맥 또는 다른 혈관에 투여하는 것을 지칭한다.
순차적 투여는 제제 중 하나를 투여한 후, 주어진 시간 간격 후에 또 다른 제제를 별개로 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서는 그러하지만, 작용제가 동일한 경로로 투여될 필요는 없다. 시간 간격은 임의의 시간 간격일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료적 또는 예방적 개입은 (i) 암 (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하는/상기 돌연변이에 대해 이형접합성인/동형접합성인 암)을 앓는 대상체에게 HER3 매개 신호전달의 길항제 (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 HER3 매개 신호전달의 길항제)를 투여하고, (ii) 대상체에게 HER3에 결합하는 항원 결합 분자 (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 HER3 결합 항원 결합 분자)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, (i) 및 (ii)는 동시에 수행된다. 일부 실시양태에서, (i) 및 (ii)는 순차적으로 수행된다 (예컨대, (i) 다음에 (ii)가 수행될 수 있거나, 또는 (ii) 다음에 (i)가 수행될 수 있다).
일부 실시양태에서, 개입은 예컨대, 암 치료/예방을 위한 추가의 치료적 또는 예방적 개입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료적 또는 예방적 개입은 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 수술, 백신접종 및/또는 호르몬 요법으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치료적 또는 예방적 개입은 백혈구 성분채집술을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료적 또는 예방적 개입은 줄기 세포 이식을 포함한다.
본 발명의 물품은 다회 용량으로 제공될 수 있다. 다회 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월 중 하나로 선택될 수 있는 미리 결정된 시간 간격을 두고 분리될 수 있다. 예로서, 용량은 매 7일, 14일, 21일 또는 28일 (플러스 또는 마이너스 3일, 2일 또는 1일)마다 1회 제공될 수 있다. 하나 이상의 용량 또는 각각의 용량에는 또 다른 치료제의 동시 또는 순차적 투여가 수반될 수 있다.
진단 및 예후 방법, 환자 선택
본 개시내용은 또한 본원에 기술된 암과 관련된 진단, 예후 및 예측 방법을 제공한다.
본 방법은 대상체로부터 수득된 샘플에 대해 시험관내에서 수행될 수 있거나, 또는 대상체로부터 수득된 샘플을 프로세싱한 후에 수행될 수 있다. 일단 샘플을 수집하고 나면, 시험관내 방법을 수행하기 위해 대상체가 현장에 있을 필요는없는 바, 본 방법은 인간 또는 동물의 신체에서 실행되지 않는 방법일 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 본 방법은 생체내에서 수행될 수 있다.
샘플은 임의 조직 또는 체액으로부터 채취할 수 있다. 샘플은 다량의 혈액; 피브린 응괴 및 혈액 세포 제거 후 수득된 혈액의 체액 부분을 포함할 수 있는 대상체의 혈액으로부터 유래된 다량의 혈청; 조직 샘플 또는 생검; 흉막액; 뇌척수액 (CSF); 또는 대상체로부터 단리된 세포를 포함하거나, 또는 그로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 질환/병태가 이환된 조직 또는 조직들 (예컨대, 질환의 증상이 발현되거나, 또는 질환/병태의 병인에 관여하는 조직 또는 조직들)로부터 수득되거나, 또는 그로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 암, 종양, 또는 이의 세포로부터 수득되거나, 또는 그로부터 유래될 수 있다.
본 방법은 암 (예컨대, 본원에 기술된 암)을 진단할 목적으로 수행될 수 있다. 본 방법은 본원에 기술된 바와 같이 치료적/예방적 개입에 대한 대상체의 예상 반응을 예후/예측하기 위해 수행될 수 있다. 본 방법은 예컨대, 효능면에서 주어진 치료적/예방적 개입에 대한 가능한 예상 반응을 예측하는 데 유용할 수 있고,임상 의사 결정을 지원하는 데 유용할 수 있다. 본 방법은 본원에 기술된 바와 같이 치료적/예방적 개입을 위해 대상체를 확인/선택하기 위한 목적으로 수행될 수 있다.
일부 측면 및 실시양태에서, 본 방법은 암이 본원에 기술된 암인지, 예컨대, HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이 아닌/이형접합성이 아닌/상기 돌연변이를 포함하지 않는 암인지, 또는 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하는/상기 돌연변이에 대해 이형접합성인/동형접합성인 암인지 여부를 결정하기 위해 대상체의 암을 분석하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 암이 본원 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 암을 평가하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 암이 본원 상기 기술된 바와 같은 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 하나 이상의 카피를 포함하는 세포를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 암을 평가하는 단계를 포함한다.
상기 분석 후 돌연변이(들)를 포함하지 않는 것으로, 및/또는 돌연변이(들)를 포함하는 대립유전자(들)의 하나 이상의 카피를 포함하는 세포를 포함하지 않는 것으로 확인된 암은 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 개입에 적합한 암으로 확인될 수 있다.
