JP6415543B2 - Ｊａｋ阻害剤としてのビピラゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本出願は、米国特許仮出願（Ｕ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ Ａｐｐｌ．Ｎｏ．６１／８２４，６８３，ｆｉｌｅｄ Ｍａｙ １７，２０１３）に基づく優先権を主張する。なお、この仮出願は、その全体を援用し、本出願に組み入れる。
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性を変化させ及びＪＡＫの活性に関連した疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌および他の病気の治療に有用なビピラゾール誘導体、及びそれらの組成物と使用方法を提供する。
タンパク質キナーゼ（Ｐｋ） は、とりわけ、細胞の増殖、生存、分化、器官形成、形態形成、血管新生、組織の修復と再生などを含む多様な生物学的プロセスを調節する。タンパク質キナーゼはまた、癌を含むヒトの病気の宿主において特別な役割を果たす。低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質であるサイトカインは、敗血症に至る宿主炎症反応に関与する多くの経路を調節する。サイトカインは、細胞の分化、増殖及び活性化に影響を与え、宿主が病原体に適切に反応できるようにする炎症誘発性反応及び抗炎症反応を調節することができる。サイトカインの幅広いシグナル伝達は、タンパク質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）とシグナル伝達性転写活性化因子 （ＳＴＡＴ）の関与で行われる。哺乳類には４種のＪＡＫが知られている。すなわち、 ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（白血球に特異的なヤヌスキナーゼとして知られる；ＪＡＫＬ；及びＬ−ＪＡＫ）、及びＴＹＫ２ （タンパク質−チロシンキナーゼ２）である。
サイトカイン刺激による免疫反応及び炎症性反応は、病気の原因となる。すなわち、免疫システムの抑制から重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ） などの病態が発生し、活性亢進のまたは不適切な免疫／炎症反応は、自己免疫疾患 （例えば、喘息、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、心筋炎）及び強皮症、変形性関節症などの病気の原因となる（非特許文献１）。
ＪＡＫ の発現不足は、多くの疾患状態に関連する。例えば、Ｊａｋ１−／−マウスは、出生時に小さく、授乳に失敗し、周産期に死亡する（非特許文献２）。Ｊａｋ２−／−マウス胚は、貧血状態であり、そして最終的に赤血球形成不全のために、交尾後およそ１２．５日で死亡する。
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、特に４種すべてのＪＫＡにおいて、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び下気道の他の関連炎症性疾患の原因の役割を担うと考えられている。ＪＡＫを介してシグナルを伝達する複数のサイトカインは、古典的なアレルギー反応であるか否かにかかわらず、鼻や副鼻腔に発症する（鼻炎や副鼻腔炎など）上気道の炎症性疾患／症状に結びついている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、目及び慢性アレルギー反応の炎症性疾患／症状に関与している。
癌におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン刺激（例えば、ＩＬ−６またはＧＭ−ＣＦＳ）によってまたはＳＯＣＳ（サイトカインシグナル抑制因子：ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＰＩＡＳ（活性ＳＴＡＴのタンパク質阻害因子：ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＳＴＡＴ）のようなＪＡＫシグナル伝達の内因性抑制の減少によって起こっているといってよい（非特許文献３）。ＳＴＡＴシグナル伝達の活性化は、ＪＡＫｓの他の下流経路（例えば、Ａｋｔ）と同様に、多数の癌のタイプにおける予後不良と相関している（非特許文献４）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを介してシグナルを伝達する循環サイトカインの上昇レベルは、悪液質及び／または慢性疲労に因果的役割を果たしている。そのため、ＪＡＫの阻害性は、潜在的な抗腫瘍作用を超えて拡大する要素があり、癌患者に有益である可能性がある。
チロシンキナーゼＪＡＫ２は、骨髄増殖性疾患、例えば多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成（ＭＭＭ）などの患者のために有益となり得る（非特許文献５）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼの阻害性が、造血細胞の増殖を抑える。このことは、ＪＡＫ２が、ＰＶ、ＥＴ、及びＭＭＭの患者における薬理学的阻害に対して潜在的な目標物質であることを示唆している。
それらＪＡＫの阻害性は、乾癬などの皮膚免疫疾患、及び皮膚感作性に苦しむ患者の利益になるであろう。乾癬の持続性は、多様なケモカイン及び成長因子に加えて、複数の炎症性サイトカインに依存し（非特許文献６）、ＪＡＫを介した多数のシグナルに依存すると考えられている（非特許文献７）。
Ｏｒｔｍａｎｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔ．Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ２（１）：１６−３２ Ｒｏｄｉｇ，Ｓ．Ｊ．，Ｍ．Ａ．Ｍｅｒａｚ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ ９３（３）：３７３−８３ Ｂｏｕｄｎｙ，Ｖ．，及びＫｏｖａｒｉｋ，Ｊ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍ．４９：３４９−３５５，２００２ Ｂｏｗｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２４７４−２４８８，２０００ Ｌｅｖｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．７，２００５：３８７−３９７ ＪＣＩ，１１３：１６６４−１６７５ Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；４７：１１３−７４
このように、（臓器移植の免疫抑制剤のような）免疫及び炎症性経路の増強または抑制を目指す新規でより効果的な医薬品、及び自己免疫疾患の予防と治療、活性亢進の炎症性反応（例えば、湿疹）、アレルギー、癌（例えば、前立腺癌、白血病、多発性骨髄腫）を引き起こす疾患、及び他の治療により引き起こされるいくつかの免疫反応（皮膚の発疹または接触皮膚炎や下痢など）に対する薬剤の開発において、ＪＡＫｓのようなキナーゼを阻害する新規のあるいは改善された薬剤が求め続けられてきた。ここに記載される本発明の化合物、及びその組成物と使用方法は、それらのニーズから使用法までの広い範囲に向けられている。
本発明は、とりわけて、式Ｉの化合物、
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。ここで、Ｙ、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０を、以下に定義する。
さらに本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体から成る組成物を提供する。
さらに本発明は、ＪＡＫ１が式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触することから成る、ＪＡＫ１の活性を調節する方法を提供する。
さらに本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療上有効な量を患者に投与することにより、患者の異常なキナーゼ発現または活性に関連する病気や障害を治療する方法を提供する。
さらに本発明は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応の治療が必要な患者に、治療に効果的な量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することから成る、上記疾患の治療方法を提供する。
本発明はまた、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応の治療に使用するために本明細書に記載される、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらに本発明は、ＪＡＫ１の調節に使用するために、本明細書に記載される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
本発明はまた、ＪＡＫ１の調節法に使用する薬剤の調合に対して、本明細書に記載される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用法を提供する。
実施例１４に記載の塩のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。 実施例１５に記載の塩のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。 実施例１６に記載の塩のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。 実施例１７に記載の塩のＤＳＣサーモグラムの特徴を示す。 実施例１７に記載の塩のＴＧＡデータの特徴を示す。 実施例１７に記載の塩のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。 実施例１８に記載の塩のＤＳＣサーモグラムの特徴を示す。 実施例１８に記載の塩のＴＧＡデータの特徴を示す。 実施例１８に記載の塩のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。 実施例１９に記載の塩のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。 実施例２０に記載の塩のＤＳＣサーモグラムの特徴を示す。 実施例２０に記載の塩のＴＧＡデータの特徴を示す。 実施例２０に記載の塩のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。 実施例２１に記載の塩のＤＳＣサーモグラムの特徴を示す。 実施例２１に記載の塩のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。 実施例２２に記載の塩のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、とりわけて、式Ｉの化合物、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。ここで、
Ｃｙ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルであり、各々が、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から独立して選択される１，２，３、または４の基により随意で置換されており、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルであり、各々が、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）から独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、または６員ヘテロアルキル環を形成し、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＮ、及び−ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１−３フルオロアルキル）であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または−ＯＣ（Ｃ１−３フルオロアルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または−ＯＣ（Ｃ１−３フルオロアルキル）であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または−ＯＣ（Ｃ１−３フルオロアルキル）であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＲ１７Ｒ１７ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ｂ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７ａＲ１７ｂであり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＨ２Ｆから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、各々が１、２、３、または４の、独立して選ばれるＲ２７置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１７ａは、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１７ｂは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＨ２Ｆから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、及び、
各々のＲ２７は、ハロ、−ＯＨ、ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３−Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−３アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−、ＨＳ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれる。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式Ｉａの化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式Ｉａの化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。ここで、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、各々が、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）から独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ここで前述のＣ１−３アルキルは、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、及び−ＣＨ２ＣＮから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＲ１７Ｒ１７ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ｂ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７ａＲ１７ｂであり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、各々はＲ２７から独立して選ばれる１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１７ａは、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１７ｂは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、そして、
各々のＲ２７は、ハロ、−ＯＨ、ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３−Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−３アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−、ＨＳ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれる。
いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、及び、
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチルまたはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＨである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＨまたはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。
いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＲ６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｆである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、エチル、１−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２，２−ジフルオロエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、エチル、１−メチルプロピル、または２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１−メチルプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＩの化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＩＩの化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＶの化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＩａの化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＩＩａの化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＶａの化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、及び
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、及び
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、及び
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、及び
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、及び
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、及び
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式ＩＶａの化合物であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、及び
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、本出願は、５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、４−［３−（１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、５−［３−（シアノメチル）−３−（３，３’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、５−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、５−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、５−［３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−エチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、４−｛３−（シアノメチル）−３−［３’−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本出願は、以下から選ばれる塩を提供する。
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩、
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド塩酸塩、
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド臭化水素酸塩、及び、
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド硫酸塩。
いくつかの実施形態において、当該塩は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である。いくつかの実施形態において、当該塩は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドのリン酸に対する化学量論比は、１：１である。いくつかの実施形態において、当該塩は、結晶質である。いくつかの実施形態において、当該塩は、実質的に単離される。
いくつかの実施形態において、当該塩は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド塩酸塩である。いくつかの実施形態において、当該塩は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドの塩酸に対する化学量論比は、１：１である。いくつかの実施形態において、当該塩は、結晶質である。いくつかの実施形態において、当該塩は、実質的に単離される。
いくつかの実施形態において、当該塩は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、当該塩は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドの臭化水素酸に対する化学量論比は、１：１である。いくつかの実施形態において、当該塩は、結晶質である。いくつかの実施形態において、当該塩は、実質的に単離される。
いくつかの実施形態において、当該塩は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド硫酸塩である。いくつかの実施形態において、当該塩は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドの硫酸に対する化学量論比は、１：１である。いくつかの実施形態において、当該塩は、結晶質である。いくつかの実施形態において、当該塩は、実質的に単離される。
いくつかの実施形態において、当該４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩は、約２２８℃で吸熱ピークを持つＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、当該リン酸塩は、実質的に図４Ａに示すようなＤＳＣサーモグラムを持つ。いくつかの実施形態において、当該リン酸塩は、回析角度２θを単位として、約６．８°、約１６．５°、約１９．８°、約２０．７°、及び約２３．６°から選ばれる少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該リン酸塩は、回析角度２θを単位として、約６．８°、約１６．５°、約１９．８°、約２０．７°、及び約２３．６°から選ばれる少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該リン酸塩は、回析角度２θを単位として、約６．８°、約１６．５°、約１９．８°、約２０．７°、及び約２３．６°から選ばれる少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該リン酸塩は、回析角度２θを単位として、約６．８°、約１６．５°、約１９．８°、約２０．７°、及び約２３．６°から選ばれる少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該リン酸塩は、実質的に図４Ｃに示すようなＸＲＰＤプロファイルを有する。
いくつかの実施形態において、当該４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド塩酸塩は、約２１３℃で吸熱ピークを持つＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、当該塩酸塩は、実質的に図５Ａに示すようなＤＳＣサーモグラムを持つ。いくつかの実施形態において、当該塩酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．０°、約１２．１°、約１３．７°、約１４．８°、約１５．５°、約１６．６°、約１７．１°、約１９．７°、約２０．４°、約２０．８°、約２３．９°、約２４．７°、約２５．１°、約２５．７°、約２７．４°、及び約２８．３°から選ばれる少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該塩酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．０°、約１２．１°、約１３．７°、約１４．８°、約１５．５°、約１６．６°、約１７．１°、約１９．７°、約２０．４°、約２０．８°、約２３．９°、約２４．７°、約２５．１°、約２５．７°、約２７．４°、及び約２８．３°から選ばれる少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該塩酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．０°、約１２．１°、約１３．７°、約１４．８°、約１５．５°、約１６．６°、約１７．１°、約１９．７°、約２０．４°、約２０．８°、約２３．９°、約２４．７°、約２５．１°、約２５．７°、約２７．４°、及び約２８．３°から選ばれる少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該塩酸酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．０°、約１２．１°、約１３．７°、約１４．８°、約１５．５°、約１６．６°、約１７．１°、約１９．７°、約２０．４°、約２０．８°、約２３．９°、約２４．７°、約２５．１°、約２５．７°、約２７．４°、及び約２８．３°から選ばれる少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該塩酸塩は、実質的に図５Ｃに示すようなＸＲＰＤプロファイルを有する。
いくつかの実施形態において、当該４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド臭化水素酸塩は、約２０３℃で吸熱ピークを持つＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、当該臭化水素酸塩は、実質的に図７Ａに示すようなＤＳＣサーモグラムを持つ。いくつかの実施形態において、当該臭化水素酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．０°、約１４．４°、約１７．１°、約２０．２°、約２１．１°、約２２．８°、約２３．５°、約２４．９°、約２６．６°、約２７．１°、及び約２８．２°から選ばれる少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該臭化水素酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．０°、約１４．４°、約１７．１°、約２０．２°、約２１．１°、約２２．８°、約２３．５°、約２４．９°、約２６．６°、約２７．１°、及び約２８．２°から選ばれる少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該臭化水素酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．０°、約１４．４°、約１７．１°、約２０．２°、約２１．１°、約２２．８°、約２３．５°、約２４．９°、約２６．６°、約２７．１°、及び約２８．２°から選ばれる少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該臭化水素酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．０°、約１４．４°、約１７．１°、約２０．２°、約２１．１°、約２２．８°、約２３．５°、約２４．９°、約２６．６°、約２７．１°、及び約２８．２°から選ばれる少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該臭化水素酸塩は、実質的に図７Ｃに示すようなＸＲＰＤプロファイルを有する。
いくつかの実施形態において、当該４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド硫酸塩は、約２５９℃で吸熱ピークを持つＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、当該硫酸塩は、約１３６℃、約１４７℃、約２５９℃における３つの吸熱ピークを持つＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、当該硫酸塩は、実質的に図８Ａに示すようなＤＳＣサーモグラムを持つ。いくつかの実施形態において、当該硫酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．３°、約１４．７°、約９．９°、約１９．０°、約１９．６°、約２１．３°、及び約２４．６°から選ばれる少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該硫酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．３°、約１４．７°、約９．９°、約１９．０°、約１９．６°、約２１．３°、及び約２４．６°から選ばれる少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該硫酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．３°、約１４．７°、約９．９°、約１９．０°、約１９．６°、約２１．３°、及び約２４．６°から選ばれる少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該硫酸塩は、回析角度２θを単位として、約７．３°、約１４．７°、約９．９°、約１９．０°、約１９．６°、約２１．３°、及び約２４．６°から選ばれる少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、当該硫酸塩は、実質的に図８Ｂに示すようなＸＲＰＤプロファイルを有する。
