JP6433371B2 - プリオンを含まないナノ粒子組成物および方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2009年4月15日に出願された米国仮特許出願第61/169,665号および2009年8月28日に出願された米国仮特許出願第61/238,052号(これらの各々の内容は、参考として本明細書に援用される)への優先権の利益を主張する。
本発明は、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬物を含むナノ粒子を含むプリオン非含有組成物、それを作製する方法およびそれを使用する方法に関する。
伝達性海綿状脳症(TSE)としても知られるプリオン病は、致死性の伝染性神経変性疾患の一群である。TSEの具体例としては、ヒツジおよびヤギが発症するスクレイピー、ウシ海綿状脳症(BSE)、伝染性ミンク脳症、ネコ海綿状脳症、ならびに慢性消耗病(CWD)が挙げられる。ヒトにおいては、TSE病は、クールー、クロイツフェルト・ヤコブ(Creutzfeldt−Jekob)病(CJD)、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性不眠症および変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)として紹介されることがある。vCJDは、英国で流行したBSEの結果としてヒトにおいて出現したものであり、十中八九、BSEまたは「狂牛病」に感染したウシに由来する食品を消費したことによって引き起こされる(非特許文献1)。経口的にかかった疾患に対する潜伏期間は、ヒトにおいて20年を超えることがあるので、vCJDの真の発生率は、長年にわたって明らかにならないかもしれない。
38:810−816;Diringerら(1984)Archives of Virology 82:105−109;Manuelidisら(1978)Nature 271:778−779)。1990年代中頃以来、vCJDがTSE感染個体からの輸血またはそのような個体から製造された他の血液製剤によって伝染しうるという重大な懸念が持ち上がった。これらの個体は、vCJDの長い症状発現前の期間および潜伏期の間は無症候性である場合があり、そのようなドナーから得られた血液は、そのドナーに由来する血液または血液製剤を投与された人にその疾患を伝染させることができる可能性がある。
本発明は、1つの局面において、プリオン非含有ナノ粒子組成物(例えば、薬学的組成物)を提供する。いくつかの実施形態において、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物が提供され、ここで、その組成物は、プリオンタンパク質を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、組成物は、無菌である。いくつかの実施形態において、組成物は、濾過滅菌可能(sterile filterable)である。いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物であって、ここで、該組成物は、プリオンタンパク質を実質的に含まない、組成物。
(項目2)
前記組成物が、約100fg/ml未満のプリオン感染性を有する、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記組成物が、約10IU−ic/ml未満のプリオン感染性を有する、項目1または2のいずれか1項に記載の組成物。
(項目4)
前記組成物が、タンパク質ミスフォールディング周期的増幅(PMCA)アッセイに基づくかまたはIPCRアッセイに基づいて、プリオンタンパク質の存在を示さない、項目1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
(項目5)
プリオンタンパク質に結合することができる痕跡量のリガンドをさらに含む、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(項目6)
痕跡量の支持材料をさらに含む、項目1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
(項目7)
アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物であって、ここで、該組成物中のアルブミンは、プリオン除去処理を包含する方法によって得られたものであり、該プリオン除去処理は、最初のアルブミン組成物をプリオンタンパク質に結合することができるリガンドと接触させる工程を包含する、組成物。
(項目8)
前記プリオン除去処理が、前記リガンドおよび該リガンドに結合したタンパク質を前記アルブミンおよび前記組成物から除去する工程をさらに包含する、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記リガンドが、ペプチドである、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記リガンドが、トリアジンに基づく化合物である、項目8に記載の組成物。
(項目11)
アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって、該方法は:a)最初のアルブミン組成物からプリオンタンパク質を除去する工程;b)該プリオンが除去されたアルブミンを含む溶液と、有機溶媒に分散された該実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含む有機相とを含む混合物を高剪断条件に供する工程を包含する、方法。
(項目12)
工程a)が:1)前記最初のアルブミン溶液をプリオンタンパク質に結合することができるリガンドと接触させる工程を包含する、項目11に記載の方法。
(項目13)
