JP6386450B2 - 肺がん転移の診断、予後診断および処置のための方法 - Google Patents
肺がん転移の診断、予後診断および処置のための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6386450B2 JP6386450B2 JP2015515598A JP2015515598A JP6386450B2 JP 6386450 B2 JP6386450 B2 JP 6386450B2 JP 2015515598 A JP2015515598 A JP 2015515598A JP 2015515598 A JP2015515598 A JP 2015515598A JP 6386450 B2 JP6386450 B2 JP 6386450B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- maf
- gene
- subject
- metastasis
- expression level
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/6851—Quantitative amplification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6834—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/82—Translation products from oncogenes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Description
本願とともに出願され、電子的に提出される配列表(「3190002PC01SEQListing.txt」、48,392バイト、2013年6月6日に作成)の内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
本願は、2012年6月6日に出願した米国仮特許出願第61/656,372号に対する米国特許法第119条(e)項の下での優先権を主張し、この出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、c−MAF遺伝子が原発腫瘍サンプルにおいて増幅されたかどうかの決定に基づく、転移、特に骨転移、特に肺がんの診断または予後診断に関する。同様に、本発明は、肺がんにおける転移の診断または予後診断のための方法に関し、ならびに肺がんを有する被験体において個別化治療(customized therapy)をデザインするための方法にも関し、その方法は、c−MAF遺伝子の発現レベルを決定する工程を含む。最後に、本発明は、肺がんの転移、特に、骨転移の処置のための治療標的としてのc−MAFインヒビターの使用に関する。
様々な重要な器官において腫瘍細胞と周囲の正常組織との間の込み入った相互作用によって引き起こされる複雑なプロセスである転移は、固形腫瘍を有する患者における、すべてのがんによる死亡の90パーセントを占める。原発性腫瘍に転移を形成させる分子機序および細胞機序は、この生命を脅かす大きな問題に対してよりよく対処するために理解されなければならない。転移遺伝子および機序の同定は、この致命的な状態の基本的な生物学および臨床的な実践に対するその関係の理解にとって不可欠である。以前の研究は、転移プロセスが複雑であるという認識をもたらしたが、それは、転移がどのように、また、なぜ生じるのか、どのような機序が転移を組織特異的なプロセスにするのか、原発性腫瘍の摘出後何年も経過してからどのような事象が休止状態の転移を活性で致命的にするのか、どのような転移媒介性遺伝子が、最終的に、価値のある診断マーカーおよび治療標的になるのかについて説明できなかった。
肺がんは、肺の組織におけるコントロール不良の細胞成長によって特徴付けられる疾患である。未処置のままであると、この成長は、近くの組織、そして最終的には身体の他の部分へ、転移と呼ばれるプロセスにおいて肺を越えて広がり得る。原発性肺がんとして知られている、肺で始まるほとんどのがんは、上皮細胞に由来するがん腫である。世界的に、肺がんは、男性および女性におけるがん関連性の死亡の最も一般的な原因であり、2004年の時点で、毎年130万人の死亡の原因となっている。最も一般的な症状は、息切れ、咳(喀血を含む)、および体重減少である。
肺がんは、組織学的なタイプに従って分類される。この分類は、この疾患の臨床上の管理および予後に対して重要な関係を有する。大多数の肺がんは、がん腫−上皮細胞から発生する悪性疾患である。顕微鏡下で組織病理学者によって見られる悪性細胞のサイズおよび外観によって分類される2つの最も優勢な組織学的なタイプの肺がん腫は、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんである。非小細胞タイプは、圧倒的に最も優勢である。
非小細胞肺がん(NSCLC)は、それらの予後および管理が類似しているので、一まとめにされる。3つの主なサブタイプがある:扁平上皮細胞肺がん、腺がん、および大細胞肺がん。
小細胞肺がん(SCLC)は、それほど一般的ではない。それは、以前は、「燕麦細胞」がん腫と呼ばれた。ほとんどの症例は、より大きな気道(主気管支および二次気管支)において発生し、急速に成長して、かなり大きくなる。小細胞は、高密度の神経分泌顆粒(神経内分泌ホルモンを含有する小胞)を含有し、これは、この腫瘍に、内分泌/腫瘍随伴症候群の関連性を与えるものである。最初のうちは化学療法および放射線に対してより感受性であるが、それは、診察時に転移性であることが多く、最終的に、より悪い予後を伴う。小細胞肺がんは、長い間、限局期(limited stage)および進展期(extensive stage)疾患に二分して段階づけられてきた。このタイプの肺がんは、喫煙に強く関連する。
非小細胞肺がんにおける予後因子は、肺の症状の存在または非存在、腫瘍サイズ、細胞型(組織診断)、複数のリンパ節への伝播(期)および転移の程度、ならびに血管浸潤を含む。手術不可能な疾患を有する患者については、予後は、不良なパフォーマンスステータスおよび10%より多くの体重減少によって悪影響を与えられる。小細胞肺がんにおける予後因子は、診断の時のパフォーマンスステータス、性別、疾患の期、および中枢神経系または肝臓の関与を含む。
原発性肺がんは、それら自体、最も一般的には、副腎、肝臓、脳、および骨に転移する。
本発明者らは、播種性肺がん細胞転移、特に骨転移に影響を与えるシグナルのバランスの同定が、この疾患の予後診断を確立するためのおよびこの疾患に対する予防的な治療的介入のための有益な情報を提供するということを決定した。本発明者らは、肺から骨への転移病変、特に溶骨性骨転移を駆動する際に役割を果たしているとしてMAFおよび16q22−24ゲノムの増加を同定した。
(i)上記被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルまたは16q22−24コピー数の増加を定量する工程および
(ii)以前に得られた発現レベルまたはコピーをコントロールサンプル中の上記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
コントロールサンプルにおける上記遺伝子の発現レベルと比較して、上記遺伝子の発現レベルが上昇しているかまたはゲノム領域が増幅されている場合、上記被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移、特に骨転移を起こす傾向がより高い方法に関する。
(i)上記被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルまたは16q22−24コピー数の増加を定量する工程および
(ii)以前に得られた発現レベルをコントロールサンプル中の上記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
コントロールサンプルにおける上記遺伝子の発現レベルと比較して、発現レベルが上昇しているかまたは16q22−24コピー数が増加している場合、上記被験体は、転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格である方法に関する。この方法の特定の態様において、被験体は、その後、骨転移を予防する、阻害する、および/または処置する少なくとも1つの治療を投与される。上記参照値と比較して、発現レベルが上昇しないまたは16q22−24コピー数が増加しない場合、上記被験体は、骨転移の予防、阻害、および/または処置を目指す治療を受けるのに適格ではない。本方法の特定の態様では、次いで、被験体は、骨転移を予防、阻害、および/または処置する少なくとも1つの治療が投与されない。いくつかの態様において、参照値は、転移に罹患していない被験体由来の肺がんのサンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルである。いくつかの態様において、肺がんは、SCLである。いくつかの実施形態において、肺がんは、NSCLCである。いくつかの態様において、肺がんは、肺腺がんである。
(i)上記被験体の骨転移性腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルまたは16q22−24コピー数の増加を定量する工程および
(ii)工程(i)において得られた発現レベルをコントロールサンプル中の上記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
コントロールサンプルにおける上記遺伝子の発現レベルと比較して、c−MAF遺伝子発現レベルまたは16q22−24コピー数増加が上昇している場合、上記被験体は、骨分解の予防を目指す治療を受けるのに適格である方法に関する。この方法の特定の態様において、被験体は、その後、骨転移を予防する、阻害する、および/または処置する少なくとも1つの治療を投与される。上記参照値と比較して、c−MAF遺伝子発現レベルが上昇しないまたは16q22−24コピー数が増加しない場合、上記被験体は、骨分解の予防のための治療を受けるのには適格ではない。本方法の特定の態様では、次いで、被験体は、骨転移を予防、阻害、および/または処置する少なくとも1つの治療が投与されない。
a)上記被験体からのサンプルを提供する工程;
b)上記サンプル中のc−MAFの発現レベルまたは16q23もしくは16q22−24遺伝子座の増幅もしくは転座を定量する工程;
c)定量されたc−MAFの発現レベルまたは16q23もしくは16q22−24遺伝子座の増幅もしくは転座を、c−MAF発現の所定の参照レベルまたは16q23もしくは16q22−24遺伝子座のコピー数と比較することによって上記サンプルをタイプ分けする工程;
を含み、ここで、上記タイプ分けは、上記被験体における骨転移のリスクに関する予後情報を提供する。1つの実施形態において、被験体は、タイプ分けによって提供される予後情報に基づいて、少なくとも1つの治療を投与されるか、またはその治療が投与されない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
肺がんを有する被験体における転移の診断のためのおよび/または肺がんを有する被験体において転移を起こす傾向の予後診断のためのインビトロでの方法であって、
(i)前記被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および(ii)以前に得られた発現レベルをコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
前記遺伝子の発現レベルが、前記コントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、前記被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移を起こす傾向がより高い、方法。
(項目2)
肺がんを有する被験体のための個別化治療をデザインするためのインビトロでの方法であって、
(i)前記被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および(ii)以前に得られた発現レベルをコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
前記発現レベルが、前記コントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、前記被験体は、転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格である、方法。
(項目3)
前記転移が、骨転移である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記骨転移が、溶骨性転移である、項目3に記載の方法。
(項目5)
骨転移を有する肺がんを有する被験体のための個別化治療をデザインするためのインビトロでの方法であって、
(i)前記被験体の骨転移性腫瘍組織サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および
(ii)工程(i)において得られた発現レベルをコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
前記c−MAF遺伝子発現レベルがコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、前記被験体は、骨分解の予防を目指す治療を受けるのに適格である方法。
(項目6)
前記骨分解を予防する薬剤が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTHまたはPTHLH(中和抗体およびペプチドを包含する)またはPRGアナログ、ラネル酸ストロンチウム、カルシトニン、およびカテプシンKインヒビターからなる群より選択される、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体およびオステオプロテゲリンからなる群より選択される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記RANKL特異的抗体が、デノスマブである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記ビスホスホネートが、ゾレドロン酸である、項目6に記載の方法。
(項目10)
前記肺がんが、SCLCまたはNSCLCである、項目5〜9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記c−MAF遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRN
A)または前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補DNA(cDNA)または前記cDNAのフラグメントを定量する工程を含む、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、またはDNAもしくはRNAアレイによって定量される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記c−MAF遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子によってコードされるタンパク質またはそのバリアントのレベルを定量する工程を含む、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記タンパク質のレベルが、ウエスタンブロット、ELISAまたはタンパク質アレイによって定量される、項目13に記載の方法。