상기 분석 후 돌연변이(들)를 포함하는 것으로, 및/또는 돌연변이(들)를 포함하는 대립유전자(들)의 하나 이상의 카피를 포함하는 세포를 포함하는 것으로 확인된 암은 (i) 본 개시내용에 따른 HER3 매개 신호전달의 길항제, 및 (ii) 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 조합을 이용하는 개입에 적합한 암으로 확인될 수 있다.
본 개시내용의 측면 및 실시양태는 또한 본 개시내용에 따른 치료적 또는 예방적 개입을 위한 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
상기 분석 후 돌연변이(들)를 포함하지 않는 것으로, 및/또는 돌연변이(들)를 포함하는 대립유전자(들)의 하나 이상의 카피를 포함하는 세포를 포함하지 않는 것으로 확인된 암을 앓는 대상체는 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 선택될 수 있다.
상기 분석 후 돌연변이(들)를 포함하는 것으로, 및/또는 돌연변이(들)를 포함하는 대립유전자(들)의 하나 이상의 카피를 포함하는 세포를 포함하는 것으로 확인된 암을 앓는 대상체는 (i) 본 개시내용에 따른 HER3 매개 신호전달의 길항제, 및 (ii) 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암이 본원에 기술된 돌연변이, 및/또는 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 하나 이상의 카피를 포함하는 세포를 포함하는지 여부를 결정하는 대상체의 암에 대한 분석 결과에 기초하여 본 개시내용에 따라 치료적 개입을 위해 선택되거나/선택되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 대상체가 본원에 기술된 돌연변이를 포함하지 않는 암을 앓는 것, 및/또는 대상체의 암의 세포가 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 하나 이상의 카피를 포함하는 것으로 확인되지 않는 것에 대한 결정에 기초하여 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 대상체가 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 암을 앓는 것, 및/또는 암의 세포가 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 하나 이상의 카피를 포함하는 것에 대한 결정에 기초하여 (i) 본 개시내용에 따른 HER3 매개 신호전달의 길항제, 및 (ii) 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
일부 측면 및 실시양태에서, 본 방법은
(a) 대상체의 암이 본원에 기술된 돌연변이, 및/또는 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 하나 이상의 카피를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 대상체의 암을 분석하는 단계; 및
(b) 대상체의 암이 단계 (a)에서 본원에 기술된 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나/이형접합성이 아니거나, 또는 그를 포함하지 않는 것으로 결정된 경우 (예컨대, 대상체의 암이 표제 "HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이 아닌/이형접합성이 아닌/상기 돌연변이를 포함하지 않는 암" 섹션에 기술된 암의 실시양태에 따른 암인 것으로 결정된 경우), 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은
(c) 단계 (b)에서 치료를 위해 선택된 대상체에게 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면 및 실시양태에서, 본 방법은
(a) 대상체의 암이 본원에 기술된 돌연변이, 및/또는 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 하나 이상의 카피를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 대상체의 암을 분석하는 단계; 및
(b) 대상체의 암이 단계 (a)에서 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 것으로, 또는 상기 돌연변이에 대해 이형접합성인 것으로/동형접합성인 것으로 결정된 경우 (예컨대, 대상체의 암이 표제 "HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하는/상기 돌연변이에 대해 이형접합성인/동형접합성인 암" 섹션에 기술된 암의 실시양태에 따른 암인 것으로 결정된 경우), (i) 본 개시내용에 따른 HER3 매개 신호전달의 길항제, 및 (ii) 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은
(c) 단계 (b)에서 치료를 위해 선택된 대상체에게 (i) 본 개시내용에 따른 HER3 매개 신호전달의 길항제, 및 (ii) 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면 및 실시양태에서, 본 방법은
(a) 대상체의 암이 본원에 기술된 돌연변이, 및/또는 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 하나 이상의 카피를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 대상체의 암을 분석하는 단계; 및
(b) 대상체의 암이 단계 (a)에서 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 것으로, 또는 상기 돌연변이에 대해 이형접합성인 것으로/동형접합성인 것으로 결정된 경우 (예컨대, 대상체의 암이 표제 "HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하는/상기 돌연변이에 대해 이형접합성인/동형접합성인 암" 섹션에 기술된 암의 실시양태에 따른 암인 것으로 결정된 경우), (i) 본 개시내용에 따른 HER3 매개 신호전달의 길항제, 및 (ii) 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 치료를 위해 선택된 대상체에게 본 개시내용에 따른 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계; 및
(d) 단계 (b)에서 치료를 위해 선택된 대상체에게 본 개시내용에 따른 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함한다.
