JP6449161B2 - 炎症性腸疾患の診断治療方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2013年7月31日に出願された米国仮出願第61/860422号及び2012年10月5日に出願された米国仮出願第61/710656号の優先権を主張するものであり、その双方は出典明示によってその全体がここに援用される。
本出願は、EFS−WebによりASCIIフォーマットで提出された配列表を含んでおり、出典明示によってその全体がここに援用される。2013年9月23日に作成された前記ASCIIコピーはP4989R1WO_SL.txtとの名前が付けられ、サイズは19125バイトである。
抗ベータ7インテグリンサブユニット抗体を含むインテグリンベータ7アンタゴニストに対する応答性を予測するバイオマーカーとそのようなバイオマーカーを使用する方法が提供される。また潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患などの胃腸炎症性障害を治療する方法が提供される。また提供されるのは、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患の治療のためにそのような予測バイオマーカーを使用する方法である。
(i)HVR−L1がアミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11がRASESVDTYLH(配列番号:1);RASESVDSLLH(配列番号:7)、RASESVDTLLH(配列番号:8)、又はRASESVDDLLH(配列番号:9)又は配列番号:1、7、8又は9の変異体(配列番号:26)であり、アミノ酸A2がA、G、S、T、及びVからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸A3がS、G、I、K、N、P、Q、R、及びTからなる群から選択され、及び/又はA4がE、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N、及びRからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸A5がS、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、及びVからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸A6がV、R、I、A、G、K、L、M、及びQからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸A7がD、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、及びTからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸A8がD、G、N、E、T、P及びSからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸A9がL、Y、I及びMからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸A10がL、A、I、M、及びVからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸A11がH、Y、F、及びSからなる群から選択され;
(ii)HVR−L2がアミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8がKYASQSIS(配列番号:2)、RYASQSIS(配列番号:20)、又はXaaYASQSIS(配列番号:21、Xaaは何れかのアミノ酸を表す)又は配列番号:2、20又は21の変異体(配列番号:27)であり、アミノ酸B1がK、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y及びXaa(Xaaは何れかのアミノ酸を表す)からなる群から選択され、及び/又はアミノ酸B4がS及びDからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸B5がQ及びSからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸B6がS、D、L、及びRからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸B7がI、V、E、及びKからなる群から選択され;
(iii)HVR−L3がアミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9がQQGNSLPNT(配列番号:3)又は配列番号:3の変異体(配列番号:28)であり、アミノ酸C8がN、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、IL、及びMからなる群から選択され;
(iv)HVR−H1がアミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10がGFFITNNYWG(配列番号:4)であり;
(v)HVR−H2がアミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17がGYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号:5)、又は配列番号:5の変異体(配列番号:29)であり、アミノ酸E2がY、F、V、及びDからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸E6がS及びGからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸E10がS及びYからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸E12がN、T、A、及びDからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸13がP、H、D、及びAからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸E15がL及びVからなる群から選択され、及び/又はアミノ酸E17がS及びGからなる群から選択され;かつ
(vi)HVR−H3が、アミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11がMTGSSGYFDF(配列番号:6)又はRTGSSGYFDF(配列番号:19)であるか;又はアミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11がAMTGSSGYFDF(配列番号:16)、ARTGSSGYFDF(配列番号:17)、又はAQTGSSGYFDF(配列番号:18)、又は配列番号:6、16、17、18、又は19の変異体(配列番号:30)であり、アミノ酸F2がR、M、A、E、G、Q、Sであり、及び/又はアミノ酸F11がF及びYからなる群から選択される。所定のそのような実施態様では、抗ベータ7抗体は、3つの重鎖超可変領域(HVR−H1−H3)配列と3つの軽鎖超可変領域(HVR−L1−L3)配列を含み、ここで、
(i)HVR−L1は配列番号:7、配列番号:8又は配列番号:9を含み;
(ii)HVR−L2は配列番号:2を含み;
(iii)HVR−L3は配列番号:3を含み;
(iv)HVR−H1は配列番号:4を含み;
(v)HVR−H2は配列番号:5を含み;かつ
(vi)HVR−H3は配列番号:6又は配列番号:16又は配列番号:17又は配列番号:19を含む。
所定の実施態様では、抗ベータ7抗体は、配列番号:24のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む。所定の実施態様では、抗ベータ7抗体は、配列番号:31のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む(配列番号:31は、配列番号:25のHVR−H3のアミノ酸配列(MTGSSGYFDF(配列番号:6)又はAMTGSSGYFDF(配列番号:16))はそれぞれRTGSSGYFDF(配列番号:19)又はARTGSSGYFDF(配列番号:17)で置換されていることを除いて、配列番号:25に対応する)。所定の実施態様では、抗ベータ7抗体は配列番号:24のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と配列番号:31のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む。所定の実施態様では、抗ベータ7抗体は、ここではエトロリズマブとも称されるrhuMAbベータ7である。