工程a)が:2)前記リガンドおよび該リガンドに結合したタンパク質を前記アルブミン溶液から除去する工程をさらに包含する、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記有機溶媒を前記混合物から除去する工程をさらに包含する、項目11〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記有機溶媒の除去が、蒸発による、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記リガンドが、ペプチドである、項目12〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記リガンドが、トリアジンに基づく化合物である、項目12〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記最初のアルブミン組成物が、血液由来の生成物である、項目11〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって、該方法は:a)該実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含む有機相とアルブミン溶液とを含む混合物を高剪断条件に供する工程、およびb)プリオンタンパク質を該混合物から除去する工程を包含する、方法。
(項目20)
工程b)が:1)前記混合物を、プリオンタンパク質に結合することができるリガンドと接触させる工程を包含する、項目19に記載の方法。
(項目21)
工程b)が:2)前記リガンドおよび該リガンドに結合したタンパク質を前記混合物から除去する工程をさらに包含する、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記リガンドが、ペプチドである、項目20または21に記載の方法。
(項目23)
前記リガンドが、トリアジンに基づく化合物である、項目20または21に記載の方法。
(項目24)
項目11〜23のいずれか1項に記載の方法によって作製された組成物。
(項目25)
アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含み、プリオンタンパク質を含むと疑われる組成物からプリオンタンパク質を除去する方法であって、該方法は:a)プリオンタンパク質に結合することができるリガンドと該組成物を接触させる工程、b)該リガンドおよび該リガンドに結合したタンパク質を該組成物から除去する工程を包含する、方法。
(項目26)
前記リガンドが、ペプチドである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記リガンドが、トリアジンに基づく化合物である、項目25に記載の方法。
(項目28)
アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物であって、プリオンタンパク質に結合することができるリガンドをさらに含む、組成物。
(項目29)
前記リガンドが、ペプチドである、項目28に記載の組成物。
(項目30)
前記リガンドが、トリアジンに基づく化合物である、項目28に記載の組成物。
(項目31)
疾患を処置するための、項目1〜10および24のいずれかに記載の組成物の使用。
(項目32)
前記疾患が癌である、項目31に記載の使用。
本発明は、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含むプリオン非含有組成物(例えば、薬学的組成物)、ならびにプリオン非含有組成物を作製する方法を提供する。
本発明は、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物(例えば、薬学的組成物)を提供し、ここで、その組成物は、プリオンタンパク質を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、組成物は、無菌である。いくつかの実施形態において、組成物は、濾過滅菌可能である。いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む。
別の局面において、プリオン非含有ナノ粒子組成物を作製する方法が提供される。例えば、いくつかの実施形態において、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法が提供され、前記方法は、アルブミン溶液と、有機溶媒に分散された前記実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含む有機相とを含む混合物を高剪断条件に供する工程を包含し、ここで、そのアルブミンは、プリオンタンパク質を最初のアルブミン組成物から除去する工程を包含する方法によって得られたものである。いくつかの実施形態において、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法が提供され、前記方法は、アルブミン溶液と、有機溶媒に分散された前記実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含む有機相とを含む混合物を高剪断条件に供する工程を包含し、ここで、そのアルブミンは、最初のアルブミン組成物をプリオンタンパク質に結合することができるリガンドと接触させる工程を包含する方法によって得られたものである。いくつかの実施形態において、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法が提供され、前記方法は、アルブミン溶液と、有機溶媒に分散された前記実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含む有機相とを含む混合物を高剪断条件に供する工程を包含し、ここで、そのアルブミンは、a)最初のアルブミン組成物をプリオンタンパク質に結合することができるリガンドと接触させる工程、およびb)そのリガンドおよび該リガンドに結合したタンパク質を最初の組成物から除去する工程を包含する方法によって得られたものである。
上記プリオンタンパク質は、アルブミン含有ナノ粒子組成物が作製される前に最初のアルブミン組成物から除去され得る。通常、上記方法は、最初のアルブミン組成物をプリオンタンパク質に結合することができるリガンドと接触させる工程、ならびにそのリガンドおよび該リガンドに結合したタンパク質をアルブミン組成物から除去する工程を包含する。このプロセスは、同じまたは異なるリガンドを用いて1回以上繰り返され得る。プリオン除去処理において、同時に2つ以上のリガンドも使用され得る。