이전 단락의 단계 (c) 및 (d)는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
암 분석은 암이 본원 상기 기술된 바와 같은 돌연변이(들) (예컨대, HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이, MAPK/ERK 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이, 및/또는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통한 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이; 예컨대, 상기 신호전달/신호전달 경로의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이, 및/또는 상기 신호전달/신호전달 경로의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이)를 포함하는지 여부를 결정하기 위해, (예컨대, 암으로부터 수득된 핵산 함유 샘플에서) HER3 매개 신호전달에 관여하는 하나 이상의 인자를 코딩하는 유전자(들)의 뉴클레오티드 서열(들)을 분석하는 것을 포함할 수 있다. 분석은 암 세포에 대한 것일 수 있다. 분석은 암/이의 세포로부터 수득된 핵산 함유 샘플/생검에 대한 것일 수 있다. 상기 분석은 바람직하게는 시험관내에서 수행된다.
관심 유전자의 뉴클레오티드 서열(들)을 평가하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예컨대, 고전적 쇄 종결 방법에 의한 시퀀싱, 및 차세대 시퀀싱 (NGS) 기술 (예컨대, 문헌 [Metzker, M.L., Nat Rev Genet (2010) 11(1): 31-46] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함)에 의해 리뷰)을 포함한다. 돌연변이의 존재/부재에 대해 관심 유전자의 뉴클레오티드 서열(들)을 평가하는 추가 방법으로는 게놈 DNA의 제한 단편 길이 다형성 확인 (RFLPI), 게놈 DNA의 무작위 증폭 다형성 검출 (RAPD), 증폭된 단편 길이 다형성 검출 (AFLPD), 다중 유전자좌 가변 수 탠덤 반복 (VNTR) 분석 (MLVA), SNP 유전형 분석, 다중 유전자 서열 유형 분석, 대립유전자 특이적 올리고뉴클레오티드 (ASO) 프로브, 및 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 또는 비드를 포함한다. 다른 적합한 방법은 예컨대, 문헌 [Edenberg HJ and Liu Y, Cold Spring Harb Protoc; 2009; doi:10.1101/pdb.top62], 및 [Tsuchihashi Z and Dracopoli NC, Pharmacogenomics J., 2002, 2:103-110]에 기술되어 있다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 대상체가 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하는 치료적 또는 예방적 개입에 잘 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 방법을 제공한다.
주어진 치료적 또는 예방적 개입에 대한 대상체/암의 반응은 개정된 반응 평가 기준: 루가노 분류(Revised Criteria for Response Assessment: The Lugano Classification) (예컨대, 문헌 [Cheson et al., J Clin Oncol (2014) 32: 3059-3068] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함))에 따라 평가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체/암은 하기: 완전 관해, 부분 관해 또는 안정 병변 중 하나가 달성되는 경우, 주어진 개입에 "반응하는 것"으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 대상체/암은 하기: 완전 관해 또는 부분 관해 중 하나가 달성되는 경우, 주어진 개입에 "반응하는 것"으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 대상체의 암이 본원에 기술된 돌연변이, 및/또는 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 대립유전자의 하나 이상의 카피를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 대상체의 암을 분석하는 단계를 포함하고; 여기서 본원에 기술된 돌연변이를 포함하는 것으로, 또는 상기 돌연변이에 대해 이형접합성인 것으로/동형접합성인 것으로 결정된 암을 앓는 대상체 (예컨대, 대상체의 암이 표제 "HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하는/상기 돌연변이에 대해 이형접합성인/동형접합성인 암" 섹션에 기술된 암의 실시양태에 따른 암인 것으로 결정된 경우)는 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하는 치료적 또는 예방적 개입에 잘 반응할 가능성이 없는 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 대상체의 암이 본원에 기술된 돌연변이, 및/또는 본원에 기술된 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나/이형접합성이 아니거나, 또는 그를 포함하지 않는 것으로 결정된 암을 앓는 대상체 (예컨대, 대상체의 암이 표제 "HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이 아닌/이형접합성이 아닌/상기 돌연변이를 포함하지 않는 암" 섹션에 기술된 암의 실시양태에 따른 암인 것으로 결정된 경우)는 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하는 치료적 또는 예방적 개입에 잘 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된다.
대상체
본 개시내용의 측면에 따른 대상체는 임의의 동물 또는 인간일 수 있다. 대상체는 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게, 인간이다. 대상체는 인간이 아닌 포유동물일 수 있지만, 보다 바람직하게는 인간이다. 대상체는 남성일 수도 있고, 여성일 수도 있다. 대상체는 환자일 수 있다. 대상체는 치료가 필요한 질환 또는 병태 (예컨대, 본원에 기술된 암)로 진단받았을 수 있거나, 상기 질환/병태를 앓는 것으로 의심될 수 있거나, 또는 상기 질환/병태가 발생/그에 걸릴 위험이 있을 수 있다.