この明細書を解釈する目的には、次の定義が適用され、適切な場合には、単数で使用される用語は複数をまた含み、その逆もある。以下に記載される何れかの定義が、出典明示によりここに援用される何れかの文献と矛盾している場合には、以下に記載の定義が優先する。
Kabatループ AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B(Kabat番号付け)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia番号付け)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
A.ベータ7インテグリンアンタゴニスト
ベータ7インテグリンアンタゴニストを投与することによって、被験体、例えばヒトにおける胃腸炎症性障害を治療する方法が提供される。潜在的なアンタゴニストの例には、ベータ7インテグリンとの免疫グロブリンの融合体に結合するオリゴヌクレオチド、及び特に、限定されるものではないが、ポリ及びモノクローナル抗体とその抗体断片、単鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、及びそのような抗体又は断片のキメラ又はヒト化型並びにヒト抗体及び抗体断片を含む抗体が含まれる。あるいは、潜在的なアンタゴニストは密接に関連するタンパク質、例えば、リガンドを認識するが、影響は与えず、従ってベータ7インテグリンの作用を競合的に阻害するベータ7インテグリンの変異形態であってもよい。
一実施態様では、ベータ7インテグリンアンタゴニストは抗ベータ7抗体である。抗体の例としては、以下に記載の通り、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性、及びヘテロコンジュゲート抗体等が含まれる。
ポリクローナル抗体は、関連する抗原とアジュバントを複数回の皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射することにより、動物に産生させることができる。それは、免疫化されるべき種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターへ、二重官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介するコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、又はR及びR1が異なるアルキル基であるR1N=C=NRへ、関連する抗原をコンジュゲートさせるために有用である。
モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えDNA法(例えば米国特許第4816567号参照)によって作製することができる。
本発明の抗ベータ7インテグリン抗体は、更にヒト化抗体又はヒト抗体を含みうる。非ヒト(例えばマウス)抗体のヒト化型とは、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はその断片(例えばFv、Fab、Fab'、F(ab')2あるいは抗体の他の抗原結合サブ配列)であって、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものである。ヒト化抗体はレシピエントのCDR由来の残基が、マウス、ラット又はウサギのような所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。幾つかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでいてもよい。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいは殆ど全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全てあるいは殆ど全てのFR領域がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含む。場合によっては、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含むであろう。Jones等, Nature, 321:522-525 (1986);Riechmann等, Nature, 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op Struct. Biol., 2:593-596 (1992)。
ヒト化の別法として、ヒト抗体を生成することができる。例えば、現在では、免疫化することで、内因性免疫グロブリンの産生がなく、ヒト抗体の全レパートリーを産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作ることが可能である。例えば、キメラ及び生殖細胞系突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合体欠失によって、結果として内因性抗体産生の完全な阻害が起こることが説明されてきた。ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子配列の、このような生殖細胞系突然変異体マウスへの転移によって、結果として抗原投与時にヒト抗体の産生が起こる。Jakobovits等, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993);Jakobovits等, Nature 362:255-258 (1993);Bruggeman等, Year in Immuno., 7:33 (1993);米国特許第5545806号、同5569825号、同5591669号(全てジェンファーム(GenPharm));同5545807号;及び国際公開第97/17852号を参照。
所定の場合、全抗体よりも抗体断片の利用に利点がある。より小さいサイズの断片によりクリアランスが速くなり、固形腫瘍へのアクセスが改善されうる。
二重特異性抗体は、少なくとも二つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、ここに記載した通りベータ7インテグリンの2つの異なるエピトープに結合し得る。他のこのような抗体は、TAT結合部位と、他のタンパク質に対する結合部位とを組み合わせることができる。あるいは、抗ベータ7インテグリンアームは、細胞防護の機序をTAT発現細胞に集中し局在化させるために、T細胞レセプター分子(例えばCD3)のような白血球上のトリガー分子、又はFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)のような、IgGのFcレセプター(FcγR)に結合するアームと結合し得る。二重特異性抗体は、TATを発現する細胞に細胞障害性剤を局在化させるために使用することもできる。これらの抗体は、TAT結合アームと、細胞障害性剤(例えば、サポリン、抗インターフェロンα、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサート又は放射性同位元素ハプテン)に結合するアームとを有している。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた本発明の範囲に入る。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体からなる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせるため[米国特許第4676980号]及びHIV感染の治療のために[国際公開第91/00360;国際公開第92/200373;欧州特許出願公開第03089号]提案されている。この抗体は、架橋剤に関連したものを含む合成タンパク化学における既知の方法を使用して、インビトロで調製することができると考えられる。例えば、ジスルフィド交換反応を使用するか又はチオエーテル結合を形成することによって、免疫毒素を作成することができる。この目的に対して好適な試薬の例には、イミノチオレート及びメチル−4−メルカプトブチルイミダート、及び例えば米国特許第4676980号に開示されたものが含まれる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)されうる。本発明の抗体は、3又はそれ以上の結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のもの)であり得(例えば四価抗体)、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる。多価抗体は二量化ドメインと3又はそれ以上の抗原結合部位を有する。所定の実施態様では、二量化ドメインはFc領域又はヒンジ領域を有する(又はそれらからなる)。このシナリオにおいて、抗体はFc領域と、Fc領域のアミノ末端に3又はそれ以上の抗原結合部位を有しているであろう。