RF=(V1×T1)/(V2×T2)
または
Log10[RF]=[Log10(V1)+Log10(T1)]−[Log10(V2)+Log10(T2)]
を用いて計算され得る。式中、V1およびT1は、それぞれ最初のアルブミン組成物の体積および力価であり、V2およびT2は、除去後のアルブミン組成物の体積および力価である。減少係数は、最後の計算の後に小数第1位に丸められ得る。いくつかの実施形態において、少なくとも約1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5または8.0log10感染性という減少係数のプリオンタンパク質が、最初のアルブミン組成物から除去される。例えば、プリオンタンパク質は、20%アルブミン組成物にスパイクされた0.5%サルコシル可溶性画分において2.5log10と等しいかまたはそれより高い減少係数だけ除去される。別の例として、プリオンタンパク質は、25%アルブミン組成物にスパイクされた0.5%サルコシル可溶性画分において2.0log10と等しいかまたはそれより高い減少係数だけ除去され得る。
本明細書中で使用される「リガンド」とは、プリオンタンパク質またはプリオンペプチドに結合する分子のことを指す。「プリオンタンパク質に結合することができるリガンド」とは、適当な条件下でプリオンタンパク質に特異的に結合するリガンドのことを指す。いくつかの実施形態において、リガンドは、ヒトプリオンタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、リガンドは、ハムスタープリオンタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、リガンドは、マウスタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、リガンドは、複数の種由来のプリオンタンパク質に結合する。例えば、いくつかの実施形態において、リガンドは、ヒトプリオンタンパク質、ハムスタープリオンタンパク質およびマウスプリオンタンパク質に結合する。
式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、各々、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリール基であり;R3は、水素もしくはアリール置換基であるか、またはR3は、スペーサーを介して必要に応じて接着される固体支持体であり;Zは、酸素原子、硫黄原子またはNR4に相当し;Yは、酸素原子、硫黄原子またはNR5に相当し;ここで、同じかまたは異なり得るR4およびR5は、水素、1〜6個の炭素原子を含む必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるベンジルまたは必要に応じて置換されるβ−フェニルエチルに相当し;そしてX1およびX2のうちの一方は、窒素原子に相当し、X1およびX2の他方は、窒素原子またはCR6に相当し、ここで、R6は、水素またはアリール置換基に相当し;この化合物は、プリオンタンパク質の親和性結合のためのものである。
to:Plasminogen.,Nature 408:479−483(2000))が挙げられる。
アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含む組成物を作製する方法は、当該分野で公知である。例えば、実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤およびアルブミンを含むナノ粒子は、高剪断力(例えば、超音波処理、高圧均質化など)の条件下で調製され得る。これらの方法は、例えば、米国特許第5,916,596号;同第6,506,405号;同第6,749,868号および同第6,537,579号、ならびに米国特許公開番号2005/0004002および2007/0082838、ならびにPCT公開WO99/00113(これらの各々の全体が本明細書によって参考として援用される)に開示されている。
本発明は、1つの局面において、プリオンタンパク質をナノ粒子組成物(例えば、上に記載された方法によって形成されたナノ粒子組成物)から除去する工程を包含する方法を提供する。別の局面において、ナノ粒子製造プロセス中に生成される中間体組成物(本明細書中以後、「中間体組成物」と呼ぶ)からプリオンタンパク質を除去する方法が提供される。
RF=(V1×T1)/(V2×T2)
または
Log10[RF]=[Log10(V1)+Log10(T1)]−[Log10(V2)+Log10(T2)]
を用いて計算され得る。式中、V1およびT1は、それぞれ最初のアルブミン組成物の体積および力価であり、V2およびT2は、除去後のアルブミン組成物の体積および力価である。減少係数は、最後の計算の後に小数第1位に丸められ得る。いくつかの実施形態において、少なくとも約1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5または8.0log10感染性という減少係数のプリオンタンパク質が、最初のアルブミン組成物から除去される。例えば、プリオンタンパク質は、20%アルブミン組成物にスパイクされた0.5%サルコシル可溶性画分において2.5log10と等しいかまたはそれより高い減少係数だけ除去される。別の例として、プリオンタンパク質は、25%アルブミン組成物にスパイクされた0.5%サルコシル可溶性画分において2.0log10と等しいかまたはそれより高い減少係数だけ除去され得る。
本明細書中に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤(例えば、パクリタキセル)を含む(様々な実施形態では、それらから本質的になる)ナノ粒子を含む。水難溶性薬物(例えば、タキサン)のナノ粒子は、例えば、米国特許第5,916,596号;同第6,506,405号;同第6,749,868号および同第6,537,579号、ならびに米国特許公開番号2005/0004002および2007/0082838、ならびにPCT特許出願WO08/137148(これらの各々の内容の全体が本明細書中で援用される)に開示されている。