대상체는 암을 앓는 대상체일 수 있다. 대상체는 본원에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이에 대해 동형접합성이 아니거나, 그에 대해 이형접합성이 아니거나, 또는 그를 포함하지 않는 암을 앓는 대상체일 수 있다 (예컨대, 상기 암을 앓는 것으로 결정된 대상체일 수 있다). 대상체는 본원에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하거나, 그에 대해 이형접합성이거나, 또는 그에 대해 동형접합성인 암을 앓는 대상체일 수 있다 (예컨대, 상기 암을 앓는 것으로 결정된 대상체일 수 있다).
키트
본 개시내용은 또한 부품들의 키트를 제공한다. 본 개시내용에 따른 키트는 전체적으로 또는 부분적으로 본원에 기술된 방법을 수행하기 위한 구성요소를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 (i) 암이 본원에 기술된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 암을 평가하기 위한 수단, 및 (ii) 본원에 기술된 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기술된 바와 같은 HER3 매개 신호전달의 길항제를 포함할 수 있다.
암이 본원에 기술된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 암을 평가하기 위한 수단은 예컨대, 본원에 기술된 유전자(들)의 뉴클레오티드 서열과 상보성을 갖는 하나 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
키트는 암이 본원에 기술된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 암 평가를 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 본원에 기술된 바와 같은 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 대상체에게 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 본원에 기술된 바와 같은 HER3 매개 신호전달의 길항제를 대상체에게 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
키트는 본 개시내용에 따른 방법을 실행하는 데 필요한 시약, 완충제 및/또는 표준을 추가로 포함할 수 있다.
서열 동일성
본원에서 사용되는 바, "서열 동일성"은 서열을 정렬하고, 필요한 경우, 서열 간의 최대 서열 동일성(%)을 달성하도록 갭을 도입한 후, 참조 서열 중의 뉴클레오티드/아미노산 잔기와 동일한 대상 서열 중의 뉴클레오티드/아미노산 잔기의 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대, ClustalOmega (문헌 [Soding, J. 2005, Bioinformatics 21, 951-960]), T-coffee (문헌 [Notredame et al. 2000, J. Mol. Biol. (2000) 302, 205-217]), Kalign (문헌 [Lassmann and Sonnhammer 2005, BMC Bioinformatics, 6(298)]) 및 MAFFT (문헌 [Katoh and Standley 2013, Molecular Biology and Evolution, 30(4) 772-780]) 소프트웨어를 이용하여 당업자에게 공지된 다양한 방식으로 2개 이상의 아미노산 또는 핵산 서열 사이의 서열 동일성(%)을 결정하기 위한 쌍별 및 다중 서열 정렬을 달성할 수 있다. 상기 소프트웨어를 사용할 때, 바람직하게는 예컨대, 갭 페널티 및 연장 페널티에 대한 디폴트 파라미터가 사용된다.
서열
***
기술된 측면 및 바람직한 특징의 조합이 명백히 허용되지 않거나, 또는 명시적으로 회피되는 경우를 제외하고는 본 개시내용은 상기 조합을 포함한다.
본원에 사용된 섹션 표제는 구성 목적으로만 사용되며, 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
이제, 본 개시내용의 측면 및 실시양태는 예로서 첨부 도면을 참조하여 설명될 것이다. 추가적인 측면 및 실시양태는 당업자에게 자명할 것이다. 본 텍스트에 언급된 모든 문서는 본원에서 참조로 포함된다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 하기 청구범위를 포함한 본 명세서 전역에 걸쳐, "포함하다(comprise)"라는 단어 및 예컨대, "포함하다(comprises)" 및 "포함하는"이라는 어미 변형은 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들로 이루어진 그룹을 제외하는 것이 아니라, 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들로 이루어진 그룹을 포함한다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, "하나"("a", "an") 및 "그"라는 단수형은 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값에서부터 및/또는 "약" 또 다른 특정 값 "대략"까지로 표현될 수 있다. 상기 범위가 표현되는 경우, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 값에서부터 및/또는 다른 특정 값까지 포함한다. 유사하게, 선행사 "약"을 사용하여 값이 근사치로서 표현되는 경우, 특정 값이 또 다른 실시양태를 형성한다는 것을 이해할 것이다.
핵산 서열이 본원에 개시되는 경우, 이의 역 상보체 또한 명백히 고려된다.
본원에 기술된 방법은 바람직하게는 시험관내에서 수행될 수 있다. "시험관내"라는 용어는 배양물 중의 세포를 사용하여 수행되는 절차를 포함하는 것으로 의도되는 반면, "생체내"라는 용어는 무손상 다세포 유기체를 사용하거나/이에 대한 절차를 포함하는 것으로 의도된다.
