JP6416392B2

JP6416392B2 - ホスホリルコリン誘導体を含む分離物質

Info

Publication number: JP6416392B2
Application number: JP2017518600A
Authority: JP
Inventors: ビクタープリシャズノイ; ステファンマッテカ; アハメドシェリフ; ロドリクシュスムス
Original assignee: ペントラコールゲーエムベーハー
Priority date: 2014-06-19
Filing date: 2015-06-19
Publication date: 2018-10-31
Anticipated expiration: 2035-06-19
Also published as: US10065133B2; KR20170020842A; ES2636484T3; KR101971958B1; EP3041852B1; CN106459108A; US20170120163A1; RU2017101500A; CA2952713C; EP3041852A1; WO2015193504A1; JP2017526732A; CN106459108B; CA2952713A1; RU2666357C2; EP2957563A1; PL3041852T3; RU2017101500A3

Description

発明の詳細な説明

本発明は、一般式（Ｉ）のホスホリルコリン誘導体を提供し、一般式（Ｉ）のホスホリルコリン誘導体は、一般式（ＩＩ）の分離物質を提供するために固体支持体に固定化するのに適しており、一般式（ＩＩ）の分離物質は、タンパク質に、より特異的には、Ｃ−反応性タンパク質および抗ホスホリルコリン抗体に、高い親和性および高い特異性の両方で結合する。上記分離物質は、免疫不全および心血管疾患の予防および／または治療のために患者の生物学的流体からＣ−反作性タンパク質および抗ホスホリルコリン抗体の体外除去において特に有用である。さらに、一般式（ＩＩ）の分離物質を含むカラム、および前記カラムを含む装置も提供される。
［発明の背景］
Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、炎症中のサイトカイン放出の応答において肝臓によって生成される急性反応物質である。Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、全身性炎症、特に細菌感染症に続く臨床診療において長い間使用されている。より最近では、明らかな炎症性疾患の不在でのＣＲＰの基礎レベルが、将来の心筋事象または脳血管事象を予測する上で有益であり得るという疫学的証拠が明らかになっている（Ｒｉｄｋｅｒｅｔａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１１０３，１８１３）。さらに興味深いのは、ＣＲＰは冠動脈事象のの予測値になると思われる潜在的な炎症マーカーであり（Ｄａｎｅｓｈｅｔａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４３５０，１３８７）、ＣＲＰが心筋梗塞後の週の数週間の間に観察される破壊プロセスの原因因子である（Ｓｌａｇｍａｎｅｔａｌ．，ＢｌｏｏｄＰｕｒｉｆ．２０１１，３１，９）という事実である。

様々な研究では、ＣＲＰに対するホスホリルコリン（ＰＣ）の結合親和性を示している。したがって、固体支持体に固定化されたＰＣ誘導体は、異なる生物源からＰＣ結合タンパク質を分離するために広く使用される。しかしながら、固体支持体に固定化された前述のＰＣ誘導体の最も重要な臨床応用は、生物学的流体からＣ−反作性タンパク質および抗ホスホリルコリン抗体の体外除去である。

ＷＯ９０／１２６３２は、癌患者の細胞性免疫応答を向上させるために、生物学的流体からＣＲＰ、および抗ホスホリルコリン抗体を除去する方法、並びに癌に対する患者の細胞性免疫応答を向上させるようにホスホリルコリンマトリックス吸着装置を介して患者の血漿の体外還流を行うことによって、癌患者の循環からＣＲＰおよび抗ホスホリルコリン抗体を除去するための方法を開示する。

ＷＯ２００７／０７６８４４は、カラムの手段によって心血管疾患または自己免疫疾患のような免疫不全の危険性を示す患者の血漿の体外還流を行うことにより、ＣＲＰを蓄積する危険性を治療する方法を開示し、当該カラムは、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病、リウマチ、および腎不全のような、自己免疫疾患、心血管疾患を予防および／または治療するように患者の生物学的液体からＣＲＰを排除するためのＰＣ誘導体を含む吸着性マトリックス物質を含む。

ウシ血清アルブミンのＰＣ誘導体（ＰＣ−ＢＳＡ）の合成、トヨパール（Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ）（登録商標）ＨＷ６５への当該固定化、ＣＲＰ親和性精製のための当該使用も開示された（Ｓｔｕｌｔｓｅｔａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８７，１６１，５６７）。この研究において、固体支持体へのＰＣ誘導体の固定化は、ホスホジエステル結合の形成を介して達成された。他のＰＣ誘導体は、固体支持体へ同様な手法で固定化された（ＳｐａｎｄｅＴ．Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，３０８１；Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｍ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９６３７，７９２１）。

ＷＯ２０１３／１７６０８４Ａ１は、血小板のような生物学的物質の付着を抑制するために医療装置を被覆する一般式（１）のシリルアルキルホスホルアミダート化合物も開示する。

ＷＯ２０１２／１６０１８７Ａ１は、炎症性疾患、自己免疫疾患、および／またはアレルギー疾患の治療に使用するためのアンモニウム含有ホスホン酸誘導体を提供する。開示された化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔキナーゼ経路の阻害により、それらの薬理活性を働かせると仮定される。

我々の知識では、現在までに、固体支持体へのＰＣの固定化はホスホジエステル結合の形成を介してのみ達成された。ホスホジエステル結合形成を介するＰＣ誘導体の固定化はいくつかの利点を有するが、深刻な欠点も有する。このアプローチの主な欠点は、ホスホジエステル結合の形成は、ＰＣ分子の全体の電荷（実行電荷）を変えることによって、結合ポケットにおいて修飾されたＰＣの位置づけを変える。さらに、ホスホジエステル結合は、生物学的流体中に存在する非特異的ホスホジエステラーゼによって容易に切断されることができ、当該方法において置換されたマトリックスの不安定性の問題につながる。

前述の欠点をなくすために、化合物を提供することが本発明の目的であり、当該化合物は、ＣＲＰおよび抗ホスホリルコリン抗体の体外除去による免疫不全および心血管疾患の予防および／または治療用の高い親和性および高い特異性ＣＲＰで結合する分離物質を提供するために固体支持体に固定化されることができる。

この目的は、患者の生物学的流体からＣＲＰおよび抗ホスホリルコリン抗体の体外除去において免疫不全および心血管疾患の予防および／または治療用に使用するための、独立請求項１に係る一般式（Ｉ）の化合物、独立請求項５に係る分離物質によって解決される。

本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明の更に有利な特徴、側面および詳細は、本出願の従属請求項、明細書、図、および実施例から明らかである。
［発明の詳細］
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）、

式中、
ｂは２と３から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、および−Ｃ_６Ｈ_１３から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、
窒素原子と共に形成することができ、窒素原子に

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ以上の水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｘは、−ＳＨ、−ＮＨＲ^３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｎ_３、および−ＣＨＯから選択され、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、および−Ｃ_３Ｈ_７から選択され、
−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｅ−、および−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｄ−Ｌ^ｃ−Ｌ^ｅ−から選択され、ここで、
−Ｌ^ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−ＣＨ_２−、

から選択され、
−Ｌ^ｂ−および−Ｌ^ｃ−は、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−ＳＯ_２−から選択され、
−Ｌ^ｄ−は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−ＣＨ_２−、

から選択され、
−Ｌ^ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−、

から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ１、およびｐ２は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、ラセミ体、上述の化合物のプロトン化および脱プロトン化された形態に関する。

断片−Ｌ−の左末端はＸに結合され、断片−Ｌ−の右末端は、

に結合されることは当業者に明らかである。

同様に、断片−Ｌ^ａ−、−Ｌ^ｂ−、−Ｌ^ｃ−、−Ｌ^ｄ−、および−Ｌ^ｅ−に適用する。
したがって、例えば、−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−が−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、−Ｌ^ｂ−が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、−Ｌ^ｅ−が−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_Ｐ２−である−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｅ−を表す場合、一般式（Ｉ）の化合物は、次の式

である。

本願において使用される語句、互変異性体は、互変異性化と呼ばれる化学反応によって、相互転換できる有機化合物に関する。互変異性化は、塩基、酸または他の適切な化合物によって触媒される。

本発明の好ましい化合物は一般式（Ｉ）の化合物であり、

式中、
ｂは２と３から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、および−Ｃ_２Ｈ_５から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、窒素原子と共に形成することができ、窒素原子に

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ以上の水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｘは、−ＳＨ、−ＮＨＲ^３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｎ_３、および−ＣＨＯから選択され、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、および−Ｃ_３Ｈ_７から選択され、
−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｅ−、および−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｄ−Ｌ^ｃ−Ｌ^ｅ−から選択され、ここで、
−Ｌ^ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−ＣＨ_２−を表し、
−Ｌ^ｂ−および−Ｌ^ｃ−は、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−ＳＯ_２−から選択され、
−Ｌ^ｄ−は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−ＣＨ_２−を表し、
−Ｌ^ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｐ１−、および−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−を表し、並びに
ｍ、ｎ、ｐ１、およびｐ２は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される。

本発明に係る好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｘは、−ＳＨ、−ＮＨＲ^３、および−ＣＨＯから選択され、より好ましくは、−ＳＨ、−ＮＨＲ^３から選択される。

本発明に係る他の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｘは、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、または−Ｎ_３を表し、
本発明の好ましい化合物は、次の一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物であり、

式中、
−Ｌ^ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−ＣＨ_２−を表し、
−Ｌ^ｂ−および−Ｌ^ｃ−は、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−ＳＯ_２−から選択され、
−Ｌ^ｄ−は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−ＣＨ_２−を表し、
−Ｌ^ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｐ１−、および−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−を表し、
ｍ、ｎ、ｐ１、およびｐ２は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、並びに
ｂ、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は、上記の定義された意味を有する。

特に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物であり、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、および−Ｃ_２Ｈ_５から選択され、
Ｘは、−ＳＨ、および−ＮＨＲ^３から選択され、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、および−Ｃ_３Ｈ_７から選択され、
−Ｌ^ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−を表す。

さらにより好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ以上の水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｘは、−ＳＨ、−ＮＨＲ^３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｎ_３、および−ＣＨＯから選択され、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、および−Ｃ_３Ｈ_７から選択され、
−Ｌ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−、および−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−から選択され、
並びに、ｍ、ｎ、ｐ１、およびｐ２は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される。