所定の実施態様では、多価抗体は3ないし約8、典型的には4の抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。多価抗体は少なくとも一つのポリペプチド鎖(典型的には2つのポリペプチド鎖)を有し、ポリペプチド鎖(類)は2又はそれ以上の可変ドメインを有する。例えば、ポリペプチド鎖(類)はVD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを有し、ここでVD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖の一つであり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖(類)は:VH−CH1−柔軟リンカー−VH−CH1−Fc領域鎖;又はVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を有し得る。ここでの多価抗体は、少なくとも2つ(典型的には4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に有する。ここでの多価抗体は、例えば約2〜約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを有する。ここで考察される軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを有し、場合によってはCLドメインを更に有する。
本発明の抗体をエフェクター機能について改変し、例えば抗体の抗原−依存細胞媒介細胞毒性(ADCC)及び/又は補体依存細胞毒性(CDC)を向上させることは望ましい。これは、抗体のFc領域で一又は複数のアミノ酸置換を誘導することによりなされうる。あるいは又は更に、システイン残基をFc領域に導入し、それにより、この領域に鎖間ジスルフィド結合を形成するようにしてもよい。そのようにして生成された同種二量体抗体は、向上したインターナリゼーション能力及び/又は増加した補体媒介細胞殺傷及び抗体−依存細胞性細胞毒性(ADCC)を有する場合がある。Caron等, J. Exp. Med. 176: 1191-1195 (1992)及びShopes, B. J. Immunol. 148: 2918-2922 (1992)参照。また、向上した抗腫瘍活性を持つ同種二量体抗体は、Wolff等, Cancer Research 53: 2560-2565 (1993)に記載されている異種二官能性架橋を用いて調製することができる。あるいは、抗体は、2つのFc領域を有するように加工して、それにより補体溶解及びADCC能力を向上させることもできる。Stevenson等, Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230 (1989)参照。抗体の血清半減期を増大させるために、例えば米国特許第5739277号に記載のように、抗体(特に抗体断片)へサルベージレセプター結合エピトープを導入してもよい。ここで使用される場合の「サルベージレセプター結合エピトープ」なる用語は、IgG分子のインビボ血清半減期を増加させる原因であるIgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のFc領域のエピトープを意味する。
ここでの方法で使用されるアンタゴニスト又は抗体は、細胞傷害性剤又はサイトカインのような別の薬剤とコンジュゲートさせてもよい。
ここに開示されている抗ベータ7インテグリン抗体は、免疫リポソームとして製剤化することもできる。「リポソーム」は、哺乳動物への薬物輸送に有用な、種々のタイプの脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの成分は、通常は生物膜の脂質配向に類似した2層構造に配列される。抗体を含むリポソームは、例えばEpstein等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688(1985);Hwang等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030(1980);及び米国特許第4485045号及び同4544545号;及び1997年10月23日に公開の国際公開97/38731に記載されているように、当該分野において既知の方法により調製される。循環時間が増したリポソームは米国特許第5013556号に開示されている。
また提供されるものは、ここに記載の抗ベータ7抗体又はポリペプチド剤をコードする単離された核酸、核酸を含むベクター及び宿主細胞及び抗体産生のための組換え技術である。
本発明の治療剤、アンタゴニスト又は抗体を含有する治療用製剤は、所望の純度を持つ抗体を任意の生理学的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16版, Osol, A.編, (1980))と混合することにより、水溶液、凍結乾燥又は他の乾燥製剤の形態で調製される。許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンザルコニウムクロライド;ベンゼトニウムクロライド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストランを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
治療を行う医師は、体重ベース投与量について個々の被験体に適切な投与を決定でき、又はフラット投与量では、ラベル上の指示に従う。インテグリンベータ7アンタゴニストと組合せて投与される市販の第二治療薬及び他の化合物の調製及び投与スケジュールは、製造者の指示に従って使用されうるか又は熟練の医師によって経験的に決定されうる。
薬剤開発は複雑で費用が嵩むプロセスである。新薬を上市する費用は8億ドルから10億ドルと推察される。フェーズIの臨床試験の10%未満が承認フェーズに行く。後期段階で医薬が失敗する2つの鍵である理由は用量濃度応答と予期しない安全性事象との関係の理解不足である。このシナリオを考慮すると、どのようにして薬剤がインビボで機能し、臨床治療の候補の成功を支援するのかについての予測を補助することを可能にするツールを持つことは重要である(Lakshmi Kamath, Drug Discovery and Development; Modeling Success in PK/PD Testing Drug Discovery & Development (2006))。
本発明の実施には、特に明記しない限り、当業者の技量の範囲内である、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の一般的技術が使用されるであろう。このような技術は、例えば"Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 2版(Sambrook等, 1989);"Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait編, 1984);"Animal Cell Culture" (R. I. Freshney編, 1987);"Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.);"Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel等編, 1987, 及び定期更新版);"PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis等編, 1994)のような文献に十分に説明されている。
ここに記載された方法の何れかに係る核酸は、ゲノムDNAから転写されたRNA又はRNA又はmRNAから生成されたcDNAであり得る。核酸は、脊椎動物、例えば哺乳動物に由来し得る。核酸は、それがその供給源から直接得られた場合、又はそれがその供給源に見出される核酸のコピーである場合に、特定の供給源「に由来する」と言われる。
ここに記述され又は示唆される用途における使用のため、キット又は製造品もまた提供される。このようなキットは、バイアル、チューブなどのような一又は複数の容器手段を密に閉じ込めて収容するように区画化されている運搬手段を含み得、容器手段の各々は該方法で使用される別個の要素の一つを含む。例えば、容器手段の一つは、検出可能に標識されているか又は検出可能に標識されうるプローブを含みうる。そのようなプローブは、遺伝子発現サインの一又は複数の遺伝子を含むポリヌクレオチドに対して特異的なポリヌクレオチドでありうる。キットが標的核酸を検出するために核酸ハイブリダイゼーションを利用する場合、キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを収容する容器、及び/又は酵素、蛍光又は放射性標識などのレポーター分子に結合した、アビジン又はストレプトアビジンなどのビオチン結合タンパク質のようなレポーター手段を含む容器を有していてもよい。