本明細書中に記載される組成物は、実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含む。例えば、約20〜25℃での水難溶性の薬剤の水溶解性は、約10mg/ml未満(例えば、約5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02または0.01mg/mlのいずれか未満を含む)であり得る。いくつかの実施形態において、実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤は、固体である。いくつかの実施形態において、実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤は、液体である。本明細書中に記載される実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤は、例えば、医薬品、診断用薬剤または栄養的価値のある薬剤であり得る。
本明細書中に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤または安定剤を含む組成物中に存在し得る。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を上昇させることによって安定性を高めるために、ある特定の負に帯電した構成要素が加えられ得る。そのような負に帯電した構成要素としては、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸(litocholic acid)、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸の胆汁酸塩;以下のホスファチジルコリン:パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリンをはじめとした、レシチン(卵黄)に基づくリン脂質を含むリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。他のリン脂質としては、L−a−ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(distearyolphosphatidylcholine)(DSPC)、水素化ダイズホスファチジルコリン(HSPC)および他の関連化合物が挙げられる。負に帯電した界面活性物質または乳化剤(例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど)もまた、添加物として適している。
本明細書中に記載されるプリオン非含有組成物を使用する方法も提供される。例えば、いくつかの実施形態において、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、ここで、その組成物は、プリオンタンパク質を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、疾患(例えば、癌)を処置する方法が提供され、その方法は、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与する工程を包含し、ここで、その組成物は、プリオンタンパク質を実質的に含まない。
本発明はまた、本方法において使用するためのキットも提供する。本発明のキットは、プリオン非含有ナノ粒子組成物を含む1つ以上の容器を備え、さらに、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って使用するための指示書も備える。このキットはさらに、適当な個体の選択または処置に関する説明を備え得る。本発明のキットに供給される指示書は、代表的には、ラベルに記載された指示書または添付文書(例えば、キットに含められる紙のシート)であるが、機械読取り可能な指示書(例えば、磁気ディスクまたは光学式記憶ディスクに収められた指示書)もまた許容可能である。
1つの局面において、アルブミンおよび実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含む組成物が提供され、ここで、その組成物は、プリオンタンパク質を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、組成物は、約100fg/ml未満のプリオン感染性を有する。いくつかの実施形態において、組成物は、上に記載された組成物のいずれか1つであり、ここで、その組成物は、約10IU−ic/ml未満のプリオン感染性を有する。いくつかの実施形態において、組成物は、上に記載された組成物のいずれか1つであり、ここで、その組成物は、タンパク質ミスフォールディング周期的増幅(PMCA)アッセイ基づくかまたはIPCRアッセイに基づいてプリオンタンパク質の存在を示さない。いくつかの実施形態において、組成物は、プリオンタンパク質に結合することができる痕跡量のリガンドをさらに含む上に記載された組成物のいずれか1つである。いくつかの実施形態において、組成物は、痕跡量の支持材料をさらに含む上に記載された組成物のいずれか1つである。
本研究は、異なる2つの濃度(0.01%または0.005%)のスクレイピーハムスター脳ホモジネートでスパイクされた異なる2つの商業的に入手可能なアルブミン調製物(20%w/vまたは25%w/vアルブミンを含む)を4樹脂パネルに曝露することによってプリオン結合リガンドの4樹脂パネルをスクリーニングした。その4樹脂パネルは、以前に、25%アルブミンの存在下における良好なプリオン結合剤としてPRDT(Pathogen Removal and Diagnostic Technologies Inc;ProMetic Biosciences Ltd.,Cambridge,UK)によって同定されたものである。最適な樹脂の選択によって、アルブミンナノ粒子の生成へのプリオン低減工程の組み入れが最適化され得る。