好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、
１．
２−［２−（２−アミノエトキシ）エチル−ジエチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩

２．
２−［４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン−４−イウム−４−イル］エチルリン酸水素塩

３．
２−［１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］ピペリジン−１−イウム−１−イル］エチルリン酸水素塩

４．
２−［２−（２−アミノエトキシ）エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩

５．
２−［３−アミノプロピル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩

６．
２−［ジメチル（４−スルファニルブチル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩

７．
２−［４−アジドブチル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩

８．
２−［ジメチル（ペント−４−イニル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩

９．
２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロピル−ジエチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩

１０．
２−［１−［２−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エトキシ］エチル］ピペリジン−１−イウム−１−イル］エチルリン酸水素塩

１１．
２−［４−［２−［２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロパノイルアミノ］エトキシ］エチル］モルホリン−４−イウム−４−イル］エチルリン酸水素塩

１２．
２−［１−［２−［２−［６−（６−アミノヘキサノイルアミノ）ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エチル］ピロリジン−１−イウム−１−イル］エチルリン酸水素塩

１３．
２−［２−アリルオキシエチル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩

１４．
２−［２−アリルオキシエチル（ジエチル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩

１５．
２−［４−（２−アリルオキシエチル）モルホリン−４−イウム−４−イル］エチルリン酸水素塩

１６．
２−［１−（２−アリルオキシエチル）ピペリジン−１−イウム−１−イル］エチルリン酸水素塩

１７．
２−［２−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩

１８．
２−［２−［２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロパノイルアミノ］エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩

１９．
２−［３−アジドプロピル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩

２０．
２−［ジメチル−［２−［２−（プロプ−２−イノキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル］アンモニオ］エチルリン酸水素塩

２１．
２−［２−［２−（アリルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩

２２．
２−［２−［２−［６−（アリルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩

２３．
２−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩

２４．
２−［ジメチル−［３−［６−（プロプ−２−イノキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］プロピル］アンモニオ］エチルリン酸水素塩

２５．
２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロピル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩

本発明における発明的化合物は、分離物質を提供するために固体支持体に固定化されることができるように設計されており、先行技術で開示される分離物質と比較して安定性の増加、親和性の増加、ＣＲＰ選択性の増加を示す。これは、ホスホリルコリンのトリアルキルアンモニウム基のアルキル置換基の一つを、部分−Ｌ−Ｘに置換することによって達成される。部分−Ｌ−Ｘは、ホスホリルコリンの全体の電荷を変更することをしないで、当該構成において不安定なホスホジエステル結合の存在を避けることによって、固体支持体に一般式（Ｉ）の化合物を固定化することを可能にする。

したがって、本発明は、一般式（ＩＩ）の分離物質をさらに提供し、

式中、
ｂは２と３から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、および−Ｃ_６Ｈ_１３から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、窒素原子と共に形成することができ、窒素原子に

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ以上の水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、

から選択され、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３から選択され、
−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｅ−、および−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｄ−Ｌ^ｃ−Ｌ^ｅ−から選択され、ここで、
−Ｌ^ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−ＣＨ_２−、

から選択され、
−Ｌ^＊−は、−Ｌ^＊ａ−、−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｅ−、および−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｂ−Ｌ^＊ｅ−から選択され、ここで、
−Ｌ^＊ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｏ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−Ｃ_２Ｈ_４−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−から選択され、
−Ｌ^＊ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ_２Ｈ_４−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｑ−、および−ＣＨ_２−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｑ−から選択され、
−Ｌ^＊ｂ−は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−Ｓ−Ｓ−から選択され、および
ｍ、ｎ、ｐ１、ｐ２、ｏ、ｒ、ｑは、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、
Ａは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリアクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（グリシジルメタクリレート）（ＰＧＭＡ）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリアクリルアミド、ポリアクロレイン、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ユーペルジット（ｅｕｐｅｒｇｉｔ）（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ハイパーフルオロカーボン、アガロース、アルギネート、カラギーナン、キチン、澱粉、セルロース、ニトロセルロース、セファロース（登録商標）、ガラス、シリカ、珪藻土、ジルコニア、アルミナ、酸化鉄および混合物、並びに／または上記固体支持体の誘導体、この分離物質のプロトン化及び脱プロトン化された形態からなる群から選択される固体支持体である。

断片−Ｌ^＊−の左末端はＡに結合され、断片−Ｌ^＊−の右末端は、断片Ｙの左末端に結合され、断片Ｙの右末端は、−Ｌ−の左末端に結合され、−Ｌ−の右末端は、

に結合されることは、当業者にとって明らかである。

同じことは、−Ｌ^ａ−、−Ｌ^ｂ−、−Ｌ^ｃ−、−Ｌ^ｄ−、−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^＊ａ−、−Ｌ^＊ｂ−、および−Ｌ^＊ｅ−に適用する。
したがって、例えば、−Ｌ^＊−は、−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｂ−Ｌ^＊ｅ−を示し、ここで−Ｌ^＊ａ−が−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−であり、−Ｌ^＊ｂ−が−Ｏ−であり、−Ｌ^＊ｅ−が−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^４）−を示し、−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｅ−を示し、ここで−Ｌ^ａ−は−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、−Ｌ^ｂ−は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、および−Ｌ^ｅ−は−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−である場合、一般式（ＩＩ）の分離物質は、次の式

である。

本願に使用される固体支持体Ａは、一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の本発明の化合物の共有結合性の固定化を予想して、部分−Ｌ^＊−ＦＧ−を用いて官能基化されている不活性固体支持体に関し、ここでＦＧは、活性化官能基であり、官能基Ｘと反応させるのに適している。ＦＧ基の例は、エポキシド、−ＣＨＯ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｎ_３、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＳＨ、トレシルを含むが制限されない。固体支持体の官能基化は、当業者によく知られた方法によって達成される（Ｃｈｉｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０１２，３０，２４７３；Ｐｏｌｙｍ．Ｉｎｔ．２０１３，６２，９９１）。さらに、官能基化された固体支持体は、すでに市販されている：トヨパール（Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ）（登録商標）ＡＦ−エポキシ、トヨパール（Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ）（登録商標）ＡＦ−アミノ、トヨパール（Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ）（登録商標）ＡＦ−トレシル、ＴＳＫｇｅｌ（登録商標）トレシル、エポキシ活性化セファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）（登録商標）６Ｂ（ＧＥヘルスケアライフサイエンシズ）、ＣＮＢｒ−活性化セファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）（登録商標）４ファーストフロー（ｆａｓｔｆｌｏｗ）（ＧＥヘルスケアライフサイエンシズ）、ＥＣＨセファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）（登録商標）４Ｂ（ＧＥヘルスケアライフサイエンシズ）、ＮＨＳ−活性化セファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）（登録商標）４ファーストフロー（ｆａｓｔｆｌｏｗ）（ＧＥヘルスケアライフサイエンシズ）、末端ビニルスルホン活性化セファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）（登録商標）４ファーストフロー（ｆａｓｔｆｌｏｗ）（アフィランド（Ａｆｆｉｌａｎｄ））、アルデヒドセファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）（登録商標）（アガロース）４Ｂ、ＥＣＨセファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）（登録商標）（アガロース）４Ｂ（セパロポア（Ｓｅｐａｒｏｐｏｒｅ））。

固体支持体は、物理的、または化学的安定性を増加させるため、クロスリンク、または他の処置を受けることができ、繊維、シート、棒、ビーズおよび膜を含むが限定されない、様々な形状に形成されることができる。

好ましくは、固体支持体Ａは、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、これらの混合物および／または誘導体から選択される。

ＰＳ、ＰＥＳ、およびＰＡＥＳ基礎固体支持体は、それらの表面に部分−Ｌ^＊−ＦＧ−を示すように変更されることができ、ここで、ＦＧは活性化官能基であり、官能基Ｘと反応させるのに適している（Ｃｈｉｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０１２，３０，２４７３；Ｐｏｌｙｍ．Ｉｎｔ．２０１３，６２，９９１）。当該変更は、結果的に抗ファウリング特性、生物的適合性および他の特異的機能の増加につながる。

本発明の好ましい分離物質は、一般式（ＩＩ）

の分離物質、および一般式（ＩＩ）のプロトン化されたおよび脱プロトン化された形態であり
式中、
ｂは２と３から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、窒素原子と共に形成することができ、窒素原子に

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ、またはいくつかの水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、

から選択され、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３から選択され、
−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｅ−、および−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｄ−Ｌ^ｃ−Ｌ^ｅ−から選択され、ここで、
−Ｌ^ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−ＣＨ_２−を示し、
−Ｌ^ｂ−および−Ｌ^ｃ−は、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−ＳＯ_２−から選択され、
−Ｌ^ｄ−は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、および−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−ＣＨ_２−から選択され、
−Ｌ^ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｐ１−、および−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−から選択され、
−Ｌ^＊−は、−Ｌ^＊ａ−、−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｅ−、および−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｂ−Ｌ^＊ｅ−から選択され、ここで、
−Ｌ^＊ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｏ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−Ｃ_２Ｈ_４−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−から選択され、
−Ｌ^＊ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ_２Ｈ_４−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｑ−、および−ＣＨ_２−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｑ−から選択され、
−Ｌ^＊ｂ−は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−Ｓ−Ｓ−から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ１、ｐ２、ｏ、ｒ、ｑは、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、
並びに、Ａは、上記で定義された意味を有し、より好ましくは、Ａは、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、それらの混合物および／または誘導体から選択される。

本発明に係る好ましい実施形態は、一般式（ＩＩ）の分離物質に関し、式中、Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、

から選択され、より好ましくは、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^４）−、および−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｓ−から選択される。

さらに好ましくは、一般式（ＩＩ）の分離物質であり、式中、Ｙは、

を示す。

本発明の好ましい化合物は、次の一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）の化合物であり、

−Ｌ^ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、および−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−ＣＨ_２−から選択され、
−Ｌ^ｂ−および−Ｌ^ｃ−は、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−ＳＯ_２−から選択され、
−Ｌ^ｄ−は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、および−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−ＣＨ_２−から選択され、
−Ｌ^ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｐ１−、および−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ１、ｐ２、ｏ、ｒ、ｑは、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、Ａ、Ｌ^＊、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_２は、上記定義された意味を有する。