(項目15)
肺がんを有する被験体における転移を診断するためのおよび/または肺がんを有する被験体において転移を起こす傾向の予後診断のためのインビトロでの方法であって、c−MAF遺伝子が前記被験体の腫瘍サンプルにおいて増幅しているかどうかを決定する工程を含み、前記遺伝子が増幅している場合、前記被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移を起こす傾向がより高い、方法。
(項目16)
前記肺がんが、SCLCまたはNSCLCである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記c−MAF遺伝子の増幅が、遺伝子座16q22−q24の増幅を決定することによって決定される、項目15または項目16に記載の方法。
(項目18)
前記c−MAF遺伝子の増幅が、c−MAF遺伝子特異的プローブを使用することによって決定される、項目15または項目16に記載の方法。
(項目19)
コントロールサンプルが、転移に罹患していない被験体由来の肺がんの腫瘍組織サンプルである、項目15〜18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記増幅が、インサイチュハイブリダイゼーションまたはPCRによって決定される、項目15〜19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記転移が、骨転移である、項目15〜20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記骨転移が、溶骨性転移である、項目21に記載の方法。
(項目23)
肺がんから骨転移を処置および/または予防するための医薬製品の調製におけるc−MAF阻害剤の使用。
(項目24)
前記肺がんが、SCLCまたはNSCLCである、項目23に記載の使用。
(項目25)
前記c−MAF阻害剤が、c−MAF特異的siRNA、c−MAF特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド、c−MAF特異的リボザイム、c−MAF阻害性抗体、ドミナント陰性c−MAFバリアント、および表1または表2からの化合物からなる群から選択される、項目23または24に記載の使用。
(項目26)
肺がんに罹患しており、転移性腫瘍サンプルにおいてコントロールサンプルと比較して上昇したc−MAFレベルを有すると同定された被験体における骨転移の処置のための医
薬製品の調製における、骨分解を回避または予防することができる薬剤の使用。
(項目27)
骨分解を回避または予防することができる薬剤が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTHまたはPTHLH(中和抗体およびペプチドを含む)またはPRGアナログ、ラネル酸ストロンチウム、EGFRインヒビター、カルシトニン、ならびにカテプシンKインヒビターからなる群から選択される、項目26に記載の使用。
(項目28)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体およびオステオプロテゲリンの群から選択される、項目27に記載の使用。
(項目29)
前記RANKL特異的抗体が、デノスマブである、項目28に記載の使用。
(項目30)
前記ビスホスホネートが、ゾレドロン酸である、項目27に記載の使用。
(項目31)
前記肺がんが、SCLCまたはNSCLCである、項目26〜30のいずれかに記載の使用。
(項目32)
前記骨転移が、溶骨性転移である、項目26〜31のいずれかに記載の使用。
(項目33)
前記肺がんが、肺腺がんである、項目1に記載の方法。
(項目34)
肺がんに罹患している被験体における前記がんの骨転移を予測するためのキットであって、前記キットは:a)前記被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベルを定量するための手段;およびb)前記サンプル中の定量されたc−MAFの発現レベルを参照c−MAF発現レベルと比較するための手段を備える、キット。
(項目35)
肺がんに罹患している被験体のサンプルをタイプ分けするためのインビトロでの方法であって、前記方法は:
a)前記被験体からサンプルを提供する工程;
b)前記サンプル中のc−MAFの発現レベルを定量する工程;
c)定量されたc−MAFの発現レベルをc−MAF発現の所定の参照レベルと比較することによって前記サンプルをタイプ分けする工程;
を含み、ここで、前記タイプ分けは、前記被験体における骨転移のリスクに関する予後情報を提供する、インビトロでの方法。
(項目36)
肺がんに罹患している被験体における骨転移のリスクを予防するためまたは減少させるための方法であって、前記被験体は、上昇したc−MAFレベルを有すると同定されており、前記方法は、骨転移を予防するかまたは減少させる薬剤を前記被験体に投与する工程を含み、ここで、前記薬剤は、前記被験体におけるc−MAFの発現レベルの定量から決定された処置レジメンに従って投与される、方法。
(項目37)
肺がんに罹患している被験体をコホートに分類する方法であって、前記方法は、a)前記被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベルを決定する工程;b)前記サンプル中のc−MAFの発現レベルをc−MAF発現の所定の参照レベルと比較する工程;およびc)前記サンプル中のc−MAFの前記発現レベルに基づいて、前記被験体をコホートに分類する工程を含む、方法。
c−MAF発現レベルに基づく肺がん転移の診断および予後診断のための方法
本発明者らは、c−MAF遺伝子およびタンパク質が、肺がん転移において過剰発現されること、ならびに原発性肺腫瘍におけるc−MAF発現レベルが、肺がんの様々な臨床上のパラメーター(特に再発および転移の確率)と相関することを同定した。したがって、c−MAF過剰発現は、骨における肺腫瘍転移の発症と相関する。そのため、c−MAFは、肺がんを有する被験体における転移(特に骨転移)の診断および/または予後診断のためのマーカーとして使用することができる。
(i)上記被験体由来の腫瘍サンプル(例えば肺腫瘍組織、循環肺腫瘍細胞、循環肺腫瘍DNA)中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および
(ii)以前に得られた発現レベルをコントロールサンプル中の上記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
上記遺伝子の発現レベルが、コントロールサンプル中の上記遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、上記被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移(好ましい部位の骨転移で)を起こす傾向がより高い、方法に関する。
発現を完全にまたは部分的に阻害することができる(その両方が、上記遺伝子の発現産物の生成を妨げること(COX−2遺伝子の転写を妨害することおよび/またはCOX−2遺伝子発現に由来するmRNAの翻訳を阻止すること)およびCOX−2タンパク質活性を直接阻害することによって)任意の分子のことを指す。
当該分野において公知であるように、がんに罹患している被験体に施されるべき処置は、後者が悪性腫瘍であるかどうか、すなわち、それが転移を起こす高い確率を有するかどうか、または後者が良性の腫瘍であるかどうかに左右される。第1の仮定では、一般に好まれる処置は、化学療法などの全身性処置であり、第2の仮定では、一般に好まれる処置は、放射線治療などの局所性処置である。
(i)上記被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
(ii)以前に得られた発現レベルをコントロールサンプル中の上記遺伝子の発現レベルと比較する工程
を含み、ここで、その発現レベルが、上記コントロールサンプル中の上記遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、上記被験体は、転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格である。本発明の特定の局面では、次いで、被験体は、骨転移を予防、阻害および/または処置する少なくとも1つの治療を投与される。
c−MAF遺伝子発現レベルが、上記参照値と比較して上昇していない場合、上記被験体は、骨分解を予防するための治療を受けるのに適格ではない。本方法の特定の態様では、次いで、被験体は、骨転移を予防、阻害および/または処置する少なくとも1つの治療が投与されない。
・化学療法は、がん細胞を破壊する医薬の使用である。それらの医薬は、通常、経口または静脈内の経路によって投与される。時折、化学療法は、放射線処置とともに使用される。肺がんに対する好適な化学療法処置としては、アントラサイクリン(ドキソルビシン、エピルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミンナノ粒子結合型パクリタキセル)、5−フルオロウラシル(5−FU持続注入、カペシタビン)、ビンカアルカロイド(ビノレルビン、ビンブラスチン)、ゲムシタビン、白金塩(シスプラチン、カルボプラチン)、シクロホスファミド、エトポシド、および上記の1つまたは複数の組み合わせ、例えば、シクロホスファミド/アントラサイクリン +/− 5−フルオロウラシルレジメン(例えば、ドキソルビシン/シクロホスファミド(AC)、エピルビシン/シクロホスファミド、(EC)シクロホスファミド/エピルビシン/5−フルオロウラシル(CEF)、シクロホスファミド/ドキソルビシン/5−フルオロウラシル(CAF)、5−フルオロウラシル/エピルビシン/シクロホスファミド(FEC))、シクロホスファミド/メトトレキサート(metothrexate)/5−フルオロウラシル(CMF)、アントラサイクリン/タキサン(例えば、ドキソルビシン/パクリタキセルまたはドキソルビシン/ドセタキセル)、ドセタキセル/カペシタビン、ゲムシタビン/パクリタキセル、タキサン/白金レジメン(例えば、パクリタキセル/カルボプラチンまたはドセタキセル/カルボプラチン)が挙げられるがこれらに限定されない。
・ホルモン治療は、いくつかのホルモンががん成長を促進するという事実に基づく。例えば、卵巣によって生成された女性におけるエストロゲンは、時折、乳がんの成長を促進する。これらのホルモンの産生を停止するためのいくつかの方法がある。1つの方法は、それらを生成する器官を摘出することであり、女性の場合は、卵巣であって、男性の場合は、精巣である。より頻繁には、これらの器官がホルモンを生成するのを予防するかまたはホルモンががん細胞に作用するのを予防する医薬を使用することができる。
・免疫療法は、がんと戦う患者の免疫系自体を助ける処置である。患者における転移を処置するために使用される免疫療法にはいくつかのタイプがある。これらとしては、サイトカイン、モノクローナル抗体および抗腫瘍ワクチンが挙げられるがこれらに限定されない。
Metsal Heat Rub、Midol Complete、Midol Extended Relief、Midol Liquid Gels、Midol PM、Midol Teen Formula、Migranin COATED TABLETS、ML3000、Mobic、Mohrus、Motrin、Motrin Cold and Sinus Pain、Motrin PM、Movalis ASPEN、MRX7EAT、Nalfon、Nalfon PEDINOL、Naprelan、Naprosyn、Naprosyn RPG LIFE SCIENCE、Naproxen IROKO、NCX4016、NCX701、NeoProfen LUNDBECK、Nevanac、Nexcede、Niflan、Norgesic MEDICIS、Novalgin、Nuprin SCOLR、Nurofen、Nurofen Cold and Flu、Nurofen Max Strength Migraine、Nurofen Plus、Nuromol、NyQuil with Vitamin C、Ocufen、OMS103HP、Oralease、Orudis ABBOTT JAPAN、Oruvail、Osteluc、OxycoDex、P54、Panadol、Panadol Actifast、Paradine、Paramax、Parfenac、Pedea、Pennsaid、Pentasa、Pentasa ORIFARM、Peon、Percodan、Percodan−Demi、PercoDex、Percogesic、Perfalgan、PL2200、PL3100、Ponstel、Prexige、Prolensa、PSD508、R−Ketoprofen、Rantudil、Relafen、Remura、Robaxisal、Rotec、Rowasa、ROX828、RP19583、RQ00317076、Rubor、Salofalk、Salonpas、Saridon、SDX101、Seltouch、sfRowasa、Shinbaro、Sinumax、Sinutab、Sinutab、sinus、Spalt、Sprix、Strefen、Sudafed Cold and Cough、Sudafed Head Cold and Sinus、Sudafed PE Cold plus Cough、Sudafed PE Pressure plus Pain、Sudafed PE、Severe Cold、Sudafed PE Sinus Day plus Night Relief Day Tablets、Sudafed PE Sinus Day plus Night Relief Night Tablets、Sudafed PE Sinus plus Anti−inflammatory Pain Relief、Sudafed Sinus Advance、Surgam、Synalgos−DC、Synflex、Tavist allergy/sinus/headache、TDS943、TDT070、Theraflu Cold and Sore Throat、Theraflu Daytime Severe Cold and Cough、Theraflu Daytime Warming Relief,Theraflu Warming Relief Caplets Daytime Multi−Symptom Cold、Theraflu Warming Relief Cold and Chest Congestion、Thomapyrin、Thomapyrin C、Thomapyrin Effervescent、Thomapyrin Medium、Tilcotil、Tispol、Tolectin、Toradol、TPR100、TQ1011、Trauma−Salbe、Trauma−Salbe