6つのProtein Isolation Kit for Sorbent Identification(PIKSITM,ProMetic Biosciences Ltd)キットは、4種類のPRDT樹脂およびコントロール樹脂(Toyopearl Amino AMN31)の各々の12本のカラム(約0.5mL)とともに包装されていた。各樹脂のプリオンタンパク質への結合能を評価することを目指して、0.01%または0.005%のスクレイピーハムスター脳ホモジネート(SBH)でスパイクされた20%および25%アルブミンを含む溶液を各樹脂に3カラム連続形式で曝露した。樹脂性能の比較は、ウエスタンブロットおよびデンシトメトリーによって測定されたプリオンタンパク質への結合に基づいた。総タンパク質結合プロファイルを、SDS−PAGEゲルによって測定した。結合したタンパク質を、プリオンタンパク質結合の検出と総タンパク質結合の検出の両方のために樹脂から取り出した。280nmにおける吸光度を測定するNanoDrop(登録商標)ND−1000分光光度計を用いて、アルブミンの結合を測定した。ウエスタンブロットおよびSDS−PAGEゲルにおいて観察されたシグナルは、それぞれプリオンタンパク質の結合画分および総タンパク質に対応する。
ウエスタンブロットおよびSDS−PAGE
得られた結果は、4つすべての樹脂が、20%または25%ヒトアルブミン溶液にスパイクされたPrPscに結合したことを示している。ウエスタンブロットにおけるPrPscシグナル強度(図1〜3)は、プリオン結合が、DVRにおいて最も強く、それにYVHEA、SYAおよびD4樹脂が続いたことを示唆している。コントロール樹脂であるAMN31は、予想された強いシグナルを有した。DVR樹脂を使用することによって得られたシグナルのレベルは、高濃度のアルブミンがプリオン結合を干渉しなかったことを示唆している。
SBHでスパイクされたアルブミン溶液中に存在するシグナルに対する、樹脂に結合したPrPscの濃度測定の(densitometric)シグナルの比を計算することによっても間接的にプリオン除去を評価した。DVR樹脂がプリオンに結合する能力は、ほぼすべての利用可能なPrPscを第1のカラムにおいて吸着するポジティブコントロール樹脂に匹敵するほどだった。プリオン結合に対する測定値として感染性の用量を用いると、0.5mLのDVRカラムは、SBHでスパイクされた10mLのアルブミン溶液中のプリオン(約106ID50と等価)を除去することができたことから、0.1%SBHは、約106ID50/mLを含むと考えられる。ウエスタンブロットにおいて観察された結果と同様に、DVRは、YVHEA、D4およびSYAよりもプリオン結合の最良の性能を有した。3種類の樹脂のすべてが、SBHでスパイクされたアルブミン溶液中に存在する任意の検出可能なプリオンタンパク質とさらに結合するために各シリーズの第2のカラムを必要とした。
タンパク質定量化のための吸光度280nmにおいてNanoDrop(登録商標)ND−1000分光光度計を用いて、アルブミン濃度を測定した。SBHでスパイクされたアルブミン溶液を4種類の樹脂(DVR、YVHEA、SYAおよびD4)およびコントロール樹脂(AMN31)の各々に通した後のアルブミンの濃度について、各フロースルーを測定した。0.01%または0.005%SBHスパイクの非存在下または存在下における20%および25%の上記市販アルブミン溶液のタンパク質濃度を、樹脂カラムに流す前に測定した。得られた結果を表3に示す。
得られた結果に基づくと、市販のアルブミン溶液からプリオンを除去するためには、試験された4種類の樹脂のうちDVRが、最良の樹脂である。この樹脂は、0.5mLカラムにおいておよそ106ID50を除去することができた。この値は、他の曝露に対して以前に行われた試みで得られた値と似ている。20個の20または25%アルブミン/樹脂を用いた試験された曝露の比において、アルブミンの損失はほとんど検出されなかった。この比は増加する可能性があるので、アルブミンの結合は、プロセス条件においてより少なくなるはずである。
ナノ粒子組成物におけるプリオン除去技術の適用を、パクリタキセル(例えば、AbraxaneTM)を含む製剤化された懸濁液および様々なパーセンテージのアルブミン(%w/v)を含むヒトアルブミン溶液を用いて評価した。
研究の系
AbraxaneTMおよび糖−パクリタキセル製剤に対する製剤化された懸濁液を評価した。AbraxaneTMに対する製剤化された懸濁液(FS)は、上記製品から得られた蒸発後の(post−evaporated)懸濁液(PE)およびヒトアルブミン溶液(25%,Baxter,Deerfield,IL)を用いて製剤化されたものであり、これは、およそ7mg/mLパクリタキセルおよび56mg/mLヒトアルブミンを含んでいた。糖−パクリタキセル製剤に対する製剤化された懸濁液(FS)は、上記製品から得られた蒸発後の懸濁液(PE)、ヒトアルブミン溶液(25%,Baxter)、スクロース、塩化ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウム二水和物を用いて製剤化されたものであり、これは、およそ7mg/mlパクリタキセル、56mg/mlヒトアルブミン;32mg/mlスクロース、8.4NaClmg/mlおよび0.07mg/mlEDTA(エチレンジアミン四酢酸)を含んでいた。
本研究において使用されたプリオン除去カラム(1ml)は、ProMetic Biosciences,Ltd(Cambridge,UK)から供給される、Toyopearl Amino 650CU樹脂(サンプルAMN31)を備える商業的に入手可能なPIKSI(登録商標)(Protein isolation Kit for Sorbent Identification)キットカラムだった。
製剤化懸濁液における研究について、総フロースルー体積は、約500mLであり、これは、カラム体積(1ml)の500倍だった。流速は、約0.5ml/分だった。総通過時間は、16時間超だった。サンプルは、2時間ごとに採取した。カラムの目詰まりは観察されなかった。