特に好ましい分離物質は、一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）の化合物であり、式中、
−Ｌ^＊−は、−Ｌ^＊ａ−、−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｅ−、および−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｂ−Ｌ^＊ｅ−から選択され、並びに、
−Ｌ^＊ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｏ−、および−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−から選択され、
−Ｌ^＊ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｑ−を示し、
−Ｌ^＊ｂ−は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択され、並びに、
ｏ、ｑ、ｒ、は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される。

一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）の化合物において、Ｌ^＊は、好ましくは、−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｂ−Ｌ^＊ｅ−を示し、Ａは、好ましくは、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、それらの混合物および／または誘導体から選択される。

本発明の他の好ましい実施形態は、一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）の分離物質に関し、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、から選択され、
Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−、から選択され、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３から選択され、並びに、
−Ｌ^ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−を示す。

さらにより好ましい実施形態は、一般式（ＩＩ）の分離物質、並びに一般式（ＩＩ）の分離物質のプロトン化および脱プロトン化された形態に関し、

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、および−Ｃ_６Ｈ_１３から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、窒素原子と共に形成することができ、窒素原子に

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ、またはいくつかの水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−、

から選択され、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３から選択され、
−Ｌ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−、および−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ１、およびｐ２は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、並びに、ＡおよびＬ^＊は、上記で定義された意味を有し、より好ましくは、Ａは、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、それらの混合物および／または誘導体から選択される。

他の好ましい実施形態は、一般式（ＩＩ）の分離物質に関し、

式中、ｂは２と３から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、および−Ｃ_６Ｈ_１３から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、窒素原子と共に形成することができ、窒素原子に

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ以上の水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−、から選択され、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３から選択され、
−Ｌ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−、および−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−から選択され、並びに、ｍ、ｎ、ｐ１、およびｐ２は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、
−Ｌ^＊−は、−（ＣＨ_２）_ｏ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−Ｃ_２Ｈ_４−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｏ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−ＣＨ_２−、および−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−Ｃ_２Ｈ_４−Ｏ−ＣＨ_２−から選択され、
ｏ、ｒ、およびｑは、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、並びに、Ａは、上記で定義された意味を有し、より好ましくは、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、それらの混合物および／または誘導体から選択される。

他の好ましい実施形態は、一般式（ＩＩ）の分離物質、並びに一般式（ＩＩ）の分離物質のプロトン化および脱プロトン化された形態に関し、

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ、またはいくつかの水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｙは、

から選択され、
−Ｌ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−、および−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−から選択され、並びに、ｍ、ｎ、ｐ１、およびｐ２は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、
−Ｌ^＊−は、−（ＣＨ_２）_ｏ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−Ｃ_２Ｈ_４−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｏ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−ＣＨ_２−、および−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−Ｃ_２Ｈ_４−Ｏ−ＣＨ_２−から選択され、
ｏ、ｒ、およびｑは、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、並びに、Ａは、上記で定義された意味を有し、より好ましくは、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、それらの混合物および／または誘導体から選択される。
［表示］
驚くべきことに、一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の上述の化合物、並びに一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）の分離物質は、高い親和性および高い選択性でＣＲＰおよび抗ホスホリルコリン抗体と結合している。したがって、本発明の化合物および分離物質は、生物学的流体からのＣＲＰおよび抗ホスホリルコリン抗体の除去に有用である。

本発明の実施形態は、免疫不全および心血管疾患の予防および／または治療のために、患者の生物学的流体からＣＲＰの体外除去方法に関し、次のステップを含み、ステップは、
ａ）一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の分離物質を提供すること、
ｂ）患者の生物学的流体を分離物質と接触させること、
を含む。

この目的のために、一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）は、カラムにロードされ、前記カラムは、免疫不全および心血管疾患の予防および／または治療のために、患者の生物学的流体からＣＲＰを体外除去するのに有用である。

本願において使用される用語「生物学的流体」は、血液、血漿、腹水およびリンパ液を含む。
カラムの寸法は、重要ではなく、カラムは患者から除去される生物学的流体の流速に適切であるように選択されなければならず、患者の体重に高く関連する。本発明の分離物質を含むカラムは、例えば、酸化エチレンのような滅菌ガスを用いて滅菌されなければならず、すぐに使用されなければならない、または後に使用するために密封され保存されなければならない。使用前に、カラムを通常の生理食塩水を用いて洗浄し、続いて、任意の他の適切な予備成分を用いて洗浄しなければいけない。カラムは、従来のカートリッジ設計、流動化ペッド、拡張可能ベッドまたはモノリスであってもよい。当該カラムの調製は、当業者によく知られている。例えば、従来のカートリッジ設計のカラムの調製を、特許出願ＥＰ０２３７６５９Ａ１に記載されるように行うことができる。

カラムの再生も可能である。再生のために０．９％生理食塩水を、例えばカラムをフラッシュするために使用することが可能である。その後、ｐＨ値を、グリシン／ＨＣｌバッファー（ｐＨ２．８）を用いることによって低くし、ＣＲＰおよび分離物質との間の連結を切断し、続いて、ｐＨ値７．４でＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を用いて洗浄し、０．９％生理食塩水を用いて最終的に洗浄する。

任意選択的に、本発明の分離物質を含むカラムは、患者の生物学的流体から興味のある他の物質を除去するために適切な付加的な分離物質を含む。他の物質は、タンパク質であると好ましい。他の物質の例は、インターロイキン−６、インターロイキン−１、ＴＮＦα、血清アミロイドＰ成分（ＳＡＰ）、ＰＴＸ３、フィブリノゲン、抗体（ＩｇＧ、ＩｇＥのような）、抗リン脂質抗体およびＣ１ｑ、Ｃ３ａ、またはＣ５ａのような補完システムの成分である。

本発明のカラムは、免疫不全および心血管疾患の予防および／または治療のために、患者の生物学的流体からＣＲＰを体外除去するのに適切な装置を提供するための装置に組み込まれることができる。

したがって、本発明に係る装置は、
ａ）一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の分離物質を含むカラム、および
ｂ）分離物質を含むカラムをエキソビボで患者の生物学的流体と接触させることによって、前記生物学的流体のＣＲＰレベルを減少させ、患者にその生物学的流体を戻すための装置、
を含む。

一般式（Ｉ）の化合物の高い親和性および選択性のため、一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）の分離物質、一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）の分離物質を含むカラム、および一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）の分離物質を含むカラムを含む装置は、免疫不全および心血管疾患の予防および／または治療のために、患者の生物学的流体からＣＲＰを体外除去するのに特に有用である。

好ましい生物学的流体は、血液、血漿、腹水およびリンパ液から選択される。
本願に使用される用語「心血管疾患」は、梗塞、脳卒中、糖尿病、末期腎疾患、腎不全、高血圧による腎不全、内皮の病変、内皮破壊、動脈硬化、血栓症、アテローム性動脈硬化、狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化に関するまたは血栓性の疾患、血流不全、虚血性事象、肺塞栓症、安定および不安定狭心症、冠動脈疾患、心筋梗塞、並びにアテローム性動脈硬化に関するまたは血栓性の疾患の病理学的結果を含むが限定されない。

本願に使用される用語「免疫不全」は、免疫疾患、自己免疫疾患、移植における拒絶反応、同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、移植片対宿主拒絶、宿主対移植片拒絶、糖尿病、リウマチ、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性乾癬、グレーブス病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、再生不良性貧血、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（クローン症候群としても知られている）、潰瘍性大腸炎、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、変形性関節症、および痛風を含むが限定されない。
［化学合成］
Ａ．一般式（Ｉ）の化合物の合成
Ａ．１一般式Ｉの本発明の化合物（式中Ｘは、−ＮＨＲ^３を示し、Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７から選択され、および−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−、−Ｌ^ａ−Ｏ−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｅ−を示し（すなわち、一般式６の化合物）、またはＸは、−Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ_２を示し、−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｌ^ｅ−、または−Ｌ^ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｌ^ｄ−Ｏ−Ｌ^ｅ−を示す（すなわち一般式５の化合物、式中ＰＧ^１は、アリルオキシカルボニル、またはプロパルギルオキシカルボニルを示し、およびＲ^３は−Ｈを示す。））は、一般式ＮＨＲ^３−Ｌ^１−ＯＨ（式中、Ｌ^１は、−Ｌ^ａ−、−Ｌ^ａ−Ｏ−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^ｄ−Ｏ−Ｌ^ｅ−、または−Ｌ^ｄ−Ｌ^ｅ−を示す）である市販のアミノアルコールから出発してスキーム１に従って、組み立てられることができる。

合成は、アミノアルコール１の末端アミノ基の、保護基ＰＧ^１を用いての保護、続いて、中間体３を提供するための末端ヒドロキシル基の離脱基ＬＧへの変換を含む。適切なアミノ保護基ＰＧ^１は、当業者によく知られており、カルバメート、フタロイル基、および置換フタロイル基を含む。カルバメートの例は、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル、４−メチル−ベンジルオキシカルボニル、４−アジド−ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、プロパルギルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を含むが限定されない。フタロイルおよび置換フタロイル保護基は、第一級アミン（Ｒ^３はＨを示す）の保護に特に有用である。置換フタロイル基の例は、４−ニトロ−フタロイル、３−ニトロ−フタロイル、およびテトラクロロフタロイルを含むが限定されない。好ましくは、保護基ＰＧ^１は、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびフタロイルから選択される。ステップｂで挿入される脱離基ＬＧは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシレート、ベンゼンスルホネート、ｐ−ニトロ−ベンゼンスルホネート、メシレート、トリフレート基を含む群から選択されることができる。好ましくは、脱離基ＬＧは、スルホン酸のエステル（すなわちスルホネート）、より好ましくは、ＬＧはメシレート基である。アルコール官能基のＬＧへの変換は、例えば、アルコール２をＭｓＣｌ、またはＴｓＣｌと、トリエチルアミンの存在下で、溶媒としてジクロロメタンを用いて、０℃で処理することによって達成されることができる。中間体３は、四級化反応を介してアミノアルコール４を提供するために、ジメチルエタノールアミン、ジメチルプロパノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンのような、一般式ＮＨＲ^１Ｒ^２−（ＣＨ_２）_ｂ−ＯＨのアミノアルコールとさらに反応する。続いて、アルコール４をアセトニトリル中で、ＰＯＣｌ_３およびトリエチルアミンと０℃で処理し、分子上にリン酸塩を導入させる。末端アミノ基の脱保護は、本発明に係る標的の化合物である一般式６を提供し、末端アミノ基を介して固体支持体に固定化する準備ができる。保護基ＰＧ^１は、アリルオキシカルボニル、またはプロパルギルオキシカルボニルであり、Ｒ^３が−Ｈを示す場合、脱保護ステップは任意であり、例えば一般式５の化合物を、末端アルケン（チオール−エン化学、クリックケミストリー、メタセシス）、またはアルキン基（クリックケミストリー）を介して固体支持体に直接固定化することができる。