Kwizda、Treo、Treximet、Trovex、TT063、Tylenol、Tylenol Allergy Multi−Symptom、Tylenol Back Pain、Tylenol Cold & Cough Daytime、Tylenol Cold & Cough Nighttime、Tylenol Cold and Sinus Daytime、Tylenol Cold and Sinus Nighttime、Tylenol Cold Head Congestion Severe、Tylenol Cold Multi Symptom Daytime、Tylenol Cold Multi Symptom Nighttime Liquid、Tylenol Cold Multi Symptom Severe、Tylenol Cold Non−Drowsiness Formula、Tylenol Cold Severe Congestion Daytime、Tylenol Complete Cold,Cough and Flu Night time、Tylenol Flu Nighttime、Tylenol Menstrual、Tylenol PM、Tylenol Sinus Congestion & Pain Daytime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Nighttime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Severe、Tylenol Sinus Severe Congestion Daytime、Tylenol Ultra Relief、Tylenol with Caffeine and Codeine phosphate、Tylenol with Codeine phosphate、Ultra Strength Bengay Cream、Ultracet、UR8880、V0498TA01A、Vicks NyQuil Cold and Flu Relief、Vicoprofen、Vimovo、Voltaren Emulgel、Voltaren GEL、Voltaren NOVARTIS CONSUMER HEALTH GMBH、Voltaren XR、VT122、Xefo、Xefo Rapid、Xefocam、Xibrom、XL3、Xodol、XP20B、XP21B、XP21L、ZipsorおよびZoenasaから選択される。別の態様において、COX−2インヒビターは、当該分野で公知の方法によって特定され得る(例えば、Dannhardt,G.and Kiefer,W.Cyclooxygenase inhibitors−current status and future prospects.2001.Eur.J.Med.Chem.36:109−126(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。いくつかの態様において、COX−2インヒビターは、進行した肺がんを有する患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、COX−2インヒビターは、第2の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第2の処置は、本明細書中に記載される任意の処置である。いくつかの態様において、COX−2インヒビターは、デノスマブ、Zometa(http://www.us.zometa.com/index.jsp?usertrack.filter_applied=true&NovaId=2935376934467633633;最終アクセス日2012年12月2日)、CarbozantinibまたはCabozantinib、PTHLH(副甲状腺ホルモン様ホルモン)またはPTHrP(副甲状腺ホルモン関連タンパク質)を阻止する抗体またはペプチドからなる群より選択される第2の処置と組み合わせて使用される。
・副甲状腺ホルモン(PTH)インヒビターおよび副甲状腺様ホルモン(PTHLH)インヒビター(阻止抗体を含む)またはそれらの組換え型(PTHのアミノ酸7〜34に対応するテリパラチド)。このホルモンは、破骨細胞を刺激してその活性を高めることによって作用する。
・ラネル酸ストロンチウムは、代替の経口処置であり、骨芽細胞の増殖を刺激し、破骨細胞の増殖を阻害するので、「二重作用骨剤(dual action bone agents)」(DABA)と呼ばれる薬物の群の一部を形成する。
・「エストロゲンレセプター調節因子(modulator)」(SERM)は、機序に関係なくエストロゲンがレセプターに結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物のことを指す。エストロゲンレセプター調節因子の例としては、とりわけ、エストロゲンプロゲスターゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン(lasofoxifene)、TSE−424、タモキシフェン、イドキシフェン(idoxifene)、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント(fluvestrant)、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノエート 4,4’ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。
・カルシトニンは、カルシトニンレセプターを介して破骨細胞の活性を直接阻害する。カルシトニンレセプターは、破骨細胞の表面上で同定されている。
・ビスホスホネートは、骨粗鬆症および骨転移を伴うがん(後者は、乳がんおよび前立腺がんに関連する高カルシウム血症を伴うかまたは伴わない)などの、骨吸収および再吸収を伴う疾患の予防および処置のために使用される医薬品の群である。本発明の第5の方法によってデザインされる治療において使用され得るビスホスホネートの例としては、窒素含有ビスホスホネート(例えば、パミドロネート、ネリドロネート(neridronate)、オルパドロネート(olpadronate)、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、インカドロネート、ゾレドロネート(zoledronate)またはゾレドロン酸など)および窒素非含有ビスホスホネート(例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
・「カテプシンKインヒビター」とは、カテプシンKシステインプロテアーゼ活性に干渉する化合物のことを指す。カテプシンKインヒビターの非限定的な例としては、4−アミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体(Novartis Pharma GMBHの名称下の国際特許出願WO03/020278に記載されている)、公報WO03/020721(Novartis Pharma GMBH)および公報WO04/000843(ASTRAZENECA AB)に記載されているピロロ−ピリミジン、ならびにAxys Pharmaceuticalsの公報PCT WO00/55126、Merck Frosst Canada & Co.およびAxys PharmaceuticalsのWO01/49288に記載されているインヒビターが挙げられる。
・本明細書中で使用されるとき「DKK−1(Dickkopf−1)インヒビター」は、DKK−1活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。DKK−1は、主に成体の骨において発現され、溶骨性病変を有するミエローマ患者においてアップレギュレートされる、可溶性Wnt経路アンタゴニストである。DKK−1を標的化する薬剤は、多発性骨髄腫患者における溶骨性骨疾患の予防に役割を果たし得る。Novartis製のBHQ880は、ファースト・イン・クラスの完全にヒトの抗DKK−1中和抗体である。前臨床試験は、BHQ880が骨形成を促進し、それによって、腫瘍が誘導する溶骨性疾患を阻害するという仮説を支持している(Ettenberg S.ら、American Association for Cancer Research Annual Meeting.April 12−16,2008;San Diego,Calif.要旨)。
・本明細書中で使用されるとき「METおよびVEGFR2の二重インヒビター」は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである任意の化合物のことを指す。METは、腫瘍細胞および内皮細胞だけでなく、骨芽細胞(骨を形成する細胞)および破骨細胞(骨を除去する細胞)においても発現される。HGFは、これらの細胞型のすべてにおいてMETに結合し、MET経路に複数のオートクラインループおよびパラクリンループにおける重要な役割を与える。腫瘍細胞におけるMETの活性化は、転移性の骨病変の確立において重要であるとみられる。同時に、骨芽細胞および破骨細胞におけるMET経路の活性化は、異常な骨の成長(すなわち、芽細胞性の病変)または破壊(すなわち、溶解性の病変)を含む骨転移の病理学的特色をもたらし得る。したがって、MET経路の標的化は、転移性の骨病変の確立および進行を予防する実行可能なストラテジーであり得る。以前はXL184(CAS849217−68−1)として知られていたカボザンチニブ(cabozantinib)(Exelixis,Inc)は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである。複数の前臨床試験において、カボザンチニブは、腫瘍細胞を死滅させ、転移を減少させ、血管新生(腫瘍の成長を支えるために必要な新しい血管の形成)を阻害することが示されている。別の好適な二重インヒビターは、E7050(N−[2−フルオロ−4−({2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニルアミノピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(2R,3R)−タルトレート)(CAS928037−13−2)またはフォレチニブ(foretinib)(GSK1363089、XL880、CAS849217−64−7としても知られる)である。
・本明細書中で使用されるとき「RANKLインヒビター」は、RANK活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。RANKLは、ストローマ細胞およびT−リンパ球細胞の骨芽細胞膜の表面上に見出され、これらのT−リンパ球細胞は、それを分泌する能力が証明されている唯一の細胞である。その主要な機能は、骨吸収に関わる細胞である破骨細胞の活性化である。RANKLインヒビターは、RANKLがそのレセプター(RANK)に結合するのを阻止すること、RANK媒介性シグナル伝達を阻止すること、またはRANKLの転写もしくは翻訳を阻止することによってRANKLの発現を減少させることによって、作用し得る。本発明における使用に適したRANKLアンタゴニストまたはインヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
・RANKLに結合することができ、RANKタンパク質の細胞外ドメインの全体またはフラグメントを含む、好適なRANKタンパク質。可溶性RANKは、マウスもしくはヒトRANKポリペプチドのシグナルペプチドおよび細胞外ドメインを含み得るか、またはあるいは、シグナルペプチドが除去されたそのタンパク質の成熟型が使用され得る。
・オステオプロテゲリンまたはRANKL結合能を有するそのバリアント。
・RANKL特異的アンチセンス分子。
・RANKLの転写産物をプロセシングすることができるリボザイム。
・特異的な抗RANKL抗体。「抗RANKL抗体またはRANKLに対し指向する抗体」は、1つまたは複数のRANKLの機能を阻害する、核因子κBに対する活性化レセプターのリガンド(RANKL)に特異的に結合することができるすべての抗体と本明細書中で理解される。それらの抗体は、当業者に公知の任意の方法を用いて調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で動物を免疫することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら(Nature,1975,256:495)に記載されている方法を用いて調製される。本発明の文脈において好適な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、フラグメント「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFv、ダイアボディおよび二重特異性抗体が挙げられる。
・特異的な抗RANKLナノボディ。ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体の独特の構造的および機能的特性を含む、抗体由来の治療タンパク質である。ナノボディ技術は、ラクダ科動物(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見の後に、最初に開発された。ナノボディの一般構造は、
FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4
であり、ここで、FR1からFR4は、フレームワーク領域1〜4であり、CDR1からCDR3は、相補性決定領域1〜3である。これらの重鎖抗体は、単一の可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含む。重要なことには、クローニングされ、単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能を有する完全に安定なポリペプチドである。独特の構造的および機能的特性を有するこれらの新しく発見されたVHHドメインは、Ablynxがナノボディと名付けた新世代の治療用抗体の基礎を形成している。
うちの2つ以上の薬剤が組み合わされる組合せ処置が行われ得るか、または上記薬剤は、他のサプリメント(例えば、カルシウムまたはビタミンD)もしくはホルモン処置と組合わされ得る。
既に骨に転移しており、c−MAFレベルが上昇している肺がんに罹患している患者は、破骨細胞活性の上昇によって引き起こされる骨分解の予防を目指した治療から特に利益を得ることができる。
(i)上記被験体の骨由来の転移性腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および
(ii)以前に得られた発現レベルをコントロールサンプル中の上記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
発現レベルが、コントロールサンプル中の上記遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、上記被験体は、骨分解の予防を目指す治療を受けるのに適格であり、
発現レベルが上記参照値と比較して上昇していない場合、上記被験体は、骨転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格ではない方法に関する。