異なる結晶体は、異なる結晶格子（例えば、単位セル）を持ち、通常その結果として、異なる物理特性を持つ。異なる塩形成体は、粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）のような固体評価手法によって特定される。他の評価方法としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）などがあり、塩形成体を識別し、安定性及び溶媒／水含有量を決定するのに役立つ。
ＸＲＰＤの反射パターン（ピーク）は、特定の結晶体の典型的な指紋とみなされる。ＸＲＰＤの相対強度は、とりわけ、サンプル調整技術、結晶粒径分布、使用した様々なフィルター、サンプルの組み付け手順、及び用いられた特定の装置によって広く変動することが良く知られている。いくつかの例では、設置した計測器の種類またはその設定条件によっては、新規のピークが観察され、または実際に在るピークが現れないということがあり得る。本明細書で使用する用語「ピーク」は、最大ピークの高さ／強度の少なくとも約４％の相対高さ／強度を持つ反射を指す。さらに、測定器の差及び他の要因が、２θ値に悪影響することがあり得る。このように、ここで報告される値におけるピークの割り当ては、プラスマイナイ約０．２°（２θ）で変動する可能性があり、及び本明細書におけるＸＲＰＤの文脈において使用される用語「実質的に」と「約」は、上述の変動を包含していることを意味する。
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱分析実験との関連で読み込まれる温度は、その装置、特定の設定条件、サンプル調整などによって約±３℃の変動があり得る。従って、本明細書で報告される結晶体は、いずれの図面においても「実質的に」または「約」として示されるＤＳＣサーモグラムを用いているのは、そのような変動に対応するためである、と理解される。
いくつかの実施形態において、そこに記載される塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」の表現によって、その化合物が、少なくとも部分的または実質的にそれが形成されまたは検出された環境から分離されることを意味する。部分的な分離とは、例えば、ここに記載される塩の中に濃縮された化合物を包含する。実質的な分離は、ここに記載される塩の重量に対して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％を構成する組成物、またはその塩を包含することができる。化合物およびその塩の単離方法は、当技術分野において所定の方法である。
明確化のために、別々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態の組み合わせ（一方で、実施形態が、多数形態従属形式で書かれたかのように組み合わせることを意図している）で提供され得ることが、理解されよう。逆に、簡素化のために、単一の実施形態の文脈で記述される本発明の様々な特徴は、別々にまたはいくつかの適切な部分的な組み合わせでも提供され得る。
本明細書の様々な個所で、本発明の化合物の置換基が、群でまたは範囲で開示される。本発明は、そのような群または範囲の中の基の、互いにそしてすべてが独立した部分的な組み合わせを包含していることを明確に意図している。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルの各々を開示することを明確に意図している。
本明細書の様々な個所で、連結置換基が記述される。当該構造が、明確に連結基を要求する場合には、その基に対して一連で示されるマーカッシュ変動が、連結基であると理解される。例えば、もしその構造が連結基を求め及び「アルキル」または「アリール」の変動一覧に対するマーカッシュ形式のグループ定義を求めるならば、その「アルキル」または「アリール」は、連結のアルキレン基またはアリレン基を、各々代表すると理解される。
本明細書の様々な個所で、環状物が記載される（例えば、「ピペリジン環」）。特別の規定がない限り、これらの環状物は、原子価によって許容される限り、任意の環員に位置する分子の残基に結合させることができる。例えば、用語「２Ｈ−テトラヒドロピラン環」は、２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−テトラヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−テトラヒドロピラン−４−イル環などを指してよい。
ｎが通常整数である用語「ｎ員」は、環形成原子の数がｎである構成成分中の環形成原子の数を記述する。例えば、２Ｈ−テトラヒドロピランは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジンは、６員のヘテロアリール環の例であり、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
一回ならず変化して登場する本発明の化合物に対して、各々の変化は、その変化を決定している基から独立して選ばれる異なった１構成成分であり得る。例えば、ある同じ化合物において、同時に存在する２つのＲ基を持つと記載される構造の場合、この２つのＲ基は、Ｒに対して定義される基から独立して選ばれる異なった構成成分を代表することができる。他の例として、随意で複数の置換基が、ある形態の中に指定される場合、
置換基Ｒは、環上にｐ回出現することができ、及び各々の出現において構成成分は異なってよい、と理解される。各々のＲ基は、（ＣＨ２）ｎの水素原子の１つまたは両方を含む、環の原子に結合したどの水素原子と交換してもよい、と理解される。さらに、上述の例において、変化するＱが、いわゆるＣＨ２、ＮＨなどのように、水素を含むと定義される場合、上記例のＲのようないずれの浮動置換基も、変化するＱの水素及びこの環の他のいずれの非変化成分における水素とも交換可能である。
本明細書で使用する表現「置換されていてもよい」は、非置換のまたは置換のを意味する。本明細書で使用する用語「置換された」は、１つの水素原子が取り除かれて置換基で置き換えられたことを意味する。所定の原子における置換は、原子価により制約されると理解される。
本明細書で使用する用語「Ｃｎ−ｍアルキル」は、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられ、直鎖または分岐鎖である飽和炭化水素基を指し、ｎからｍの炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、当該アルキル基は、１から６、１から４または１から３の炭素原子を含有する。アルキル成分の例としては、非限定的だが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル及びそれに類する化学基を包含する。
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられ、二価のアルキル連結基を指し、分岐または直鎖であり得て、２つの置換基が、当該アルキレン連結基のいかなる位置にも結合してよい。アルキルグループの例として、非限定的に、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル及びそれらに類するものを包含する。
本明細書で使用する用語「Ｃｎ−ｍアルケニル」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し及びｎからｍの炭素原子を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル成分は、２から３の炭素原子を含有する。アルケニル基の例として、非限定的に、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル及びそれらに類するものを包含する。
本明細書で使用する用語「Ｃｎ−ｍアルキニル」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し及びｎからｍの炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例として、非限定的に、エチニル、プロピン−１−イル及びそれらに類するものを包含する。いくつかの実施形態において、アルキニル成分は、２から３の炭素原子を含有する。
本明細書で使用する用語「Ｃ１−３アルコキシ」は、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられ、化学式−Ｏ−アルキルの基を指し、当該アルキル基は、１から３の炭素原子を有する。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）を包含する。
本明細書で使用する用語「ＣＦ３−Ｃ１−３ヒドロキシアルキル」は、１つのＣＦ３基及び１つのＯＨ基で置換されたＣ１−３アルキル基を指す。
（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、及び（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−にあるＣ１−３基は、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書で使用する用語「カルボキシ」は、化学式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
本明細書で使用する用語「カルバミル」は、化学式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用する用語「Ｃ１−３アルキルカルバミル」は、化学式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を指し、ここでアルキル基は、１から３の炭素原子を有する。
本明細書で使用する用語「ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル」は、化学式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、ここで２つのアルキル基はそれぞれ、独立して、１から３の炭素原子を有する。
本明細書で使用する用語「ＨＯ−Ｃｎ−ｍ−アルキル」は、化学式−アルキレン−ＯＨの基を指し、ここで前述のアルキレン基は、ｎからｍの炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、前述のアルキレン基は、１から３の炭素原子を有する。
本明細書で使用する用語「Ｃｏ−ｐアルコキシ−Ｃｎ−ｍ−アルキル」は、化学式−アルキレン−Ｏ−アルキルの基を指し、ここで前述のアルキルン基は、ｎからｍの炭素原子を有し及び前述のアルキル基は、ｏからｐの炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、当該アルキル及びアルキレン基は、互いに独立して、１から３の炭素原子を有する。
本明細書で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びイオドを包含する。いくつかの実施形態において、当該ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
本明細書で使用する用語「Ｃｎ−ｍハロアルキル」は、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられ、同じでも異なっていてもよい最大で｛２（ｎからｍ）＋１｝のハロゲン原子を有するＣｎ−ｍアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、当該ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態において、当該アルキル基は、１−６または１−３の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５及びそれらに類するものを包含する。いくつかの実施形態において、当該ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
本明細書で使用する用語「Ｃ１−３フルオロアルキル」は、フルオロ原子によって部分的にまたは完全に置換されていてよいＣ１−３アルキル基を指す。
本明細書で使用する用語「Ｃｎ−ｍハロアルキル」は、ｎからｍの炭素原子を有する化学式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルキル基の一例は、ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、当該ハロアルキル基は、唯一フッ素化されている。いくつかの実施形態において、当該アルキル基は、１から６または１から４の炭素原子を有する。
本明細書で使用する用語「シアノ−Ｃｎ−ｍアルキル」は、１つのシアノ基により置換されたＣｎ−ｍアルキルである。いくつかの実施形態において、当該アルキル基は、１から３の炭素原子を有する。
本明細書で使用する、１つの構成成分の名前の前につく用語「モノシクロ」は、その構成成分が、単一環であることを示す。
本明細書で使用する用語「フェニルアルキル」は、化学式−アルキレン−フェニルの基を指す。いくつかの実施形態において、フェニルアルキルは、フェニル−Ｃ１−３アルキルである。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられ、非芳香族環状炭化水素成分を指し、環状構造の一部に１つまたはそれ以上のアルケニレン基を、随意に含めてよい。シクロアルキル基は、単環状または多環状システム（例えば、２、３、または４の縮合環、スピロ環、または架橋環を有する）を包含することができる。またシクロアルキルの定義に含まれるものとして、シクロアルキル環に縮合した１つまたは複数の芳香族環（すなわち、共有結合を有する）を持つ構成成分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、及びそれらのベンゾ誘導体などがある。シクロアルキル基の１つまたは複数の環形成炭素原子は、カルボニル結合を形成するために酸化され得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、３−７員シクロアルキルであり、単環状または二環状である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、３−６、または３−７員の単環状シクロアルキルである。シクロアルキル基の例として、１，２，３，４− テトラヒドロナフタレン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、またはそれらに類するものを包含する。いくつかの実施形態では、当該シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用する用語「シクロアルキルアルキル」は、化学式−アルキレン−シクロアルキルの基を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキルアルキルは、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここでシクロアルキル部は、単環状である。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられ、単環状または多環状（例えば、２、３、または４の縮合環を有する）の芳香族炭化水素成分を指し、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１つまたは複数のヘテロ原子を環員として有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６員ヘテロアリールであり、単環状または二環状であり、１から５の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１、２、３、または４のヘテロ原子環員から成る。当該ヘテロアリール基が、一つ以上のヘテロ原子環員を含有する場合、そのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例として、非限定的に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、またはそれに類するものを包含する。
５員ヘテロアリールは、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３）の環原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる５還原子を有するヘテロアリールである。５員ヘテロアリールの例として、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルがある。
６員ヘテロアリールは、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３）の環原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる６つの還原子を有するヘテロアリールである。６員ヘテロアリールの例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルがある。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」は、化学式−アルキレン−ヘテロアリールの基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルは、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルであり、ここで当該ヘテロアリール部は、単環状であり、１から５の炭素原子及び１、２、３、または４の窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれるヘテロ原子環員から成る。
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられ、非芳香族環状システムを指し、環構造の一部に１つまたはそれ以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を、随意で含有してよく、及び窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子環員を有する。当該ヘテロシクロアルキル基が、一つ以上のヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環状または多環状（例えば、２、３または４の縮合環、スピロ環、または架橋環を有する）のシステムである。また、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれるものは、非芳香族環、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンおよびそれに類するものに縮合した１つまたはそれ以上の芳香族環（すなわち、共有結合を有する）を有する構成成分である。ヘテロシクロアルキル基の環にある炭素原子またはヘテロ原子は、カルボニルを形成するために酸化され得て、またはスルホニル基（または他の酸化連鎖）または窒素原子は、四級化される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、単環状であり、２−６の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１、２、３、または４のヘテロ原子環員から成る。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、及び２−オキソ−１，３−オキサゾリジン環を包含する。
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、化学式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキルは、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで当該ヘテロシクロアルキル部は単環状であり、２−６の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１、２、３、または４のヘテロ原子環員から成る。
本明細書に記載の化合物は、非対称になり得る（例えば、１つまたはそれ以上の立体中心を有する）。特に明記しない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーのような全ての立体異性体を意図する。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体の形で単離される。ラセミ混合物の分割により、または立体選択的合成によるなどの、光学不活性原料から光学活性体を調合する方法は、当業者には公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、およびそれらに類するものを含む多数の幾何異性体は、本明細書に記載される化合物の中に存在でき、及び全てのそのような安定異性体は、本発明の中に考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、及び異性体の混合物としてまたは分離異性体として単離されるであろう。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の任意の方法において実施できる。１つの例法としては、光学活性な塩形成有機酸であるキラル溶解酸を利用した部分再結晶法を包含する。部分再結晶法に適切な分割剤には、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ体及びＬ体のような光学活性な酸、またはβ−カンファースルホン酸のような様々な光学活性カンファースルホン酸がある。他の部分結晶法に適切な分割剤には、α−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ体、またはジアステレオマー的純粋物）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、およびそれらに類するものの立体異性体的純粋物を包含する。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰めたカラム上の溶出によって実施できる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者により決定できる。
本発明の化合物はまた、互変異性体を包含する。互変異性体は、プロトンの付随移行を伴って単結合が隣接する二重結合と入れ替わる結果、形成される。互変異性体には、同じ化学式及び総電荷量を有し、異性プロトン状態にあるプロトン互変異性体を含める。プロトン互変異性体の例として、ケトン−エノールペア、アミド−イミド酸ペア、ラクタム−ラクチンペア、エナミン−イミンペア、及びプロトンが、ヘテロシクロシステムの２つまたはそれ以上の位置を占めることができる環状体、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、及び１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールを包含する。互変異性体は、適切な置換によって平衡状態にあり、または立体的に固定された一状態にあることができる。例えば、次のピラゾール環は、２つの互変異性体を形成すると認識される。
本請求項は、両方の互変異性体を包含することを意図する。
本発明の化合物はまた、中間または最終化合物の原子の全ての同位体を包含することができる。同位体は、同じ原子番号で異なる質量数を持つそれらの原子を包含する。例えば、水素同位体には、トリチウムと重水素を含める。いくつかの実施形態において、化学式Ｉのアゼチン環にある１、２、または３のＣＨ２基は、ＣＨＤまたはＣＤ２基に入れ変わる。いくつかの実施形態において、化学式Ｉのピペリジン環の１、２、または３のＣＨ２またはＣＨ基は、各々ＣＨＤ、ＣＤ２またはＣＤ基と入れ変わる。いくつかの実施形態において、化学式Ｉのピペリジン環の１、２、３、４、または５のＣＨ２またはＣＨ基は、各々ＣＨＤ、ＣＤ２またはＣＤ基と入れ変わる。
本明細書で使用する用語「化合物」は、すべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び描かれた構造体の同位体を含むことを意味する。さらに、１つの特定の互変異性体の名前または構造により定義される本明細書に記載の化合物は、特に明記しない限り、他の互変異性体を含むことを意図する。
すべての化合物、及び薬学的に許容されるその塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質と共に見出すことができ、または単離することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、当該化合物が、少なくとも部分的にまたは実質的に、それが形成されたまたは検出された環境から分離されることを意味する。部分単離には、例えば、本発明の化合物に濃縮された組成物を含めることができる。実質的単離には、本発明の化合物、またはその塩の重量で、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％を構成する組成物を含めることができる。化合物及びその塩を単離する方法は、当技術分野においては日常的なことである。
表現「薬学的に許容される」とは、それら化合物、物質、組成物、及び／または投薬体が、健全な医療判断の範囲内であり、ヒト及び動物の組織接触への使用に対して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題や合併症がなく、合理的な利点／リスク比に見合っており、適切であることを指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される、「常温」及び「室温」という表現は、当業者には理解されるうえ、一般に温度、例えば反応温度を指し、反応が、例えば、約２０℃から３０℃の温度で進行する時の室温である。
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が既存の酸または塩基部位を塩の形態に変換することによって変更された本開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容されるその塩の例として、非限定的だが、アミンなど塩基性残基の無機又は有機酸塩、カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩、及びそれらに類するものを包含する。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基または酸成分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これら化合物の遊離酸または遊離塩基が、水または有機溶媒中、またはそれらの混合溶媒中にある化学量論的量の適切な塩基または酸と反応することによって調合できる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール）、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅｉｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見られ、各々は、その全体を援用することにより本明細書に組み入れる。いくつかの実施形態にいて、本明細書に記載の化合物は、そのＮ−オキシド形態を包含する。
合成
その塩を含めた本発明の化合物は、公知の有機合成技術を使用して調合でき、及び以下のスキームにあるような多数の可能な合成ルートのいずれかに従って合成できる。本発明の化合物を合成するための反応は、有機合成分野の一つの技術によって容易に選択される好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、原料（反応物質）、中間体、または生成物質と、反応が実施される温度、例えば、その溶媒の凝固点から沸点までの温度で、実質的に非反応性である。所定の反応は、１つの溶媒または１つ以上の混合溶媒中で実施できる。特定の反応段階に応じて、当業者によりその特定の反応段階に適した溶媒を選択できる。
本発明の化合物の合成は、多様な化学基の保護及び脱保護に関わる。保護及び脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定される。保護基の化学的構造は、例えば、Ｗｕｔｓ及びＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，（２００７）に見出すことができ、その全体を援用により本明細書に組み入れる。
反応は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニターされる。例えば、生成物質の形成は、分光学的手法、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、吸光光度法（例えば、紫外−可視）、質量分析法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターされる。
化学式Ｉの化合物は、以下のスキームの手順に類したやり方で合成できる。ビピラゾール誘導体９の一連の化合物は、スキーム１にまとめた方法に従って合成できる。芳香族酸１は、ＢＯＰ、ＰｙＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＣＤＩのようなアミド結合試薬の使用によって、対応するアミド２に都合よく変換される。化合物３を生成するために、３−ヒドロキシアゼチジンによる化合物２にある脱離基Ｈａｌ（Ｈａｌは、ハロゲン、ＯＴｓまたはＯＴｆであり得る）の交換は、非限定的だが、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＳＯ，ジオキサン、ＤＭＦ、またはＮＭＰのような適切な溶剤中にて、温熱条件下で達成できるし、または、ヨウ化銅（Ｉ）及び炭酸カリウムの使用による銅−触媒化のウルマン型Ｎ−アリール化反応の条件下で、またはキサントホス、ＢＩＮＡＰ、または配位子としてのＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３及び塩基としての炭酸カリウムや炭酸セシウムを使用するパラジウム−触媒化のＣ−Ｎ結合反応の条件下で達成できる。α，β−不飽和ニトリル５は、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩と、化合物３のスワーン酸化によって調製されるケトン４とのウィティヒ反応によって得ることができる。化合物６とα，β−不飽和ニトリル５とのマイケル付加反応は、ホウ酸エステル７を提供する。ホウ酸エステル７と適切なピラゾールのハロゲン化物８との鈴木カップリングは、対応するビピラゾール誘導体９を提供する。
ホウ酸エステル誘導体７の一連の化合物は、スキーム２の概要に従って合成できる。化合物６とα，β−不飽和ニトリル１０のマイケル付加反応は、ホウ酸エステル１１を提供する。対応するアミン１２を提供するためのＢｏｃ−基の除去は、酸条件下で達成される。化合物１２による、化合物２の脱離基Ｈａｌの交換では、非限定的に、アセトニトリル、ＤＭＳＯ，ジオキサン、ＤＭＦ、またはＮＭＰのような適切な溶剤中にて、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウム、ヒューニック塩基またはＤＢＵなどの塩基の存在下で、温熱条件下でホウ酸エステル７を生成する。