一般式ＮＨＲ^３−Ｌ^１−ＯＨ（１）である様々な市販のアミノアルコールを、スキーム１に記述される合成経路のために出発物質として官能基化することができる。当該市販のアミノアルコールは、２−アミノエタノール、３−アミノプロパン−１−オール、４−アミノブタン−１−オール、５−アミノペンタン−１−オール、６−アミノヘキサン−１−オール、２−（２−アミノエトキシ）エタノール、２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エタノール、２−（３−アミノプロポキシ）エタノール、３−（３−アミノプロポキシ）プロパン−１−オール、４−（３−アミノプロポキシ）ブタン−１−オール、２−（メチルアミノ）エタノール、３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール、４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール、５−（メチルアミノ）ヘキサン−１−オール、６−（メチルアミノ）ヘキサン−１−オール、７−（メチルアミノ）ヘプタン−１−オール、２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エタノール、２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ］エタノール、２−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］エタノール、３−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］エタノール、３−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］プロパン−１−オール、４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］ブタン−１−オールを含むが限定されない。

当業者は、スキーム１に記述される合成手順のステップｂ、ｃおよびｄ、必要な場合に適切な脱保護ステップを、一般式ＰＧ^２Ｓ−Ｌ^１−ＯＨ、ＨＣ≡Ｃ−Ｌ^１−ＯＨ、ＣＨ_２＝ＣＨ−Ｌ^１−ＯＨ、Ｎ_３−Ｌ^１−ＯＨ、またはＰＧ^３＝Ｃ−Ｌ^１−ＯＨ（式中、ＰＧ^２は、スルフヒドリル保護基（例えばベンジル）であり、ＰＧ^３はアルデヒド保護基（例えばジチアンまたはアセタール）である）であるアルコールに対して適用することによって、類縁体６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、および６ｅにアクセスされるだろうということを理解するだろう。

この場合において、プロパルギルアルコール、３−アジドプロパン−１−オール、２−アジドエタノール、４−アジドブタン−１−オール、２−（２−アジドエトキシ）エタノール、２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エタノール、２−［２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール、２−（２−アジドエチルスルホニル）エタノール、ブト−３−イン−１−オール、ペント−４−イン−１−オール、２−プロプ−２−イノキシエタノール、２−（２−プロプ−２−イノキシエトキシ）エタノール、２−［２−（２−プロプ−２−イノキシエトキシ）エトキシ］エタノールを出発物質として使用することができる。

Ａ．２本発明の一般式Ｉの化合物（式中Ｘは、−ＮＨＲ^３を示し、Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７から選択され、および−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｌ^ｅ−を示し（すなわち、一般式７および１９の化合物）、またはＸは、−Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ_２を示し、−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｌ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｌ^ｅ−を示す（すなわち一般式８および１８の化合物、式中ＰＧ^１は、アリルオキシカルボニル、またはプロパルギルオキシカルボニルを示し、およびＲ^３は−Ｈを示す。））は、一般式ＮＨＲ^３−Ｌ^２−ＣＯ_２Ｈのアミノ酸９（式中、−Ｌ^２−は、−Ｌａ−または−Ｌｄ−）、一般式ＮＨ_２−Ｌ^１−ＯＨ（１）のアミノアルコール１０（式中Ｌ^１は、−Ｌ^ｅ−を示す）、または一般式ＮＨ_２−Ｌ^３−ＮＲ^１Ｒ^２のジアミン１１（式中、Ｌ^３は、−Ｌ^ｅ−を示す）から出発してスキーム２に従って、組み立てられることができる。

合成は、カルボン酸１２を与えるために、アミノ酸９のアミノ基を保護基ＰＧ^１で保護することから始まる（式中、ＰＧ^１は、段落Ａ．１で定義された意味を有する）。カルボン酸１２のアミノアルコール１０とのカップリングは、第一級アルコール１３を与え、第一級アルコールのヒドロキシル基は、中間体１４を与えるために、さらに脱離基ＬＧに変換される（ここで、脱離基ＬＧは、段落Ａ．１で定義された意味を有する。）。中間体１４を一般式ＮＨＲ^１Ｒ^２−（ＣＨ_２）_ｂ−ＯＨのアミノアルコール（例えば、ジメチルエタノールアミン、ジメチルパロパノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル））ピペリジンなど）と処理し、第四級化反応を受けてアルコール１５の形になり、続いて、保護基ＰＧ^１の切断を伴う脱保護が起こり、目的化合物７を与える。前述のように、アリルオキシカルボニル、またはプロパルギルオキシカルボニルであるＰＧ^１を有する前駆体８を、固体支持体に直接的に固定化することができる。

代替的に、カルボキシアルコール１２を、ジアミン１１とカップリングさせ、アミド１６を与え、続いてアミド１６は、２−ヒドロキシエチル、または３−ヒドロキシプロピル誘導体と処理することによって四級化反応を受ける。適切な２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル誘導体は、２−ブロモ−エタノール、および２−ヨード−エタノール、並びに３−ブロモおよび３−ヨードプロパノールを含む。四級化反応は、好ましくはアセトニトリル中、室温で行われる。最後にホスホリル化反応、続いて脱保護反応をアルコール１８に適用し、標的化合物１９を与える。

一般式ＮＨＲ^３−Ｌ^２−ＣＯ_２Ｈのアミノ酸９は、７−アミノヘプタン酸、６−アミノヘキサン酸、５−アミノペンタン酸、４−アミノブタン酸、３−アミノプロパン酸、２−アミノ酢酸、２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］酢酸、２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸、２−（２−アミノエトキシ）酢酸、２−（３−アミノプロポキシ）酢酸、３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸、４−（３−アミノプロポキシ）ブタン酸、２−（メチルアミノ）酢酸、３−（メチルアミノ）プロパン酸、４−（メチルアミノ）ブタン酸、５−（メチルアミノ）ペンタン酸、６−（メチルアミノ）ヘキサン酸、７−（メチルアミノ）ヘプタン酸、２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］酢酸、２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］酢酸、２−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］酢酸、３−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］プロパン酸、４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］ブタン酸、２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸を含むが限定されない。

スキーム２によって示される合成スキームにおいて使用されるのに適切な一般式ＮＨＲ^１Ｒ^２−（ＣＨ_２）_ｂ−ＯＨのアミノアルコール１０は、２−アミノエタノール、３−アミノプロパン−１−オール、４−アミノブタン−１−オール、５−アミノペンタン−１−オール、６−アミノヘキサン−１−オール、２−（２−アミノエトキシ）エタノール、２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エタノール、２−（３−アミノプロポキシ）エタノール、３−（３−アミノプロポキシ）プロパン−１−オール、４−（３−アミノプロポキシ）ブタン−１−オールを含むが限定されない。

市販されている一般式Ｈ_２Ｎ−Ｌ^ｅ−ＮＲ^１Ｒ^２のジアミン１１の例は、エチレンジアミン、１，３ジアミノプロパン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、１，４−ジアミノブタン、３−（メチルアミノ）−プロピルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−エチルエチレンジアミン、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン、Ｎ−イソプロピル−エチレンジアミン、Ｎ−プロピルエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、１，２−ジアミノシクロヘキシン、１，４−ジアミノシクロヘキサン、およびＮ−へキシルエチレンジアミンを含むが限定されない。

当業者は、スキーム２に記述される合成手順のステップｂ〜ｅ、必要な場合に適切な脱保護ステップを、一般式ＰＧ^２Ｓ−Ｌ^２−ＣＯ_２Ｈ、ＨＣ≡Ｃ−Ｌ^２−ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２＝ＣＨ−Ｌ^２−ＣＯ_２Ｈ、Ｎ_３−Ｌ^２−ＣＯ_２Ｈ、またはＰＧ^３＝Ｃ−Ｌ^２−ＣＯ_２Ｈ（式中、ＰＧ^２は、スルフヒドリル保護基（例えばベンジル）であり、ＰＧ^３はアルデヒド保護基（例えばジチアンまたはアセタール）である）であるカルボン酸に対して適用することによって、類縁体７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、および７ｅにアクセスされるだろうということを理解するだろう。

類似体７ａ〜７ｅを得るための出発物質として使用されるのに適切なカルボン酸の例は、６−チオヘキサン酸、６−アジドヘキサン酸、５−チオペンタン酸、５−アジドペンタン酸、４−チオブタン酸、４−アジドブタン酸、３−チオプロパン酸、３−アジドプロパン酸、チオ酢酸、３−ブチン酸、４−ペンチン酸を含むが限定されない。
Ａ．３代替的に、一般式Ｒ^３ＮＨ−Ｌ^４−ＮＲ_１Ｒ_２であるジアミン（２０）を、一般式Ｉの化合物（式中Ｘは、−ＮＨＲ^３を示し、Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７から選択され、および−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−を示す。）にアクセスするために成功裏に使用することができる（スキーム３参照）。ジアミン２０は市販されているもの（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン）を利用することができ、または対応するハロゲン誘導体から出発して、例えば、ハロゲン誘導体のアジド誘導体への変換、およびアジド誘導体の対応する第一級アミンへの還元を含む２つの合成経路を介して対応するハロゲン誘導体から出発して容易に得ることができる。