[도면의 간단한 설명]
이에, 본 개시내용의 원리를 예시하는 실시양태 및 실험이 첨부 도면을 참조하여 논의될 것이다.
도 1a 및 1b. 시험관내 및 생체내 연구 분석에서 결정된 상이한 암 세포주에 대한 10D1F/10D1P의 항암 효능 비교를 보여주는 막대 차트 및 그래프. (1a)는 시험관내, 또는 생체내 세포주 유래 이종이식편 모델에서 명시된 암 세포주의 세포 성장을 억제하는 10D1F/10D1P의 효능을 보여주는 것이다. (1b)는 시험관내 및 생체내에서 10D1F/10D1P를 이용한 세포주의 처리에 대해 측정된 효능 간의 관계를 모델링하는 선형 회귀를 보여주는 것이다.
도 2a 및 2b. 시험관내 및 생체내 연구에서 분석에 의해 측정된 바와 같은, (2a) 10D1F/10D1P, 및 (2b) 세리반투맙을 이용한 처리에 대한 상이한 유전자형 (실시예 2 참조)을 갖는 암 세포주의 반응을 보여주는 그래프 (실시예 2 참조). **** P ≤ 0.0001.
도 3a 및 3b. 시험관내 및 생체내 연구에서 분석에 의해 측정된 바와 같은, (3a) 10D1F/10D1P, 및 (3b) 세리반투맙을 이용한 처리에 대한 상이한 유전자형 (실시예 3 참조)을 갖는 암 세포주의 반응을 보여주는 그래프. **** P ≤ 0.0001.
실시예
본 실시예에서, 본 발명자들은 항-HER3 항체를 이용한 치료에 대한 반응 정도가 HER3 매개 신호전달의 조절인자를 코딩하는 유전자 중의 암 돌연변이 상태에 의존한다는 것을 입증한다. 이는 KRAS, PIK3CA , BRAF 및 PTEN에 대한 돌연변이가 결여된 암이 항-HER3 항체를 이용하는 치료에 대해 이례적으로 잘 반응한다는 것을 보여준다. 본 실시예는 NRG1 발현이 항-HER3 항체 요법에 대한 양성 반응을 예측한다는 것을 추가로 보여준다.
실시예
1:
시험관내
세포 증식 억제와
생체내
종양 성장 억제 간의 상관관계 분석
본 발명자들은 시험관내에서 암 세포주의 세포 성장을 억제시킬 수 있는 항-HER3 항체 10D1F hIgG1 (VVH = 서열 번호: 33, VL = 서열 번호: 58 포함) 또는 10D1P hIgG1 (VH = 서열 번호: 21, VL = 서열 번호: 49 포함)의 능력 분석 결과가 생체내에서 세포주 유래 이종이식 종양의 종양 성장을 억제시킬 수 있는 그의 능력을 예측하는지 여부를 조사하였다.
분석된 세포주는 N87 (위암), FaDu (두부경부암), OvCAR8 (난소암), SNU16 (위암), A549 (폐암), HCC95 (폐암), AHCN (신장암) 및 22Rv1 (전립선암)이었다.
시험관내 성장 억제 분석을 위해, 상이한 세포주의 세포를 10 포인트 연속 희석된 농도의 항-HER3 항체 (3배 확장, 최대 농도 1500 ㎍/ml에서 시작)로 삼중으로 처리하였다. 3-5일 후 CCK-8 검정법 (도진도(Dojindo))을 사용하여 세포 생존율을 측정하였다. 완충제 단독 (PBS)으로 처리된 세포에 대한 CCK-8 검정 신호와 비교하여 세포 성장 억제율(%)을 계산하였다. 시험관내 효능은 1500 ㎍/ml에서 관찰된 억제율인 것으로 결정되었다.
생체내 성장 억제 분석을 위해, 암컷 NCr 누드 마우스 (대략 6-8주령)의 오른쪽 옆구리에 세포를 피하 주사하여 세포주 유래 이종이식편 모델을 확립하였다. 항-HER3 항체를 용량당 25 mg/kg (체중)으로 매주 2회 복강내 주사로 투여하였다. 대조 처리군은 동일한 부피의 PBS를 받았다. 종양 부피는 디지털 캘리퍼스를 사용하여 주 3회 측정하였고, 공식 [L x W2/2]를 사용하여 계산하였다. 일단 대조군 아암의 종양 길이가 >1.5 cm인 것으로 측정되고 나면, 연구 종점에 도달한 것으로 간주되었다. 생체내 효능은 연구 종료시 종양 성장 억제율(%)인 것으로 결정되었다.