ビピラゾール誘導体２１の一連の化合物は、スキーム３にまとめた方法に従って合成できる。ハロ−芳香族エステル１３は、ハロ−芳香族エステル１３とビニルホウ酸エステルとの鈴木カップリングによって、対応するアルケン１４に変換できる。アルケン１４は、ジクロロシクロブタノン１５を与えるために、２＋２環化付加反応の条件下で、適切な置換ケテン（例えば、ジクロロケテン）と反応する。還元条件下（例えば、温熱条件下の酢酸中の亜鉛）で、ジクロロシクロブタノン１５は、シクロブタノン１６に変換される。α，β−不飽和ニトリル１７は、シクロブタノン１６とホーナー・ワズワース・エモンズ試薬との反応によって形成される。化合物１８を与えるために、ホウ酸エステル６は、マイケル付加反応条件下で、カップリング剤の存在の下、α，β−不飽和ニトリル１７と反応する。ホウ酸エステル１８と適切なピラゾールのハロゲン化物８との鈴木カップリングで、対応するビピラゾール１９が提供される。塩基条件下のエステル１９の加水分解で、酸２０が与えられる。アミド２１は、酸２０と、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＣＤＩなどのアミドカップリング剤を使用した適切な置換アミンとのカップリングで合成される。
プロセス
本出願は、目的の塩を形成するために、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドと、リン酸、塩酸、臭化水素酸及び硫酸からから選ばれる酸との反応から成る本明細書に記載の塩形成のプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、当該プロセスは、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドの１当量に対して、約０．５５から１．５当量の酸を利用する。
いくつかの実施形態において、当該プロセスは、室温を上回る温度の溶媒成分中の４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドとリン酸との反応から成り、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドのリン酸塩を形成する。いくつかの実施形態において、上記温度は、約４０℃から約７０℃である。いくつかの実施形態において、上記温度は、約４５℃から約５５℃である。いくつかの実施形態において、上記溶媒成分は、エタノールを含有する。いくつかの実施形態において、上記溶媒成分は、アセトニトリルを含有する。いくつかの実施形態において、上記溶媒成分は、イソプロパノールを含有する。いくつかの実施形態において、上記溶媒成分は、メタノールを含有する。いくつかの実施形態において、上記溶媒成分は、メタノールとイソプロパノールを含有する。いくつかの実施形態において、上記溶媒成分は、メタノール、イソプロパノール及びｎ−ヘプタンを含有する。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、混合物を室温まで冷却し及び当該塩を単離するためのろ過から成る。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、前述のろ過の前に濃縮混合物を形成するための溶媒分の除去から成る。いくつかの実施形態において、溶媒分は、蒸留によって除去される。
本出願はさらに、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩を形成するプロセスを提供する。当該プロセスは、約４０℃から約７０℃のメタノールとイソプロパノールから成る溶媒成分中の４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドとリン酸との反応から成り、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩のリン酸塩から成る混合物を形成する。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、約４０℃から約７０℃の前記混合物にｎ−ヘプタンを添加することから成り、第二混合物を形成する。いくつかの実施形態において、前述の反応が、約４５℃から約５５℃の温度で実施される。いくつかの実施形態において、前述の反応が、約５０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、本出願はさらに、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩を合成するプロセスを提供する。当該プロセスは以下から成る。
（ａ）４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩を約４０℃から約７０℃でメタノールに溶解して、第一混合物を形成し、
（ｂ）ｎ−ヘプタンを、約４０℃から約７０℃で前記第一混合物に添加して、第二混合物を形成し、及び
（ｃ）前述の第二混合物を冷却して、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩を提供する。
いくつかの実施形態において、さらに先行する実施形態のプロセスは、ステップ（ｂ）に先立ち、第一混合物から少なくともメタノール分を蒸留することから成る。いくつかの実施形態において、さらに先行する実施形態のプロセスは、ステップ（ｃ）に先立ち、第二混合物から少なくともメタノール分及び／またはｎ−ヘプタン分を蒸留することから成る。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）及び（ｂ）は、約４５℃から約５５℃の温度で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）及び（ｂ）は、約５０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該プロセスは、室温を上回る温度の溶媒成分中の４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドと塩酸との反応から成り、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドの塩酸塩を形成する。いくつかの実施形態において、当該反応は、おおよそ室温で実施される。いくつかの実施形態において、当該溶媒成分は、２−ブタノールから成る。いくつかの実施形態において、当該溶媒成分は、イソプロパノールから成る。いくつかの実施形態において、当該溶媒成分は、イソプロパノール及び酢酸イソロプロピルから成る。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、塩を単離するためのろ過から成る。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、単離された塩のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでの洗浄から成る。
いくつかの実施形態において、当該プロセスは、室温を上回る温度の溶媒成分中の４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドと臭化水素酸との反応から成り、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドの臭化水素酸塩を形成する。いくつかの実施形態において、当該反応は、おおよそ室温で実施される。いくつかの実施形態において、当該溶媒成分は、イソプロパノールから成る。いくつかの実施形態において、当該溶媒成分は、イソプロパノール及び水から成る。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、塩を単離するためのろ過から成る。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、単離された塩のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでの洗浄から成る。
いくつかの実施形態において、当該プロセスは、溶媒組成物中の４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドと硫酸との反応から成り、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドの硫酸塩を形成する。いくつかの実施形態において、当該反応は、おおよそ室温で実施される。いくつかの実施形態において、当該溶媒成分は、イソプロパノールから成る。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、塩を単離するためのろ過から成る。いくつかの実施形態において、当該反応は、約６０℃で実施される。いくつかの実施形態において、当該溶媒成分は、イソプロパノール及び水から成る。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、前記混合物を室温まで冷却し、当該塩を単離するためにろ過するプロセスから成る。いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、単離された塩のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでの洗浄から成る。
方法
本発明の化合物は、ＪＡＫ阻害剤であり、本発明の化合物の大部分は、ＪＡＫ１選択性阻害剤である。ＪＡＫ１選択性阻害剤は、他のヤヌスキナーゼより優先的にＪＡＫ１の活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数のＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２より優先的にＪＡＫ１を阻害する。いくつかの実施形態において、当該化合物は、ＪＡＫ２より優先的にＪＡＫ１を阻害する（例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２のＩＣ５０比が＞１）。いくつかの実施形態において、当該化合物は、ＪＡＫ２よりＪＡＫ１に対して約１０倍以上選択的である。いくつかの実施形態において、当該化合物は、１ｍＭのＡＴＰにおけるＩＣ５０測定による算出では、ＪＡＫ２よりＪＡＫ１に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍以上選択的である（例えば、実施例Ａを参照）。
ＪＡＫ１は、調節不全の場合、多数のサイトカイン及び増殖因子シグナル伝達経路の中で中心的な役割を担い、病状をもたらしまたは病状に影響を及ぼす。例えば、悪影響をもたらすとみなされる疾患である関節リウマチにおいて、ＩＬ−６のレベルが上昇する（Ｆｏｎｅｓｃａ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８−４２，２００９）。ＩＬ−６は、少なくとも部分的に、ＪＡＫ１を介してのシグナルなので、ＪＡＫ１阻害を介する直接または間接のＩＬ−６拮抗は、臨床的な有益性を与えると期待される（Ｇｕｓｃｈｉｎ，Ｄ．，Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｅｍｂｏ Ｊ １４：１４２１，１９９５；Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３７１：９８７，２００８）。さらに、いくつかの癌のＪＡＫ１においては、結果として構造性の望ましくない腫瘍細胞の増殖と生存へと変異する（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ ＣＧ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０６：９４１４−８，２００９；Ｆｌｅｘ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０５：７５１−８，２００８）。炎症性サイトカインが全身レベルで上昇した他の自己免疫疾患や癌において、活性ＪＡＫ１は、その病気及び/または関連する症状に影響を及ぼすであろう。従って、そのような疾患を持つ患者には、ＪＡＫ１阻害剤からの恩恵が期待できる。ＪＡＫ１の選択性阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼへの阻害による不必要で潜在的に望ましくない影響を回避しながら、効果を発揮するであろう。
ＪＡＫ１の選択性阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼとの比較において、無選択性阻害剤に比べて複数の治療上の利点がある。ＪＡＫ２に対する選択性に関しては、多数の重要なサイトカイン及び増殖因子が、例えば、エリスポエチン（Ｅｐｏ及びトロンボオエチン（Ｔｐｏ）を含むＪＡＫ２を介して、シグナル伝達される（Ｐａｒｇａｎａｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．９３：３８５−９５，１９９８）。Ｅｐｏは、赤血球産生の重要増殖因子であり、よって、Ｅｐｏ依存−シグナル伝達の不足は、赤血球の数を減らし、結果として貧血に至る（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ，ＮＥＪＭ ３５４：２０３４−４５，２００６）。他のＪＡＫ２−依存の増殖因子の例であるＴｐｏは、巨核球−血小板が産生される細胞の増殖と成熟の制御に中心的な役割を果たす（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ，ＮＥＪＭ ３５４：２０３４−４５，２００６）。このように、Ｔｐｏシグナル伝達の減少は、巨核球数を減らし（巨核球数減少症）及び血小板数の循環を低下させる（血小板減少症）。このことは、結果として望ましくない及び/または制御不能な出血につながる。他のＪＡＫ、例えばＪＡＫ３及びＴｙｋ２の阻害性低下は、これらのキナーゼの機能バージョンに欠けているヒトが、重度複合免疫不全や高グロブリン血症Ｅ症候群など多くの病気に苦しむことに示されるように、望ましいであろう（Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２５：７４５−５５，２００６；Ｍａｃｃｈｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．３７７：６５−８，１９９５）。従って、他のＪＡＫとの関係の少ないＪＡＫ１阻害剤は、免疫抑制、貧血及び血小板減少症を伴う副作用の低減に関連して、無選択性阻害剤に比べて大きな利点を有するであろう。
本発明の他の態様は、必要に応じて、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物の治療に効果的な量または投与量を、個人（例えば、患者）に処置することにより、当該個人のＪＡＫ関連の病気や障害を治療する方法に関わる。ＪＡＫ関連疾患は、ＪＡＫの発現または活性、過剰発現及び／または異常活性レベルを含むが、直接または間接に関連するいなかる病気、障害または症状をも包含し得る。ＪＡＫ関連疾患はまた、ＪＡＫ活性を調節することにより予防され、改善され、または治癒されるいなかる病気、障害または症状をも包含し得る。
ＪＡＫ関連疾患の例として、例えば、臓器移植の拒絶反応（同種移植拒絶反応や移植片対宿主病など）を含む免疫系関連疾患を包含する。
さらにＪＡＫ関連疾患の例として、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、およびそれらに類する自己免疫疾患を包含する。いくつかの実施形態において、前記自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）や水疱性類天疱瘡（ＢＰ）など自己免疫性水疱性皮膚疾患である。
さらなるＪＡＫ関連疾患の例として、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎（アトロパアトピー性皮膚炎）、鼻炎などのアレルギー症状を包含する。ＪＡＫ関連疾患のそれ以上の例として、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、白血病１、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）などのウイルス性疾患を包含する。
さらなるＪＡＫ関連疾患の例として、例えば、痛風関節炎、敗血症または感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性ジストロフィー、ティーツェ症候群、肋骨関節疾患、変形性関節症変形性風土病、ムセレニ病（Ｍｓｅｌｅｎｉ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンディゴデュ病（Ｈａｎｄｉｇｏｄｕ ｄｉｓｅａｓｅ）、変性線維筋痛、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎などの軟骨代謝回転に関連する疾患を包含する。
ＪＡＫ関連疾患のそれ以上の例として、遺伝性軟骨溶解を含む先天性軟骨奇形、軟骨異形成症、及び偽軟骨異形成（小耳症、無耳症、及び骨幹端軟骨異形成）を包含する。
さらなるＪＡＫ関連疾患または症状の例として、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚の発疹、皮膚刺激性、皮膚感作性（例えば、接触性皮膚炎やアレルギー性接触性膚炎）などの皮膚疾患を包含する。例えば、局所的に適用された医薬品を含む特定の物質は、皮膚感作性を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態において、望ましくない感作性を引き起こす薬剤と、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤との重複投与または連続投与は、望ましくない感作性や皮膚炎の治療に効果を発揮できる。いくつかの実施形態において、前記皮膚疾患は、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤の局所投与によって治療される。
さらなる実施形態において、当該ＪＡＫ関連疾患は、腫瘍により特徴付けられる癌（例えば、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部及び神経の癌、甲状腺癌、膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、悪性黒色腫などの癌）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性のリンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などの白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）や多発性骨髄腫）、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）と皮膚Ｂ細胞リンパ腫などの皮膚癌である。ＣＴＣＬの例としては、セザリー症候群及び菌状息肉腫がある。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤、または他のＪＡＫ阻害剤との組み合わせは、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｓｅｒ．Ｎｏ．１１／６３７，５４５に報告され、そしてその全体を援用することによりここに組み入れるが、炎症関連癌の治療に使用可能である。いくつかの実施形態において、前記癌は、炎症性腸疾患に関連する。いくつかの実施形態において、前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、前記炎症性腸疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態において、前記炎症性関連癌は、大腸炎関連癌である。いくつかの実施形態において、前記炎症性関連癌は、大腸癌または結直腸癌である。いくつかの実施形態において、前記癌は、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。
ＪＡＫ関連疾患は、さらに以下の発現で特徴づけられる疾患を包含し得る。偽キナーゼドメインに少なくとも１つの変異体を有するようなＪＡＫ２変異体（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）、偽キナーゼドメインの外に少なくとも１つの変異体を有するＪＡＫ２変異体、ＪＡＫ１変異体、ＪＡＫ３変異体、エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）の変異体、またはＣＲＬＦ２の脱調節発現。
ＪＡＫ関連疾患はさらに、真性多血症（ＰＶ）のような骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄様異形成（ＭＭＭ）を伴った骨髄線維症、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）、及びそれらに類するものを包含することができる。いくつかの実施形態において、前記骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）または真性多血症／本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ／ＥＴ ＭＦ））。いくつかの実施形態において、前記骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ ＭＦ）である。いくつかの実施形態において、前記骨髄増殖性疾患は、真性多血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ ＭＦ）である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、さらに骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする患者に使用できる。いくつかの実施形態において、前記患者は、赤血球輸血依存である。
本明細書に使用される骨髄異形成症候群は、１つまたは複数の主要な骨髄球系細胞系統における無効造血によって特徴付けられる異種とクローンの造血器疾患を網羅することを意図する。骨髄異形成症候群は、骨髄障害、末梢血血球減少、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の進行する傾向と関連付けられる。さらに、ＭＤＳ症例の約５０％で、クローンの細胞遺伝学的異常が検出される。１９９７年、世界保健機関（ＷＨＯ）が、血液病理学会（ＳＨ）及び欧州血液病理学会（ＥＡＨＰ）と協力して、造血腫瘍に対する新規分類を提案した（Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９９９；１７：３８３５−３８４９；Ｖａｒｄｉｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００２；１００：２２９２−２３０２）。ＭＤＳに対して、ＷＨＯは、ＭＤＳのサブセットを定義するために、フランス−アメリカ−イギリス（ＦＡＢ）分類からの形態学的条件を利用しただけではなく、使用可能な遺伝的、生物学的、及び臨床的特徴を組み込んだ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １９８２；５１：１８９−１９９）。２００８年、新規の臨床的及び科学的情報を組み込むことによって、単一血球系統異形成の詳細でかつ予後関連の下位分類を許諾するために、ＭＤＳのＷＨＯ分類（表１）がさらに洗練された（Ｖａｒｄｉｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４：９３７−９５１；Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，ｅｔ ａｌ．，「造血系とリンパ組織の腫瘍ＷＨＯ分類。第４版」。Ｌｙｏｎ Ｆｒａｎｃｅ：ＩＡＲＣ Ｔｒｅｓｓ；２００８：８８−１０３；Ｂｕｎｎｉｎｇ及びＧｅｒｍｉｎｇ，「骨髄異形成症候群／腫瘍」第５章，Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，ｅｔ ａｌ，ｅｄｓ．「造血系とリンパ組織の腫瘍ＷＨＯ分類（第４版）」。Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ：ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ；２００８：８８−１０３）。
いくつかの実施形態において、前記骨髄異形成症候群は、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）である。
いくつかの実施形態において、前記骨髄異形成症候群は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）である。
いくつかの実施形態において、前記骨髄異形成症候群は、多血球系異形成を伴う不応性血球減少である。
いくつかの実施形態において、前記骨髄異形成症候群は、芽球増加を伴う不応性貧血−１（ＲＡＥＢ−１）である。
いくつかの実施形態において、前記骨髄異形成症候群は、芽球増加を伴う不応性貧血−２（ＲＡＥＢ−２）である。
いくつかの実施形態において、前記骨髄異形成症候群は、分類不能型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）である。
いくつかの実施形態において、前記骨髄異形成症候群は、ｄｅｌ（５ｑ）単独の染色体異常を伴う骨髄異形成症候群である。
いくつかの実施形態において、前記骨髄異形成症候群は、赤血球生成促進剤に対して不応性である。
さらに本発明は、本発明の化合物を含有する局所製剤の投与による乾癬または他の皮膚疾患の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、肺動脈高血圧症の治療に使用できる。
さらに本発明は、本発明の化合物の投与による、他の医薬品の皮膚への副作用の治療法を提供する。例えば、多数の医薬品が、ざ瘡様発疹または関連皮膚炎としてとして現れる望ましくないアレルギー反応をもたらす。そのような望ましくない副作用をもたらす医薬品の例として、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ、及びそれらに類する抗癌剤がある。本発明の化合物は、望ましくない皮膚の副作用を持つ医薬品と組み合わせて（例えば、同時にまたは連続的に）、全身的または局所的に（例えば、皮膚炎の周囲に局所的に）投与できる。いくつかの実施形態において、他の医薬品を本開発の化合物なしで局所に適用し、接触性皮膚炎、アレルギー性接触感作性や類似の皮膚疾患を引き起こした時、本発明の化合物を、１つまたは複数の他の医薬品と組み合わせて局所的に投与できる。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物及び皮膚炎、皮膚疾患、または関連する副作用を引き起こすさらなる医薬品を含有する局所製剤を包含する。
さらにＪＡＫ関連疾患は、炎症や炎症性疾患を包含する。炎症性疾患の例として、類肉腫症、目の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ぶどう膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患)、呼吸器官の炎症性疾患（例えば、鼻炎または副鼻腔炎などの鼻や副鼻腔を含む上気道、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等を含む下気道、及びそれらに類するもの)、心筋炎などの炎症性筋障害、及び他の炎症性疾患の炎症性疾患がある。いくつかの実施形態において、眼の炎症疾患は眼瞼炎である。
本明細書に記載される当該ＪＡＫ阻害剤は、さらに脳卒中や心不全など炎症性虚血性の事象に関連する虚血再灌流傷害または病気または症状の治療に使用できる。本明細書に記載される当該ＪＡＫ阻害剤は、さらにエンドトキシンに引き起こされた病状（例えば、バイパス手術の合併症または慢性心不全につながる慢性エンドトキシン状態）の治療に使用できる。本明細書に記載される当該ＪＡＫ阻害剤は、さらに癌の結果としてまたはそれに関連した食欲不振、悪液質、または疲労の治療に使用できる。本明細書に記載される当該ＪＡＫ阻害剤は、さらに再狭窄、強皮症、または線維症の治療に使用できる。本明細書に記載される当該ＪＡＫ阻害剤は、さらに、例えば、低酸素関連疾患または糖尿病網膜症、癌、または神経変性疾患などのアストログリア増殖症の治療に使用できる。以下を参照のこと、例えば、Ｄｕｄｌｅｙ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３９０（Ｐｔ ２）：４２７−３６及びＳｒｉｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９（１９）：１９９３６−４７．Ｅｐｕｂ ２００４ Ｍａｒ ２があり、両方の全体を援用により本明細書に組み入れる。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、アルツハイマー病の治療に使用できる。
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、さらに全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）及び敗血症性ショックなどの他の炎症性疾患を治療するために使用できる。
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、さらに例えば、痛風及び良性前立腺肥大症や良性前立腺過形成による前立腺の拡大の治療に使用できる。
さらにＪＡＫ関連疾患には、骨粗鬆症、変形性関節症などの骨吸収性の病気が含まれる。骨吸収は、ホルモン不均衡及び/またはホルモン療法、自己免疫疾患（例えば、骨サルコイドーシス）、または癌（例えば骨髄腫）などの他の症状との関連があり得る。当該ＪＡＫ阻害剤により、骨吸収を、約１０％、約２０％、約 ３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％低減することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、さらにドライアイ疾患を治療するために使用できる。本明細書で使用する「ドライアイ疾患」とは、ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の最近の公式レポートに要約される病気の状態を網羅することを意図する。上記レポートは、ドライアイを「不快感症状を引き起こす涙と眼表面の多因子疾患、視覚障害、及び眼表面への潜在的損傷を伴う涙液膜の不安定化。涙膜の浸透圧の上昇及び眼表面の炎症を伴う」と定義する。Ｌｅｍｐ、「ドライアイ疾患の定義と分類：国際ドライアイワークショップの定義と分類の小委員会の報告」、Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），７５−９２ Ａｐｒｉｌ ２００７は、その全体を援用により本明細書に組み入れる。いくつかの実施形態において、前記ドライアイ疾患は、涙液水欠ドライアイ（ＡＤＤＥ）または蒸発型ドライアイ疾患、またはそれらの適切な組み合わせから選定される。いくつかの実施形態において、前記ドライアイ疾患は、シェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）である。いくつかの実施形態において、前記ドライアイ疾患は、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。
さらなる１つの態様において、本発明は、結膜炎、ぶどう膜炎（慢性ぶどう膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜、眼病、強膜炎（ｓｃｌｉｅｒｉｔｉｓ）、上強膜炎または虹彩炎の治療法、角膜移植、ＬＡＳＩＫ（近視のレーザーアシスト）、光学的角膜切除、またはＬＡＳＥＫ（レーザーアシストの上皮下角膜切削形成術）に関連する炎症または痛みの治療法、角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除、またはＬＡＳＥＫに関連する視力低下の抑制法、または、必要に応じて、患者の移植拒絶の抑制法、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療上有効な量の上記患者への投与から成る治療法を提供する。