一般式Ｒ^３ＮＨ−Ｌ^４−ＮＲ_１Ｒ_２であるジアミン（２０）から出発して、一般式２４の化合物を、保護基ＰＧ^１を用いての第一級または第二級アミンの保護（ここでＰＧ^１は段落Ａ．１で定義された意味を有する）、適切な２−ヒドロキシエチル誘導体、または３−ヒドロキシプロピル誘導体で処理することによる第三級アミンの四級化、続いてリン酸化、および第一級アミンまたは第二級アミンの脱保護を含む４つのステップでアクセスすることができる。

［Ｂ．一般式（ＩＩ）の分離物質の調製］
一般式（ＩＩ）の分離物質を、部分−Ｌ^＊−ＦＧ（式中、ＦＧは、官能基であり、官能基Ｘと反応するのに適切である。）を用いて官能基化された固体支持体Ａと一般式（Ｉ）の化合物をカップリングさせることによって調製することができる。ＦＧ基の例は、−ＣＨＯ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、エポキシド、トレシルを含む。スキーム４は、一般式（ＩＩ）の分離物質にアクセスするために用いられることができる異なるカップリング方法論を要約する。好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＳＨ、−ＯＨ、および−ＮＨＲ^３から選択される。）を、エポキシド環開環を介して固体支持体Ａにカップリングさせる（スキーム５ａ、ｂ参照）。

本発明の一つの実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ_３、または−ＣＨ＝ＣＨ_２である）および固体支持体とのカップリングは、トリアゾール部分の形成と共に起こる（スキーム５ｃ、ｄ、ｅ参照）。アジドおよびアルキンからのトリアゾール形成は、ヒュスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）環化付加としても知られており、１，３−環化付加が行われる。ヒュスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）１，３−双極子環化付加の顕著な異形は、銅（Ｉ）触媒異形であり、これにおいて有機アジドおよび末端アルキンは、単独産物として１，２，３−トリアゾールの１，４−位置異性体を与えるために、結合される。この反応は、銅（Ｉ）触媒アジド−アルキン環化付加（ＣｕＡＡＣ）と呼ばれる。反応を、臭化銅またはヨウ化銅のような銅（Ｉ）の商業的供給源を用いて行うことができる。しかしながら、反応は、インサイチュ（ｉｎｓｉｔｕ）で銅（Ｉ）を生成するために、銅（ＩＩ）（例えば硫酸銅（ＩＩ））および還元剤（例えばアスコルビン酸ナトリウム）の混合物を使用してよりよく進行する。Ｃｕ（ｌ）は、水溶媒中で不安定であるので、安定化剤は、特にトリス−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＢＴＡ）が使用される場合、反応結果を改善するために効果的ある。反応は、様々な溶媒中で、および水の混合物中で、並びにアルコール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ｔ−ＢｕＯＨ、ジオキサン、アセトンおよびそれらの混合物を含む様々な（部分的に）混和性の有機溶媒中で、実行することができる。さらに、反応はルテニウムによって触媒されることができる。ルテニウム触媒１，３−双極性アジド−アルキン環化付加（ＲｕＡＡＣ）は、１，５−トリアゾールを与える。したがって、アジド−アルキン環化付加を用いて、一般式（ＩＩ）の分離物質（式中、Ｙは、

から選択される。）
を、容易に得ることができる。

同じ方法において、一般式（ＩＩ）の分離物質（式中、Ｙは、

から選択される。）
を、アジドおよびアルケンから出発して得ることができる。

一般式（ＩＩ）の分離物質（式中、Ｙは、−ＣＨ_２−ＮＨ−、および−ＮＨ−ＣＨ_２−から選択される。）を、例えば、還元剤としてＮａＢＨ_４を用いる還元的アミノ化によって、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＮＨ_２、または−ＣＨ（Ｏ）である。）および、部分−Ｌ^＊−ＦＧ（式中、官能基ＦＧは、−ＣＨ（Ｏ）および−ＮＨ_２それぞれを示す）を用いて官能基化された固体支持体Ａから出発して、調製することができる（スキーム４ｆ、ｇ参照）。

一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２）を、一般式（ＩＩ）の分離物質（式中、Ｙは

から選択される。）を与えるために、メタセシス、またはウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応によって固体支持体に固定化することができる。

一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２、または−ＳＨ）を、一般式（ＩＩ）の分離物質（式中、Ｙは−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−を示す。）を与えるために、チオール−エン化学によって固体支持体に固定化することができる。

次の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。次の実施例で開示される技術は、本発明の実行においてよく機能するために発明者によって発見された技術を示すので、当該実行のための好ましい様式を構成するために考慮されることができることは、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本発明の開示に照らして、多くの変更を特定の実施形態においてすることができ、それらは開示されており、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果をさらに得ることができる。

本発明の様々な側面における更なる修正および代替的な実施形態は、この記述を考慮して当業者には明らかになるだろう。したがって、この記述は例示としてのみ解釈されるべきであり、本発明を実行する一般的な手法を当業者に教示することを目的とする。本願において示される、および記述される本発明の形態は、実施形態の実施例として受け取られるべきである。要素および物質は、本願において示されるおよび記述されるものに置換されてもよく、部分および工程は、置き換えられてもよく、本発明の特定の特徴は、独立して利用されてもよく、全ては、後に本発明の明細書に記述の利点を有することを当業者に明らかになるだろう。変更は、次のクレームに記述されるように本発明の精神および範囲から逸脱することなく本願において記述される要素で行われてもよい。
［実施例］
実施例１：ベンジルＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバメート（１^＊）の合成

クロロホルム（３００ｍｌ）中にＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６８．８ｇ、０．２７６ｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、クロロホルム（１５０ｍｌ）中に溶解されたＮ’，Ｎ’−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（２４．５２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を０℃の温度に保ちながら滴下した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、その後、クロロホルム（４００ｍｌ）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ２００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（２ｘ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、所望の生成物１^＊として５６ｇ（９８．７％）の粘性オイルを与え、それを次の反応ために下記のようにして使用した。ＭＳｍ／ｚ２３６．３１（Ｍ＋Ｈ）^＋（計算値２３６．１５）。
実施例２：３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムブロミド（２^＊）の合成

アセトニトリル中にベンジルＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバメート（１^＊、５６ｇ、０．２３７モル）を有する約１Ｍ溶液に、２−ブロモエタノール（３２．５８ｇ、０．２６１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ベンジルＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバメートが消費されるまで（ＬＣ／ＭＳ、およびＴＬＣによって観察）室温でインキュベートした。結果的に生じる３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムブロミドの溶液に、５容量のｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した。泥の混合物溶液を、相分離が観察されるまで撹拌した。上相の有機相をデカンテーションによって３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムブロミドから分離しデカンテーション及び沈殿をさらに３回再び繰り返した。最後に、目的化合物を、粘性オイルとして真空中で、微量の溶媒を排出後に得た（臭化物塩として７６．７ｇ、８９．６％）。目的生成物２^＊はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって均質であり、更なる精製なしでリン酸化ステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ２８１．３３（Ｍ）^＋（計算値２８１．１９）。
実施例３：６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（３^＊）の合成

ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に細かく粉末にされた６−アミノカプロン酸（３２．７９ｇ、０．２５ｍｏｌ）を有する撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（６３．２４ｇ、０．６２５ｍｏｌ）を添加した。その後、トリメチルクロロシラン（５４．３２ｇ、０５ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴下し、得られた混合物を２時間還流した。反応混合物を、その後、氷浴で冷却し、クロロギ酸ベンジル（９５％、５３．３１ｇ、０．３１３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０分間氷上で撹拌し、４時間室温で撹拌した。溶媒の除去後、残渣を、１０００ｍｌの４％（ｖ／ｗ）の炭酸水素ナトリウム溶液および５００ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに分配した。水層を分離し、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ２．０に酸性化し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。集めた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、対応する目的カルボン酸３^＊の透明オイル（６２．４ｇ、９４．１％）を生成し、対応する目的カルボン酸３^＊はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって均質であり、更なる精製なしで次のステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ２６５．３３（Ｍ＋１）^＋（計算値２６５．１３）。
実施例４：ベンジルＮ−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−６−オキソ−へキシル］カルバメート（４^＊）の合成

乾燥ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（３^＊、６６．３ｇ、０．２５モル、実施例３）を有する溶液に、触媒量のジメチルホルムアミド（１．２５ｍｌ）を添加し、反応混合物を氷／塩浴上で０℃に冷却した。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に塩化オキサリル（３８．０８ｇ、０．３ｍｏｌ）を有する溶液を、反応混合物を０℃の温度に保ちながらゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を乾燥ジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した。結果的に生じる溶液を氷／塩浴で０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２５．５５ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５．６５ｇ、０．５５ｍｏｌ）の混合物を、２時間、撹拌および冷却しながら滴下した。反応混合物を６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって観察した。沈殿物を濾過し、少量のジクロロメタンを用いて洗浄した。その後、そのジクロロメタン溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムを連続して用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、ベンジルＮ−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−６−オキソ−へキシル］カルバメート（４^＊、７６．４ｇ、８７．４％）を黄色がかったオイルとして与えた。粗物質は、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって純粋であり、更なる精製なしで次のステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ２４９．１３（Ｍ＋１）^＋（計算値３４９．２４）。
実施例５：３−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムブロミド（５^＊）の合成

アセトニトリル中にベンジルＮ−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−６−オキソ−へキシル］カルバメート（４^＊、５６ｇ、０．１６モル実施例４）を有する約１Ｍ溶液に、２−ブロモエタノール（２２．０３ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、全てのベンジルＮ−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−６−オキソ−へキシル］カルバメートが消費されるまで（ＬＣ／ＭＳ、およびＴＬＣによって観察）室温で撹拌した。結果的に生じる３−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムブロミドに、５容量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した。泥の混合物溶液を、相分離が観察されるまで撹拌した。上相の有機相をデカンテーションによって３−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムブロミドから分離し、デカンテーション及び沈殿をさらに３回再び繰り返した。最後に、目的化合物を、粘性オイルとして真空中で、微量の溶媒を排出後に得た（５^＊、臭化物塩として６６．３ｇ、８７．２％）。生成物はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって均質であり、更なる精製なしでリン酸化ステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ３９４．１Ｍ^＋（計算値３９４．２７）。
実施例６：ベンジルＮ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（６^＊）の合成