시험관내 및 생체내 연구에서 얻은 효능 데이터를 정규화하여 최대 억제를 100%로, 및 최소 억제를 0%로 설정하였고, 여기서 값은 상기 범위보다 높거나, 낮았다. 시험관내-생체내 효능 상관관계는 단순 선형 회귀로 연구하였고, 상관 계수 (R2)는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
분석 결과는 도 1a 및 1b에 제시되어 있다. 시험관내 연구와 생체내 연구에서 얻은 결과 사이에는 강한 상관관계가 있었다 (R2 = 0.8061). 이는 암 세포 성장 억제에 대한 시험관내 분석 결과가 생체내 종양 성장 억제 효능을 예측한다는 것 및 (그 반대의 경우도 마찬가지이다)을 시사한다.
실시예
2:
HER3
매개 신호전달
조절인자의
돌연변이 상태에 기초한
HER3
결합 항원 결합 분자의 암 치료 효능 분석
본 발명자들은 암 세포주의 돌연변이 상태가 항체를 이용한 치료 효능을 예측하는지 여부를 조사하기 위해 10D1F/10D1P 또는 세리반투맙의 항암 활성에 대한 생체내 및 시험관내 연구로부터 얻은 데이터의 조합을 사용하였다.
유방암, 위암, 비소세포 폐암, 결장직장암 & SCCHN, 및 전립선암으로부터의 세포주를 분석에 포함하였다. 예컨대, COSMIC, Cellosaurus 및 CCLE와 같은 공개 데이터베이스를 사용하여 KRAS, PIK3CA 중의 점 돌연변이 존재에 대해 및 PTEN 손실에 대해 세포주를 분석하였다. 세포주는 (i) KRAS, PIK3CA 및 PTEN에 대해 야생형 ('야생형'); (ii) KRAS 또는 PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 이형접합성, 또는 PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 이형접합성 ('이형접합성'); (iii) KRAS 또는 PIK3CA에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성, 또는 PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성 ('동형접합성')으로 분류되었다.
10D1F/10D1P 처리에 대한 반응을 스코어링(scoring)할 때, 10D1F hIgG1을 사용한 생체내 연구에서 얻은 종양 성장 억제 (TGI) 데이터를 우선순위화하였다. 상기 데이터를 이용할 수 없는 경우, 10D1P hIgG1로부터 얻은 TGI 데이터를 사용하였다. 생체 내 데이터가 세포주에 대해 이용불가능한 경우, 시험관내 억제 데이터를 사용하였다.
10D1F/10D1P 또는 세리반투맙을 이용한 처리에 대한 정규화된 기능적 반응과 돌연변이 상태 사이의 관계를 GraphPad Prism을 사용하여 분석하였다. 야생형, 이형접합성 및 동형접합성 군 간의 비교를 위해, 독립표본 t-검정을 수행하였다.
KRAS, PIK3CA 및 PTEN에 대한 세포주의 유전자형 및 10D1F/10D1P 또는 세리반투맙을 이용한 처리에 대한 그의 정규화된 기능적 반응 (실시예 1에 기술된 바와 같이 시험관내 또는 생체내 연구에서 분석에 의해 측정)이 하기 표에 나와 있고, 데이터는 도 2a 및 2b에 그래프로 제시되어 있다.
분석 결과 항-HER3 항체를 이용하는 처리에 대한 반응이 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이의 존재에 의존한다는 매우 놀라운 패턴이 밝혀졌다. 야생형 군의 세포주는 이형접합성 또는 동형접합성 군의 세포주와 비교하여 항-HER3 항체 처리에 대하여 훨씬 더 큰 반응성을 보였다. 이러한 패턴은 분석된 상이한 암 유형 전 범위에 걸쳐 관찰되었다.
실시예
3:
PTEN
/
KRAS
/
PIK3CA
/
BRAF
의
돌연변이 상태 및
NRG1
mRNA
존재량에 기초한 HER3 결합 항원 결합 분자의 암 치료 효능 분석
추가 연구에서, 본 발명자들은 항-HER3 항체 처리의 효능을 예측하는 데 BRAF의 돌연변이 상태가 실시예 2에 기술된 삼중 유전자 시그너처 (PTEN / KRAS / PIK3CA )에 추가될 수 있는지 여부를 조사하기 위해 10D1F/10D1P 또는 세리반투맙의 항암 활성에 대한 생체내 및 시험관내 연구에서 얻은 데이터를 사용하였다.
유방암, 위암, 비소세포 폐암, 결장직장암 & SCCHN, 및 전립선암으로부터의 세포주를 분석에 포함하였다. KRAS, PIK3CA 및 BRAF 중의 점 돌연변이 존재에 대해 및 PTEN 손실에 대해 세포주를 경험적 서열 분석에 의해 세포주를 평가하였다. 세포주는 (i) KRAS, PIK3CA , PTEN , 및 BRAF에 대해 야생형 ('야생형'); (ii) KRAS 또는 PIK3CA 또는 BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 이형접합성, 또는 PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 이형접합성 ('이형접합성'); (iii) KRAS 또는 PIK3CA 또는 BRAF에 대한 활성화 돌연변이에 대해 동형접합성, 또는 PTEN에 대한 불활성화 돌연변이에 대해 동형접합성 ('동형접합성')으로 분류되었다. NRG1 mRNA의 발현 수준 또한 각 세포주에 대해 측정되었다.