加えて、本発明の化合物、またはＵ．Ｓ．Ｓｅｒ．Ｎｏ．１１／６３７，５４５に報告されているような他のＪＡＫ阻害剤との組み合わせにおいて、その全体を援用して本明細書に組み入れるが、呼吸不全や、インフルエンザ及びＳＡＲＳのようなウイルス感染症に関連する障害の治療に使用できる。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の任意の病気や障害の治療法に使用するために、本明細書のいずれかの実施形態において記載される化学式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の任意の病気や障害の治療法に使用する薬剤の調合に対して、本明細書のいずれかの実施形態においても記載される化学式Ｉの化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＡＫ１の調節法に使用するために、本明細書に記載の化学式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明はまた、ＪＡＫ１の調節法に使用する薬剤の調合に対して、本明細書に記載の化学式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本明細書で使用する用語「接触している」は、インビトロ系またはインビボ系において指示成分と共に用いることを指す。例えば、ＪＡＫが本発明の化合物と「接触している」とは、本発明の化合物を、ＪＡＫを有するヒトのような個人または患者に投与する、及び同様に、例えば、ＪＡＫを含有する細胞または精製調合サンプルに本発明の化合物を導入することを包含する。
本明細書で互換的に使用する用語「個人」または「患者」とは、哺乳類を含むいずれかの動物を指し、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、犬、猫、豚、牛、羊、馬、または霊長類を指し、及び最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用するフレーズ「治療に効果的な量」とは、研究者、獣医師、医師や他の臨床医によって、組織、システム、動物、個人やヒトに求められる生物学的または薬学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を指す。いくつかの実施形態において、当該治療に効果的な量とは、約５ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約５００ｍｇである。
本明細書で使用する用語「治療する」または「治療」は、１つまたは複数の以下の内容を指す。（１）病気を予防すること；例えば、疾患の傾向にある、未だ経験していない病気、症状または障害がある、または疾患の症状または徴候を露呈している個人の病気、症状または障害を予防すること；（２）病気を阻害すること；例えば、病気、症状または障害の病状または徴候を経験しているまたは露呈している（すなわち、その病状及び／または徴候のさらなる亢進を引き起こしつつある）、個人の病気、症状または障害を阻害すること；及び（３）病気を改善すること；例えば、病気、症状または障害の病状または徴候を経験しているまたは露呈している個人の病気、症状、または障害を改善する（すなわち、病気の重症度合いを低めるように病状及び／または徴候を反転させる）。
併用療法
本明細書に記載される方法は、１つまたは複数の追加治療薬の投与からさらに成り得る。前述の１つまたは複数の追加治療薬は、併用してまたは連続して患者に投与できる。
いくつかの実施形態において、当該方法は、ＩＭｉＤ、及び抗−ＩＬ−６薬、抗−ＴＮＦ−α薬、低メチル化薬、及び生体応答調節剤（ＢＲＭ）から選択される追加治療薬の投与からさらに成り得る。
一般的に、ＢＲＭは、病気治療のために生きている生物から作られる物質で、体内で自然に発生するかまたは実験室で作られるものである。ＢＲＭの例としては、ＩＬ−２、インターフェロン、様々なタイプのコロニー刺激因子（ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ）、アブシキシマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、及び高用量アスコルビン酸などのモノクローナル抗体を包含する。
いくつかの実施形態において、前述の抗−ＴＮＦ−α薬は、インフリキシマブ、及びエタネルセプトである。
いくつかの実施形態において、前述の低メチル化薬は、ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤は、５アザシチジン及びデシタビタンから選択される。
一般的に、ＩＭｉＤは、免疫調整剤である。いくつかの実施形態において、前述のＩＭｉＤは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、ＣＣ−１１００６、及びＣＣ−１００１５から選択される。
いくつかの実施形態において、当該方法は、抗胸腺細胞グロブリン、遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、顆粒球単球ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、赤血球産生促進剤（ＥＳＡ）、及びシクロスポリンから選択される追加治療薬の投与からさらに成る。
いくつかの実施形態において、当該方法は更に、追加ＪＡＫ阻害剤の患者への投与から成る。いくつかの実施形態において、前述の追加ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブまたはルクソリチニブである。
１つまたは複数の追加薬剤、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制薬、及び、例えば、ＷＯ２００６／０５６３９９に記載され、全体として援用により本明細書に組み込まれるＰＩ３Ｋδ、ｍＴｏｒ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ及びＦＡＫキナーゼなどの阻害剤、または他の薬剤は、ＪＡＫ関連の疾患、障害または症状の治療のために本明細書に記載の化合物との組み合わせで使用できる。前述の１つまたは複数の追加薬剤は、併用でまたは連続して患者に投与できる。
化学療法薬の例として、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド及びメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン、およびそれらに類するＤＮＡ−損傷薬を包含する。
ステロイドの例として、デキサメタゾンやプレドニゾンなどのコルチコステロイドを包含する。
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例として、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５２１，１８４、ＷＯ ０４／００５２８１、及びＵ．Ｓ．Ｓｅｒ．Ｎｏ．６０／５７８，４９１に記載される属及び種の化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩を包含し、それら特許の全体を援用により本明細書に組み入れる。
適切なＦｌｔ−３阻害剤の例として、ＷＯ ０３／０３７３４７、ＷＯ ０３／０９９７７１、及びＷＯ ０４／０４６１２０に記載の化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩を包含し、それら特許の全体を援用により本明細書に組み入れる。
適切なＲＡＦ阻害剤の例として、ＷＯ ００／０９４９５、及びＷＯ ０５／０２８４４４に記載の化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩を包含し、両特許の全体を援用により本明細書に組み入れる。
適切なＦＡＫ阻害剤の例として、ＷＯ ０４／０８０９８０、ＷＯ ０４／０５６７８６、ＷＯ ０３／０２４９６７、ＷＯ ０１／０６４６５５、ＷＯ ００／０５３５９５、及びＷＯ ０１／０１４４０２に記載の化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩を包含し、それら特許の全体を援用により本明細書に組み入れる。
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の本発明の化合物は、特にイマチニブや他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者の治療のために、イマチニブを含む１つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤との組み合わせで使用できる。
いくつかの実施形態において、適切な化学療法薬は、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ１阻害剤、プラチナ類似物、タキサン系薬剤、アンスラサイクリン、及びＥＧＦＲ阻害剤、そしてそれらの組み合わせから選択できる。
いくつかの実施形態において、代謝拮抗薬は、カペシタビン、ゲムシタビン、及びフルオロウラシル（５−ＦＵ）を包含する。
いくつかの実施形態において、タキサン系薬剤は、パクリタキセル、アブラキサン（登録商標）（パクリタキセル注射用懸濁液の蛋白結合粒子）、及びタキソテール（登録商標）（ドセタキセル）を包含する。
いくつかの実施形態において、プラチナ類似物は、オキサリプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチンを包含する。
いくつかの実施形態において、トポイソメラーゼ１阻害剤は、イリノテカン及びトポテカンを包含する。
いくつかの実施形態において、アンスラサイクリンは、ドキソルビシンまたはドキソルビシンのリポソーム製剤を包含する。
いくつかの実施形態において、前述の化学療法薬は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５−ＦＵ、ロイコボリン、イリノテカン及びオキサリプラチン）である。いくつかの実施形態において、当該化学療法薬は、ゲムシタビン及びアブラキサン（登録商標）（パクリタキセル注射用懸濁液の蛋白結合粒子）である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つまたはそれ以上のＪＡＫ阻害剤は、多発性骨髄腫などの癌の治療に化学療法薬との組み合わせで使用でき、そして、その毒性影響の悪化が無く、化学療法薬だけの効果と比較してその治療効果を向上させるであろう。多発性骨髄腫の治療に使用する追加薬剤の例として、例えば、非限定的だが、メルファラン、メルファランとプレドニゾン［ＭＰ］の併用、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びベルケイド（ボルテゾミブ）を包含することができる。多発性骨髄腫の治療に使用するさらなる追加薬剤として、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ及びＦＡＫキナーゼの阻害剤を包含する。付加効果あるいは相乗効果は、本発明のＪＡＫ阻害剤と追加薬との組み合わせの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞のデキサメタゾンなどの薬剤への耐性は、本発明のＪＡＫ阻害剤による治療に対しては可逆的であろう。当該薬剤は、一回のまたは継続的な投与の形態で、本発明の化合物と組み合わせて使用でき、または別の投与形態として併用でまたは連続して投与できる。
いくつかの実施形態において、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、デキサメタゾンが継続的ではなく断続的に投与される場合には、少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤との組み合わせで患者に投与される。
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の本発明のＪＡＫ阻害剤と他の治療薬との組み合わせは、骨髄移植または幹細胞移植の前に、移植中に、及び／またはその後に、患者に投与できる。
いくつかの実施形態において、前述の追加治療薬は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。
いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。
いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、前記コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コーチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。
いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、ＤｅｈｙｄｒｅｘＴＭ（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（千寿製薬−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（参天製薬）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビメリン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎＴＭ（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（ズラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［３−イオドフェニル］メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ療法薬）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、第一三共製薬）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（千寿製薬）、レバミピド（大塚製薬−ノバルティス）、ＯＴ５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２(ペンシルバニア大学及びテンプル大学)、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソルテトラナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（キッセイ薬品工業）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリツマブ、ミコフェノールナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ療法薬）、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、またはサリドマイドから選択される。
いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、抗血管新生剤、コリン作動性アゴニスト、ＴＲＰ−１受容体モジュレーター、カルシウムチャネルのブロッカー、ムチン分泌促進剤、ＭＵＣ１覚醒剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体作動薬、ムスカリン受容体作動薬、ｍＴＯＲ阻害剤、他のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤などの、例えば、ＷＯ ２００６／０５６３９９に記載されて、全体を援用することにより本明細書に組み入れられているものである。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン）である。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、ＦＫＢＰ１２に結合する。
いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、アルキル化剤またはＤＮＡ架橋剤；代謝拮抗薬／脱メチル化剤（例えば、５−フルオロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、カペシタビンまたはアザシチジン）；抗ホルモン療法（例えば、ホルモン受容体拮抗薬、ＳＥＲＭｓ、またはアロマターゼ阻害剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンまたはパクリタキセルなど）；トポイソメラーゼ（ＩまたはＩＩ）阻害剤（例えば、ミトキサントロン及びイリノテカン）；アポトーシス誘導物質（例えば、ＡＢＴ−７３７）；核酸療法 （例えば、アンチセンスまたはＲＮＡｉ）；核内受容体リガンド（例えば、アゴニスト及び/または拮抗薬: オールトランスレチノイン酸またはベキサロテン）；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ボリノスタット）などのエピジェネティックターゲット薬、低メチル化剤（例えば、デシタビン）；Ｈｓｐ９０阻害剤のようなタンパク質安定化調整因子、ユビキチン及び／またはユビキシン様共役分子または脱共役分子；またはＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ）である。
いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、鎮痛点眼薬（「人工涙液」として知られる）であり、非限定的に、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物を包含する。人工涙液は、涙液層の低下した潤いと潤滑能力を補正することでドライアイの治療に役立つ。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、Ｎ−アセチル−システインなどの粘液溶解薬であり、ムコタンパク質と相互作用し、涙液層の粘度を下げる。
いくつかの実施形態において、前述の追加治療薬は、抗生物質、抗ウイルス、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド性と非ステロイド性の抗炎症薬を含む抗炎症剤、抗アレルギー剤を包含する。適切な薬剤の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシンなどのフルオロキノン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン系抗生物質；リファンピンとその誘導体（「ｒｉｆａｍｐｉｎ」）；サイクロセリン；β−ラクタム；セファロスポリン；アンホテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモグリク酸；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質を包含する。
医薬製剤及び投薬形態
医薬的に採用する場合、本発明の化合物は、薬剤組成物の形態で投与できる。これらの組成物は、製薬分野ではよく知られている方法で調合することができ、及び局所または全身の治療が必要かどうか、さらに治療の場所によって、多様な経路で投与できる。投与は、局所（経皮、表皮、眼及び鼻腔内を含む粘膜、膣と直腸への送達を包含する）、肺（例えば、吸入、粉末の送気または噴霧を含むエアロゾルによって；気管内や鼻腔内）、経口または静脈であってよい。非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔筋肉内投与または注射または点滴；または頭蓋内投与、例えば、髄腔内または脳室内投与を包含する。非経口投与には、一回のボーラス投与を含めることができ、または、例えば、持続灌流ポンプによるものを含めてよい。局所投与のための薬剤組成物及び製剤処方物には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、粉末を含めてよい。従来からの薬剤担体、水溶液、粉末またはオイル基材、増粘剤およびそれらに類するものが、必要または望ましい場合がある。
本発明はまた、有効成分として、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（賦形剤）との組み合わせで含有する薬剤組成物を包含する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の製造において、その有効成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤で希釈されまたは、例えば、カプセル、包袋、紙、または他の包含材の形態での担体で包まれている。上記賦形剤が、希釈剤として働く場合には、それは固体、半固体、または液体材料であってよく、有効成分の搬送体、担体、または媒体として働く。このように、当該組成物は、錠剤、丸薬、粉末、飴、包袋、カシェー、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体）、例えば、活性な化合物、軟及び硬ゼラチンのカプセル、坐剤、無菌注射溶液、及び滅菌パッケージ化された粉末の重量の最大１０％を含有している軟膏の形態であり得る。
製剤の調合において、当該活性化合物は、他の含有物との組み合わせの前に、最適な粒径を得るために粉砕される。もし、当該活性化合物が、実質的に不溶性であれば、２００メッシュ未満の粒径になるように粉砕される。もし、当該活性化合物が、実質的に水溶性であれば、粒径を実質的にその処方物に均一に分散するように粉砕で調整するができる（例えば、約４０メッシュ）。
本発明の化合物は、錠剤形態及び他の製剤タイプに好適な粒径を得るための湿式粉砕などの公知の粉砕方法によって粉砕されてよい。微細（ナノ粒子）に粉砕された当該化合物の準備物は、当技術分野で公知のプロセスで調合される（例えば、ＷＯ ２００２／０００１９６を参照）。
いくつかの好適な賦形剤の例には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースを包含する。当該製剤にはさらに、次のものを包含する。タルクなどの潤滑剤、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイル；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエートなどの保存料；甘味剤；及び香料。本発明の組成物は、当技術分野で公知の手順を取り入れて患者に投与の後、有効成分の即効的、持続的または遅効的放出を提供するための製剤とすることができる。
いくつかの実施形態において、当該薬剤組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）及び少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩から成る。いくつかの実施形態において、前述のケイ化微結晶セルロースは、約９８％ｗ／ｗの微結晶セルロースと約２％の二酸化ケイ素ｗ／ｗから成る。
いくつかの実施形態において、当該組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体から成る持続性放出組成物である。いくつかの実施形態において、当該組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１つの微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキサイドから選ばれる成分から成る。いくつかの実施形態において、当該組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び微結晶性セルロース、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る。いくつかの実施形態において、当該組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び微結晶性セルロース、ラクトース一水和物そしてポリエチレンオキサイドから成る。いくつかの実施形態において、当該組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素から、さらに成る。いくつかの実施形態において、前述の微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ＴＭである。いくつかの実施形態において、前述のラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ ３１６ＴＭである。いくつかの実施形態において、前述のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ＭプレミアＴＭ）及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶＴＭ）である。いくつかの実施形態において、前述のポリエチレンオキサイドは、ポリエチレンオキサイドＷＳＲ １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ １１０５ＴＭ）である。
いくつかの実施形態において、湿式造粒プロセスが、当該組成物の製造に使用される。いくつかの実施形態において、乾式造粒プロセスが、当該組成物の製造に使用される。
当該組成物は、一回の投与あたり、その有効成分の約１から約１，０００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、１ｍｇから約５０ｍｇ、及び約１ｍｇから１０ｍｇを含有する投与量で処方できる。好ましくは、前述の投与は、その有効成分の約１ｍｇから約５０ｍｇまたは約１ｍｇから約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、各々の投与は、その有効成分の約１０ｍｇを含有する。いくつかの実施形態において、各々の投与は、その有効成分の約５０ｍｇを含有する。いくつかの実施形態において、各々の投与は、その有効成分の約２５ｍｇを含有する。用語「単位投与形態」は、ヒト及び他の哺乳類に対する単一投与量として適切な物理的に個別の単位であり、各単位は、適切な薬品賦形剤との関連において、望ましい治療効果を与えるために算出された有効物質の所定量を含有する。
いくつかの実施形態において、当該組成物は、その有効成分の約１から約１，０００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、及び約１ｍｇから１０ｍｇから成る。好ましくは、当該組成物は、その有効成分の約１ｍｇから約５０ｍｇまたは約１ｍｇから約１０ｍｇから成る。その有効成分の約１ｍｇから約１０ｍｇ、約１ｍｇから約２０ｍｇ、約１ｍｇから約２５ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇを含有する化合物または組成物が、当業者に理解されるであろう。
当該活性化合物は、広い投与範囲において効果的であろうし及び一般的に薬学的に効果的な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療の状態、選ばれた投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答性、患者の症状の重症度のような関連状況に応じて、通常は医師によって決定される、と理解されるであろう。
錠剤のような固体組成物の調合においては、本発明の化合物の均質な混合物から成る固体薬剤組成物を形成するために、主たる有効成分は薬品賦形剤と混合される。これら薬剤組成物が均質であるという場合は、その有効成分が、典型的に当該化合物に均質に分散されており、それゆえに当該組成物が、錠剤、丸薬及びカプセルなどの単一投与形態に、均等に効果的に容易に細分化され得る。この固体薬剤は、例えば、本発明の有効成分の約０．１から約１、０００ｍｇを含有する上述のタイプの投与形態単位にさらに分割される。
本発明の錠剤または丸薬は、持続的作用の利点を提供する投与形態を得るために被覆できるし、さもなければ配合できる。例えば、前述の錠剤または丸薬は、内投与成分及び外投与成分から成り得て、後者は、前者を包み込む形態になり得る。前記２成分は、腸溶性の層により分離され得て、腸溶性層は、胃での崩壊に耐え、そして前述の内投与成分をそのまま十二指腸に届けまたは遅れて放出させる。多数のポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、セルロースアセテートなどとの混合物を含む様々な物質が、そのような腸溶性層または被覆材に利用できる。
本発明の化合物及び組成物における溶液形態を、経口投与に対してまたは注射によって組み入れることができ、それら溶液形態は、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水または油懸濁液、及び綿実油、ごま油、ココナッツオイル、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされたエマルジョン、及びエリキシル剤、類似医薬品搬送材を包含する。
吸入または送気の組成物には、薬学的に許容される水溶液または有機溶媒、またはそれらの混合液、及び粉体に対しての溶液及び懸濁液を包含する。当該溶液及び固体組成物は、上述の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有してよい。いくつかの実施形態において、当該組成物は、局所または全身に効果的な、口または鼻呼吸器経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧溶液は、噴霧装置から直接吸い込まれてよいし、または、その噴霧装置を、フェースマスク状の覆いまたは間欠陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉体組成物は、適切な方法で定型化された機器から経口または経鼻的に投与できる。
局所製剤には、１つまたは複数の通常の担体を含めることができる。いくつかの実施形態において、軟膏には、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、ホワイトワセリン、およびそれらに類するものから選ばれる水及び１つまたは複数の疎水性担体を含有できる。クリームの担体組成物には、グリセロール及び１つまたは複数の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート及びセトステアリルアルコールとの組み合わせにおいて水をベースにすることができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分との適切な組み合わせで配合できる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．１ｗｔ％、少なくとも約０．２５ｗｔ％、少なくとも約０．５ｗｔ％、少なくとも約１ｗｔ％、少なくとも約２ｗｔ％、または少なくとも約５ｗｔ％の本発明の化合物を含有する。前述の局所製剤は、例えば、選択された症状、例えば乾癬や他の皮膚の症状の治療に随意で導入されている１００ｇチューブのようなチューブ容器の中に適切に装填できる。
患者に投与される化合物及び組成物の量は、何が投与されているか、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などによって変動するであろう。治療上の適用においては、組成物は、病気ですでに苦しんでいる患者に対しては、病状及びその合併症を部分的に治療するためにまたは少なくとも止めるため適切な量で投与することができる。効果的な投与は、治療している病状に依存するであろうし、及び病気の重症度、患者の年齢、体重及び一般的な状態などに基づき、携わる臨床医の判断によるであろう。
患者に投与される組成物は、前述の薬剤組成物の形態にすることができる。それら組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌できるし、または滅菌フィルターで処理されてもよい。水溶液は、使用目的でパッケージ化でき、または凍結乾燥できるし、投与前に無菌の水溶性担体と組み合わせた凍結乾燥調合ができる。化合物製剤のｐＨは、典型的には３から１１の間、より好ましくは５から９の間、及び最も好ましくは７から８の間であろう。特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用は、結果として薬剤の塩の形成になると理解されよう。