製剤化された懸濁液についてのプリオン除去の実行可能性研究の結果を表6および表7にまとめる。AbraxaneTMに対する製剤化された懸濁液についての物理的および化学的な試験結果は、粒径、pH、パクリタキセルアッセイ結果および不純物、ヒトアルブミンアッセイ結果ならびにヒトアルブミン組成に関して、カラム前の懸濁液とカラム後の懸濁液との間に著しい差がないことを示している。同様に、糖−パクリタキセル製剤に対する製剤化された懸濁液についての物理的および化学的な試験結果は、粒径、pH、パクリタキセルアッセイ結果および不純物、ヒトアルブミンアッセイ結果、ヒトアルブミン組成、スクロースならびにEDTAに関して、カラム前の懸濁液とカラム後の懸濁液との間に著しい差がないことを示している。
本研究では、20%(w/v)アルブミン(Grifols(登録商標))におけるプリオン低減樹脂(PRDTカラム;ProMetic Biosciences,Ltd)によるTSE除去の可能性を評価した。TSE除去プロセス工程に対する出発物質を、モデルTSE物質でスパイクした。このプロセス工程は、VirusSure laboratories(Virusure Forschung und Entwicklung GmbH,Vienna,Austria)において行われた。プロセス工程の実施中に様々な画分を回収し、PrPscの検出のためにウエスタンブロットアッセイを用いて、そのプロセスのTSE除去能をTSE物質のレベルの測定値に基づいて計算した。
以下の試験物質、試薬および材料を、20%アルブミン(Grifols(登録商標))に対するプリオン低減樹脂(PRDTカラム)によるTSE除去を調べるために本研究の進行中に使用した。
1)0.9%NaCL(9g/l)は、プリオン低減樹脂用の平衡緩衝液として調製された;
2)Tris緩衝食塩水(TBS)は、クロマトグラフィ後の樹脂の再懸濁液として調製された;
3)2M NaCl(116.88g/l)は、プリオン低減樹脂の再生緩衝液として調製された;
4)NaOH(0.1M、0.5Mおよび1.0M)緩衝液は、スパイクされた研究サンプルのpH調整および感染性材料のプロセス中間体の不活性化のために調製された;および
5)HCL(0.1Mおよび1.0M)緩衝液は、スパイクされた研究サンプルおよびプロセス中間体のpH調整のために調製された。
263K株ハムスター順化スクレイピー(0.5%サルコシル処理済み)を本研究において使用した。ハムスター順化スクレイピーの263K株は、ハムスター脳における高力価という利点を提供する。10%脳ホモジネートについての代表的な力価は、108〜1010ID50単位/mlの範囲内である。この物質によって沈着されたPrPscタンパク質は、プロテイナーゼK消化に対して比較的抵抗性であることから、疾患に関連しない形態のPrPcタンパク質と識別できる可能性がある。ハムスター順化スクレイピーの種(seed)の263K株は、Dr.Robert Rohwerの研究室(Baltimore Research and Education Foundation,Mail Stop 151−A,10 North Greene Street,Baltimore,MD 21201,USA)から10%ホモジネートとして供給された。0.5%サルコシルで処理された画分を、この実験のために選択した。この画分は、0.5%サルコシルで処理した後、分画遠心法によって大きな凝集物を除去し、洗浄剤で可溶化されたフラグメントだけを上清中に残すことによって、粗脳ホモジネート(このホモジネートからはミクロソーム/サイトゾルの263K画分がすでに除去されている)から調製された。この0.5%サルコシルで処理された画分は、洗浄剤で可溶化された汚染物質を模倣するように(すなわち、溶媒洗浄剤を含むプロセスに見られるように)調製されたものであり、このタイプの画分は、ヒト血漿製品および組換え製品に対するプリオンクリアランス研究において広く使用されている。
PrPscを検出するためのウエスタンブロットアッセイを、様々なサンプル中のTSEレベル(PrPsc)の半定量的測定のために使用した。ウエスタンブロットアッセイの測定範囲(dynamic range)は、通常、シグナルが失われる前は4〜5log10希釈の範囲内であり、よって、このアッセイは、ハムスターバイオアッセイよりも感度が低い。しかしながら、このウエスタンブロットアッセイは、生物医薬品製造プロセスによるプリオン除去を評価する際の有用なツールである。
減少係数(RF)を以下のとおり計算した:
RF=(V1×T1)/(V2×T2)
式中:
V1およびT1は、それぞれ、出発物質の体積および力価であり、そして
V2およびT2は、それぞれ、生成画分の体積および力価である。
Log10[RF]=[Log10(V1)+Log10(T1)]−[Log10(V2)+Log10(T2)] 。
出発物質を希釈せずに試験し、その後、TBSA中に1.0log10に事前希釈した。未希釈の出発物質サンプルおよび事前希釈した出発物質サンプルを、スパイクのために使用されたスクレイピー原液の終点のおよそ2log10以内の力価に等しい最終濃度に263Kでスパイクした後、室温にて60分間、15.558×gで遠心分離した。遠心分離後、上清を慎重にデカントし、ペレットを、遠心分離した元のサンプル体積の1/10のTBSAで再懸濁した(事前に1.0log10希釈されたサンプルに対しては効果のない濃度に等しく、かつ未希釈サンプルに対しては10倍濃度に等しい)。次いで、標準的なプロトコルに従って、プロテアーゼK消化およびウエスタンブロッティングを行った。再生サンプルおよびカラムサンプルを、ウエスタンブロッティングによる解析前に、それぞれ、0.5log10に希釈するか、または希釈せずに試験した(すなわち、遠心分離なし)。
等分前かつ≦−60℃での貯蔵の前に、サンプルをpH6〜8であるか調べた(いずれのサンプルについてもpH調整は必要なかった)。
以下の主要な設備機器を、本研究を行うために使用した。Sterile Class
II Biohazard Safety Cabinet、Sanyo & Angelantoni ≦−60℃冷凍庫、Angelantoni 2〜8℃冷蔵庫および≦−15℃冷凍庫、SartoriusまたはKern(化学)天秤およびプリンター、Hanna電子式温度計、Mettler Toledo pHメーター、GrantまたはSelectaウォーターバス、Oregon Laboratory Timer、Hettich痕跡量遠心機、BioRad Criterion Electrophoresis Cell、BioRad Criterion Blotter、AKTA Chromatographyシステム、Wealtec Power Supply、Agfa Film DeveloperおよびPRDT樹脂が充填されたBiotoolomicsカラム。