またここでの発明には、ここに開示されるように血清バイオマーカーのレベル又は遺伝子発現サインを示す試料が得られた、特定の疾患、例えば、UC又はクローン病の患者又は患者集団を治療するための薬剤又は薬学的組成物の使用を促し、指示し、及び/又は標的の聴衆に対して特定することを含む、治療剤又はその薬学的に許容可能な組成物をマーケティングするための方法が包含される。
中等症ないしは重症潰瘍性大腸炎患者におけるrhuMAbベータ7(エトロリズマブ)の効能及び安全性を評価するためのフェーズII無作為化二重盲検プラセボ対照試験及び非盲検継続投与試験
臨床試験の説明
rhuMAbベータ7(エトロリズマブ)の説明
rhuMAbベータ7(エトロリズマブ)は、ヒトIgG1サブグループIIIVH、κサブグループ−IVLコンセンサス配列に基づくヒト化モノクローナル抗体であり、インテグリンヘテロ二量体のβ7サブユニットに対して特異的に向けられる。高親和性をもってα4β7(約116pMのKd)及びαEβ7(約1800pMのKd)に結合することが示されている。
試験の説明
このフェーズII試験は、中等症ないしは重症UCの患者においてプラセボと比較した2通りのrhuMAbベータ7用量レベルに対する効能及び安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験であった。プライマリー有効性エンドポイントを10週目(試験薬剤の最終用量の投与から2週間後)に評価し、6週目にセカンダリー有効性エンドポイントを評価した。
主要有効性評価項目
主要有効性評価項目は10週目での臨床的寛解であった。臨床的寛解は1ポイントを越える個々のサブスコアがない≦2のMCSによって定義される(表1参照)。
この試験のための副次的有効性評価項目は、(1)6週目及び10週目の臨床応答(ここで、臨床応答は、MCSにおけるベースラインからの3ポイント減少及び30%低下と、直腸出血サブスコアが≧1ポイント減少又は0もしくは1の絶対直腸出血スコア;(2)6週目での臨床的寛解(上に定義);及び(3)6週目及び10週目における0の内視鏡検査スコア指標及び直腸出血スコアであった。
この試験のための探索評価項目は応答又は寛解を達成した患者におけるUCの紅斑までの時間であった。この評価項目では、紅斑は3日の連続的直腸出血を伴う部分的MCSにおける2ポイント増加と軟性S状結腸鏡検査での2の内視鏡検査スコアとして定義される。
rhuMAbベータ7の安全性及び認容性は次の評価項目を使用して評価した:(1)国立がん研究所、有害事象共通用語規準(NCI CTCAE)v4.0に従って類別された有害事象及び重篤な有害事象の発生率;(2)バイタルサイン及び安全性研究室評価項目における臨床的に有意な変化;(3)有害事象による中止;(4)注射部位反応及び過敏症の発生率及び性質;(5)感染合併症の発生率;及び(6)ATAの発生率によって測定した免疫原性。
薬物動態評価項目は次のものを含んでいた:(1)最初の用量及び最終用量後のCmax;(2)最初の用量及び最終用量後の最大濃度(Tmax)までの時間;(3)最終用量後の用量間隔内の血清濃度−時間曲線(AUC)下の面積;(4)時間0から最後の検出可能な観察時間までのAUC(AUClast)又は無限大までのAUC(AUCinf);(5)見かけのクリアランス(CL/F);(6)見かけの分布容積(V/F);及び(7)排出半減期(t1/2)。
エトロリズマブで治療された患者における効能の富化のための予測バイオマーカーインテグリンベータ7及びCD3イプシロンの選択の論拠
上で検討されたように、エトロリズマブはβ7インテグリンに結合し、粘膜内皮細胞上に発現されるMAdCAM1への結合を阻止する。MAdCAM1に対するβ7インテグリンを発現するリンパ球の結合は、小腸、大腸のリンパ濾胞、及び腸間膜リンパ節への細胞の移動において重要な役割を果たしている。我々は、α4β7:MAdCAM相互作用を介しての腸ホーミングリンパ球の移動の増加はUCにおいて進行する炎症を活発にすると思われるので、そのようなリンパ球の腸ホーミング増加の証拠を持つ患者はエトロリズマブでの治療から恩恵を受けるであろうと仮定した。よって、我々は、疾患組織におけるリンパ球移動及び存在によって強く活発化される疾患を有している場合がある患者における効能の増加を探すためにリンパ球及び/又はβ7:MAdCAM1経路活性を測定した予測診断マーカーを選択した。
腸生検をスクリーニング往診時(治療の4週間前まで)に軟性S状結腸鏡検査/完全な結腸内視鏡検査中に試験参加者から集めた。生検は肛門縁の10−40cm内の結腸の最も炎症性の領域から採取した。先に結腸切除術を受けた患者の縫合部位又は潰瘍のある粘膜の壊死領域内の生検は避けた。生検は組織RNA安定化バッファー(RNAlater,Qiagen,カタログ番号76104)中に入れられ、出荷のために凍結されていた。受領時に生検試料を解凍し、TissueLyzer(Qiagen,カタログ番号69989)を使用して3mmの鋼製ビーズでホモジナイズさせ、RNeasyミニキット(Qiagen,カタログ番号74106)を製造者の説明に従って使用してRNAを単離した。RNAの完全性はAgilent RNA6000Picoキット(Agilent Technologies,カタログ番号5067−1513)を使用してAgilent2100バイオアナライザーで評価した。低RNA品質(RIN≦5)の試料を分析から除いた。ABI大容量RTキット(Life Technologies,カタログ番号4368814)を使用して、RNAをcDNAに逆転写した。遺伝子発現レベル(つまりRNAレベル)を、定量PCR又はqPCRとも称されるリアルタイムPCRによって評価した。リアルタイムPCR反応は、ヒトCD3ε(カタログ番号Hs00167894_m1)、αE(カタログ番号Hs01025372_m1)、β7(カタログ番号Hs01565750_m1)、及びグリセルアルデヒド−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(GAPDH)(カタログ番号Hs99999905_m1)プライマーセット(全てApplied Biosystems[Life Technologies]製)を使用して製造者の指示に従って、Fluidigmプレ増幅マスターミックス(Life Technologies,カタログ番号4391128)及び試薬(Fluidigm,カタログ番号BMK−M10−96.96)と共にBioMarkTM HDシステムで実施した。CD3ε、αE、及びβ7発現は先に記載されたδCT法を使用してGAPDH発現に正規化された。
エトロリズマブはβ7インテグリンに結合し、粘膜内皮細胞上に発現されるMAdCAM1と、上皮細胞上に発現されるE−カドヘリンの双方への結合を阻止する。E−カドヘリンに対するαEβ7インテグリンを発現するリンパ球の結合は、腸上皮に隣接する細胞の位置づけ及び保持を補助しうる。我々は、αEβ7:E−カドヘリンへの結合がUCにおいて進行する炎症にまた重要であり得、よって増加したαEβ7+リンパ球の証拠を持つ患者はエトロリズマブでの治療から恩恵を受けるであろうと仮定した。よって、我々は、疾患組織におけるリンパ球の移動及び存在によって強く活発化される疾患を有している場合がある患者における効能の増加を探すために、我々のβ7経路マーカーにαEを含めるように我々の予測診断マーカーを拡張した。従って、我々は生検及び/又は末梢血中のαEインテグリンのレベルがエトロリズマブでの治療に対する応答を予測するかどうかを決定しようとした。
Claims (80)
- フラット用量の抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を含む治療に対する炎症性腸疾患に罹患した患者の応答性を予測する方法であって、フラット用量は50mg及び220mgの間であり、
(a)治療前に患者から得られた生物学的試料中の少なくとも一の遺伝子のmRNA発現のベースラインレベルを測定する工程であって、遺伝子がインテグリンベータ7、インテグリンアルファE、及びCD3イプシロンから選択され、生物学的試料は血液試料又は消化管からの試料である工程と、
(b)試料において検出されたmRNA発現のベースラインレベルを、ヒト対象の群から得られた基準レベルと比較する工程と、
(c)mRNA発現のベースラインレベルが基準レベルと比較して高いと測定された場合に患者が治療に応答する可能性があると予測し、mRNA発現のベースラインレベルが基準レベルと比較して低いと測定された場合に患者が治療に応答しない可能性があると予測する工程とを含み、
抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:1、配列番号:7、配列番号:8、又は配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域1(HVR−L1);
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域2(HVR−L2);