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、治療が行われる特定の用途、当該化合物の使用方法、患者の健康状態及び症状、及び処方する医師の判断に従って変動する。薬剤組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、投与経路などの多数の要因によって変動する。例えば、本発明の化合物は、非経口投与に対しては、約０．１から約１０％ｗ／ｖの当該化合物を含有する水溶性の生理緩衝水溶液にして与えることができる。いくつかの典型的は投与量の範囲は、約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、前記投与量の範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。当該投与量は、病気や障害の種類及び進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の生物学的相対効率、賦形剤の処方、及び投与の経路に依存するであろう。効果的な投与量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから導かれる用量反応曲線から推定できる。
本発明の化合物はさらに、化学療法、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤、上記に記載される例などの１つまたは複数の追加薬剤を含有できる。
いくつかの実施形態において、当該化合物、または薬学的に許容されるその塩は、眼科用組成物として投与される。従って、いくつかの実施形態において、その方法は、当該化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び眼科的に許容される担体の投与から成る。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、溶液組成物、半固体組成物、挿入体、膜、微粒子またはナノ粒子である。
いくつかの実施形態において、前述の眼科用組成物は、液体組成物である。いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、半固体組成物である。いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、局所用組成物である。前述の局所用組成物は、非限定的に、溶液及び半固体組成物を包含する。いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、局所用組成物である。いくつかの実施形態において、前述の局所用組成物は、水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲルから成る。いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、前眼部、上眼瞼の下、下眼瞼の上及び盲嚢内に局所的に適用される。いくつかの実施形態において、前記眼科用組成物は、滅菌される。前述の滅菌は、当該溶液の滅菌ろ過または目的に応じたアンプル中での当該溶液の加熱などの公知技術によって実現できる。本発明の眼科用組成物は、眼科用処方物の調合に適した薬剤賦形剤をさらに含有できる。そのような賦形剤の例として、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、抗酸化剤及び浸透圧を調整するための塩がある。
本明細書で使用される用語「眼科的に許容される担体」とは、当該化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有し放出することができ、及び目との相性がよい任意の物質を指す。いくつかの実施形態において、前述の眼科的に許容される担体は、水や水溶液または懸濁液であり、軟膏を作るために使用されるオイル及び眼の挿入体に使用される高分子母材などをも包含する。いくつかの実施形態において、当該組成物は、当該化合物、または薬学的に許容されるその塩からなる水溶性懸濁液であってよい。軟膏及び懸濁液を含有する液体の眼科用組成物は、投与の経路に適した粘度を有するであろう。いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、約１，０００から約３０，０００センチポイズの範囲の粘度を有する。
いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、１つまたは複数の界面活性剤、免疫補助剤、緩衝剤、抗酸化物質、等張化剤、防腐剤 （例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１）、増粘剤または粘度調整剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコール・ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−グアー、ヒアルロン酸、及びヒドロキシプロピルセルロース）などからさらに構成されてよい。当該処方物の添加剤としては、非限定的だが、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、及び過ホウ酸ナトリウムを包含してよい。
水溶性の眼科用組成物（溶液または懸濁液）には、一般に、生理的または眼科的に有害な成分は含まれない。いくつかの実施形態において、純粋化または脱イオン化された水が、前述の組成物に使用される。そのｐＨは、生理的及び眼科的に許容される、ｐＨが５．０から８．５の範囲内のｐＨ調整用酸、塩基または緩衝剤の添加によって調整される。眼科的に許容される酸の例として、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などを包含し、及び塩基の例として、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミノ−メタンなどを包含する。塩及び緩衝剤は、クエン酸／ブドウ糖、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム及び前述の酸及び塩基の混合物を包含する。
いくつかの実施形態において、目の外部表面との接触で、治療薬のある蓄積量（デポ）を形成または供給する方法に関する。デポは、涙や目の排除機構によって急速に除去されない治療薬源を指す。この方法は、一回の適用で、目の外部表面上に、液中で継続的、持続的に高濃度に存在する治療薬を与える。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、吸収及び浸透は、溶存薬剤濃度と液体含有薬剤と眼の外部細胞との接触時間の両方に依存する場合があると考えられる。薬剤は、眼内液のクリアランスによって及び／または眼細胞への浸透によって排除されるので、より多くの薬剤が、デポからの補充眼内液中に与えられ、例えば、溶解する。従って、デポの使用は、より容易に、より多くの不溶解性治療薬の眼細胞への負荷を促進するであろう。いくつかの実施形態において、前述のデポは、８時間またはそれ以上留まることができる。いくつかの実施形態において、眼内デポ形態は、非限定的だが、水性高分子懸濁液、軟膏、及び固体の挿入体を包含する。
いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、軟膏またはゲルである。いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、オイル基剤の搬送体である。いくつかの実施形態において、前記組成物は、通常は０．１％から２％の有効成分、及び賦形剤を添加した鉱油基剤またはラノリン基剤から成る。一般的な基剤には、非限定的だが、ミネラルオイル、ワセリン、及びそれらの組み合わせを包含してよい。いくつかの実施形態において、前述の軟膏は、下眼瞼に帯状に適用される。
いくつかの実施形態において、前述の眼科用組成物は、眼科用挿入体である。いくつかの実施形態において、前述の眼科用挿入体は、生理的不活性、柔軟性、生物侵食性、粘弾性、治療薬に暴露後の滅菌安定性、空中浮遊細菌感染耐性、生物−浸食、生体親和性、及び／または粘弾性から耐性である。いくつかの実施形態において、当該挿入体は、眼科的に許容される母材、例えば、ポリマー母材から成る。前述の母材は、典型的にはポリマーであり、及び当該治療薬は、一般的にそのポリマー母材に分散されまたは結合している。いくつかの実施形態において、前述の治療薬は、溶解または共有結合の加水分解によって、母材から徐々に放出される。いくつかの実施形態において、前述のポリマーは、生体内分解性（溶融性）であり及びその溶解速度は、母材に分散された治療薬の放出速度を制御できる。他の実施形態において、当該ポリマー母材は、生分解性ポリマーであり、加水分解によるポリマー母材に結合または分散された治療薬の放出によって分解する。さらなる実施形態において、当該母材及び治療薬は、さらに放出速度をコントロールするために追加のポリマーコート材で包み込むことができる。いくつかの実施形態において、当該挿入体は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／ビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、またはポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、またはそれらの共重合体などの生分解性ポリマーから成る。いくつかの実施形態において、当該治療薬は、当該母材に分散されまたは、高分子量化の前に、ポリマー母材の形成に使用されるモノマーの間に分散される。いくつかの実施形態において、当該治療薬の量は、約０．１から約５０％、または約２から約２０％である。さらなる実施形態において、前述の生分解性または生体内分解性ポリマー母材が使用されるので、時間経過した挿入体を、除去する必要がない。当該生分解性または生体内分解性ポリマーが、分解または溶解することで、当該治療薬が放出される。
さらなる実施形態において、前述の眼科用挿入体は、非限定的だが、Ｗａｇｈ，ｅｔ ａｌ．，「眼内放出形態に使用されるポリマー及び薬剤送達システム」、Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に記述されるものを包含するポリマーから成り、その全体を援用により本明細書に組み入れる。いくつかの実施形態において、当該挿入体は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーまたは共重合体（例えば、ＲｏｈｍまたはＤｅｇｕｓｓａ製のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ファミリー）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリエチレンオキサイド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリ（プロピレンフマル酸エステル）から選ばれるポリマーから成る。いくつかの実施形態において、当該挿入体は、ゼルフォーム（Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標））から成る。いくつかの実施形態において、前記挿入体は、４５０ｋＤａ−システイン抱合体のポリアクリル酸である。
いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、眼科用被膜体である。そのような被膜体に好適なポリマーとして、非限定的だが、Ｗａｇｈ，ｅｔ ａｌ．（前述の個所）に記載されるポリマーを包含する。いくつかの実施形態において、当該被膜体は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドとエチレングリコールジメタクリレートと架橋したメタクリル酸との共重合体などから作られるソフトコンタクトレンズである。
いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、マイクロスフェアまたはナノ粒子から成る。いくつかの実施形態において、前述のマイクロスフェアは、ゼラチンから成る。いくつかの実施形態において、当該マイクロスフェアは、後眼部、脈絡膜（ｃｈｒｏｒｏｉｄａｌ）スペース、強膜、硝子体または副網膜に注入される。いくつかの実施形態において、当該マイクロスフェアまたはナノ粒子は、非限定的だが、Ｗａｇｈ，ｅｔ ａｌ．（前述の個所）に記載されるものを包含するポリマーから成り、その全体を援用することにより本明細書に組み入れる。いくつかの実施形態において、上述のポリマーは、キトサン、ポリアクリル酸などのポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、またはポリ（乳酸）である。いくつかの実施形態において、当該マイクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子から成る。
いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、イオン交換樹脂から成る。いくつかの実施形態において、前述のイオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。いくつかの実施形態において、前述のイオン交換樹脂は、非限定的だが、Ｗａｇｈ，ｅｔ ａｌ．（前述の個所）に記載されるものを包含し、その全体を援用することにより本明細書に組み入れる。いくつかの実施形態において、当該イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。
いくつかの実施形態において、当該眼科用組成物は、水溶性ポリマー懸濁液である。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、当該治療薬及びポリマー懸濁液は、水性溶媒中にて懸濁される。いくつかの実施形態において、前述の水溶性ポリマー懸濁液は、目に投与される前にあった眼液と同じか実質的に同じ粘度を保持できるようにして処方される。いくつかの実施形態において、涙液との接触時にゲル化し増粘するように処方される。
標識化合物及び分析評価法
本発明の他の態様は、本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。標識化合物は、イメージング技術においてのみではなく、分析評価において、インビトロ及びインビボの両方において、ヒトを含む組織サンプル中のＪＡＫの局在化及び定量化において、及び標識化合物の結合阻害によるＪＡＫ配位子の特定に対して有用である。従って、本発明は、そのような標識化合物を含むＪＡＫの分析評価法を包含する。
本発明はさらに、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。「同位体標識の」または「放射性標識の」化合物は、１つまたは複数の原子が、天然に典型的に見出される（すなわち、天然発現の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換された、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれてよい適切な放射性核種は、非限定的だが、３Ｈ（トリチウムのＴとして記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉを包含する。インスタント放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物に特定の用途に依存するであろう。例えば、インビトロでのＪＡＫ標識化及び競合分析評価においては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み込んだ化合物が、一般的には最も有用であろう。放射性イメージング用途においては、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが、一般的には最も有用であろう。
「放射性標識化合物」または「標識化合物」は、少なくとも１つの核種が組み込まれた化合物である。いくつかの実施形態において、前述の核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒから成る群から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該化合物は、１、２、または３の重水素原子が組み込まれる。
本発明はさらに、発明の化合物に放射性同位元素を組み込むための合成方法を包含する。有機化合物に放射性同位元素を組み込むための合成法は、当技術分野で公知であり、当分野での通常の技術において、本発明の化合物に適用可能な方法は容易に認識される。
本発明の標識化合物は、化合物を特定／評価するための識別分析に使用することができる。例えば、標識されている、新規に合成または特定された化合物（すなわち、試験化合物）は、当該ＪＡＫに接触した場合に、その標識の追跡を通してその濃度変化をモニターすることで、そのＪＡＫとの結合力を評価できる。例えば、（標識された）試験化合物は、ＪＡＫに結合することが知られている他の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低下させる能力を評価できる。従って、ＪＡＫとの直接的な結合に対して、ある試験化合物が、他の標準化合物と競合する能力は、その結合親和力に相関する。逆に、いくつかの他の識別分析においては、前述の標準化合物が標識され、及び試験化合物は標識されない。それに基づいて、標準化合物と試験化合物間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度がモニターされ、及び試験化合物の相対結合親和力が判明する。
キット
本発明はまた、有用な医薬品キットを包含する。例えば、癌などのＪＡＫ関連疾患または障害の治療または予防において、本発明の化合物の治療に効果的な量から成る薬剤組成物を含む１つまたは複数の容器を包含する。そのようなキットはさらに、必要であれば、１つまたは複数の様々な旧来の医薬品キット構成品、例えば、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を持つ容器、追加容器など、当業者においては容易に明らかなものであるキットを包含する。使用法、折り込みまたは表示ラベル、投与される化合物の量の指示、投与のカイドライン、及び／または化合物の混合に対するガイドラインを、当該キットに包含することができる。
本発明は、具体例によってより詳細に記載される。以下の実施例は、例証目的のために提示され、及びいかなる方法においても、本発明を限定するものではない。実質的に同じ結果を生じるための変更または修正が可能な多数の重要性の低いパラメーターを、当業者は容易に認めるであろう。当実施例の組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの分析評価において、ＪＡＫ阻害剤として見出されたものである。
本発明の化合物の実験手順が、以下に提供される。調合したいくつかの化合物のオープンアクセスｐｒｅｐ−ＬＣ−ＭＳによる精製を、ウォーターズ社の質量直接分画システム上で行った。これらシステム操作のための基本的な機器のセットアップ、プロトコル及び制御ソフトウェアが文献に詳しく記載されている。以下を参照のこと、例えば、「Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；「Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；及び「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）。分離された化合物は通常、分析用の液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に移され、以下の条件で純度の分析を行った。装置；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ｓｅｒｉｅｓ，ＬＣ／ＭＳＤ，カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＴＭＣ１８５ μｍ、２．１ｘ５．０ ｍｍ、バッファー：移動相Ａ：０．０２５％ＴＦＡ・水溶液、及び移動相Ｂ：０．０２５％ＴＦＡ・アセトニトリル溶液；Ｂのグラジエント ２％から８０％、流速１．５ ｍＬ／分で３分。
調合した化合物のあるものはまた、実施例に示されるＭＳ検出器またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）付の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって、分取スケールで単離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）のカラム条件は以下の通りである。
ｐＨ＝２精製：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎｆｉｒｅＴＭＣ１８ ５ｕｍ、１９ｘ１００ｍｍ カラム、移動相Ａによる溶離：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液、及び移動相Ｂによる溶離：アセトニトリル；流速３０ ｍＬ／分、分離グラジエントは、以下の文献に記載される化合物特定化法における最適化プロトコル（ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｏｆｏｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を使用して、化合物ごとに最適化した［参照「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）］。典型的に３０ｘ１００ｍｍカラムで採用した流速は、６０ｍＬ／分であった。
ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ ５ｕｍ、１９ｘ１００ｍｍ カラム、移動相Ａによる溶離：０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液、及び移動相Ｂによる溶離：アセトニトリル；流速３０ ｍＬ／分、分離グラジエントは、以下の文献に記載される化合物特定化法における最適化プロトコル（ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を使用して、化合物ごとに最適化した［参照「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）］。典型的に３０ｘ１００ｍｍカラムで採用した流速は、６０ｍＬ／分であった。
調合したいくつかの化合物を、示差走査熱量計（ＤＳＣ）にて分析した。典型的なＤＳＣの装置条件は次の通りである。
ＴＡ示差走査熱量計、Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００自動サンプラー付。一般条件：１０℃／分の速度で３０−３５０℃；Ｔｚｅｒｏ製アルミニウムサンプルパン及びリッド；窒素ガス流量 ５０ｍＬ／分。
調合したいくつかの化合物を、熱重量分析 （ＴＧＡ）にて分析した。典型的なＴＧＡの装置条件は次の通りである。
ＴＡ熱重量分析装置、Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００。一般的測定条件：２０℃／分で２０℃から６００℃までの傾斜加熱；窒素ガスパージ、ガス流量 パージ流量のバランスに従い４０ｍＬ／分、サンプルパージ流量 ６０ｍＬ／分；プラチナサンプルパン。
調合したいくつかの化合物を、粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）にて分析した。典型的なＸＲＰＤの装置条件は次のようである。
リガクＭｉｎｉＦｌｅｘ粉末Ｘ線回析装置（ＸＲＰＤ）。一般的な実験手順：銅からのＸ線照射 Ｋβフィルター付き１．０５４０５６Å；Ｘ線強度は３０ＫＶ，１５ｍＡ；サンプル粉末は、ゼロバックグラウンドのサンプルホルダーに分散される。一般的測定条件：スタート角度−３°；停止角度−４５°；サンプリング−０．０２°；スキャン速度−２°／分。
実施例１．５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩
０℃の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（３０．７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（５．２０ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３９ｍＬ）を滴下添加した。その反応を、室温まで加温しそして再び０℃に冷却した。その反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキサゼチジン−１−カルボン酸塩（５．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）を添加した。その反応を、室温まで加温し及び一晩攪拌した。水で急冷後、その混合物をエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、及び減圧蒸留した。粗混合物を、フラッシュ クロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、エチルアセテートのヘキサン溶液（０−７０％）で溶離しながら精製し、目的物質（５．４０ｇ、９５％）を得た。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１７．１；実測値：２１７．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸塩
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９９０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．３８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を、６０℃で２時間過熱した。冷却後、溶剤を減圧除去した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液（０−６０％）で溶離しながら精製し、目的の物質を得た（１．６８ｇ、８４．８％）。Ｃ１５Ｈ２２ＢＮ４Ｏ４（Ｍ−５５）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３３．２；実測値：３３３．１。
ステップ３：｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル塩酸塩
４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸塩（１．６８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に添加した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌し、及び減圧濃縮し、次のステップで追加精製無しの反応で直接使用する塩酸塩としての目的物質を得た。Ｃ１４Ｈ２２ＢＮ４Ｏ２（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８９．２；実測値：２８９．１。
ステップ４：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−１，１，１，−トリフルオロプロパン−２−アミン（０．２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物のメチレンクロライド溶液（１０ｍＬ）に添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物は、次第に水溶性ＮａＨＣＯ３塩を形成し、それを酢酸エチルで抽出した。その複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液（０−１５％）で精製し、目的の物質を得た（０．４７ｇ、７３％）。Ｃ８Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２５４．０；実測値：２５３．９。
ステップ５：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル塩酸塩（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０１μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を１００℃で２時間過熱した。冷却後、その混合物を減圧濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液（グラジエント：２０−８０％）で溶離しながら精製し、目的の物質を得た（０．４９ｇ、９７％）。Ｃ２２Ｈ２８ＢＦ３Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０６．２；実測値：５０６．１。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液（０−１５％）で溶離しながら精製し、目的の物質を得た（０．３２ｇ）。Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ−５５）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０５．０；実測値：２０４．９。
ステップ７：５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（２７．０ｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（３．１ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）及び水溶液（０．８ｍＬ）を、窒素雰囲気下の１００℃で一晩攪拌した。その反応混合物をろ過し、及びＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２条件）で精製し、目的物質のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．７９（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ９Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６０．２；実測値：４６０．０。
実施例２．５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（０．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．４６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及び２−プロパンアミン（０．４７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物のメチレンクロライド溶液（２０ｍＬ）に添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物は、次第に水溶性ＮａＨＣＯ３塩を形成し、それを酢酸エチルで抽出した。その複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液（０−１５％）で溶離しながら精製し、目的の物質を得た。Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２００．１；実測値：２００．１。