プロセスのフロースキームを、回収されたサンプルとともに図4に表す。各サンプルの体積は、結果の項の表9に見られる。
50.7mlの平衡化された出発物質を、0.5%サルコシルで可溶化された0.51mlの263Kホモジネートでスパイクした。次いで、pHを調べたところ、pHが6.9〜7.4の標的範囲内であることが見出された。続いて、0.5mlのアリコートを取り出し(サンプルSSM)、等分して≦−60℃で保存した。
スパイクランからのサンプル
下記の表9には、各サンプルの体積とともに、スパイクランから回収されたサンプルが列挙されている。サンプルサイズが重量によって決定された場合、1.0g/mlという密度を仮定して、各サンプルに対する体積の計算を行った。すべてのサンプルを、解析するまで、等分して−60℃で保存した。スパイクランからのスキャンされたクロマトグラフィプロファイルの再現を図5に示す。
干渉に打ち勝つために、再生サンプルおよび樹脂サンプルを除くすべてのサンプルを、0.1%BSAを含むTBSで1.0log10希釈した後、遠心分離および1/10濃縮を行った。10×濃度で干渉について試験された未希釈のサンプルは、強い干渉を示した。再生サンプルについては、NaClの濃度を低下させるために試験前に0.5log10希釈物を調製した。樹脂サンプルについては、樹脂がTBS緩衝液に再懸濁されたので、これらのサンプルを事前希釈することなく試験した。
上記プロセスランに対するプリオン低減係数の計算結果を表10に示す。干渉に打ち勝つために使用されたサンプルの希釈も表10に示す。
感染性プリオンタンパク質用のプリオン低減樹脂(PRDT樹脂)に対する結合能を推定するために、ウエスタンブロット試験において観察された力価を感染力価と結びつけた。上記ウエスタンブロットアッセイでは、既知の力価の263K原液を使用した。ウエスタンブロットアッセイでは、参照原液の希釈系列を調製し、試験した。得られた力価を、ハムスターバイオアッセイにおいて観察されたそれぞれの力価に対してプロットした後、線形回帰分析を行うことにより、2つの試験系の関係を評価した。回帰直線についての傾きおよび切片は、それぞれ1.0667および−4.5867と計算された。それらの回帰パラメータを用いることにより、以下の式を用いてウエスタンブロット力価を感染力価に変換した:
力価[バイオアッセイ]=(力価[ウエスタンブロット]+4.5867)/(1.0667) 。
本研究では、25%アルブミン(Baxter,Deerfield,IL)におけるプリオン低減樹脂(PRDTカラム)によるTSE除去の可能性を評価した。Baxter製のAlbumin(Human)USP25%溶液(Lot:LA07D051AB/TA09/0123)をスパイクランおよび干渉試験のための出発物質として使用したことを除いて、使用した材料および方法は、実施例3に記載したものと同じだった。
規模を縮小したプロセスを確立し、ViruSure facilitiesにおいて行った。プロセスのフロースキームを、回収されたサンプルとともに図7に表した。各サンプルの体積は、結果の項の表12に見られる。プロセスの流れの説明に使用されたパラメータおよび手順(AKTAとカラムとの接続、カラムの平衡を含む)は、実施例3に記載されたものと同じである。
50.1mlの平衡化された出発物質を、0.5%サルコシルで可溶化された0.51mlの263Kホモジネートでスパイクした。次いで、pHを調べたところ、0.1M HCLまたは0.5M NaOHを用いて6.9〜7.4の標的範囲内であることが見出された。スパイクされた出発物質のpH(6.85)は、6.9〜7.4の標的範囲外だった(Deviationの項を参照のこと)。65μLの0.1M NaOHおよび50μlの1M NaOHを加えた後、pH値が変化しないままだったことから、このpHで出発物質が充填されたと判定された。続いて、0.5mlのアリコートを取り出し(サンプルSSM)、等分して≦−60℃で保存した。
スパイクランからのサンプル
下記の表12には、各サンプルの体積とともに、スパイクランから回収されたサンプルが列挙されている。サンプルサイズが重量によって決定された場合、1.0g/mlという密度を仮定して、各サンプルに対する体積の計算を行った。すべてのサンプルを、解析するまで、等分して≦−60℃で保存した。スパイクランからのスキャンされたクロマトグラフィプロファイルの再現を図8に示す。
アルブミンによる干渉に打ち勝つために、再生サンプルおよび樹脂サンプルを除くすべてのサンプルを、0.1%BSAを含むTBSで1.0log10希釈した後、遠心分離および1/10濃縮を行った。10倍濃度で干渉について試験された未希釈のサンプルは、強い干渉を示した。再生サンプルについては、NaClの濃度を低下させるために試験前に0.5log10希釈物を調製した。樹脂サンプルについては、樹脂がTBS緩衝液に再懸濁されたので、これらのサンプルを事前希釈することなく試験した。
上記プロセスランに対するプリオン低減係数の計算を表13に示す。干渉に打ち勝つために使用されたサンプルの希釈も表13に示す。
感染性プリオンタンパク質用のプリオン低減樹脂(PRDT樹脂)に対する結合能を推定するために、ウエスタンブロット試験において観察された力価を感染力価と結びつけた。上記ウエスタンブロットアッセイでは、既知の力価の263K原液を使用した。ウエスタンブロットアッセイでは、参照原液の希釈系列を調製し、試験した。得られた力価を、ハムスターバイオアッセイにおいて観察されたそれぞれの力価に対してプロットした後、線形回帰分析を行うことにより、2つの試験系の関係を評価した。回帰直線についての傾きおよび切片は、それぞれ1.0667および−4.5867と計算された。それらの回帰パラメータを用いることにより、以下の式を用いてウエスタンブロット力価を感染力価に変換した:
力価[バイオアッセイ]=(力価[ウエスタンブロット]+4.5867)/(1.0667) 。