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域3(HVR−L3);
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域1(HVR−H1);
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域2(HVR−H2);及び
(vi)配列番号:6、配列番号:17、又は配列番号:19で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域3(HVR−H3)
を含む、方法。 - フラット用量の抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を含む治療に対する炎症性腸疾患患者の応答性を予測する方法であって、フラット用量は50mg及び220mgの間であり、
治療前に患者から得られた生物学的試料における、インテグリンベータ7、インテグリンアルファE、及びCD3イプシロンから選択される少なくとも一の遺伝子のmRNA発現のベースラインレベルを決定することを含み、生物学的試料は血液試料又は消化管からの試料であり、ヒト対象の群から得られた基準レベルと比較したmRNA発現のベースラインレベルの上昇が、治療に対して応答する可能性がある者として患者を同定し、
抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:1、配列番号:7、配列番号:8、又は配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域1(HVR−L1);
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域2(HVR−L2);
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域3(HVR−L3);
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域1(HVR−H1);
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域2(HVR−H2);及び
(vi)配列番号:6、配列番号:17、又は配列番号:19で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域3(HVR−H3)
する、を含む、方法。 - 炎症性腸疾患に罹患した患者をフラット用量の抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性がある者として同定する方法であって、フラット用量は50mg及び220mgの間であり、
(a)治療前に患者から得られた生物学的試料中の少なくとも一の遺伝子のmRNA発現のベースラインレベルを測定する工程であって、少なくとも一の遺伝子がインテグリンベータ7、インテグリンアルファE、及びCD3イプシロンから選択され、生物学的試料は血液試料又は消化管からの試料である工程と、
(b)(a)において測定されたmRNA発現のベースラインレベルをヒト対象の群から得られた基準レベルと比較する工程と、
(c)(a)において測定されたmRNA発現のベースラインレベルが基準レベルよりも高い場合に、患者を、治療に応答する可能性がある者として同定する工程とを含み、
抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:1、配列番号:7、配列番号:8、又は配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域1(HVR−L1);
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域2(HVR−L2);
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域3(HVR−L3);
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域1(HVR−H1);
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域2(HVR−H2);及び
(vi)配列番号:6、配列番号:17、又は配列番号:19で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域3(HVR−H3)
を含む、方法。 - 炎症性腸疾患に罹患した患者を治療するためのフラット用量の抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を含む医薬であって、フラット用量は50mg及び220mgの間であり、
(a)医薬の投与前に患者から得られた生物学的試料中の少なくとも一の遺伝子のmRNA発現のベースラインレベルを測定する工程であって、少なくとも一の遺伝子がインテグリンベータ7、インテグリンアルファE、及びCD3イプシロンから選択され、生物学的試料は血液試料又は消化管からの試料である工程と、
(b)(a)において測定されたmRNA発現のベースラインレベルをヒト対象の群から得られた基準レベルと比較する工程と、
(c)(a)において測定されたmRNA発現のベースラインレベルが基準レベルよりも高い場合に、患者を、医薬に応答する可能性がある者として同定する工程と、を含む方法で、医薬に応答する可能性がある者として同定された患者に対し投与され、
抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:1、配列番号:7、配列番号:8、又は配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域1(HVR−L1);
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域2(HVR−L2);
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域3(HVR−L3);
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域1(HVR−H1);
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域2(HVR−H2);及び
(vi)配列番号:6、配列番号:17、又は配列番号:19で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域3(HVR−H3)
を含む、医薬。 - 治療が、患者に対し抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を皮下投与することを含む、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 患者に対し抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が皮下投与される、請求項4に記載の医薬。
- 治療が、患者に対し50mg、約100mg、約150mg、約200mg、及び220mgからなる群から選択される用量で抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を皮下投与することを含む、請求項1から3及び5の何れか一項に記載の方法。
- 患者に対し50mg、約100mg、約150mg、約200mg、及び220mgからなる群から選択される用量で抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が皮下投与される、請求項4又は6に記載の医薬。
- 約100mgの抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、患者に対し、4週間毎に一回、皮下投与される、請求項4、6、及び8の何れか一項に記載の医薬。
- 治療が、患者に対し約100mgの抗ベータ7抗体又はその断片を、4週間毎に一回、皮下投与することを含む、請求項1から3、5、及び7の何れか一項に記載の方法。
- 患者がヒトである請求項1から3、5、7、及び10の何れか一項に記載の方法。
- 患者がヒトである請求項4、6、8、及び9の何れか一項に記載の医薬。
- 患者がTNF不充分レスポンダー(TNF−IR)である請求項11に記載の方法。