・副甲状腺ホルモン(PTH)またはその組換え型(PTHのアミノ酸1〜34に対応するテリパラチド)。このホルモンは、骨芽細胞を刺激してその活性を高めることによって作用する。
・ラネル酸ストロンチウムは、代替の経口処置であり、骨芽細胞の増殖を刺激し、破骨細
胞の増殖を阻害するので、「二重作用骨剤」(DABA)と呼ばれる薬物の群の一部を形成する。
・「エストロゲンレセプター調節因子」(SERM)は、機序に関係なくエストロゲンがレセプターに結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物のことを指す。エストロゲンレセプター調節因子の例としては、とりわけ、エストロゲンプロゲスターゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、TSE−424、タモキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノエート 4,4’ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。
・カルシトニンは、カルシトニンレセプターを介して破骨細胞の活性を直接阻害する。カルシトニンレセプターは、破骨細胞の表面上で同定されている。
・ビスホスホネートは、骨粗鬆症および骨転移を伴うがん(後者は、乳がんおよび前立腺がんに関連する高カルシウム血症を伴うかまたは伴わない)などの、骨吸収および再吸収を伴う疾患の予防および処置のために使用される医薬品の群である。本発明の第3の方法によってデザインされる治療において使用され得るビスホスホネートの例としては、窒素含有ビスホスホネート(例えば、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、インカドロネート、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸など)および窒素非含有ビスホスホネート(例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
・「カテプシンKインヒビター」とは、カテプシンKシステインプロテアーゼ活性に干渉する化合物のことを指す。カテプシンKインヒビターの非限定的な例としては、4−アミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体(Novartis Pharma GMBHの名称下の国際特許出願WO03/020278に記載されている)、公報WO03/020721(Novartis Pharma GMBH)および公報WO04/000843(ASTRAZENECA AB)に記載されているピロロ−ピリミジン、ならびにAxys Pharmaceuticalsの公報PCT WO00/55126、Merck Frosst Canada & Co.およびAxys PharmaceuticalsのWO01/49288に記載されているインヒビターが挙げられる。
・本明細書中で使用されるとき「DKK−1(Dickkopf−1)インヒビター」は、DKK−1活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。DKK−1は、主に成体の骨において発現され、溶骨性病変を有するミエローマ患者においてアップレギュレートされる、可溶性Wnt経路アンタゴニストである。DKK−1を標的化する薬剤は、多発性骨髄腫患者における溶骨性骨疾患の予防に役割を果たし得る。Novartis製のBHQ880は、ファースト・イン・クラスの完全にヒトの抗DKK−1中和抗体である。前臨床試験は、BHQ880が骨形成を促進し、それによって、腫瘍が誘導する溶骨性疾患を阻害するという仮説を支持している(Ettenberg S.ら、American Association for Cancer Research Annual Meeting.4月 12−16,2008;San Diego,Calif.要旨)。
・本明細書中で使用されるとき「METおよびVEGFR2の二重インヒビター」は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである任意の化合物のことを指す。METは、腫瘍細胞および内皮細胞だけでなく、骨芽細胞(骨を形成する細胞)および破骨細胞(骨を除去する細胞)においても発現される。HGFは、これらの細胞型のすべてにおけるMETに結合し、MET経路に、複数のオートクラインループおよびパラクリンループにおいて重要な役割を与える。腫瘍細胞におけるMETの活性化は、転移性の骨病変の確立において重要であるとみられる。同時に、骨芽細胞および破骨細胞におけるMET経路の活性化は、異常な骨の成長(すなわち、芽細胞性の病変)または破壊(すなわち、溶解性の病変)を含む骨転移の病理学的特色をもたらし得る。したがって、MET経路の標的化は、転移性の骨病変の確立および進行の予防の実行可能なストラテジーであり得る。以前はXL184(CAS849217−68−1)として知られていたカボザンチニブ(Exelixis,Inc)は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである。複数の前臨床試験において、カボザンチニブは、腫瘍細胞を死滅させ、転移を減少させ、血管新生(腫瘍の成長を支えるために必要な新しい血管の形成)を阻害することが示されている。別の好適な二重インヒビターは、E7050(N−[2−フルオロ−4−({2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニルアミノピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(2R,3R)−タルトレート)(CAS928037−13−2)またはフォレチニブ(GSK1363089、XL880、CAS849217−64−7としても知られる)である。
・本明細書中で使用されるとき「RANKLインヒビター」は、RANK活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。RANKLは、ストローマ細胞およびT−リンパ球細胞の骨芽細胞膜の表面上に見出され、これらのT−リンパ球細胞は、それを分泌する能力が証明されている唯一の細胞である。その主要な機能は、骨吸収に関わる細胞である破骨細胞の活性化である。RANKLインヒビターは、RANKLがそのレセプター(RANK)に結合するのを阻止すること、RANK媒介性シグナル伝達を阻止すること、またはRANKLの転写もしくは翻訳を阻止することによってRANKLの発現を減少させることによって、作用し得る。本発明における使用に適したRANKLアンタゴニストまたはインヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
・RANKLに結合することができ、RANKタンパク質の細胞外ドメインの全体またはフラグメントを含む、好適なRANKタンパク質。可溶性RANKは、マウスもしくはヒトRANKポリペプチドのシグナルペプチドおよび細胞外ドメインを含み得るか、またはあるいは、シグナルペプチドが除去されたそのタンパク質の成熟型が使用され得る。
・オステオプロテゲリンまたはRANKL結合能を有するそのバリアント。
・RANKL特異的アンチセンス分子。
・RANKLの転写産物をプロセシングすることができるリボザイム。
・特異的な抗RANKL抗体。「抗RANKL抗体またはRANKLに対し指向する抗体」は、1つまたは複数のRANKLの機能を阻害する、核因子κBに対する活性化レセプターのリガンド(RANKL)に特異的に結合することができるすべての抗体と本明細書中で理解される。それらの抗体は、当業者に公知の任意の方法を用いて調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で動物を免疫することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら(Nature,1975,256:495)に記載されている方法を用いて調製される。本発明の文脈において好適な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、フラグメント「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFv、ダイアボディおよび二重特異性抗体が挙げられる。
・特異的な抗RANKLナノボディ。ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体の独特の構造的および機能的特性を含む、抗体由来の治療タンパク質である。ナノボディ技術は、ラクダ科動物(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見の後に、最初に開発された。ナノボディの一般構造は、
であり、ここで、FR1からFR4は、フレームワーク領域1〜4であり、CDR1からCDR3は、相補性決定領域1〜3である。これらの重鎖抗体は、単一の可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含む。重要なことには、クローニングされ、単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能を有する完全に安定なポリペプチドである。独特の構造的および機能的特性を有するこれらの新しく発見されたVHHドメインは、Ablynxがナノボディと名付けた新世代の治療用抗体の基礎を形成している。
Metsal Heat Rub、Midol Complete、Midol Extended Relief、Midol Liquid Gels、Midol PM、Midol Teen Formula、Migranin COATED TABLETS、ML3000、Mobic、Mohrus、Motrin、Motrin Cold and Sinus Pain、Motrin PM、Movalis ASPEN、MRX7EAT、Nalfon、Nalfon PEDINOL、Naprelan、Naprosyn、Naprosyn RPG LIFE SCIENCE、Naproxen IROKO、NCX4016、NCX701、NeoProfen LUNDBECK、Nevanac、Nexcede、Niflan、Norgesic MEDICIS、Novalgin、Nuprin SCOLR、Nurofen、Nurofen Cold and Flu、Nurofen Max Strength Migraine、Nurofen Plus、Nuromol、NyQuil with Vitamin C、Ocufen、OMS103HP、Oralease、Orudis ABBOTT JAPAN、Oruvail、Osteluc、OxycoDex、P54、Panadol、Panadol Actifast、Paradine、Paramax、Parfenac、Pedea、Pennsaid、Pentasa、Pentasa ORIFARM、Peon、Percodan、Percodan−Demi、PercoDex、Percogesic、Perfalgan、PL2200、PL3100、Ponstel、Prexige、Prolensa、PSD508、R−Ketoprofen、Rantudil、Relafen、Remura、Robaxisal、Rotec、Rowasa、ROX828、RP19583、RQ00317076、Rubor、Salofalk、Salonpas、Saridon、SDX101、Seltouch、sfRowasa、Shinbaro、Sinumax、Sinutab、Sinutab、sinus、Spalt、Sprix、Strefen、Sudafed Cold and Cough、Sudafed Head Cold and Sinus、Sudafed PE Cold plus Cough、Sudafed PE Pressure plus Pain、Sudafed PE、Severe Cold、Sudafed PE Sinus Day plus Night Relief Day Tablets、Sudafed PE Sinus Day plus Night Relief Night Tablets、Sudafed PE Sinus plus Anti−inflammatory Pain Relief、Sudafed Sinus Advance、Surgam、Synalgos−DC、Synflex、Tavist allergy/sinus/headache、TDS943、TDT070、Theraflu Cold and Sore Throat、Theraflu Daytime Severe Cold and Cough、Theraflu Daytime Warming Relief,Theraflu Warming Relief Caplets Daytime Multi−Symptom Cold、Theraflu Warming Relief Cold and Chest Congestion、Thomapyrin、Thomapyrin C、Thomapyrin Effervescent、Thomapyrin Medium、Tilcotil、Tispol、Tolectin、Toradol、TPR100、TQ1011、Trauma−Salbe、Trauma−Salbe Kwizda、Treo、Treximet、Trovex、TT063、Tylenol、Tylenol Allergy Multi−Symptom、Tylenol Back Pain、Tylenol Cold & Cough Daytime、Tylenol Cold & Cough Nighttime、Tylenol Cold and Sinus Daytime、Tylenol Cold and Sinus Nighttime、Tylenol Cold Head Congestion Severe、Tylenol Cold Multi Symptom Daytime、Tylenol Cold Multi Symptom Nighttime Liquid、Tylenol Cold Multi Symptom Severe、Tylenol Cold Non−Drowsiness Formula、Tylenol Cold Severe Congestion Daytime、Tylenol Complete Cold,Cough and Flu Night time、Tylenol Flu Nighttime、Tylenol Menstrual、Tylenol PM、Tylenol Sinus Congestion & Pain Daytime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Nighttime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Severe、Tylenol Sinus Severe Congestion Daytime、Tylenol Ultra Relief、Tylenol with Caffeine and Codeine phosphate、Tylenol with Codeine phosphate、Ultra Strength Bengay Cream、Ultracet、UR8880、V0498TA01A、Vicks NyQuil Cold and Flu Relief、Vicoprofen、Vimovo、Voltaren Emulgel、Voltaren GEL、Voltaren NOVARTIS CONSUMER HEALTH GMBH、Voltaren XR、VT122、Xefo、Xefo Rapid、Xefocam、Xibrom、XL3、Xodol、XP20B、XP21B、XP21L、ZipsorおよびZoenasaから選択される。別の態様において、COX−2インヒビターは、当該分野で公知の方法によって特定され得る(例えば、Dannhardt,G.and Kiefer,W.Cyclooxygenase inhibitors−current status and future prospects.2001.Eur.J.Med.Chem.36:109−126(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。いくつかの態様において、COX−2インヒビターは、進行した肺がんを有する患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、COX−2インヒビターは、第2の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第2の処置は、本明細書中に記載される任意の処置である。いくつかの態様において、COX−2インヒビターは、デノスマブ、Zometa(http://www.us.zometa.com/index.jsp?usertrack.filter_applied=true&NovaId=2935376934467633633;最終アクセス日2012年12月2日)、CarbozantinibまたはCabozantinib、PTHLH(副甲状腺ホルモン様ホルモン)またはPTHrP(副甲状腺ホルモン関連タンパク質)を阻止する抗体またはペプチドからなる群より選択される第2の処置と組み合わせて使用される。