この実験では、ヒトアルブミンの濃度および組成に対するプリオン除去カラムの影響を評価した。2つの別個の実験において、1リットルのアルブミンをPRIOCLEARTMBカラム(50ml)(ProMetic Biosciences)で処理した。次いで、無処理サンプル、ランの始めに回収されたサンプル、およびランの終わりに回収されたサンプルを濃度および組成の解析に供した。結果を表15および16に示す。
この実験は、Abraxane(登録商標)プロセス途中懸濁液、すなわち、凍結乾燥前のAbtaxane(登録商標)の懸濁液に対するプリオン除去の影響を評価する。Toyopearl Amino 650CU樹脂,ProMetic Biosciencesを含む商業的に入手可能なPIKSIキットカラム(1cc)をこの実験において使用した。
サンプル2:ランの始めに回収されたサンプルであるプリオン除去カラム後のAbraxaneプロセス途中懸濁液
サンプル3:ランの終わりに回収されたサンプルであるプリオン除去カラム後のAbraxaneプロセス途中懸濁液(0.5L)
表20に示されるように、プリオン除去のために処理されたAbraxane(登録商標)プロセス途中懸濁液の物理的試験および化学的試験から、粒径、pH、パクリタキセルアッセイ値および不純物、ヒトアルブミン(HA)アッセイ値ならびにHA組成に関して、無処理懸濁液と処理懸濁液との間に著しい差がないことが示される。
Claims (27)
- アルブミンでコーティングされた実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含み、プリオンタンパク質に結合することができるリガンドをさらに含む、組成物であって、前記ナノ粒子が負のゼータ電位を有する、組成物。
- 前記リガンドがペプチドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記リガンドがトリアジンに基づく化合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記リガンドがプリオンタンパク質を認識する抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体が、3F4、6H4、16A18、ICSM−4またはICSM−10である、請求項4に記載の組成物。
- 前記リガンドが、プリオンタンパク質に結合するポリマー材料である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマー材料が、クロマトグラフィ樹脂であるか、または、前記ポリマー材料が、アミノ基、フェニル基、もしくはメタアクリレート骨格を含む、請求項6に記載の組成物。
- 支持材料をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- アルブミンでコーティングされた実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子を含み、プリオンタンパク質に結合することができるリガンドが接着した支持材料をさらに含む、組成物であって、前記ナノ粒子が負のゼータ電位を有する、組成物。
- 前記支持材料が、樹脂、ビーズおよび膜からなる群より選択される、請求項8または9に記載の組成物。
- 前記実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤が、タキサンである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記タキサンがパクリタキセルである、請求項11に記載の組成物。
- 前記実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤が、ラパマイシンである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記ナノ粒子が、約200nmを超えない平均直径を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- アルブミンでコーティングされた実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子と、支持材料に結合されたプリオンタンパク質に結合することができるリガンドとを含む、混合物であって、前記ナノ粒子が負のゼータ電位を有する、混合物。
- 前記リガンドがペプチドである、請求項15に記載の混合物。
- 前記リガンドがトリアジンに基づく化合物である、請求項15に記載の混合物。
- 前記リガンドがプリオンタンパク質を認識する抗体である、請求項15に記載の混合物。
- 前記抗体が、3F4、6H4、16A18、ICSM−4またはICSM−10である、請求項18に記載の混合物。
- 前記リガンドが、プリオンタンパク質に結合するポリマー材料である、請求項15に記載の混合物。
- 前記ポリマー材料が、クロマトグラフィ樹脂であるか、または、前記ポリマー材料が、アミノ基、フェニル基、もしくはメタアクリレート骨格を含む、請求項20に記載の混合物。
- 前記支持材料が、樹脂、ビーズおよび膜からなる群より選択される、請求項15〜21のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤が、タキサンである、請求項15〜22のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記タキサンがパクリタキセルである、請求項23に記載の混合物。
- 前記実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤が、ラパマイシンである、請求項15〜22のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記混合物中の前記ナノ粒子が、約200nmを超えない平均直径を有する、請求項15〜25のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記混合物中の前記ナノ粒子が、アルブミンでコーティングされた前記実質的に水に溶けない薬理学的に活性な薬剤を含む、請求項15〜26のいずれか一項に記載の混合物。
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