２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２５．２３ｇ、０．２４０ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中に１０％トリエチルアミンを有する溶液５３０ｍｌ（４８ｍｌ、０．３４５ｍｏｌのトリエチルアミン、４８０ｍｌのメタノール）に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（工業品グレード、９５％、３４．４ｍｌ、０．２２９ｍｏｌ）を一度にすべて添加し、室温に保温し、１２時間後に、蒸発により、溶媒を除去し、生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、結果的に無色オイル（６^＊、５２ｇ、０．１６３ｍｏｌ、９５％（クロロギ酸ベンジルに基づく））を得た。粗物質は、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって分析されて分析的に純粋であり、更なる精製なしで次のステップで使用された。ＭＳｍ／ｚ２３９．１７（Ｍ＋１）^＋（計算値２３９．１２）。
実施例７：ベンジルＮ−［６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−６−オキソ−へキシル］カルバメート（７^＊）の合成

ジクロロメタン（２９０ｍｌ）中に、亜リン酸トリメチル（１２．５ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を有する溶液を、氷／塩浴で冷却した。その後、粉末ヨウ素（２５．６ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を０℃で反応混合物の温度を維持しながら一部ずつ添加した。固体のヨウ素が、完全に溶解した後、６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（３^＊、２５．５ｇ、０．０９６ｍｏｌ、実施例３）およびトリエチルアミン（２３．３ｇ、０．２３ｍｏｌ）を順番に添加し、結果的に生じる溶液を２０分間、冷却浴中で、０℃で撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解された２−（２−アミノエトキシ）エタノール（１０．６ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。冷却浴の除去後に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって観察した。その後、反応混合物を、１０％（ｖ／ｗ）硫酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウムを連続して用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、結果的に無色オイルで得た（３４．７ｇ、０．０９１ｍｏｌ、９５．１％（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸）に基づく）。）粗物質７^＊は、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって純粋であり、更なる精製なしで次のステップで使用された。ＭＳｍ／ｚ３５２．４２（Ｍ＋Ｈ）^＋（計算値３５２．２０）。
実施例８：２−［２−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（８^＊）の合成

塩化メチレン（１１５ｍｌ）中に、ベンジルＮ−［６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−６−オキソ−へキシル］カルバメート（７^＊）を有する溶液を、アルゴン下で、氷−塩浴中で、−５℃に冷却した。トリエチルアミン（８．２ｍｌ、０．０５９ｍｏｌ）を添加し、結果として生じる溶液を、−５℃で１０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（４．５ｍｌ、０．０５９ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を０℃〜−５℃に維持しながら滴下した。反応の完結後、反応を室温に温めた。４時間後、反応混合物を、水、飽和塩化ナトリウム、再び水を用いて洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質８^＊は、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって純粋であり、更なる精製なしで次のステップで使用された。ＭＳｍ／ｚ４３０．５２（Ｍ＋Ｈ）^＋（計算値４３０．１８）。
実施例９：２−［２−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エチル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムメタンスルホン酸塩（９^＊）の合成

アセトニトリル中にベンジル２−［２−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（８^＊、１８．６ｇ、０．０４３ｍｏｌ、実施例８）を有する約１Ｍ溶液に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（４．２４ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を２０〜３０分にわたって添加した。添加を完了後、結果的に生じる溶液を、全てのアルキルメシレートが消費されるまで撹拌を続けて還流した。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳ、およびＴＬＣによって観察した。１２時間後、反応混合物をクールダウンし、アセトニトリルを真空中で蒸発させた。結果的に生じる混合物を２００ｍｌの熱いメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に溶解した。溶液を室温にゆっくり冷却させ、その後結晶化が完了するまで１２時間、０〜５℃で静置させた。目的アルコール９^＊に対応する約１９．７ｇ（メタンスルホン酸塩として８７．７％）の白色固体を取り戻した。粗物質はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって純粋であり、更なる精製なしで次のステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ４２４．５５（Ｍ）^＋（計算値４２４．２８）。
実施例１０：６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸（１０^＊）の合成

６−アミノカプロン酸（６５．６ｇ、０．５ｍｏｌ）、無水フタル酸（７４．１ｇ、０５ｍｏｌ）、および酢酸（１１５ｍｌ）の撹拌混合物を、９時間加熱還流した。冷却して結晶化された生成物を、濾過によって単離し、水で数回洗浄し、真空中で、１００℃で乾燥させ、１２４．２ｇ（９５．１％）の６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸（１０^＊）を得た。得られた６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸（１０^＊）はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって均質であり、更なる精製なしで次のステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ２６１．２４（Ｍ＋Ｈ）^＋（計算値２６１．１０）。
実施例１１：２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１１^＊）の合成

機械的攪拌機、窒素インレット−アウトレット、および還流凝縮器が上部にあるディーン−スタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋｔｒａｐ）を有する１Ｌの三首丸底フラスコを、トルエン（５４０ｍｌ）中に、無水フタル酸（８８．８７ｇ、０．６ｍｏｌ）、および２−（２−アミノエトキシ）エタノール（６３．０８ｇ、０．６ｍｏｌ）を有する溶液で充填した。反応混合物を、１当量の水がディーン−スタークトラップに集められるまで還流した（約２４時間）。２４時間後、トルエンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５５０ｍｌ）に溶解し、１０％（ｖ／ｗ）硫酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化した。目的アルコール１１^＊に対応する約１３０ｇ（９２．１％）の白色固体を取り戻した。粗物質はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって純粋であり、更なる精製なしで次のステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ２３５．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋（計算値２３５．０８）。
実施例１２：２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エチルメタンスルホネート（１２^＊）の合成
この実施例は、Ｎ−保護された２−（２−アミノエトキシ）エタノールのメタンスルホネートエステルの調製方法を示す。

塩化メチレン（３００ｍｌ）中に、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１１^＊、４７．０５ｇ、０．２ｍｏｌ、実施例１１）を有する溶液を、アルゴン下で、氷−塩浴中で−５℃に冷却した。トリエチルアミン（３３．４ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）を添加し、結果的に生じる溶液を、−５℃で１０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（１８．６ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を０℃〜−５℃に維持しながら滴下した。添加を完了した後、反応を室温に温めた。４時間後、反応混合物を、水、飽和塩化ナトリウム、および再び水を用いて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって純粋であり、更なる精製なしで次のステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ３１３．１７（Ｍ＋Ｈ）^＋（計算値３１３．０６）。
実施例１３：２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エチル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムメタンスルホン酸塩（１３^＊）の合成

アセトニトリル中に２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エチルメタンスルホネート（１２^＊、３２．５３ｇ、０．１０４ｍｏｌ、実施例１２）を有する約１Ｍ溶液に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１０．１８ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を２０〜３０分にわたって添加した。添加を完了後、結果的に生じる溶液を、全てのアルキルメシレートが消費されるまで撹拌を続けて還流した。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳ、およびＴＬＣによって観察した。１２時間後、反応混合物をクールダウンし、アセトニトリルを真空中で蒸発させた。結果的に生じる混合物を１５０ｍｌの熱いアセトニトリル中に溶解し、続いて結果的に生じる溶液に２００ｍｌの熱いメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した。溶液を室温にゆっくり冷却させ、その後、結晶化が完了するまで一晩、０〜５℃で静置させた。約５０．７ｇ（メタンスルホン酸塩として９２．６％）の白色固体を取り戻した。目的化合物１３^＊に対応する粗物質はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって純粋であり、更なる精製なしで次のステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ３０７．０７Ｍ^＋（計算値３０７．１７）。
実施例１４：２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エチル−（３−ヒドロキシプロピル）−ジメチル−アンモニウムメタンスルホン酸塩（１４^＊）の合成

アセトニトリル中に２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エチルメタンスルホネート（１２^＊、３０．４１ｇ、０．０９７モル、実施例１２）を有する約１Ｍ溶液に、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オル（１１．０１ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を添加した。３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オルの添加は、２０〜３０分間のどこかで行った。全て添加した時、結果的に生じる溶液を、全てのアルキルメシレートが消費されるまで撹拌を続けて還流した。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳ、およびＴＬＣによって観察した。１２時間後、反応混合物をクールダウンし、アセトニトリルを真空中で蒸発させた。結果的に生じる混合物を１２０ｍｌの熱いアセトニトリル中に溶解し、続いて結果的に生じる溶液に２００ｍｌの熱いメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した。溶液を室温にゆっくり冷却させ、その後、結晶化が完了するまで一晩、０〜５℃で静置させた。約４６．１ｇ（８８．１％）の白色固体を取り戻した。目的化合物１４^＊に対応する粗物質はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって純粋であり、更なる精製なしで次のステップにおいて使用された。ＭＳｍ／ｚ３２１．１１Ｍ^＋（計算値３２１．１８）。
実施例１５：セファロース６Ｂのエポキシ活性化

セファロース６Ｂ（ＧＥヘルスケアライフサイエンシズ）を、水を３ｘ１０００ｍｌずつ用いてガラスフィルター漏斗で洗浄し、吸引乾燥した。その後、１００グラムの吸引乾燥したセファロース６Ｂを、１００ｍｌの１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＣＡＳＮ２４２５−７９−８）、および１ｍｌあたり２ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを含む１００ｍｌの０．６Ｍ水酸化ナトリウム溶液と共に混合した。懸濁液を、室温で８時間回転することによって混合し、反応を、熱い（４０〜６０℃）水を１０ｘ４００ｍｌずつ用いてガラスフィルター漏斗でゲルを洗浄することによって停止した。オキシラン含有ゲルは、６７μｍｏｌ／ｇの吸引乾燥ゲルであった。
実施例１６：エポキシ基の数を決定するアッセイ

エポキシ活性化セファロース６Ｂをメルカプト酢酸と反応させ、導入された酸性基の数を、Ｓｃｏｂｌｅ，ＪＡａｎｄＳｃｏｐｅｓ，ＲＫＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＡ，１９９６，７５２，６７．に記述される方法にしたがって、滴定によって決定した。
実施例１７：アジド官能基化セファロース６Ｂの合成