一態様において、本発明は、肺がんを有する被験体における転移の診断(以後、本発明の第4の診断方法)および/または肺がんを有する被験体において転移を起こす傾向の予後診断のためのインビトロでの方法であって、c−MAF遺伝子が上記被験体の腫瘍組織サンプルにおいて増幅しているか否かを決定する工程を含み、上記遺伝子がコントロールサンプルと比較して増幅している場合、上記被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移を起こす傾向がより高い、方法に関する。
別の態様において、本発明は、肺がんに罹患している患者の臨床転帰を予測するためのインビトロでの方法に関し、その方法は、上記被験体のサンプル中のc−MAF遺伝子が、転座しているかを決定する工程を含み、ここで、c−MAF遺伝子の転座は、不良な臨床転帰を示す。
別の態様において、本発明は、肺がんに罹患している患者の臨床転帰を予測するためのインビトロでの方法(本明細書中以後、本発明の第7の方法)に関し、その方法は、上記被験体のサンプル中のc−MAF遺伝子が、参照遺伝子コピー数と比べて増幅されているかまたは転座しているかを決定する工程を含み、ここで、上記参照遺伝子コピー数と比較したときのc−MAF遺伝子の増幅は、不良な臨床転帰を示す。
c−MAF阻害剤を使用する骨転移の処置
c−MAF遺伝子発現阻害剤または上記遺伝子によってコードされるタンパク質の阻害剤は、肺がん転移の処置および/または予防において使用することができる。
本発明のさらなる態様は、発現を阻害する、例えば、活性が阻害されるべきであるc−MAFをコードする核酸の転写および/または翻訳を阻害するための、単離された「アンチセンス」核酸の使用に関する。アンチセンス核酸は、従来の塩基相補性によって、または、例えば、二重らせんの主溝(large groove)における特異的な相互作用を介して二本鎖DNAに結合する場合、薬物の可能性のある標的に結合し得る。通常、これらの方法は、当該分野において通常使用される一連の技法のことを指し、それらには、オリゴヌクレオチド配列への特異的結合に基づく任意の方法が含まれる。
低分子干渉RNAまたはsiRNAは、RNA干渉によって標的遺伝子の発現を阻害することができる物質である。siRNAは、化学的に合成され得るか、インビトロ転写によって得ることができるか、または標的細胞においてインビボで合成され得る。代表的には、siRNAは、15〜40ヌクレオチド長の二本鎖RNAからなり、1〜6ヌクレオチドの3’および/または5’突出領域を含み得る。その突出領域の長さは、siRNA分子の全長と無関係である。siRNAは、転写後の標的メッセンジャーの分解またはサイレンシングによって作用する。
・ヌクレオチド間の結合が天然に見られる結合と異なる(例えば、ホスホロチオネート結合)siRNA
・フルオロフォアなどの機能的な試薬とRNA鎖の結合体
・2’位の種々のヒドロキシル官能基での修飾による、RNA鎖の末端、特に3’末端の修飾
・2’−O−メチルリボースまたは2’−O−フルオロリボースのような2’位におけるO−アルキル化残基などの改変された糖を有するヌクレオチド
・ハロゲン化された塩基(例えば、5−ブロモウラシルおよび5−ヨードウラシル)、アルキル化された塩基(例えば、7−メチルグアノシン)などの改変された塩基を有するヌクレオチド
が挙げられる。
ができる。siRNAをデザインするための基礎と考えられるヌクレオチド配列の領域は、限定的でなく、それは、コード配列(開始コドンと終止コドンの間)の領域を含み得るか、またはあるいは、好ましくは、25〜50ヌクレオチド長で、開始コドンに対して3’方向の任意の位置の非翻訳5’または3’領域の配列を含み得る。siRNAをデザインする1つの方法は、AA(N19)TTモチーフの識別(ここで、Nは、c−MAF遺伝子配列内の任意のヌクレオチドであり得る)および高G/C含有量を有するそれらのモチーフの選択を含む。上記モチーフが見つからない場合、NA(N21)モチーフ(ここで、Nは、任意のヌクレオチドであり得る)を識別することができる。
他方で、本発明は、本発明のc−MAF遺伝子の発現を阻害するDNA酵素の使用も企図する。DNA酵素は、アンチセンス技術とリボザイム技術の両方の機構的な特色のいくつかを組み込んでいる。DNA酵素は、アンチセンスオリゴヌクレオチドと同様の特定の標的核酸配列を認識するが、それにもかかわらず、リボザイムと同様に触媒性であり、標的核酸を特異的に切断するように、デザインされる。
活性が阻害されるべきであるc−MAFをコードするmRNAの翻訳を妨げるために標的mRNAの転写産物を触媒的に切断するためにデザインされたリボザイム分子もまた、使用され得る。リボザイムは、特定のRNAの切断を触媒することができる酵素的RNA分子である(概説として、Rossi,Current Biology 4:469−471,1994を参照のこと)。リボザイムの作用機序は、相補的な標的RNAへのリボザイム分子配列の特異的なハイブリダイゼーションとその後のエンドヌクレアーゼによる切断事象を含む。リボザイム分子の組成は、好ましくは、標的mRNAに相補的な1つまたは複数の配列およびmRNAの切断を担う周知の配列または機能的に等価な配列を含む(例えば、米国特許第5093246号を参照のこと)。
本発明の文脈において、「阻害性抗体」は、c−MAFタンパク質に特異的に結合して、上記タンパク質の機能の1つまたは複数、好ましくは、転写に関連する機能を阻害することができる任意の抗体と理解される。それらの抗体は、当業者に公知である任意の方法(そのうちのいくつかが上で述べられた)を使用して、調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で動物を免疫することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら(Nature,1975,256:495)によって記載された方法を用いて調製される。本発明の文脈において、好適な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFvフラグメント、ダイアボディ、二重特異性抗体、アルファボディ、シクロペプチドおよびステープルドペプチドが挙げられる。いったん、c−MAFタンパク質結合能を有する抗体が同定されたら、このタンパク質の活性を阻害することができる抗体が、阻害剤識別アッセイを用いて選択される。
本明細書中で使用されるとき、用語「阻害性ペプチド」とは、上で説明されたようにc−MAFタンパク質に結合してその活性を阻害することができる、すなわち、c−MAFの遺伝子転写を活性化させることができることを妨げる、ペプチドのことを指す。
mafファミリーのタンパク質は、ホモ二量体化およびAP−1ファミリーの他のメンバー(例えば、FosおよびJun)とのヘテロ二量体化をすることができるので、c−MAF活性を阻害する1つの方法は、c−MAFと二量体化することができるが転写を活性化させる能力を欠くネガティブドミナントの使用によるものである。したがって、ネガティブc−MAFドミナントは、細胞に存在し、トランス活性化ドメイン(例えば、mafK、mafF、mafgおよびpi8)を含むアミノ末端の3分の2を欠く、任意の小さいmafタンパク質であり得る(Fujiwaraら(1993)Oncogene 8,2371−2380;Igarashiら(1995)J.Biol.Chem.270,7615−7624;Andrewsら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90,11488−11492;Kataokaら(1995)Mol.Cell.Biol.15,2180−2190)(Kataokaら(1996)Oncogene 12,53−62)。
本発明における使用に適した他のc−MAF阻害性化合物としては、以下が挙げられる:
本発明者らは、c−MAFレベルが、転移、好ましい実施形態において骨転移において上昇していることを決定した。骨に転移しており、かつ上記転移においてc−MAFレベルが上昇している肺がんに罹患している患者は、破骨細胞活性の上昇によって引き起こされる骨分解の予防を目指した治療から特に利益を得ることができる。
別の態様において、本発明は、肺がんに罹患している被験体における前記がんの骨転移を予測するためのキットに関し、そのキットは:a)前記被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベルを定量するための手段;およびb)前記サンプル中の定量されたc−MAFの発現レベルを参照c−MAF発現レベルと比較するための手段を備える。
別の態様において、本発明は、肺がんに罹患している被験体のサンプルをタイプ分けするためのインビトロでの方法に関し、その方法は:
a)前記被験体からサンプルを提供する工程;
b)前記サンプル中のc−MAFの発現レベルを定量する工程;
c)定量されたc−MAFの発現レベルをc−MAF発現の所定の参照レベルと比較することによって前記サンプルをタイプ分けする工程;
を含み、ここで、前記タイプ分けは、前記被験体における骨転移のリスクに関する予後情報を提供する。
別の態様において、本発明は、肺がんに罹患している被験体をコホートに分類するための方法に関し、その方法は:a)前記被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベルを決定する工程;b)前記サンプル中のc−MAFの発現レベルをc−MAF発現の所定の参照レベルと比較する工程;およびc)そのサンプル中のc−MAFの前記発現レベルに基づいて、前記被験体をコホートに分類する工程を含む。
転移、特に骨転移のリスクのある患者を同定するためのc−MAFおよび16q22−24の臨床的関連性および予後診断値
c−MAFを、様々な肺がん患者サンプルコホートにおいて試験した。肺がん原発性腫瘍のトランスクリプトームを含有する遺伝子発現プロファイルおよび転移についての臨床上の注記を含む第1のもの、ならびに組織マイクロアレイの形態をしている肺腫瘍生検材料および骨転移までの時間および全生存についての臨床上の注記に基づく第2のコホート。これらの腫瘍は、すべての肺がんサブタイプおよび期を代表するものである。第1のコホートにおいて、c−MAF遺伝子の発現は、転移までの時間を含む、臨床上のパラメーターと相関する。同様に、原発性腫瘍診断後の骨再発および全生存についての臨床上の注記を使用して、c−MAF特異的抗体およびc−MAF遺伝子座特異的FISHプローブを使用する免疫組織化学および蛍光インサイチュハイブリダイゼーションによるc−MAFタンパク質発現のレベルおよび16q23ゲノムの増加を決定し、c−MAF発現のレベルおよび16q23ゲノムの増加と骨再発のリスクとの間の関連性を確立する、肺原発性腫瘍生検材料の第2のセット(n=74)。
患者コホートI
発明者らは、これらの腫瘍中のMAF発現が転移と相関するかどうかを確かめるために適切な統計分析を行った。発明者らは、EGFRおよびKRAS突然変異体ならびにSCLCおよびNSCLCを含む肺原発性腫瘍のコホートを使用した。患者の情報は、Chitale D、Gong Y、Taylor BS、Broderick S、Brennan C、Somwar R、Golas B、Wang L、Motoi N、Szoke J、Reinersman JM、Major J、Sander C、Seshan VE、Zakowski MF、Rusch V、Pao W、Gerald W、Ladanyi M.「An integrated genomic analysis of lung cancer reveals loss of DUSP4 in EGFR−mutant tumors.」Oncogene. 2009; 28: 2773−83から抽出した。
統計分析はすべて、Bioconductor(Gentlemanら(2004))を使用して、Rで実行した。
発明者らは、発明者らがMAF発現を通して転移表現型について説明することができるかどうかを確かめるためにCox比例ハザードモデルを調整した(Packaged survivalのRファンクションcoxphを使用)。c−MAFは、統計的に有意な効果を有した(affymetrixアレイにおいてc−MAFに対して特異的な3つの独立したプローブを使用)。肺原発性腫瘍におけるc−MAFの遺伝子発現が、カプラン・マイヤープロットにおいて観察され、得られたHRおよびp値によって強調されるように、転移と有意に相関した(図1)。患者コホートII
c−MAF遺伝子発現は、肺がんにおいて、転移、特に骨転移のリスクに関連する。
c−MAF骨転移遺伝子の発現は、上記に記載される肺がん発現データセットを使用する、転移を含む臨床パラメーターと相関した。図1において説明されるように、c−MAF発現は、高リスクの転移と関連した。標準的な統計分析の後に、発明者らは、これらの腫瘍におけるMAF発現が転移と有意に相関することを示した。EGFRおよびKRAS突然変異体ならびにSCLCおよびNSCLCを含む肺原発性腫瘍のコホートを使用した。統計分析はすべて、Bioconductor(Gentlemanら(2004))を使用して実行した。
c−MAF発現は、骨転移のリスクに関連する。
免疫組織化学分析