ステップ２：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル塩酸塩（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ３から）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０１μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を１００℃で２時間過熱した。冷却後、その混合物を減圧濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液（グラジエント：２０−８０％）で溶離しながら精製し、目的の物質を得た（０．２６ｇ、５８％）。Ｃ２２Ｈ３１ＢＮ７Ｏ３（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５２．３；実測値：４５２．２。
ステップ３：５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（１５．７ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）、５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド（２５．８ｍｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体のジクロロメタン混合物（１：１）（２．３ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．０３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（０．５ｍＬ）及び水溶液（０．２ｍＬ）を、反応瓶中で脱気し、シールした。その混合物を、１１０℃で３時間過熱した。冷却後、前記混合物をメタノールで希釈し、ろ過し及びＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２条件）で精製し、ＴＦＡ塩としての目的物質を得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ９Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０６．２；実測値：４０６．１。
実施例３．エチル４−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１：４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）安息香酸塩
エチル４−フルオル安息香酸塩（０．８４１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（０．４３８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルスルホキシド溶液（４ｍＬ）を、１８０℃で２時間過熱した。冷却後、その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液（０−５０％）で精製し、目的の物質を得た（０．６４３、７２．６％）。Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２２．１；実測値：２２２．１。
ステップ２：４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）安息香酸
１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−２−メトキシエタノン（１．３３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５０４ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物の水（４ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の混合溶液を４０℃で一晩攪拌した。その混合物を、３Ｎの塩酸水溶液（〜４ｍＬ）でｐＨが約７にまるまで中和し、ろ過し及び減圧濃縮し、追加精製無しで次のステップの反応で直接使用する粗生成物を得た（１．１０ｇ、９４．９％）。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ３（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９４．１；実測値：１９４．１。
ステップ３：４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を、４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）安息香酸（１．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−プロパンアミン（４．２６ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメチレン溶液（１０ｍＬ）に添加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、及びジクロロメタンで希釈した。前記混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液（グラジエント：０−５０％）で溶離しながら精製し、目的の物質を得た（２．２１ｇ、９４．３％）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２３５．１；実測値：２３５．１。
ステップ４：Ｎ−イロプロピル−４−（３−オキソアゼチジン−１−イル）ベンズアミド
塩化オキサリル（１．０５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン冷却溶液（−７８℃、２０ｍＬ）に、ジメチルスルホキシド（１．７１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その混合物を、−７８℃で１０分間攪拌した。そして４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１．７２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液を添加した。その混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、そしてトリメチルアミン（７．０４ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、−７８℃でさらに１．５時間攪拌した。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。得られた沈殿物を、エーテルで洗浄し及びろ過で収集し、追加精製無しで次のステップの反応で直接使用する目的の物質を得た（１．３２ｇ、７７％）。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２３３．１；実測値：２３３．１。
ステップ５：４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
１．０Ｍ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン冷却（−６℃から０℃）溶液（７．１０ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）に、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（１．２０ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下で添加した。その反応を加温し及び室温で１時間攪拌した。その混合物を再び−６℃で冷却した。そしてその反応混合物に、Ｎ−イロプロピル−４−（３−オキソアゼチジン−１−イル）ベンズアミド（１．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、１０分以上かけて添加した。この間の反応混合物の温度は、−５℃から０℃であった。その反応を室温まで加温し、３時間攪拌した。その反応混合物をシリカゲルのパッドに通してろ過し、及び酢酸エチルで洗浄した。そのろ過物を濃縮し、その残渣をエーテルで処理した。形成した沈殿物をろ過で収集し、０．６０ｇの目的物質を得た。その母液を減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液（グラジエント：３０−８０％）で溶離しながら精製し、目的の物質を得た（０．２１ｇ）。トータルの目的生成物は、０．８１ｇ（５７％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｄｔ、Ｊ＝５．１、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２５６．１；実測値：２５６．１。
ステップ６：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（４．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（１．１７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の混合物のイソプロピルアルコール溶液（１０ｍＬ）を、７０℃で１時間加熱した。前記混合物を３５℃まで冷却した。その懸濁液に、３０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、そして室温で１時間攪拌した。形成した沈殿物をろ過で収集し、ＭＴＢＥで洗浄し、及び減圧乾燥して、目的物質を得た（６．２ｇ、８９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、１２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２４Ｈ３３ＢＮ５Ｏ３（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５０．３；実測値：４５０．３。
ステップ７：４−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（１５．７ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（２５．７ｍｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）、リン酸カルシウム（３６．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体のジクロロメタン混合物（１：１）（２．３３ｍｇ、０．００２８６ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（０．５ｍＬ）及び水溶液（０．２ｍＬ）を、反応瓶中で脱気し、シールした。その混合物を、１１０℃で３時間過熱した。冷却後、その混合物をメタノールで希釈し、ろ過し及びＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２条件）で精製し、ＴＦＡ塩としての目的物質を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０４．２；実測値：４０４．１。
実施例４．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１：２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ、）に次いで塩化オキサリル（３．６０ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後に、減圧下で揮発分を除去した。その残渣を、アセトニトリル（５０ｍＬ）と同時に蒸留した。そしてメチレンクロライド（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（５．５２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｑｕｅｓｔ製、９８％ｅｅ）のトルエン（１００ｍＬ）及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４２ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）混合物を滴下で添加した。添加後、氷浴槽を取り除いて、その反応を室温まで加温した。前記反応を一晩攪拌した。その有機層を分離した。水層を、メチレンクロライド（５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を２０％塩水（７５ｍＬ）及び水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮し、追加精製無しで次のステップの反応で直接使用する目的物質（６．４９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１０Ｈ８Ｆ６ＮＯ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７２．０；実測値：２７２．０。
ステップ２：２，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（６．３９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３．１９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（８．８１ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）を、８０℃で２時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、１ＮのＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）、２０％塩水（５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で洗浄した。その水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮し、そして目的物質を得た（７．５９ｇ、９１．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄｐ、Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１３Ｈ１４Ｆ５Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２５．１；実測値：３２５．１。
ステップ３：２，５−ジフルオロ−４−（３−オキソアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
２，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（７．５７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液（９３ｍＬ）に、ヨードベンゼンジアセテート（９．４０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニロキシ−フリーラジカル（１．８２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）（ＴＥＭＰＯ）を室温で添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＮａＨＣＯ３（２ｘ８０ｍＬ）、２０％塩水（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を、エチルアセテート（７５ｍＬ）で抽出した。その抽出物を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、０％から５％のエチルアセテートのメチレンクロライド溶液で溶離しながら精製して、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）から再結晶した粗生成物を得て、無色で固体の目的物質を得た（５．４４ｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．８６−４．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１３Ｈ１２Ｆ５Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２３．１；実測値：３２３．０。
ステップ４：４−［３−（シアノメチル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（１．９５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）で希釈したＴＨＦの冷却溶液（氷浴）（１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）に滴下で添加した。氷浴を取り除き及びその反応を室温まで加温し、そして９０分間攪拌した。その反応液を再び氷浴した。上述の液体を、２，５−ジフルオロ−４−（３−オキソアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（４．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン冷却（氷浴）溶液（５０ｍＬ）に、１２分以上かけて添加した。その反応混合物を３０分攪拌した。氷浴槽を取り除き、そしてその反応を室温で一晩攪拌し、２０％塩水（７５ｍＬ）及びエチルアセテート（７５ｍＬ）の添加で急冷却した。その有機層を分離した。その水層をエチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。その複合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、エチルアセテートのヘキサン溶液（０％から３０％）で溶離しながら精製し、目的物質を得た（２．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．７５（ｍ、４Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１５Ｈ１３Ｆ５Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４６．１；実測値：３４６．１。
ステップ５：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トルフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（１．７８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（２０．２ｍＬ）を、５０℃で一晩過熱した。冷却後、溶剤を減圧除去した。その残渣を、追加精製無しで次のステップで使用した。Ｃ２４Ｈ２８ＢＦ５Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５４０．２；実測値：５４０．１。
ステップ６：４−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トルフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（２８．８ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（３．１ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）及び水溶液（０．８ｍＬ）を、窒素雰囲気下の１００℃で一晩攪拌した。その反応混合物をエチルアセテートで抽出した。その複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。その残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２条件）により精製し、ＴＦＡ塩としての目的物質を得た。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ５Ｎ７Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．０。
実施例５．４−［３−（１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物は、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール及び４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トルフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドから開始する実施例４、ステップ６の合成で記載される手順に類似した方法を使用して調合した。Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５Ｎ７Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．０。
実施例６．５−［３−（シアノメチル）−３−（３，３’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸塩
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．３８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を６０℃で２時間過熱した。冷却後、溶剤を減圧除去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、エチルアセテートのヘキサン溶液（０％−６０％）で溶離しながら精製して、目的物質を得た。Ｃ１６Ｈ２４ＢＮ４Ｏ４（Ｍ−５５）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４７．２；実測値：３４７．１。
ステップ２：｛３−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル塩酸塩
４．０ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸塩のメチレンクロライド溶液（１０ｍＬ）に添加した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧濃縮し、ＨＣｌ塩としての目的物質を得た。Ｃ１５Ｈ２４ＢＮ４Ｏ４（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０３．２；実測値：３０３．１。
ステップ３：５−｛３−（シアノメチル）−３−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
｛３−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル塩酸塩（０．４３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（１２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を１００℃で４時間過熱した。冷却後、その溶剤を減圧除去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、エチルアセテートのヘキサン溶液（０％−６０％）で溶離しながら精製して、目的物質を得た。Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ７Ｏ３（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６６．３；実測値：４６６．２。
ステップ４：５−［３−（シアノメチル）−３−（３，３’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物は、４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール及び５−｛３−（シアノメチル）−３−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドから開始する実施例４、ステップ６の合成で記載される手順に類似した方法を使用して調合された。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ９Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２０．２；実測値：４２０．１。
実施例７．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トルフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（３２９ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、実施例４、ステップ５から）、４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２０６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液を、窒素でパージし、１１０℃で１時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、最初にシリカゲル（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液に次いで１０％のメタノール／ジクロロメタン溶液で溶離）上で、次いでｐｒｅｐ−ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、流速６０ｍＬ／分で、０．１％の水酸化アンモニウム含有のアセトニトリル／水溶液のグラジエントで溶離）で精製し、目的物質を得た（３０ｍｇ、９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｍ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、４．７７（１Ｈ、ｍ）、４．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）、２．２２（６Ｈ、ｓ）、１．３１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ５Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０８．２；実測値：５０８．０。
実施例８．５−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド（２５６ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ２から）、４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１１９ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（６７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）溶液を窒素で３回パージした。その反応を、５３℃まで２時間過熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、最初にシリカゲル（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液に次いで１０％のメタノール／ジクロロメタン溶液で溶離）上で、次いでｐｒｅｐ−ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、流速６０ｍＬ／分で、０．１％の水酸化アンモニウム含有のアセトニトリル／水溶液のグラジエントで溶離）で精製し、目的物質を得た（０．１ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、４．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｓ）、２．２２（６Ｈ、ｓ）、１．１６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２０．２；実測値：４２０．０。
実施例９．５−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１．［３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸塩（３８１ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ２から）、４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２０６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、窒素でパージし、そして１１０℃で２時間攪拌した。その反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄をした。その有機層を濃縮し、及びシリカゲル（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液に次いで０−１０％のメタノール／ジクロロメタン溶液で溶離）上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩を得た（９０ｍｇ、２６％）。Ｃ１８Ｈ２５Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５７．２；実測値：３５７．２。この中間体を、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（１．２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）中とメチレンクロライド溶液（１ｍＬ）中で、室温で２時間処理した。この混合物を乾燥状態まで脱溶し、目的物質を得た。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２５７．１；実測値：２５７．１。
ステップ２．５−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
［３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル塩酸塩（１３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ４から）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（１ｍＬ）を、１００℃で２時間過熱した。冷却後、その混合物を、ＭｅＯＨで希釈し及びｐｒｅｐ−ＬＣＭＳ（ｐＨ＝２条件）で精製し、ＴＦＡ塩としての目的物質を得た（４．１ｍｇ、２２％）。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７４．２；実測値：４７４．０。
実施例１０．５−［３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩
この化合物は、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールから開始する実施例１、ステップ６の合成に対して記載される手順と類似の方法で調合した。Ｃ４Ｈ４ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ−５５）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９１．０；実測値：１９０．９。
ステップ２：５−［３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩及び５−｛３−（シアノメチル）−３−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドから開始する実施例４、ステップ６の合成に対して記載される手順と類似の方法を使用してＴＦＡ塩として調合した。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ９Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０６．２；実測値：４０６．１。