- 患者がTNF不充分レスポンダー(TNF−IR)である請求項12に記載の医薬。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項1から3、5、7、10、11及び13の何れか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項4、6、8、9、12及び14の何れか一項に記載の医薬。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎であり、応答が臨床応答、粘膜治癒及び寛解から選択される、請求項1から3、5、7、10、11、13、及び15の何れか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎であり、応答が臨床応答、粘膜治癒及び寛解から選択される、請求項4、6、8、9、12、14、及び16の何れか一項に記載の医薬。
- 生物学的試料が腸組織及び末梢全血から選択される、請求項1から3、5、7、10、11、13、15及び17の何れか一項に記載の方法。
- 生物学的試料が腸組織及び末梢全血から選択される、請求項4、6、8、9、12、14、16及び18の何れか一項に記載の医薬。
- mRNA発現のベースラインレベルがPCR法によって測定される、請求項1から3、5、7、10、11、13、15、17、及び19の何れか一項に記載の方法。
- mRNA発現のベースラインレベルがPCR法によって測定される、請求項4、6、8、9、12、14、16、18、及び20の何れか一項に記載の医薬。
- PCR法がqPCRを含む請求項21に記載の方法。
- PCR法がqPCRを含む請求項22に記載の医薬。
- 測定が、インテグリンベータ7mRNA、インテグリンアルファEmRNA、及びCD3イプシロンmRNAの一又は複数を増幅させ、増幅したmRNAを検出し、それによって増幅mRNAのベースラインレベルを測定することを含む、請求項1から3、5、10、11、13、15、17、19、21、及び23の何れか一項に記載の方法。
- 測定が、インテグリンベータ7mRNA、インテグリンアルファEmRNA、及びCD3イプシロンmRNAの一又は複数を増幅させ、増幅したmRNAを検出し、それによって増幅mRNAのベースラインレベルを測定することを含む、請求項4、6、8、9、12、14、16、18、20、22、及び24の何れか一項に記載の医薬。
- 基準レベルが中央値である請求項1から3、5、7、10、11、13、15、17、19、21、23、及び25の何れか一項に記載の方法。
- 基準レベルが中央値である請求項4、6、8、9、12、14、16、18、20、22、24、及び26の何れか一項に記載の医薬。
- 患者における炎症性腸疾患を治療するための医薬であって、フラット用量の抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を含み、フラット用量が50mg及び220mgの間であり、
医薬の投与前に患者から得られた生物学的試料が、ヒト対象の群から得られた基準レベルと比較して上昇したmRNA発現レベルの、インテグリンベータ7、インテグリンアルファE、及びCD3イプシロンから選択される少なくとも一の遺伝子を発現していると決定され、生物学的試料は血液試料又は消化管からの試料である、
あるいは
ヒト対象の群から得られた基準レベルと比較して、医薬の投与前に患者から得られた生物学的試料における、インテグリンベータ7、インテグリンアルファE、及びCD3イプシロンから選択される少なくとも一の遺伝子の上昇したmRNA発現レベルに基づき、患者が選択され、生物学的試料は血液試料又は消化管からの試料であり、
抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:1、配列番号:7、配列番号:8、又は配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域1(HVR−L1);
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域2(HVR−L2);
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域3(HVR−L3);
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域1(HVR−H1);
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域2(HVR−H2);及び
(vi)配列番号:6、配列番号:17、又は配列番号:19で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域3(HVR−H3)
を含む、医薬。 - 患者に対し抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が皮下投与される、請求項29に記載の医薬。
- 患者に対し50mg、約100mg、約150mg、約200mg、及び220mgからなる群から選択される用量で抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、皮下投与される、請求項29又は30に記載の医薬。
- 約100mgの抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、患者に対し、4週間毎に一回、皮下投与される、請求項29から31の何れか一項に記載の医薬。
- 患者がヒトである請求項29から32の何れか一項に記載の医薬。
- 患者がTNF不充分レスポンダー(TNF−IR)である請求項33に記載の医薬。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項29から34の何れか一項に記載の医薬。
- 生物学的試料が腸生検及び末梢全血から選択される、請求項29から35の何れか一項に記載の医薬。
- mRNA発現のベースラインレベルがPCR法によって測定される、請求項29から36の何れか一項に記載の医薬。
- PCR法がqPCRを含む請求項37に記載の医薬。
- フラット用量の抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を含む治療に対する炎症性腸疾患に罹患した患者の応答性を予測する方法であって、フラット用量が50mg及び450mgの間であり、
(a)治療前に患者から得られた生物学的試料おいて、インテグリンアルファEを発現する細胞のベースライン数を測定する工程であり、生物学的試料又は血液試料が消化管からの試料である工程と、
(b)試料において測定されたインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数を、ヒト対象の群から得られたインテグリンアルファE発現細胞基準数と比較する工程と、
(c)インテグリンアルファE発現細胞のベースライン数が、インテグリンアルファE発現細胞基準数と比較して多いと測定された場合に患者が治療に応答する可能性があると予測し、インテグリンアルファE発現細胞のベースライン数が、インテグリンアルファE発現細胞基準数と比較して少ないと測定された場合に、患者が治療に応答しない可能性があると予測する工程とを含み、
抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:1、配列番号:7、配列番号:8、又は配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域1(HVR−L1);
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域2(HVR−L2);
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域3(HVR−L3);
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域1(HVR−H1);
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域2(HVR−H2);及び
(vi)配列番号:6、配列番号:17、又は配列番号:19で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域3(HVR−H3)を含む、方法。 - フラット用量の抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を含む治療に対する炎症性腸疾患患者の応答性を予測する方法であって、フラット用量が50mg及び450mgの間であり、
治療前に患者から得られた生物学的試料における、インテグリンアルファEを発現する細胞のベースライン数を決定することを含み、生物学的試料又は血液試料が消化管からの試料であり、ヒト対象の群から得られたインテグリンアルファE発現細胞の基準数と比較したインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数の上昇が、治療に対して応答する可能性がある者として患者を同定し、
抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:1、配列番号:7、配列番号:8、又は配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域1(HVR−L1);