10D1F/10D1P 처리에 대한 반응을 스코어링할 때, 10D1F hIgG1을 사용한 생체내 연구에서 얻은 종양 성장 억제 (TGI) 데이터를 우선순위화하였다. 상기 데이터를 이용할 수 없는 경우, 10D1P hIgG1로부터 얻은 TGI 데이터를 사용하였다. 생체 내 데이터가 세포주에 대해 이용불가능한 경우, 시험관내 억제 데이터를 사용하였다.
10D1F/10D1P 또는 세리반투맙을 이용한 처리에 대한 정규화된 기능적 반응과 돌연변이 상태 사이의 관계를 GraphPad Prism을 사용하여 분석하였다. 야생형, 이형접합성 및 동형접합성 군 간의 비교를 위해, 독립표본 t-검정을 수행하였다.
KRAS, PIK3CA, PTEN 및 BRAF에 대한 세포주의 유전자형 및 10D1F/10D1P 또는 세리반투맙을 이용한 처리에 대한 그의 정규화된 기능적 반응 (실시예 1에 기술된 바와 같이 시험관내 또는 생체내 연구에서 분석에 의해 측정)이 하기 표에 나와 있고, 데이터는 도 3a 및 3b에 그래프로 제시되어 있다.
분석 결과 PIK3CA, KRAS , 및 PTEN과 함께 조합하여 BRAF의 돌연변이 상태가 항-HER3 항체 치료의 효능을 예측하고, 야생형 군의 세포주는 이형접합성 또는 동형접합성 군의 세포주와 비교하여 항-HER3 항체 처리에 대하여 훨씬 더 큰 반응성을 보인 것으로 밝혀졌다 (도 3a 및 3b 참조). 이러한 패턴은 광범위한 임상전 암 모델에서 관찰되었다.
상기 표의 데이터는 NRG1 발현 증가는 항-HER3 항체 치료 효능 개선과 상관관계가 있다는 NRG1 발현과 치료 효능 사이의 연관성을 추가로 입증한다.
결론적으로, PIK3CA, KRAS, BRAF, 및 PTEN의 돌연변이 상태를 포함하는 유전자 시그니처(gene signature)는 임상전 암 모델에서 항-HER3 항체 치료의 효능을 일관되게 및 유의적으로 예측하며, 이러한 유전자 시그니처는 추가의 예측 인자로서 NRG1 mRNA 존재량과 함께 조합될 수 있다.
Claims (24)
- 대상체(subject)에서 HER3 연관 암(ER3-associated cancer)을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 용도의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자로서, 여기서 HER3 연관 암은 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자(positive regulator)를 코딩하는(encoding) 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이(inactivating mutation)를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자.
- 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약 제조에서의, HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 용도로서, 여기서 HER3 연관 암은 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는 것인 용도.
- 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 여기서 HER3 연관 암은 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하거나; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제2항에 있어서, 또는 제3항에 있어서, HER3 연관 암이 (i) KRAS, PIK3CA , PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2 , SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3, STAT5 , 및 BRAF로부터 선택되는 유전자에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, HER3 연관 암이 (i) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iii) BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iv) PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, HER3 연관 암이 (i) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ii) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iii) PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (iv) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (v) PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (vi) BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (vii) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (viii) PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (ix) BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (x) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않거나; 또는 (xi) KRAS에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, BRAF에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이를 포함하지 않고, PTEN에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, HER3 연관 암이 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하지 않는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, HER3 연관 암이 등가의 비암성 세포에 의한 발현 수준보다 더 큰 수준으로 NRG1을 발현하는 세포를 포함하는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 용도의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자로서, 여기서 HER3 연관 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하고, 여기서 상기 방법은 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 사용하기 위한 항원 결합 분자.
- 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약 제조에서의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자의 용도로서, 여기서 HER3 연관 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하고, 여기서 상기 방법은 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 용도.