肺がんの転移についてのc−MAF発現の予後値および予測値を評価した。c−MAFタンパク質レベルを免疫組織化学(IHC)によって決定した。MAF免疫染色を、コンピュータ処理された測定値によってスコア付けした。各検体の9つの代表的な画像を、Nuance FX Multispectral Imaging System(CRI Inc)を備えたDM2000Leica顕微鏡を使用して420〜700nmにおいて10nm波長の間隔で取得した。画像のスペクトルデータセットを取得する前に、各波長においてデバイスのウェルをおよそ90%満たすのに必要な露出時間を決定するためにスライドのブランク領域をイメージングしつつ、自動露出ルーチンを行い、線源強度、フィルター透過効率およびカメラ感度のばらつきを補償した。純粋なDABおよびヘマトキシリン色素の色のライブラリーを作製し、Nuance1.6.4ソフトウェアを使用してそれらの色を分離(unmix)するために使用した。次いで、参照のキューブ(種々の波長において撮影された大量の画像)を、各新規症例に対して取得した後、同じ露出時間を使用して3つの代表的な組織の視野のスペクトルイメージングを得た。画像の逆重畳の後、照明の不均一を補償するためにスペクトルデータをフラットフィールド処理し(flat fielded)、バックグラウンドにフィルターにかけた。ベールの法則の変換を使用して、参照キューブで除算したサンプルの比の負のlogを得ることによって、陽性シグナルを透過濃度から光学密度単位に変換した。コンピュータ支援閾値(computer−aided threshold)を設定した。それにより、すべての陽性シグナルを強調する疑似カラー画像が生成される。解析によって、目的の領域の平均強度からc−MAFの定量的データが得られた。上皮細胞(正常および悪性)の核だけが、異なるサイズ閾値を設定することによって自動的に検出され、ストローマ細胞またはリンパ球の核はそうではなく、それらは、病理学者によって確認された。各症例を、統計解析のために目的の全領域のシグナル強度の平均値について算出した。コンピュータ処理された測定値の出力によって、c−MAF発現について1160〜99760の光学密度単位(O.D.)の範囲の連続データが生成された。標準的な手順により、受信者動作曲線に基づいて、高および低発現についてカットオフ(20000O.D.)を決定した(AUC 0.802)。結果を表3において概説する。
16q22−q24(c−MAF遺伝子を含む)染色体増幅は、肺がんにおける転移、特に骨転移を予測し、そのリスクの予後診断指標となる。
次に、発明者らは、c−MAF遺伝子の遺伝子座を含むchr16q22−q24における増加が、肺がん患者における骨転移のリスクに関連するかどうかを決定した。この目的ために、chr16q22−q24増幅を同定する16q23 14q32二重蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)プローブを、16q22−24領域のコピーの数を測定するために使用した。14q32プローブはまた、腫瘍倍数性を標準化するためにも使用した。
(項目1)
肺がんを有する被験体における転移の診断のためのおよび/または肺がんを有する被験体において転移を起こす傾向の予後診断のためのインビトロでの方法であって、
(i)前記被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および
(ii)以前に得られた発現レベルをコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
前記遺伝子の発現レベルが、前記コントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、前記被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移を起こす傾向がより高い、方法。
(項目2)
肺がんを有する被験体のための個別化治療をデザインするためのインビトロでの方法であって、
(i)前記被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および
(ii)以前に得られた発現レベルをコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
前記発現レベルが、前記コントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、前記被験体は、転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格である、方法。
(項目3)
前記転移が、骨転移である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記骨転移が、溶骨性転移である、項目3に記載の方法。
(項目5)
骨転移を有する肺がんを有する被験体のための個別化治療をデザインするためのインビトロでの方法であって、
(i)前記被験体の骨転移性腫瘍組織サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および
(ii)工程(i)において得られた発現レベルをコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
前記c−MAF遺伝子発現レベルがコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、前記被験体は、骨分解の予防を目指す治療を受けるのに適格である方法。
(項目6)
前記骨分解を予防する薬剤が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTHまたはPTHLH(中和抗体およびペプチドを包含する)またはPRGアナログ、ラネル酸ストロンチウム、カルシトニン、およびカテプシンKインヒビターからなる群より選択される、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体およびオステオプロテゲリンからなる群より選択される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記RANKL特異的抗体が、デノスマブである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記ビスホスホネートが、ゾレドロン酸である、項目6に記載の方法。
(項目10)
前記肺がんが、SCLCまたはNSCLCである、項目5〜9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記c−MAF遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)または前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補DNA(cDNA)または前記cDNAのフラグメントを定量する工程を含む、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、またはDNAもしくはRNAアレイによって定量される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記c−MAF遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子によってコードされるタンパク質またはそのバリアントのレベルを定量する工程を含む、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記タンパク質のレベルが、ウエスタンブロット、ELISAまたはタンパク質アレイによって定量される、項目13に記載の方法。
(項目15)
肺がんを有する被験体における転移を診断するためのおよび/または肺がんを有する被験体において転移を起こす傾向の予後診断のためのインビトロでの方法であって、c−MAF遺伝子が前記被験体の腫瘍サンプルにおいて増幅しているかどうかを決定する工程を含み、前記遺伝子が増幅している場合、前記被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移を起こす傾向がより高い、方法。
(項目16)
前記肺がんが、SCLCまたはNSCLCである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記c−MAF遺伝子の増幅が、遺伝子座16q22−q24の増幅を決定することによって決定される、項目15または項目16に記載の方法。
(項目18)
前記c−MAF遺伝子の増幅が、c−MAF遺伝子特異的プローブを使用することによって決定される、項目15または項目16に記載の方法。
(項目19)
コントロールサンプルが、転移に罹患していない被験体由来の肺がんの腫瘍組織サンプルである、項目15〜18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記増幅が、インサイチュハイブリダイゼーションまたはPCRによって決定される、項目15〜19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記転移が、骨転移である、項目15〜20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記骨転移が、溶骨性転移である、項目21に記載の方法。
(項目23)
肺がんから骨転移を処置および/または予防するための医薬製品の調製におけるc−MAF阻害剤の使用。
(項目24)
前記肺がんが、SCLCまたはNSCLCである、項目23に記載の使用。
(項目25)
前記c−MAF阻害剤が、c−MAF特異的siRNA、c−MAF特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド、c−MAF特異的リボザイム、c−MAF阻害性抗体、ドミナント陰性c−MAFバリアント、および表1または表2からの化合物からなる群から選択される、項目23または24に記載の使用。
(項目26)
肺がんに罹患しており、転移性腫瘍サンプルにおいてコントロールサンプルと比較して上昇したc−MAFレベルを有する被験体における骨転移の処置のための医薬製品の調製における、骨分解を回避または予防することができる薬剤の使用。
(項目27)
骨分解を回避または予防することができる薬剤が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTHまたはPTHLH(中和抗体およびペプチドを含む)またはPRGアナログ、ラネル酸ストロンチウム、EGFRインヒビター、カルシトニン、ならびにカテプシンKインヒビターからなる群から選択される、項目26に記載の使用。
(項目28)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体およびオステオプロテゲリンの群から選択される、項目27に記載の使用。
(項目29)
前記RANKL特異的抗体が、デノスマブである、項目28に記載の使用。
(項目30)
前記ビスホスホネートが、ゾレドロン酸である、項目27に記載の使用。
(項目31)
前記肺がんが、SCLCまたはNSCLCである、項目26〜30のいずれかに記載の使用。
(項目32)
前記骨転移が、溶骨性転移である、項目26〜31のいずれかに記載の使用。
(項目33)
前記肺がんが、肺腺がんである、項目1に記載の方法。
(項目34)
肺がんに罹患している被験体における前記がんの骨転移を予測するためのキットであって、前記キットは:a)前記被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベルを定量するための手段;およびb)前記サンプル中の定量されたc−MAFの発現レベルを参照c−MAF発現レベルと比較するための手段を備える、キット。
(項目35)
肺がんに罹患している被験体のサンプルをタイプ分けするためのインビトロでの方法であって、前記方法は:
a)前記被験体からサンプルを提供する工程;
b)前記サンプル中のc−MAFの発現レベルを定量する工程;
c)定量されたc−MAFの発現レベルをc−MAF発現の所定の参照レベルと比較することによって前記サンプルをタイプ分けする工程;
を含み、ここで、前記タイプ分けは、前記被験体における骨転移のリスクに関する予後情報を提供する、インビトロでの方法。
(項目36)
肺がんに罹患している被験体における骨転移のリスクを予防するためまたは減少させるための方法であって、前記方法は、骨転移を予防するかまたは減少させる薬剤を前記被験体に投与する工程を含み、ここで、前記薬剤は、前記被験体におけるc−MAFの発現レベルの定量から決定された処置レジメンに従って投与される、方法。
(項目37)
肺がんに罹患している被験体をコホートに分類する方法であって、前記方法は、a)前記被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベルを決定する工程;b)前記サンプル中のc−MAFの発現レベルをc−MAF発現の所定の参照レベルと比較する工程;およびc)前記サンプル中のc−MAFの前記発現レベルに基づいて、前記被験体をコホートに分類する工程を含む、方法。
Claims (17)
- c−MAF遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数の増加を、肺がんを有する被験体における転移および/または肺がんを有する被験体において転移を起こす傾向の指標とするインビトロでの方法であって、
(i)前記被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数を定量する工程、ならびに
(ii)工程(i)で得られた発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数をコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数と比較する工程を含み、
前記遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数が、前記コントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数と比較して上昇している場合、前記被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移を起こす傾向がより高い、方法。 - c−MAF遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数の増加を、肺がんを有する被験体のための個別化治療のデザインの指標とするインビトロでの方法であって、
(i)前記被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数を定量する工程、ならびに
(ii)工程(i)で得られた発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数をコントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数と比較する工程を含み、