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域2(HVR−L2);
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域3(HVR−L3);
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域1(HVR−H1);
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域2(HVR−H2);及び
(vi)配列番号:6、配列番号:17、又は配列番号:19で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域3(HVR−H3)
を含む、方法。 - 炎症性腸疾患に罹患した患者をフラット用量の抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性がある者として同定する方法であって、フラット用量が50mg及び450mgの間であり、
(a)治療前に患者から得られた生物学的試料中のインテグリンアルファEを発現する細胞のベースライン数を測定する工程であり、生物学的試料又は血液試料が消化管からの試料である工程と、
(b)(a)において測定されたインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数を、ヒト対象の群から得られたインテグリンアルファE発現細胞の基準数と比較する工程と、
(c)(a)において測定されたインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数がインテグリンアルファE発現細胞の基準数よりも多い場合に、患者を、治療に応答する可能性がある者として同定する工程とを含み、
抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:1、配列番号:7、配列番号:8、又は配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域1(HVR−L1);
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域2(HVR−L2);
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域3(HVR−L3);
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域1(HVR−H1);
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域2(HVR−H2);及び
(vi)配列番号:6、配列番号:17、又は配列番号:19で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域3(HVR−H3)
を含む、方法。 - 炎症性腸疾患に罹患した患者を治療するための、フラット用量の抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を含む医薬であって、フラット用量が50mg及び450mgの間であり、
(a)医薬の投与前に患者から得られた生物学的試料中のインテグリンアルファEを発現する細胞のベースライン数を測定する工程であり、生物学的試料又は血液試料が消化管からの試料である工程と、
(b)(a)において測定されたインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数をヒト対象の群から得られたインテグリンアルファE発現細胞の基準レベルと比較する工程と、
(c)(a)において測定されたインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数が基準数よりも多い場合に、患者を、医薬に応答する可能性がある者として同定する工程とを含む方法で、医薬に応答する可能性がある者として同定された患者に対し投与され、
抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:1、配列番号:7、配列番号:8、又は配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域1(HVR−L1);
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域2(HVR−L2);
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域3(HVR−L3);
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域1(HVR−H1);
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域2(HVR−H2);及び
(vi)配列番号:6、配列番号:17、又は配列番号:19で示されるアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域3(HVR−H3)
を含む、医薬。 - 治療が、患者に対し抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を皮下投与することを含む、請求項39から41の何れか一項に記載の方法。
- 患者に対し抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が皮下投与される、請求項42に記載の医薬。
- 治療が、患者に対し50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約420mg、及び450mgからなる群から選択される用量で抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を皮下投与することを含む、請求項39から41、及び43の何れか一項に記載の方法。
- 患者に対し50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約420mg、及び450mgからなる群から選択される用量で抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が皮下投与される、請求項42又は44に記載の医薬。
- 約100mgの抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、患者に対し、4週間毎に一回、皮下投与される、請求項42、44、及び46の何れか一項に記載の医薬。
- 治療が、患者に対し約100mgの抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片を、4週間毎に一回、皮下投与することを含む、請求項39から41、43、及び45の何れか一項に記載の方法。
- 患者がヒトである請求項39から41、43、45、及び48の何れか一項に記載の方法。
- 患者がヒトである請求項42、44、46、及び47の何れか一項に記載の医薬。
- 患者がTNF不充分レスポンダー(TNF−IR)である請求項49に記載の方法。
- 患者がTNF不充分レスポンダー(TNF−IR)である請求項50に記載の医薬。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項39から41、43、45、48、49、及び51の何れか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項42、44、46、47、50、及び52に記載の医薬。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎であり、応答が臨床応答、粘膜治癒及び寛解から選択される、請求項39から41、43、45、48、49、51、及び53の何れか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎であり、応答が臨床応答、粘膜治癒及び寛解から選択される、請求項42、44、46、47、50、52、及び54の何れか一項に記載の医薬。
- 生物学的試料が腸組織である請求項39から41、43、45、48、49、51、53、及び55の何れか一項に記載の方法。
- 生物学的試料が腸組織である請求項42、44、46、47、50、52、54、及び56の何れか一項に記載の医薬。
- 免疫組織化学法によってインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数を測定することを含む、請求項39から41、43、45、48、49、51、53、55、及び57の何れか一項に記載の方法。
- 免疫組織化学法によってインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数を測定することを含む、請求項42、44、46、47、50、52、54、56、及び58の何れか一項に記載の医薬。