１０グラムの吸引乾燥エポキシ活性化セファロース６Ｂ（実施例１５）を、水中にアジ化ナトリウムを有する１Ｍ溶液５０ｍｌに添加した。混合物を、２４時間室温で、実験室回転ミキサーでインキュベートした。ゲルを４ｘ１００ｍｌの水で洗浄し、更なる使用まで２０％（ｖ／ｖ）エタノール中に保持した。
実施例１８：アジド基の数を決定するためのアッセイ

アジドセファロース６Ｂのアジド基は、ＤＴＴとの反応によって、定量的にアミノ基に還元され（Ｈａｎｄｌｏｎ，ＡＬａｎｄＯｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ，ＮＪ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１９８８，５，２９７．）、結果的に生じるアミノ基を、公表された手順（Ａｎｔｏｎｉ，Ｇｅｔａｌ．ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８３，１２９，６０）にしたがってＴＮＢＳを用いて定量化した。方法は、マトリックスの過剰な２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）との反応、続いてグリシンとの反応による未反応のＴＮＢＳの定量的決定に基づかれる。
実施例１９：分光光度法による遊離第一級アミノ基の決定
第一級アミノ基の量は、Ｌ−グルタミン酸をｏ−フタルアルデヒドおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインと室温、ｐＨ９．５で反応後に生成された標準曲線を用いて直接定量化した（ＭｅｄｉｎａＨｅｒｎａｎｄｅｚ，ＭＪｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏｃｈｅｍｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ１９９０，４２，２８８）。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン誘導体は非常に安定であり、２−メルカプトエタノールとは異なり、反応時間の厳密な制御を必要としない。３３５ｎｍでのＵＶ吸光度およびアミノ基の濃度との間の関係は線形であることが明らかになった。
実施例２０：分光光度法による遊離の第二級アミンの決定。

第二級アミノ基の量は、化合物の第二級アミノ基をニトロプルシドナトリウムおよびアセトアルデヒドと反応させて直接定量的に評価した（Ｌｉｎ，ＣＭＬａｎｄＷａｇｎｅｒ，ＣＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９７４，６０，２７８）。
実施例２１：エポキシ活性化されたセファロース６Ｂにおける２−［３−アミノプロピル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素の固定化（分離物質１）

リン酸化
乾燥アセトニトリル中にオキシ塩化リン（３．７ｇ）を有する０．２Ｍ溶液を、０℃〜−１０℃に維持し、当該溶液にトリエチルアミン（２．６８ｇ）を添加した。トリエチルアミンの添加後、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウム）ブロミド（２^＊，５．８１ｇ，実施例２）の約０．２Ｍ溶液を、反応混合物の温度を０℃〜−５℃に保ちながら、３０分間にわたって滴下した。添加が終了した後、懸濁液を室温でさらに２４時間インキュベートした。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって観察した。トリエチルアミン塩酸塩沈殿物を、濾過し、結果的に生じる溶液に、温度を０℃〜５℃に保ちながら、攪拌下、水（１．８ｍｌ）を添加した。真空中での水溶媒混合物の除去により、リン酸化産物を与え、リン酸化産物は、続く脱保護および固定化のために十分純粋であった。
保護基の切断
水（５０ｍｌ）中に上記のリン酸化産物を有する撹拌溶液に、１０％パラジウム／活性炭（１０ｍｏｌ％）を２５℃で添加した。結果的に生じる混合物を、２４時間、２５℃、水素下（１ａｔｍ）で撹拌し、その後ろ過した。触媒を、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、透明溶液を減圧下で濃縮し、濾過後、高純度の２−［３−アミノプロピル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素を与えた。
固定化
２０グラムの吸引乾燥したエポキシ活性化セファロース６Ｂ（実施例１５）を、２−［３−アミノプロピル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素の溶液（４０ｍｌ）に加えた。結果的に生じる懸濁液のｐＨを、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１．０に調節した。混合物を、実験室回転ミキサーで、２４時間、室温でインキュベートした。ゲルを４×１００ｍｌのオートクレーブ処理した水で洗浄し、更なる使用まで２０％（ｖ／ｖ）エタノール中に保持した。
実施例２２：エポキシ活性化されたセファロース６Ｂにおける２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロピル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素の固定化（分離物質２）

リン酸化
乾燥アセトニトリル中にオキシ塩化リン（３．７ｇ）を有する約０．２Ｍ溶液を、０℃〜−１０℃に維持し、当該溶液にトリエチルアミン（２．６８ｇ）を添加した。トリエチルアミンの添加後、３−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウム）ブロミド（５^＊，７．６３ｇ，実施例５）の約０．２Ｍ溶液を、反応混合物の温度を０℃〜−５℃に保ちながら、３０分間にわたって滴下した。添加が終了した後、懸濁液を室温でさらに２４時間インキュベートした。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって観察した。トリエチルアミン塩酸塩沈殿物を、濾過し、結果的に生じる溶液に、温度を０℃〜５℃に保ちながら、攪拌下、水（１．８ｍｌ）を添加した。真空中での水溶媒混合物の除去により、リン酸化産物を与え、リン酸化産物は、続く脱保護および固定化のために十分純粋であった。
保護基の切断
水（５０ｍｌ）中に上記のリン酸化産物を有する撹拌溶液に、１０％パラジウム／活性炭（１０ｍｏｌ％）を２５℃で添加した。結果的に生じる混合物を、２４時間、２５℃、水素下（１ａｔｍ）で撹拌し、その後ろ過した。触媒を、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、透明溶液を減圧下で濃縮し、濾過後、高純度の２−［３−アミノプロピル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素を与えた。固定化
２０グラムの吸引乾燥したエポキシ活性化セファロース６Ｂ（実施例１５）を、２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロピル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素の溶液（４０ｍｌ）に加えた。結果的に生じる懸濁液のｐＨを、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１．０に調節した。混合物を、実験室回転ミキサーで、２４時間、室温でインキュベートした。ゲルを４×１００ｍｌのオートクレーブ処理した水で洗浄し、更なる使用まで２０％（ｖ／ｖ）エタノール中に保持した。
実施例２３：エポキシ活性化されたセファロース６Ｂにおける２−［２−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素の固定化（分離物質３）

リン酸化
乾燥アセトニトリル中にオキシ塩化リン（３．７ｇ）を有する約０．２Ｍ溶液を、０℃〜−１０℃に維持し、当該溶液にトリエチルアミン（２．６８ｇ）を添加した。トリエチルアミンの添加後、２−［２−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エチル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムメタンスルホン酸塩（９^＊，８．３６ｇ，実施例９）の約０．２Ｍ溶液を、反応混合物の温度を０℃〜−５℃に保ちながら、３０分間にわたって滴下した。添加が終了した後、懸濁液を室温でさらに２４時間インキュベートした。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって観察した。トリエチルアミン塩酸塩沈殿物を、濾過し、結果的に生じる溶液に、温度を０℃〜５℃に保ちながら、攪拌下、水（１．８ｍｌ）を添加した。真空中での水溶媒混合物の除去により、リン酸化産物を与え、リン酸化産物は、続く脱保護および固定化のために十分純粋であった。
保護基の切断
水（５０ｍｌ）中に上記のリン酸化産物を有する撹拌溶液に、１０％パラジウム／活性炭（１０ｍｏｌ％）を２５℃で添加した。結果的に生じる混合物を、２４時間、２５℃、水素下（１ａｔｍ）で撹拌し、その後ろ過した。触媒を、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、透明溶液を減圧下で濃縮し、濾過後、高純度の２−［３−アミノプロピル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素を与えた。
固定化
２０グラムの吸引乾燥したエポキシ活性化セファロース６Ｂ（実施例１５）を、２−［２−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素の溶液（４０ｍｌ）に加えた。結果的に生じる懸濁液のｐＨを、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１．０に調節した。混合物を、実験室回転ミキサーで、２４時間、室温でインキュベートした。ゲルを４×１００ｍｌのオートクレーブ処理した水で洗浄し、更なる使用まで２０％（ｖ／ｖ）エタノール中に保持した。
実施例２４：エポキシ活性化されたセファロース６Ｂにおける２−［２−（２−アミノエトキシ）エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素の固定化（分離物質４）

リン酸化
乾燥アセトニトリル中にオキシ塩化リン（３．７ｇ）を有する約０．２Ｍ溶液を、０℃〜−１０℃に維持し、当該溶液にトリエチルアミン（２．６８ｇ）を添加した。トリエチルアミンの添加後、２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エチル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウムメタンスルホン酸塩（６．４７ｇ，実施例１３）の約０．２Ｍ溶液を、反応混合物の温度を０℃〜−５℃に保ちながら、３０分間にわたって滴下した。添加が終了した後、懸濁液を室温でさらに２４時間インキュベートした。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって観察した。トリエチルアミン塩酸塩沈殿物を、濾過し、結果的に生じる溶液に、温度を０℃〜５℃に保ちながら、攪拌下、水（１．８ｍｌ）を添加した。真空中での水溶媒混合物の除去により、リン酸化産物を与え、リン酸化産物は、続く脱保護および固定化のために十分純粋であった。
保護基の切断
水（５０ｍｌ）中に上記のリン酸化産物を有する撹拌溶液に、溶液のｐＨが１１．５に達するまで１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を添加した。結果的に生じる混合物を、１時間、２５℃で撹拌し、その後、溶液のｐＨが２に達するまで６Ｍの塩酸を添加した。結果的に生じる混合物を、１２時間、２５℃で撹拌し、その後、反応混合物のｐＨをｐＨ７に調節した。
固定化
２０グラムの吸引乾燥したエポキシ活性化セファロース６Ｂ（実施例１５）を、２−［２−（２−（アミノエトキシ）エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素の溶液（４０ｍｌ）に加えた。結果的に生じる懸濁液のｐＨを、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１．０に調節した。混合物を、実験室回転ミキサーで、２４時間、室温でインキュベートした。ゲルを４×１００ｍｌのオートクレーブ処理した水で洗浄し、更なる使用まで２０％（ｖ／ｖ）エタノール中に保持した。
実施例２５：エポキシ活性化されたセファロース６Ｂにおける３−［２−（２−アミノエトキシ）エチル−ジメチル−アンモニオ］プロピルリン酸水素の固定化（分離物質５）