前記腫瘍サンプル中の前記発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数が、前記コントロールサンプル中の前記遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数と比較して上昇している場合、前記被験体は、転移の予防および/または処置を目指す治療、ならびに/あるいは骨分解の予防を目指す治療を受けるのに適格である、方法。 - 前記骨分解を予防する薬剤が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTHまたはPTHLH(中和抗体およびペプチドを包含する)インヒビターまたはPRGアナログ、ラネル酸ストロンチウム、DKK−1インヒビター、METおよびVEGFR2の二重インヒビター、ラジウム223、カルシトニン、およびカテプシンKインヒビターからなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体およびオステオプロテゲリンからなる群より選択され、および/または前記ビスホスホネートが、ゾレドロン酸である、請求項3に記載の方法。
- 前記RANKL特異的抗体が、デノスマブである、請求項4に記載の方法。
- 前記c−MAF遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)または前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補DNA(cDNA)または前記cDNAのフラグメントを定量する工程、あるいは前記遺伝子によってコードされるタンパク質またはそのバリアントのレベルを定量する工程を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- c−MAFレベルを、肺がんを有する被験体における転移および/または肺がんを有する被験体において転移を起こす傾向の指標とするインビトロでの方法であって、c−MAF遺伝子が前記被験体の腫瘍サンプルにおいて増幅しているかどうかを決定する工程を含み、前記遺伝子が増幅している場合、前記被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移を起こす傾向がより高い、方法。
- 前記肺がんが、SCLCまたはNSCLCである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記c−MAF遺伝子の増幅の程度が、遺伝子座16q22−q24の増幅の程度を決定することによって決定される、請求項7または請求項8に記載の方法。
- 前記c−MAF遺伝子の増幅の程度が、c−MAF遺伝子特異的プローブを使用することによって決定される、請求項7または請求項8に記載の方法。
- 前記コントロールサンプルが、転移に罹患していない被験体由来の肺がんの腫瘍組織サンプルである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記増幅の程度、発現レベルまたはコピー数が、インサイチュハイブリダイゼーションまたはPCRによって決定される、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記転移が、骨転移である、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 肺がんに罹患している被験体における前記がんの骨転移を予測するためのキットであって、前記キットは:a)前記被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数を定量するための手段;およびb)前記サンプル中の定量されたc−MAFの発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数をc−MAFの参照の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数と比較するための手段を備える、キット。
- c−MAF遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数を、肺がんに罹患している被験体についての指標とするインビトロでの方法であって、前記方法は:
a)前記被験体からのサンプルを提供する工程;
b)前記サンプル中のc−MAFの発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数を定量する工程;ならびに
c)前記サンプル中で定量されたc−MAFの発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数をc−MAFの発現、増幅の程度および/またはコピー数の所定の参照レベルと比較する工程;を含み、ここで、前記遺伝子の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数が、前記遺伝子の発現、増幅の程度および/またはコピー数の所定の参照レベルと比較して上昇している場合、前記被験体は、不良な予後および転移について陽性の診断を有するか、あるいは転移を起こす傾向がより高い、インビトロでの方法。 - 肺がんに罹患している被験体を骨転移の上昇したリスクを有するコホートに分類するためのキットであって、前記キットは、a)前記被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数を決定するための手段;およびb)前記サンプル中のc−MAFの発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数をc−MAFの発現、増幅の程度および/またはコピー数の所定の参照レベルと比較するための手段を含み、前記被験体は、前記サンプル中のc−MAFの前記発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数に基づいて、コホートに分類されることを特徴とする、キット。
- 肺がんに罹患している被験体のサンプルをタイプ分けするためのキットであって、前記キットは:a)前記被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数を定量するための手段;およびb)c−MAFの参照の発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数との比較において、前記サンプル中の前記定量されたc−MAFの発現レベル、増幅の程度および/またはコピー数をタイプ分けするための手段;を備え、ここで、前記タイプ分けは、前記被験体における骨転移のリスクに関する予後情報を提供する、キット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261656372P | 2012-06-06 | 2012-06-06 | |
US61/656,372 | 2012-06-06 | ||
PCT/IB2013/001859 WO2013182912A2 (en) | 2012-06-06 | 2013-06-06 | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer metastasis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015521050A JP2015521050A (ja) | 2015-07-27 |
JP2015521050A5 JP2015521050A5 (ja) | 2016-08-04 |
JP6386450B2 true JP6386450B2 (ja) | 2018-09-05 |
Family
ID=49237517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015515598A Active JP6386450B2 (ja) | 2012-06-06 | 2013-06-06 | 肺がん転移の診断、予後診断および処置のための方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10006091B2 (ja) |
EP (2) | EP2859120B1 (ja) |
JP (1) | JP6386450B2 (ja) |
KR (1) | KR102226219B1 (ja) |
CN (1) | CN104603288B (ja) |
AU (2) | AU2013273242B2 (ja) |
BR (1) | BR112014030750A2 (ja) |
CA (1) | CA2875918A1 (ja) |
DK (1) | DK2859120T3 (ja) |
ES (1) | ES2705237T3 (ja) |
HK (1) | HK1208501A1 (ja) |
MX (1) | MX368513B (ja) |
TR (1) | TR201819859T4 (ja) |
WO (1) | WO2013182912A2 (ja) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10047398B2 (en) | 2010-10-06 | 2018-08-14 | Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis |
EP2650682A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-16 | Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica | Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis |
CA2875918A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer metastasis |
US10119171B2 (en) | 2012-10-12 | 2018-11-06 | Inbiomotion S.L. | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis |
KR101872965B1 (ko) * | 2012-10-12 | 2018-06-29 | 인바이오모션 에스.엘. | C―maf를 이용하는 전립선암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법 |
US20140314792A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-23 | Institució Catalana De Recerca I Estudis Avançats | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of cancer metastasis |
WO2014184679A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-11-20 | Inbiomotion S.L. | Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis |
JP6577873B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-09-18 | フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ(イエレベ、バルセロナ)Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | がんの転移の予後診断および処置のための方法 |
WO2015187612A1 (en) * | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Valley Health System | Method and systems for lung cancer diagnosis |
CN104398506A (zh) * | 2014-12-09 | 2015-03-11 | 厦门大学 | 雷奈酸锶在制备预防和治疗腺癌药物中的新用途 |
CA2967224C (en) * | 2014-12-11 | 2023-08-22 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-maf |
MX2017011633A (es) | 2015-03-12 | 2017-11-02 | Moerae Matrix Inc | Uso de composiciones que contienen peptido inhibidor de mk2 para tratar cancer de pulmon de celulas no pequeñas con las mismas. |
CN105154542B (zh) * | 2015-09-01 | 2018-04-17 | 杭州源清生物科技有限公司 | 一组用于肺癌分子分型的基因及其应用 |
US20190048085A1 (en) * | 2016-02-25 | 2019-02-14 | Cell Medica Switzerland Ag | Modified cells for immunotherapy |
WO2017201043A1 (en) * | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
AU2017271385B2 (en) | 2016-05-25 | 2023-10-05 | Inbiomotion S.L. | Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status |
CN106055921A (zh) * | 2016-05-27 | 2016-10-26 | 华中农业大学 | 基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法 |
CN106119405B (zh) * | 2016-08-31 | 2019-11-12 | 广州万德基因医学科技有限公司 | 一种肺癌的预后标记物、使用该标记预测肺癌预后的方法及应用 |
CN107058480B (zh) * | 2016-12-14 | 2018-07-13 | 河北医科大学第四医院(河北省肿瘤医院) | 用于诊断肺腺癌的长链非编码rna标志物 |
CN106815486B (zh) * | 2017-01-22 | 2021-06-04 | 华中农业大学 | 一种个性化用药的系统药理学方法 |
CN107058499B (zh) * | 2017-01-25 | 2020-03-13 | 河北医科大学第四医院(河北省肿瘤医院) | 一种用于肺腺癌诊治的分子标志物 |
US11654153B2 (en) | 2017-11-22 | 2023-05-23 | Inbiomotion S.L. | Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status |
WO2019152788A1 (en) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Morgan And Mendel Genomics, Inc. | Robust genomic predictor of breast and lung cancer metastasis |
KR102218199B1 (ko) | 2019-01-31 | 2021-02-22 | 중앙대학교 산학협력단 | 폐암 전이 예측용 바이오마커 조성물 |