- 測定が、インテグリンアルファEタンパク質に特異的に結合する薬剤に試料を接触させ、形成された複合体の量を検出し、それによってインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数を測定することを含む、請求項39から41、43、45、48、49、51、53、55、57、及び59の何れか一項に記載の方法。
- 測定が、インテグリンアルファEタンパク質に特異的に結合する薬剤に試料を接触させ、形成された複合体の量を検出し、それによってインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数を測定することを含む、請求項42、44、46、47、50、52、54、56、58、及び60の何れか一項に記載の医薬。
- 試料中のインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数が試料中の全細胞数によって割られる、請求項39から41、43、45、48、49、51、53、55、57、59及び61の何れか一項に記載の方法。
- 試料中のインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数が試料中の全細胞数によって割られる、請求項42、44、46、47、50、52、54、56、58、60、及び62の何れか一項に記載の医薬。
- 光学顕微鏡での高倍率視野でインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数が決定される、請求項39から41、43、45、48、49、51、53、55、57、59、61、及び63の何れか一項に記載の方法。
- 光学顕微鏡での高倍率視野でインテグリンアルファE発現細胞のベースライン数が決定される、請求項42、44、46、47、50、52、54、56、58、60、62、及び64の何れか一項に記載の医薬。
- 基準数が中央値である請求項39から41、43、45、48、49、51、53、55、57、59、61、63、及び65の何れか一項に記載の方法。
- 基準数が中央値である請求項42、44、46、47、50、52、54、56、58、60、62、64、及び66の何れか一項に記載の医薬。
- 抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片の投与が、(1)メイヨークリニックスコア(MCS)においてベースラインから3ポイント減少及び30%低下と、直腸出血サブスコアが≧1ポイント減少又は0もしくは1の絶対直腸出血スコア、(2)0又は1の内視鏡サブスコア、(3)>1の個々のサブスコアを伴わないMCS≦2の、一又は複数を生じさせる、請求項39から41、43、45、48、49、51、53、55、57、59、61、63、65、及び67の何れか一項に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片の投与が、(1)メイヨークリニックスコア(MCS)においてベースラインから3ポイント減少及び30%低下と、直腸出血サブスコアが≧1ポイント減少又は0もしくは1の絶対直腸出血スコア、(2)0又は1の内視鏡サブスコア、(3)>1の個々のサブスコアを伴わないMCS≦2の、一又は複数を生じさせる、請求項42、44、46、47、50、52、54、56、58、60、62、64、66、及び68の何れか一項に記載の医薬。
- 抗ベータ7抗体がモノクローナル抗ベータ7抗体である、請求項1から3、5、7、10、11、13、15、17、19、21、23、25、27、39から41、43、45、48、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、及び69の何れか一項に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体がモノクローナル抗ベータ7抗体である、請求項4、6、8、9、12、14、16、18、20、22、24、26、28から38、42、44、46、47、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、及び70の何れか一項に記載の医薬。
- 抗ベータ7抗体がキメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体から選択される、請求項1から3、5、7、10、11、13、15、17、19、21、23、25、27、39から41、43、45、48、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、及び71の何れか一項の何れか一項に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体がキメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体から選択される、請求項4、6、8、9、12、14、16、18、20、22、24、26、28から38、42、44、46、47、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、及び72の何れか一項に記載の医薬。
- 抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含むHVR−L2;
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び
(vi)配列番号:17で示されるアミノ酸配列を含むHVR−H3
を含む、請求項1から3、5、7、10、11、13、15、17、19、21、23、25、27、39から41、43、45、48、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、及び73の何れか一項に記載の方法。 - 抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号:9で示されるアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(ii)配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含むHVR−L2;
(iii)配列番号:3で示されるアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iv)配列番号:4で示されるアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(v)配列番号:5で示されるアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び
(vi)配列番号:17で示されるアミノ酸配列を含むHVR−H3
を含む請求項4、6、8、9、12、14、16、18、20、22、24、26、28から38、42、44、46、47、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、及び74の何れか一項に記載の医薬。 - 抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、配列番号:24のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と配列番号:31のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項1から3、5、7、10、11、13、15、17、19、21、23、25、27、39から41、43、45、48、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、及び75の何れか一項に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体又はその抗原結合断片が、配列番号:24のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と配列番号:31のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項4、6、8、9、12、14、16、18、20、22、24、26、28から38、42、44、46、47、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、及び76の何れか一項に記載の医薬。
- 抗ベータ7抗体がエトロリズマブである、請求項77に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体がエトロリズマブである、請求項78に記載の医薬。
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