リン酸化
乾燥アセトニトリル中にオキシ塩化リン（３．７ｇ）を有する約０．２Ｍ溶液を、０℃〜−１０℃に維持し、当該溶液にトリエチルアミン（２．６８ｇ）を添加した。トリエチルアミンの添加後、２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エチル−（３−ヒドロキシプロピル）−ジメチル−アンモニウムメタンスルホン酸塩（１４^＊、６．７ｇ，実施例１４）の約０．２Ｍ溶液を、反応混合物の温度を０℃〜−５℃に保ちながら、３０分間にわたって滴下した。添加が終了した後、懸濁液を室温でさらに２４時間インキュベートした。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによって観察した。トリエチルアミン塩酸塩沈殿物を、濾過し、結果的に生じる溶液に、温度を０℃〜５℃に保ちながら、攪拌下、水（１．８ｍｌ）を添加した。真空中での水溶媒混合物の除去により、リン酸化産物を与え、リン酸化産物は、続く脱保護および固定化のために十分純粋であった。
保護基の切断
水（５０ｍｌ）中に上記のリン酸化産物を有する撹拌溶液に、溶液のｐＨが１１．５に達するまで１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を添加した。結果的に生じる混合物を、１時間、２５℃で撹拌し、その後、溶液のｐＨが２に達するまで６Ｍの塩酸を添加した。結果的に生じる混合物を、１２時間、２５℃で撹拌し、その後、反応混合物のｐＨをｐＨ７に調節した。
固定化
２０グラムの吸引乾燥したエポキシ活性化セファロース６Ｂ（実施例１５）を、３−［２−（２−（アミノエトキシ）エチル−ジメチル−アンモニオ］プロピルリン酸水素の溶液（４０ｍｌ）に加えた。結果的に生じる懸濁液のｐＨを、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１．０に調節した。混合物を、実験室回転ミキサーで、２４時間、室温でインキュベートした。ゲルを４×１００ｍｌのオートクレーブ処理した水で洗浄し、更なる使用まで２０％（ｖ／ｖ）エタノール中に保持した。
実施例２６：比較実験
エポキシ活性化されたセファロース６Ｂにおける（４−アミノフェニル）２−（トリエチルアンモニオ）エチルリン酸塩の固定化（分離物質６）

固定化
２０グラムの吸引乾燥したエポキシ活性化セファロース６Ｂ（実施例１５）を、（４−アミノフェニル）２−（トリエチルアンモニオ）エチルリン酸塩の溶液（４０ｍｌの水中に４．４１ｇ有する）に加えた。結果的に生じる懸濁液のｐＨを、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１．５に調節した。混合物を、実験室回転ミキサーで、２４時間、室温でインキュベートした。ゲルを４×１００ｍｌのオートクレーブ処理した水で洗浄し、更なる使用まで２０％（ｖ／ｖ）エタノール中に保持した。
実施例２７：結合親和性の決定
結合および洗浄バッファー：１００ｍＭトリス、ｐＨ８．０、２００ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カルシウム
溶出バッファー：１００ｍＭトリス、ｐＨ８．０、２００ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭＥＤＴＡ
全てのクロマトグラフ操作を室温で行った。

０．５ｇの各分離物質を小型カラムに充填し、１２樹脂ベッド体積（６ｍｌ）の結合バッファーを用いて平衡化した。４０〜５０ｍｌの血清または血漿（ＣＲＰ＞０．１ｍｇ／ｍｌ）を、１．２ｍｌ／分で各カラムに適用した。未結合物質を、６０樹脂ベッド体積の結合バッファー（３０ｍｌ）を用いて、ＯＤ２８０がゼロベースラインに達するまで洗い流した。アフィニティー樹脂結合タンパク質を、１．２ｍｌ／ｍｉｎの速度で溶出バッファーを用いて溶出し、３．６ｍｌ画分を集めた。集めた画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価されるまで４℃で保存した。ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）定量決定をイライザ（Ｅｌｉｓａ）法によって行った。結果を表１に要約する。

Claims

一般式（Ｉ）

式中、ｂは２と３から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、および−Ｃ_６Ｈ_１３から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、窒素原子と共に形成することができ、窒素原子に

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ以上の水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｘは、−ＳＨ、−ＮＨＲ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｎ_３、および−ＣＨＯから選択され、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、および−Ｃ_３Ｈ_７から選択され、
−Ｌ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｐ_１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ１−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−、および−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−から選択され、
およびｍ、ｎ、ｐ１、およびｐ２は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、ラセミ体、上述の化合物のプロトン化および脱プロトン化された形態。
２−［２−（２−アミノエトキシ）エチル−ジエチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン−４−イウム−４−イル］エチルリン酸水素塩、
２−［１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］ピペリジン−１−イウム−１−イル］エチルリン酸水素塩、
２−［２−（２−アミノエトキシ）エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロピル−ジエチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［１−［２−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エトキシ］エチル］ピペリジン−１−イウム−１−イル］エチルリン酸水素塩、
２−［４−［２−［２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロパノイルアミノ］エトキシ］エチル］モルホリン−４−イウム−４−イル］エチルリン酸水素塩、
２−［１−［２−［２−［６−（６−アミノヘキサノイルアミノ）ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エチル］ピロリジン−１−イウム−１−イル］エチルリン酸水素塩、
２−［２−アリルオキシエチル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［２−アリルオキシエチル（ジエチル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［４−（２−アリルオキシエチル）モルホリン−４−イウム−４−イル］エチルリン酸水素塩、
２−［１−（２−アリルオキシエチル）ピペリジン−１−イウム−１−イル］エチルリン酸水素塩、
２−［２−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［２−［２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロパノイルアミノ］エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［３−アジドプロピル（ジメチル）アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［ジメチル−［２−［２−（プロプ−２−イノキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル］アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［２−［２−（アリルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［２−［２−［６−（アリルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エチル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［ジメチル−［３−［６−（プロプ−２−イノキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ］プロピル］アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
２−［３−（６−アミノヘキサノイルアミノ）プロピル−ジメチル−アンモニオ］エチルリン酸水素塩、
から選択される請求項１に記載の化合物。
一般式（ＩＩ）

式中、
ｂは２と３から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、および−Ｃ_６Ｈ_１３から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、
窒素原子と共に形成することができ、窒素原子に

から選択される複素環を連結し、
ここで、一つ以上の水素原子を、フッ素原子と置換することができ、
Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、

から選択され、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３から選択され、
−Ｌ−は、−Ｌ^ａ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｅ−、−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｅ−、および−Ｌ^ａ−Ｌ^ｂ−Ｌ^ｄ−Ｌ^ｃ−Ｌ^ｅ−から選択され、ここで、
−Ｌ^ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｍ−、および−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−ＣＨ_２ −
から選択され、
−Ｌ^ｂ−および−Ｌ^ｃ−は、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−ＳＯ_２−から選択され、
−Ｌ^ｄ−は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、および−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−ＣＨ_２ −
から選択され、
−Ｌ^ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｐ１−、および−（ＣＨ_２）_ｐ１−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ２−、
から選択され、
−Ｌ^＊−は、−Ｌ^＊ａ−、−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｅ−、および−Ｌ^＊ａ−Ｌ^＊ｂ−Ｌ^＊ｅ−か
ら選択され、ここで、
−Ｌ^＊ａ−は、−（ＣＨ_２）_ｏ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−Ｃ_２Ｈ_４−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｏ−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−から選択され、
−Ｌ^＊ｅ−は、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ_２Ｈ_４−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｑ−、および−ＣＨ_２−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｑ−から選択され、
−Ｌ^＊ｂ−は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−Ｓ−Ｓ−から選択され、および
ｍ、ｎ、ｐ１、ｐ２、ｏ、ｒ、ｑは、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択され、
Ａは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリアクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（グリシジルメタクリレート）（ＰＧＭＡ）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリアクリルアミド、ポリアクロレイン、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ユーペルジット（ｅｕｐｅｒｇｉｔ）（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ハイパーフルオロカーボン、アガロース、アルギネート、カラギーナン、キチン、澱粉、セルロース、ニトロセルロース、セファロース（登録商標）、ガラス、シリカ、珪藻土、ジルコニア、アルミナ、酸化鉄および上記固体支持体の混合物、からなる群から選択される固体支持体である、一般式（ＩＩ）の分離物質、および一般式（ＩＩ）の分離物質のプロトン化および脱プロトン化された形態。
前記固体支持体Ａは、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、およびこれらの混合物から成る群から選択される、
請求項３に記載の分離物質。
請求項３または請求項４に記載の分離物質を含むカラム。
請求項５に記載のカラムを含む装置。
生物学的流体からＣＲＰの体外除去組成物であって、
前記組成物は、免疫不全および心血管疾患の予防および／または治療用の、請求項１および請求項２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３および請求項４のいずれか一項に記載の分離物質を含む、組成物。
前記生物学的流体は、血液、血漿、腹水およびリンパ液から選択される、請求項７に記載の組成物。
前記心血管疾患は、梗塞、脳卒中、糖尿病、末期腎疾患、腎不全、高血圧による腎不全、内皮の病変、内皮破壊、動脈硬化、血栓症、アテローム性動脈硬化、狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化に関するまたは血栓性の疾患、血流不全、虚血性事象、肺塞栓症、安定および不安定狭心症、冠動脈疾患、心筋梗塞、並びにアテローム性動脈硬化に関するまたは血栓性の疾患の病理学的結果を含む群から選択される、請求項７に記載の組成物。
前記免疫不全は、免疫疾患、自己免疫疾患、移植における拒絶反応、同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、移植片対宿主拒絶、宿主対移植片拒絶、糖尿病、リウマチ、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性乾癬、グレーブス病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、再生不良性貧血、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（クローン症候群としても知られている）、潰瘍性大腸炎、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、変形性関節症、および痛風を含む群から選択される、請求項７に記載の組成物。