実施例１１．５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−エチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物は、５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（実施例１、ステップ５）及び４−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾールから開始する実施例４、ステップ６の合成に対して記載される手順と類似の方法を使用してＴＦＡ塩として調合した。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ９Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７４．２；実測値：４７４．０。
実施例１２．４−｛３−（シアノメチル）−３−［３’−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１：（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ製）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に添加した。その反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で急冷却し、そしてエチルアセテート（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮し、追加精製無しで次のステップで直接使用する粗生成物を得た。Ｃ４Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１７７．０；実測値：１７６．９。
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［３’−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物は、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トルフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド及び（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールから開始する実施例４、ステップ６の合成に対して記載される手順と類似の方法を使用してＴＦＡ塩として調合した。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ５Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋１）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値：５１０．０。
実施例１３．４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
ステップ１．エチル４−ブロモ−１−｛３−（シアノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩
マイクロ波瓶に、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、エチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ製）（７８８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（４８．９μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）及び４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（実施例４、ステップ４から、１．１３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を投入した。その反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−３５％のエチルアセテートのヘキサン溶液で溶離しながら）で精製し、白い泡としての目的物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５及び６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．９及び７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｔ、Ｊ＝１５．５及び７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＦ５Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５６４．１；実測値：５６３．８。
ステップ２．エチル１−｛３−（シアノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝−３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−３−カルボン酸塩
マイクロ波瓶に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．２ｍＬ）、及び水（１．２ｍＬ）、フッ化セシウム（６８３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、エチル４−ブロモ−１−｛３−（シアノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩（７２５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）そして３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ−１２７（４９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｈｅｗ製）を投入した。この反応混合物を８５℃で４８時間加熱した。その反応を室温まで冷却し、水とエチルアセテートで希釈した。その水層をエチルアセテートで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０−１００％のエチルアセテートのヘキサン溶液で溶離しながら）で精製し、オイルとしての目的物質を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＦ５Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５６６．２；実測値：５６６．０。
ステップ３．４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
エチル１−｛３−（シアノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝−３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−３−カルボン酸塩（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に、２．０Ｍのテトラヒドロホウ酸リチウムのＴＨＦ溶液（０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応を水でゆっくり冷やした。その水層をエチルアセテートで抽出した。その有機層を濃縮した。得られた残渣を、ｐｒｅｐ−ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、流速６０ｍＬ／分で、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水溶液のグラジエントで溶離しながら）で精製し、目的物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９９−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．９及び２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ５Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２４．２；実測値：５２４．０。
実施例１４．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩（手順１）
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（２４．８ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）に、エタノール（０．３ｍＬ）を添加し、及びその混合物が透明な溶液になるまで攪拌した。リン酸のイソプロパノール溶液（０．０６４ｍＬ、１Ｍ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を加え、及びその混合物を、スラリーを形成するまで２分間攪拌した。そして、このスラリーを継続して一晩攪拌した。この混合物をろ過し、及びろ過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液（ＭＴＢＥ）で洗浄した。このろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た（２６．３ｍｇ、８８．９％）。得られたリン酸塩の粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）パターンを決定し、図１に示した。２θピークの一覧を以下の表２に提示する。
実施例１５．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩（手順２）
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（２４．６ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（０．３ｍＬ）を加え、及びその混合物が透明な溶液になるまで攪拌した。リン酸のイソプロパノール溶液（０．０６３ｍＬ、１Ｍ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を加え及びその混合物を、スラリーを形成するまで２時間攪拌し、このスラリーを継続して一晩攪拌した。この混合物をろ過し、及びろ過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。このろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た（２６．２７ｍｇ、８９．５％）。当該リン酸塩のＸＲＰＤパターンを決定し、図２に示した。２θピークの一覧を下記の表３に提示する。
実施例１６．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩（手順３）
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（９８．９３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（１．２３ｍＬ）を加え、及びその混合物が透明な溶液になるまで攪拌した。リン酸のイソプロパノール溶液（０．２７３ｍＬ、１Ｍ、０．２７３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加え及びその混合物を、スラリーを形成するまで７０℃で１時間攪拌した。このスラリーを室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。この混合物をろ過し、及びそのろ過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。このろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た（１０９．１ｍｇ、９２．４％）。当該リン酸塩のＸＲＰＤパターンを決定し、それを図３に示した。２θピークの一覧を下記の表４に提示する。
実施例１７．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩（手順４）
ステップ１．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩（粗物質）
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（４０５．０ｇ、７９８．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５２０．０ｍＬ）及びイソプロパノール（２５５０．０ｍＬ）混合の５０℃の透明溶液に、８５％リン酸（１１９．６５ｇ、１０３７．８ｍｍｏｌ）のイロプロパノール溶液（１２０．０ｍＬ）を、スラリーを形成するまで１８分間以上をかけて添加した。得られたスラリーを、５０℃で１時間攪拌した。そして、スラリーの内部温度を４６℃から５３℃に維持しながら、ｎ−ヘプタン（４０５０．０ｍＬ）を、４０分以上をかけてそのスラリーに加えた。ｎ−ヘプタンの添加後、このスラリーを、室温まで徐々に冷やし及び室温で１９時間攪拌した。ろ過で固形分を収集し、イソプロパノールとｎ−ヘプタンの混合液（容積比３：１０、２ｘ７００ｍＬ）、次いでｎ−ヘプタン（３ｘ５５０ｍＬ）で洗浄し、室温で真空乾燥し、粗物質の４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩（４３４．６ｇ、収率８９．９％）を得た。
ステップ２：４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩（精製物質）
頭上に攪拌装置とテフロンコートした熱電対を取り付けた２２Ｌの丸底フラスコの中に、ステップ１の４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩（９５８．３ｇ、１５８３ｍｍｏｌ）及びメタノール（ＭｅＯＨ、９５８３．０ｍＬ）を室温で仕込んだ。その結果得られたスラリーを５０℃で加熱し、透明で、淡いオレンジ色の溶液を得た。その溶液を、ポリッシュフィルターでろ過し、前述の２２Ｌのフラスコに移して、そしてメタノール（４７９３ｇ、６０９０ｍＬ）を蒸留するために、７０分以上にわたり加熱還流した。次いで、溶液温度を５０℃から６５℃に維持しながら、イソプロパノール（７７００ｍＬ）を３０分以上かけてそのフラスコに加えた。イソプロパノール添加を完了後に、混合溶媒（ＭｅＯＨ、ＩＰＡ及びｎ−ヘプタン）の穏やかな蒸留を維持しながら、ｎ−ヘプタン（１４４００ｍＬ）を２．５時間以上かけて滴下で添加した。全部で１０８１８ｇ（１５０００ｍＬ）の混合溶媒を蒸留した。得られたスラリーを、徐々に室温まで冷却し、及び室温で１７時間攪拌した。ろ過で固形分を収集し、イソプロパノールとｎ−ヘプタンの混合液（容積比１：５、３０００ｍＬ）、次いでｎ−ヘプタン（３ｘ４０００ｍＬ）で洗浄し、そして室温で真空乾燥し、オフホワイトの結晶粉末である表題の化合物を得た（９２５．７ｇ、収率９６．６％）。
前述のリン酸塩は、１Ｈ ＮＭＲによって１：１の塩であることが示され、及びＸＲＰＤによって結晶性が確認された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６２．８、１５６．７（ｄ、ＪＣＦ＝２４６．５Ｈｚ）、１４６．９（ｄ、ＪＣＦ＝２３６．１Ｈｚ）、１４１．６（ｄｄ、ＪＣＦ＝１３．０、１１．７Ｈｚ）、１４０．３、１３８．３、１２５．８（ｑ、ＪＣＦ＝２８１．８Ｈｚ）、１２５．６、１１７．２、１１６．４（ｄｄ、ＪＣＦ＝２２．３、４．６Ｈｚ）、１１５．１、１１１．３（ｄｄ、ＪＣＦ＝１５．７、５．８Ｈｚ）、１０７．７、１０２．０（ｄｄ、ＪＣＦ＝２９．５、４．５Ｈｚ）、６２．３、５７．７、５７．７、４５．８（ｑ、ＪＣＦ＝３０．５Ｈｚ）、２７．０、１３．３（ｄ、ＪＣＦ＝１．７Ｈｚ）、１１．７。Ｃ２３Ｈ２２Ｆ５Ｎ７Ｏ（計算ＭＷ５０７．４６）；ＬＣＭＳ：（ＥＩ）ｍ／ｅ５０８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。図４Ａに示すように、ＤＳＣは、約２２７．６２℃（発熱反応開始点温度 ２２４．４５℃）でシャープな融点を示した。図４Ｂに示すように、表題の化合物は、２００℃までに０．１２９％の重量減少を示した。当該リン酸塩のＸＲＰＤパターンを決定し、それを図４Ｃに示した。２θピークの一覧を下記の表５に提示する。
実施例１８．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド塩酸塩（手順１）
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（９７．６４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）に、２−ブタノール（１．２ｍＬ）を添加し及びその混合物を２分攪拌して、透明溶液を得た。塩酸のイソプロパノール／イソプロピルアセテート溶液（０．２９ｍＬ、３．７ＭのＨＣｌのＩＰＡｃ溶液から１ＭのＩＰＡ／ＩＰＡｃ溶液、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えて、透明溶液を得た。この溶液を６分間攪拌し、スラリーを形成した。そしてこのスラリーを室温で５時間攪拌した。そのスラリーをろ過し及びそのろ過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。そのろ過ケーキを、４５−５０℃の真空下で１２時間乾燥し、表記の塩を得た（９７．８ｍｇ、９３．４％）。図５Ａに示すように、ＤＳＣは、約２１３．０７℃（発熱反応開始点温度 ２０９．２２℃）でシャープな融点を示した。図５Ｂに示すように、表題の化合物は、約２１０℃で最大４．６３５％の重量減少を示した。当該塩酸塩のＸＲＰＤパターンを決定し、それを図５Ｃに示した。２θピークの一覧を下記の表６に提示する。
実施例１９．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド塩酸塩（手順２）
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（５２．１２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（０．５ｍＬ）を添加し及びその混合物を３分攪拌して、透明溶液を得た。そして塩酸のイロプロパノール／イソプロピルアセテート溶液（０．１４４ｍＬ、３．７ＭのＨＣｌのＩＰＡｃ溶液から１ＭのＩＰＡ／ＩＰＡｃ溶液、０．１４４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加えて、透明溶液を得た。その透明溶液を６−８分間攪拌し、スラリーを形成した。そのスラリーを室温で５時間攪拌した。そのスラリーをろ過し及びそのろ過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。そのろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た（５１．２ｍｇ、９１．６％）。当該塩酸塩のＸＲＰＤパターンを決定し、それを図６に示した。２θピークの一覧を下記の表７に提示する。
実施例２０．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド臭化水素酸塩
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（５４．７４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（０．６ｍＬ）を添加し及びその混合物を３分攪拌して、透明溶液を得た。そして臭化水素酸のイロプロパノール／水溶液（０．１５１ｍＬ、４８％ＨＢｒの水溶液から１ＭのＩＰＡ／水溶液、０．１４４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加えた結果、透明溶液を得た。そしてこの溶液を８分間攪拌し、スラリーを形成した。そのスラリーを室温で５時間攪拌した。そしてそのスラリーをろ過し及びそのろ過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。そのろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た（５３．１２ｍｇ、８３．７％）。図７Ａに示すように、ＤＳＣは、約２０３．１９℃（発熱反応開始点温度 １９９．２６℃）でシャープな融点を示した。図７Ｂに示すように、表題の化合物は、約１００℃までにほんのわずかな重量減少を示した。当該臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを決定し、それを図７Ｃに示した。２θピークの一覧を下記の表８に提示する。
実施例２１．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド硫酸塩（手順１）
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（４７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（０．５ｍＬ）を添加し及びその混合物を３分攪拌して、透明溶液を得た。そして硫酸のイソプロパノール溶液（９８％の硫酸から０．５ＭのＩＰＡ溶液、０．０５１ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ．）を加えた結果、透明溶液を得て、そしてこの溶液を６−８分間攪拌し、スラリーを形成した。このスラリーを室温で５時間攪拌した。そしてそのスラリーをろ過し及びそのろ過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。そのろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た（１８．８４ｍｇ、３３．６％）。図８Ａに示すように、ＤＳＣは、１３６．１６℃と１４６．９７℃の２点（発熱反応開始点温度 １２２．１５℃）で吸熱反応を、及び２５９．１６℃（発熱反応開始点温度 ２５５．０９℃）でシャープな吸熱反応を示した。当該硫酸塩のＸＲＰＤパターンを決定し、それを図８Ｂに示す。２θピークの一覧を下記の表９に提示する。
実施例２２．４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド硫酸塩（手順２）
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（２７．９１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（０．５ｍＬ）を加え、透明溶液を得た。硫酸の水溶液（１．０Ｍ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０９ｅｑ．）を加え、その混合物を攪拌し、スラリーを形成した。そのスラリーを６０℃に加熱し及び攪拌し、透明溶液を得た。その溶液を室温まで冷却し、そして継続して一晩攪拌した。その結果得られた混合物をろ過し及びそのろ過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。そしてそのろ過ケーキを乾燥し、表題の塩を得た。当該硫酸塩のＸＲＰＤパターンを決定し、それを図９に示す。２θピークの一覧を下記の表１０に提示する。
実施例Ａ：インビトロでのＪＡＫキナーゼの分析評価
本明細書に記載の化合物を、Ｐａｒｋ ｅｔａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４−１０４に記載の以下のインビトロ試験に従って標的ＪＡＫの阻害活性に対して評価した。Ｎ末端のＨｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（ａ．ａ．８３７−１１４２）、ＪＡＫ２（ａ．ａ．８２８−１１３２）、及びＪＡＫ３（ａ．ａ．７８１−１１２４）の触媒ドメインを、昆虫細胞のバキュロウイルスを使って発現させ及び精製した。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化反応の測定によって評価した。このリン酸化ペプチドを、時間分解分光法（ＨＴＲＦ）によって検出した。１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ及び０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）のＢＳＡを混合した５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．８）緩衝剤中での、前述の酵素、ＡＴＰ及び５００ｎＭのペプチドを含む４０μＬの反応における各キナーゼに対して、化合物のＩＣ５０を測定した。１ｍＭのＩＣ５０測定に対して、この反応のＡＴＰ濃度は、１ｍＭであった。室温で１時間反応を進め、そして試験緩衝剤（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）中の２０μＬの４５ｍＭのＥＤＴＡ、３００ｎＭのＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭのＥｕ−Ｐｙ２０を添加して止めた。ユウロピウム標識された抗体の結合に４０分間を使い及びＨＴＲＦシグナルを、フュージョンプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）で測定した。実施例の化合物に関するデータは表１１を参照のこと。
*300 nM 以下 (+); >300 nM 〜 1000 nM (++); >1000 nM (+++); >700 nM (++++)
実施例Ｂ：細胞試験
癌細胞株はサイトカインに依存するので、増殖に対するＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達を、ＲＰＭＩ １６４０培地、１０％ＦＢＳ、及び適切なサイトカインの１ｎＧ／ｍＬにおいて、ウェル（穴）あたり６０００細胞（９６穴プレート形式）で、培養できる。ＤＭＳＯ／培地（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）の細胞に化合物を加え及び３７℃、５％ＣＯ２の条件で７２時間培養する。細胞の生存に関わる化合物の効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）（Ｐｒｏｍｅｇａ）、次いでＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）計量器を使用して試験する。化合物の潜在的な標的外への効果を、平行して同じ計測器で非−ＪＡＫ発現の細胞系を使用して測定する。全ての試験は、典型的に二通りで実施される。
前述の細胞株は、ＪＡＫキナーゼまたは潜在的に下流位のＳＴＡＴタンパク質、Ａｋｔ、Ｓｈｐ２、またはＥｒｋなどの基質のリン酸化反応において、化合物の効果を試験するために使用可能である。これらの実験は、化合物の簡単な前培養（２時間未満）及び約１時間未満のサイトカイン刺激に次いで、以下の一晩のサイトカインの飢餓培養で実施できる。リン酸化タンパク質と全タンパク質の違いを区別できる抗体使用のウエスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）法やＥＬＩＳＡ法を含む当技術分野で馴染の技術で、タンパク質を細胞から抽出し及び分析できる。これらの実験では、正常細胞または癌細胞を利用して、腫瘍細胞の生存生理学におけるまたは炎症疾患の媒介物における化合物の活性を調査できる。例えば、後者に関しては、ＳＴＡＴタンパク質のリン酸化反応において、及び、潜在的に、転写プロファイル（配列技術またはｑＰＣＲ技術で評価される）または、ＩＬ−１７のようなタンパク質の産生及び／または分泌において、ＪＡＫ活性を刺激するために、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３またはＩＦＮなどのサイトカインを使用できる。化合物の効果を介したこれらサイトカインを阻害する能力は、この分野に共通の技術を使用して測定可能である。
本明細に記載の化合物は、変異ＪＡＫ、例えば、骨髄増殖性疾患に見られるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異体に対する化合物の効力と活性を評価するように設計された細胞モデルで試験できる。これらの実験ではしばしば、野生型またはＪＡＫキナーゼの変異体が、異所的に発現した場所にある血液系統のサイトカイン依存細胞（例えば、ＢＡＦ／３）を利用する（Ｊａｍｅｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４３４：１１４４−１１４８；Ｓｔａｅｒｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．ＪＢＣ ２８０：４１８９３−４１８９９）。評価項目には、細胞生存、増殖、及びリン酸化されたＪＡＫ，ＳＴＡＴ，Ａｋｔ，またはＥｒｋタンパク質における化合物の効果を含める。
本明細書に記載の特定の化合物については、Ｔ細胞の増殖を阻害するそれら化合物の能力を評価できる。そのような試験には、第二サイトカイン（すなわちＪＡＫ）刺激の増殖試験及び免疫抑制法または免疫活性の阻害の簡易な試験が考えられる。以下は、そのような実験が、どのように行われるのかの概要である。Ｆｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ分離法を使用したヒト全血試料から、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を用意し、及び水簸分級により、ＰＢＭＣからＴ細胞（フラクション２０００）を得る。新鮮な状態で分離されたヒトＴ細胞を、培養培地（１０％のウシ胎児血清を追加したＲＰＭＩ１６４０、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）で、２ｘ１０６細胞／ｍｌの密度で、３７℃で最高２日間保持する。ＩＬ−２刺激の細胞増殖分析に対しては、Ｔ細胞に、最終濃度が１０μｇ／ｍＬのフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）を加え、７２時間、最初に処理する。ＰＢＳで一度洗浄した後、９６穴プレートに６０００細胞／穴を用意し、及び１００Ｕ／ｍＬのヒトＩＬ−２（ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ；Ｒｅｈｏｖｏｔ，Ｉｓｒａｅｌ）が存在する培養培地において、異なる濃度の化合物を加える。前述のプレートを３７℃で７２時間培養し、そしてその増殖計数を、製造者が提案するプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光試薬を使用して評価する。
実施例Ｃ：インビボでの抗腫瘍効果
本明細書に記載の化合物は、免疫無防備状態のマウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルで評価することができる。例えば、ＩＮＡ−６形質細胞腫細胞株の幹の変異株を、ＳＣＩＤマウスに皮下接種できる（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｊ．２：４２−５３，２００１）。腫瘍を持つ動物を、薬または賦形剤による治療群として無作為に抽出し、及び経口、腹腔、すなわち、埋め込み型のポンプを使った継続注入を含む多様な通常の経路よって、化合物の異なる量を投与できる。キャリパーを使用して、腫瘍の増殖を継時的に追跡する。さらにＪＡＫ活性及び下流のシグナル伝達経路における化合物の影響を評価するために上述の分析（実施例Ｂ）に対応して、腫瘍のサンプルを、治療の開始後いつでも採取できる。加えて、当該化合物の選択性を、Ｋ５６２腫瘍モデルなどの他の公知のキナーゼ（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）で刺激される異種移植腫瘍モデルを使用して評価できる。