- 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HER3 연관 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 여기서 HER3 연관 암은 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하고, 여기서 본 방법은 HER3 매개 신호전달의 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 제10항에 있어서, 또는 제11항에 있어서, HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이가 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 활성화 돌연변이이거나, 또는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 유전자에 대한 불활성화 돌연변이인 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, HER3 연관 암이 (i) KRAS, PIK3CA, PIK3CB , PIK3CD, ERBB3, ERBB2, ERBB4, EGFR, IGF1R, NRG1, NRG2, EGF, IRS2, GRB2, GAB2, PTPN11, SHP2, SOS1, HRAS, NRAS, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MYC, RPS6KA1, RPS6, MKNK1, CREB1, MTOR, PDK1 , AKT1 , AKT2 , AKT3 , JAK2 , STAT3 , STAT5, 및 BRAF로부터 선택되는 유전자에 대해 활성화 돌연변이; 및/또는 (ii) PTEN, PPP2CA , PIK3R1 , PIK3R2 , NF1, BAD 및 PHLPP1로부터 선택되는 유전자에 대해 불활성화 돌연변이를 포함하는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, HER3 연관 암이 KRAS에 대해 활성화 돌연변이, PIK3CA에 대해 활성화 돌연변이, BRAF에 대해 활성화 돌연변이, 또는 PTEN에 대해 불활성화 돌연변이 중 하나 이상의 것을 포함하는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- (a) 대상체의 암이 (i) 활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 양성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는지; 또는 (ii) 불활성화 돌연변이를 포함하지 않는 HER3 매개 신호전달의 음성 조절인자를 코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 대상체의 암을 분석하는 단계; 및
(b) 대상체의 암이 단계 (a)에서 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 결정된 경우, HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함하는,
HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 방법. - 제15항에 있어서, 본 방법이
(c) 단계 (b)에서 치료를 위해 선택된 대상체에게 HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - (a) 대상체의 암이 HER3 매개 신호전달의 상향조절을 초래하는 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 대상체의 암을 분석하는 단계; 및
(b) 대상체의 암이 단계 (a)에서 상기 돌연변이를 포함하는 것으로 결정된 경우, (i) HER3 매개 신호전달의 길항제 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함하는,
(i) HER3 매개 신호전달의 길항제 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 이용하는 치료를 위해 대상체를 선택하는 방법. - 제17항에 있어서, 본 방법이
(c) 단계 (b)에서 치료를 위해 선택된 대상체에게 (i) HER3 매개 신호전달의 길항제 및 (ii) HER3에 결합하는 항원 결합 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, HER3 연관 암이 고형 종양(solid tumor), 유방암(breast cancer), 유방 암종(breast carcinoma), 유관 암종(ductal carcinoma), 위암(gastric cancer), 위 암종(gastric carcinoma), 위 선암종(gastric adenocarcinoma), 결장직장암(colorectal cancer), 결장직장 암종(colorectal carcinoma), 결장직장 선암종(colorectal adenocarcinoma), 두부경부암(head and neck cancer), 두부경부의 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck), 폐암(lung cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 폐 선암종(lung adenocarcinoma), 편평 세포 폐 암종(squamous cell lung carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 난소 암종(ovarian carcinoma), 난소 장액성 선암종(ovarian serous adenocarcinoma), 신장암(renal cancer), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 신장 투명 세포 암종(renal clear cell carcinoma), 신장 세포 선암종(renal cell adenocarcinoma), 유두상 신장 세포 암종(renal papillary cell carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 췌장 선암종(pancreatic adenocarcinoma), 췌장 관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁경부 편평 세포 암종(cervical squamous cell carcinoma), 피부암(skin cancer), 흑색종(melanoma), 식도암(esophageal cancer), 식도 선암종(esophageal adenocarcinoma), 간암(liver cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 담관암종(cholangiocarcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁체부 자궁내막 암종(uterine corpus endometrial carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 갑상선 암종(thyroid carcinoma), 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 부신경절종(paraganglioma), 방광암(bladder cancer), 방광 요로 상피 암종(bladder urothelial carcinoma), 전립선암(prostate cancer), 전립선 선암종(prostate adenocarcinoma), 육종(sarcoma) 및 흉선종(thymoma)으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HER3에 결합하는 항원 결합 분자가 10D1F, 세리반투맙, 엘젬투맙, 파트리투맙, GSK2849330, 룸레투주맙, CDX-3379, AV-203, 바레세타맙, TK-A3, TK-A4, MP-EV20, 1A5-3D4, 9F7-F11, 16D3-C1, NG33, A5, F4, huHER3-8, REGN1400 및 제노쿠투주맙으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, HER3에 결합하는 항원 결합 분자가
(i) 하기 CDR:
서열 번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 43의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역; 및
(ii) 하기 CDR:
서열 번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 69의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 분자가
(i) 하기 CDR:
서열 번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR1
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2
서열 번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 VH 영역; 및
(ii) 하기 CDR:
서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR1
서열 번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2
서열 번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 분자가
서열 번호: 33의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및
서열 번호: 58의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 항원 결합 분자가
서열 번호: 75의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 폴리펩티드; 및
서열 번호: 76의 아미노산 서열과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 폴리펩티드를 포함하는 것인, 사용하기 위한 항원 결합 분자, 용도, 또는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
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