実施例Ｄ：マウスの皮膚接触による遅延型過敏反応試験
本明細書に記載の化合物の有効性（標的ＪＡＫの阻害性）を、Ｔ細胞刺激マウスの遅延型過敏反応試験モデルで評価できる。マウスの皮膚接触による遅延型過敏（ＤＴＨ）反応は、臨床的接触皮膚炎の有効なモデルであり、及び乾癬などＴリンパ球を介した皮膚の他の免疫疾患であると考えられる（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．１９９８ Ｊａｎ；１９（１）：３７−４４）。マウスＤＴＨは、免疫浸潤、炎症性サイトカインのそれに伴う増加、及びケラチノサイト過剰増殖を包含する乾癬の複数の特徴を持つ。さらに加えて、臨床において乾癬の治療に有効である多数の薬剤クラスが、マウスのＤＴＨ反応の阻害に効果的である（Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ．１９９３ Ｊａｎ；３８（１−２）：１１６−２１）。
初日及び１日目、Ｂａｌｂ／ｃマウスの剃毛腹部へ、抗原２，４−ジニトロ−フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を局所塗布で感作する。５日目、工業用のマイクロメーターを使って、耳の厚みを測定する。この測定値を記録し、基準値として使用する。この動物の両耳に、０．２％濃度でトータル２０μＬのＤＮＦＢを局所適用（内部耳介に１０μＬ及び外部耳介に１０μＬ）し、負荷を与える。負荷後２４時間から７２時間で、耳を再度測定する。当該試験化合物での治療を、感作及び負荷フェーズ（１日から７日）を通して、またはそれに先立って行い、さらにその負荷フェーズ（通常、４日目から７日目の午後）で行う。当該試験化合物での（異なる濃度での）治療は、全身にまたは局所的（耳への局所適用で）に行う。当該試験化合物の有効性が、治療無しの状態との比較において、腫れ耳の減少によって示される。２０％またはそれ以上減少させる化合物に、治療効果があると考えた。いくつかの実施形態において、マウスは、負荷を負ったにもかかわらず感作しない（ネガティブ・コントロール）。
（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化を阻害している）当該試験化合物の阻害効果は、免疫組織化学的解析により確認できる。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化は、機能性転写因子の形成と転座をもたらす。さらに、免疫細胞の流入とケラチノサイトの増殖亢進が、調査及び計測の対象である耳の固有の発現プロファイルに変化をもたらすはずである。ホルマリン固定でパラフィンを埋め込んだ耳部位（前記ＤＴＨモデルの負荷フェーズ後採取された）は、リン酸化ＳＴＡＴ３（５８Ｅ１２のクローン、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に特異的に相互作用する抗体を使用した免疫組織化学分析に提供される。前述のマウスの耳は、比較のためのＤＴＨモデルにおいて、試験化合物、賦形剤、またはデキサメタゾン（乾癬に対し臨床的に効果がある治療）で治療し、またはいかなる治療も行わない。試験化合物及び前述のデキサメタゾンは、定性的にも定量的にも類似した転写の変化を生み出すことができ、及び試験化合物とデキサメタゾンの両方が、湿潤細胞の数を減らすことができる。当該試験化合物の全身及び局所投与の両方において、阻害効果、すなわち、湿潤細胞数の減少及び転写変化の阻害を生み出すことができる。
実施例Ｅ：インビボでの抗炎症作用
本明細書に記載の化合物を、単一または複合の炎症反応を再現するため、げっ歯類または非げっ歯類モデルで評価できる。例えば、予防的または治療的に投与された化合物の治療可能性を評価するために、関節炎のげっ歯類モデルを使用できる。これらのモデルは、非限定的だが、マウスまたはラットのコラーゲン誘発関節炎、ラットのアジュバント誘発関節炎、及びコラーゲン抗体誘導関節炎を包含する。非限定的に、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、網膜症、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、心筋炎、気道感作（喘息）、尋常性狼瘡、または大腸炎を包含する自己免疫疾患を、本明細書に記載の化合物の治療可能性を評価するために利用してよい。これらモデルは、当学会においてよく活用され及び当業者にはよく知られている（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ３．，Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｗｉｌｅｙ Ｐｒｅｓｓ．；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｖｏｌ．２２５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．，Ｗｉｎｙａｒｄ，Ｐ．Ｇ．ａｎｄ Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００３．）。
実施例Ｆ：ドライアイ、ぶどう膜炎、結膜炎の治療のための動物モデル
当業者に知られる１つまたは複数のドライアイの前臨床モデルで、薬剤を評価して良く、それらモデルは、非限定的に、ウサギのコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）涙腺モデル、スコポラミン・マウスモデル（皮下又は経皮的）、ボツリヌス・マウス涙腺モデル、または任意の数の自発的なげっ歯類の自動免疫モデルを包含し、眼腺機能不全を招くモデルである。（例えば、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ、ＭＲＬ／ｌｐｒ、またはＮＺＢ／ＮＺＷ）（Ｂａｒａｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，７９，６１３−６２１及びＳｃｈｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｋａｒｇｅｒ ２００８，４１，２９８−３１２，いずれの参照も、その全体を援用することにより本明細書に組み込む）。これらモデルの評価項目は、眼線と眼球（角膜など）の病理組織学及びおそらく、涙の産生を測定する従来のシルマー試験またはその改訂版（Ｂａｒａｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ．）を包含して良い。測定可能な疾患が出る前にまたは出た後で始まる、複数の経路による投与（例えば、全身または局所）により、薬剤作用が評価される。
当業者に知られる１つまたは複数のぶどう膜炎の前臨床モデルで、薬剤を評価して良い。それらには、非限定的だが、実験的自己免疫性ぶどう膜炎（ＥＡＵ）及びエンドトキシン誘発ブドウ膜炎（ＥＩＵ）のモデルを含む。ＥＡＵの実験は、ウサギ、ラットまたはマウスのモデルで実施して良く、及び受動または能動免疫法を伴ってよい。例えば、動物が同様の抗原で眼に負荷を負った後、関連免疫源にその動物を感作するために、多数のレチナール抗原のいずれかを使用して良い。前述のＥＩＵモデルは、より急性で、致死未満量でのリポ多糖類の局所または全身投与を行う。このＥＩＵ及びＥＡＵ両モデルの評価項目は、眼底検査試験、病理組織などを包含して良い。これらモデルは、Ｓｍｉｔｈらによってレビューされている（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，７６，４９７−５１２，その全体を援用することにより本明細書に組み込む）。測定可能な疾患が出る前にまたは出た後で始まる、複数の経路による投与（例えば、全身または局所）により、薬剤作用が評価される。上述のいくつかのモデルは、強膜炎／上強膜炎、脈絡膜炎、眼病、または虹彩炎に発展するかもしれず、それゆえにこれらの疾患の治療処置に対する化合物の潜在的作用の検討に有用である。
当業者に知られる１つまたは複数の結膜炎の前臨床モデルで、薬剤を評価して良い。それらには、非限定的だが、モルモット、ラット、またはマウスを利用したげっ歯類モデルを含む。前記げっ歯類モデルには、能動または受動免疫法及び／または卵白アルブミンやブタクサなど抗原を使用する免疫負荷プロトコルを利用するモデルを包含する（Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００３，５８，１１０１−１１１３においてレビューされ、その全体を援用することにより本明細書に組み込む）。ラット及びマウスモデルは、一般設計が、モルモットのものと類似している（Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇによるレビュー）。測定可能な疾患が出る前にまたは出た後で始まる、複数の経路による投与（例えば、全身または局所）により、薬剤作用が評価される。そのような研究の評価項目には、例えば、結膜など眼球組織の組織学的、免疫学的、生化学的、または分子の解析を含めて良い。
実施例Ｇ：インビボでの骨の保護
当業者に知られる１つまたは複数の骨減少症、骨粗しょう症、または骨吸収症の前臨床モデルで、化合物が評価される。例えば、卵巣摘出のげっ歯類を使用して、骨の再形成及び／または密度の標識及びマーカーに影響を与える化合物の能力を評価して良い（Ｗ．Ｓ．Ｓ．Ｊｅｅ ａｎｄ Ｗ．Ｙａｏ，Ｊ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｎｕｅｒｏｎ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，２００１，１（３），１９３−２０７，その全体を援用することにより本明細書に組み込む）。あるいは、骨減少症誘導療法（例えば、糖質コルチコイド）のモデルにおいてげっ歯類を処置した化合物またはそのコントロールで、骨の密度及び構造を評価して良い（Ｙａｏ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００８，５８（６）、３４８５−３４９７；ａｎｄ ｉｄ．５８（１１），１６７４−１６８６，両参考の全体を援用することにより本明細書に組み込む）。加えて、骨の吸収及び密度における化合物の効果は、上記（実施例Ｅ）で取り上げた関節炎のげっ歯類モデルで評価して良い。これらすべてのモデルの評価項目は異なるが、しかし組織学的及び放射線学的評価と同様に、免疫組織学及び骨再形成の適切な生化学マーカーがしばしば含まれる。
実施例Ｈ：Ｓ１００Ａ９遺伝子組み換えマウスモデル
Ｓ１００Ａ９遺伝子組み換えマウスは、進行性多血球系血球減少症及びＭＤＳに似た細胞異形成の発現に伴うＭＤＳＣの骨髄蓄積を表現する。さらに、全トランス−レチノイン酸処理または活性な免疫受容活性化チロシンモチーフ含有（ＩＴＡＭ−ｂｅａｒｉｎｇ）受容タンパク質（ＤＡＰ１２）のＣＤ３３シグナルの妨害のどちらかによるＭＤＳＣの早期の強制成熟が、血液学的形質を救い及び疾患を軽減する。このシステムは、前臨床モデルにおいてＭＤＳ様疾患でのＪＡＫ１阻害における影響を評価するのに有用である。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２３（１１）：４５９５−４６１１（２０１３）。従って、ＪＡＫ１選択性阻害剤は、経口投与によって与えられる。前記Ｓ１００Ａ９遺伝子組み換えマウスモデルで観察される血球減少症及び細胞異形成を軽減するための、当該化合物の能力がモニターされる。
本明細書に記載される事項に加えて、本発明の様々な修正は、当技術分野に精通する者にとっては、これまでの記載から明らかであろう。そのような修正は、本特許の請求範囲に該当することを意図する。本出願に引用される、全ての特許、特許出願、及び出版物を含む各参照は、その全体を援用することにより本明細書に組み込む。

Claims (60)

  1. 式Ｉ：
    ［式中、
    Ｃｙ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルであり、各々が、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換されていてもよく、
    Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルであり、各々が、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）から独立して選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ここで前述のＣ１−３アルキルは、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、または、
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＮ、及び−ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１−３フルオロアルキル）であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または−ＯＣ（Ｃ１−３フルオロアルキル）であり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または−ＯＣ（Ｃ１−３フルオロアルキル）であり、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または−ＯＣ（Ｃ１−３フルオロアルキル）であり、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＲ１７Ｒ１７ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ｂ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７ａＲ１７ｂであり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＨ２Ｆから選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、各々が、独立して選ばれる１、２、３、または４個の置換基Ｒ２７により置換されていてもよく、
    Ｒ１７ａは、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
    Ｒ１７ｂは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＨ２Ｆから選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
    各Ｒ２７は、ハロ、−ＯＨ、ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３−Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−３アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−、ＨＳ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれる］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉａ：
    ［式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ ４ であり、
    Ｗは、ＮまたはＣＲ ６ である］
    で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式Ｉａ：
    ［式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
    Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
    Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、各々、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）から独立して選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、または、
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、及び−ＣＨ２ＣＮから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、またはＣ１−３アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＲ１７Ｒ１７ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ｂ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７ａＲ１７ｂであり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２であり、ここで前述のＣ１−３アルキルは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、各々、Ｒ２７から独立して選ばれる１、２、３、または４個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１７ａは、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
    Ｒ１７ｂは、Ｆ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、及びＯＨから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
    各Ｒ２７は、ハロ、−ＯＨ、ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３−Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−３アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−、ＨＳ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び（Ｃ１−３アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれる］
    で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
    Ｒ４が、ＨまたはＦであり、
    Ｒ５が、ＨまたはＦであり、
    Ｒ６が、ＨまたはＦであり、
    Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−であり、
    Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ９が、Ｈ、メチルまたはエチルであり、及び、
    Ｒ１０が、Ｈ、メチル、エチルまたはＨＯ−ＣＨ２−である、
    請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. ＹがＮである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. ＹがＣＨである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. ＸがＮである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. ＸがＣＲ４である、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４がＨまたはＦである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. ＷがＮである、請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. ＷがＣＲ６である、請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ６がＨ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ６がＨまたはＦである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ６がＨである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３がＨまたはＦである、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ５がＨまたはＦである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２がＨまたはメチルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２がＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前述のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１がイソプロピル、エチル、１−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２，２−ジフルオロエチルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１がイソプロピル、エチル、１−メチルプロピル、または２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ７がＨ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ８がＨまたはメチルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ８がＨである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ９がＨ、メチル、またはエチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ９がＨである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ９がメチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１０がＨ、メチル、エチル、またはＨＯ−ＣＨ２−である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ１０がＨである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ１０がメチルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ１０がエチルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１０がＨＯ−ＣＨ２−である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 式ＩＩ：
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４、８〜９、及び１１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. 式ＩＩＩ：
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４、８〜１０、及び１５〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. 式ＩＶ：
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４、７、１０、及び１５〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. 式ＩＩａ：
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４、８〜９、及び１１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. 式ＩＩＩａ：
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４、８〜１０、及び１５〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. 式ＩＶａ：
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１−４、７、１０、及び１５〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. 以下から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    ５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
    ４−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
    ４−［３−（シアノメチル）−３−（３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
    ４−［３−（１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
    ５−［３−（シアノメチル）−３−（３，３’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
    ４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
    ５−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
    ５−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ５−［３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
    ５−［３−（シアノメチル）−３−（３’−エチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ４−｛３−（シアノメチル）−３−［３’−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
    ４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド。
  40. ４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. 以下から選ばれる塩：
    ４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩、
    ４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド塩酸塩、
    ４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド臭化水素酸塩、および
    ４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド硫酸塩。
  42. 請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物または塩、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  43. 請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、ＪＡＫ１の活性を阻害するための医薬。
  44. 前記化合物または塩が、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して選択的である、請求項４３に記載の医薬。
  45. 自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応の治療用医薬であって、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、医薬。
  46. 前記自己免疫疾患が、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、心筋炎、または自己免疫性甲状腺疾患である、請求項４５に記載の医薬。
  47. 前記自己免疫疾患が、関節リウマチである、請求項４５に記載の医薬。
  48. 前記自己免疫疾患が、皮膚疾患である、請求項４５に記載の医薬。
  49. 前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作性、皮膚刺激性、皮膚発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触感作性である、請求項４８に記載の医薬。
  50. 前記癌が、固形腫瘍である、請求項４５に記載の医薬。
  51. 前記癌が、前立腺癌、腎癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病または膵臓癌である、請求項４５に記載の医薬。
  52. 前記癌が、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項４５に記載の医薬。
  53. 前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、または全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）である、請求項４５に記載の医薬。
  54. 前記骨髄増殖性疾患が、骨髄線維症である、請求項４５に記載の医薬。
  55. 前記骨髄増殖性疾患が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項４５に記載の医薬。
  56. 前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ ＭＦ）である、請求項４５に記載の医薬。
  57. 前記骨髄増殖性疾患が、本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ ＭＦ）である、請求項４５に記載の医薬。
  58. 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療用医薬であって、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、医薬。
  59. 前記骨髄異形成症候群が、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、芽球増加を伴う不応性貧血−１（ＲＡＥＢ−１）、芽球増加を伴う不応性貧血−２（ＲＡＥＢ−２）、骨髄異形成症候群、分類不能型（ＭＤＳ−Ｕ）、及びｄｅｌ（５ｑ）単独の染色体異常を伴う骨髄異形成症候群から選択される、請求項５８に記載の医薬。
  60. ４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩の調製方法であって、
    （ａ）４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩を、約４０℃から約７０℃でメタノールに溶解し、次いで、イソプロパノールを添加して、第一混合物を形成し、
    （ｂ）前記第一混合物に、穏やかな蒸留を維持しながら、ｎ−ヘプタンを添加して、第二混合物を形成し、及び、
    （ｃ）前記第二混合物を冷却して、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩を得る
    ことを含む、方法。
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