CN110157792A (zh) * | 2019-04-22 | 2019-08-23 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 血清外泌体has_circ_0004771在制备酒精依赖综合征诊断试剂中的应用 |
CN110093422A (zh) * | 2019-05-24 | 2019-08-06 | 中国人民解放军西部战区总医院 | Linc02159在肺腺癌诊疗中的应用 |
KR102260915B1 (ko) * | 2020-02-19 | 2021-06-04 | 한국원자력의학원 | 폐암의 방사선 치료 예후 예측을 위한 생체 표지자 |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0217822B1 (en) | 1985-02-13 | 1993-05-12 | Scios Nova Inc. | Human metallothionein-ii promoter in mammalian expression system |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4987071A (en) | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
US5176996A (en) | 1988-12-20 | 1993-01-05 | Baylor College Of Medicine | Method for making synthetic oligonucleotides which bind specifically to target sites on duplex DNA molecules, by forming a colinear triplex, the synthetic oligonucleotides and methods of use |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
EP0910652B1 (en) | 1996-04-05 | 2014-10-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone-mediated methods for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
EP2003203A1 (en) | 1996-12-23 | 2008-12-17 | Immunex Corporation | Ligand for receptor activator of nf-kappa b, ligand is member of TNF superfamily |
US6316408B1 (en) | 1997-04-16 | 2001-11-13 | Amgen Inc. | Methods of use for osetoprotegerin binding protein receptors |
US6274338B1 (en) | 1998-02-24 | 2001-08-14 | President And Fellows Of Harvard College | Human c-Maf compositions and methods of use thereof |
BR0009043A (pt) | 1999-03-15 | 2002-01-08 | Axys Pharm Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença |
TW404030B (en) | 1999-04-12 | 2000-09-01 | Siliconware Precision Industries Co Ltd | Dual-chip semiconductor package device having malposition and the manufacture method thereof |
US6287813B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-09-11 | Cistronics Cell Technology Gmbh | Antibiotic-based gene regulation system |
ATE387199T1 (de) | 2000-01-06 | 2008-03-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren |
JP4392163B2 (ja) | 2000-06-21 | 2009-12-24 | 日立化成工業株式会社 | 肺癌用遺伝子マーカー |
US6750015B2 (en) | 2000-06-28 | 2004-06-15 | Kathryn B. Horwitz | Progesterone receptor-regulated gene expression and methods related thereto |
PL222211B1 (pl) | 2001-06-26 | 2016-07-29 | Amgen Fremont Inc | Przeciwciało przeciwko OPGL, kompozycja je zawierająca, jego zastosowanie i sposób jego wytwarzania, sposób wykrywania poziomu OPGL, kompozycja obejmująca polinukleotydy i komórka gosodarza |
AR036375A1 (es) | 2001-08-30 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos |
GB0121033D0 (en) | 2001-08-30 | 2001-10-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR100485271B1 (ko) | 2002-01-16 | 2005-04-27 | 메타볼랩(주) | 전사인자 c-maf의 전사 활성 억제제로서의 니발레놀및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
SE0201980D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE10235624A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Endiandric acid H und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
WO2005026322A2 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-24 | Clontech Laboratories, Inc. | siRNA ENCODING CONSTRUCTS AND METHODS FOR USING THE SAME |
WO2005046731A1 (en) | 2003-10-17 | 2005-05-26 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Interference with c-maf function in multiple myeloma |
WO2005060722A2 (en) | 2003-12-18 | 2005-07-07 | President And Fellows Of Hardvard College | Modulation of immune system function by modulation of polypeptide arginine methyltransferases |
TW200526224A (en) | 2003-12-22 | 2005-08-16 | Alcon Inc | Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma |
CA2558808A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Rosetta Inpharmatics Llc | Classification of breast cancer patients using a combination of clinical criteria and informative genesets |
WO2006012221A2 (en) | 2004-06-25 | 2006-02-02 | The Regents Of The University Of California | Target cell-specific short interfering rna and methods of use thereof |
WO2006135436A2 (en) | 2004-10-22 | 2006-12-21 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Inhibition of gene expression and therapeutic uses thereof |
US9134237B2 (en) | 2005-09-20 | 2015-09-15 | Janssen Diagnotics, LLC | High sensitivity multiparameter method for rare event analysis in a biological sample |
CA2623405C (en) | 2005-09-20 | 2014-11-25 | Immunivest Corporation | Methods and composition to generate unique sequence dna probes labeling of dna probes and the use of these probes |
WO2007038397A2 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Novartis Ag | Molecular markers associated with bone metastasis |
US8242081B2 (en) | 2005-12-06 | 2012-08-14 | Centre National De La Recherche Scientifique | Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules |
WO2008098351A1 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | University Health Network | Treatment of d-cyclin mediated proliferative diseases and hemotological malignancies |
EP1961825A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) | Method for predicting the occurrence of metastasis in breast cancer patients |
JP2010527914A (ja) * | 2007-04-26 | 2010-08-19 | クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | 呼吸器系への抑制性核酸分子の治療的送達 |
CN104231082B (zh) | 2007-05-24 | 2018-12-21 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 用于治疗骨疾病和病症的针对rank-l的氨基酸序列以及包括其的多肽 |
US20110123617A1 (en) | 2007-10-18 | 2011-05-26 | University Health Network | Clioquinol for the treatment of hematological malignancies |
US20110144155A1 (en) | 2008-06-06 | 2011-06-16 | Schimmer Aaron D | 8-hydroxyquinoline derivatives for the treatment of hematological malignancies |
US8728738B2 (en) * | 2008-07-02 | 2014-05-20 | Assistance Publique-Hopitaux De Paris | Method for predicting clinical outcome of patients with non-small cell lung carcinoma |
US10047398B2 (en) | 2010-10-06 | 2018-08-14 | Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis |
EP2671076A4 (en) | 2011-02-04 | 2016-11-16 | Bioarray Genetics Inc | METHODS OF USING GENE EXPRESSION SIGNATURES FOR SELECTING A TREATMENT METHOD, PREDICTING PROGNOSIS, SURVIVAL, AND / OR PREDICTING A RESPONSE TO TREATMENT |
EP2650682A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-16 | Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica | Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis |
CA2875918A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer metastasis |
US10119171B2 (en) | 2012-10-12 | 2018-11-06 | Inbiomotion S.L. | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis |
KR101872965B1 (ko) | 2012-10-12 | 2018-06-29 | 인바이오모션 에스.엘. | C―maf를 이용하는 전립선암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법 |
WO2014184679A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-20 | Inbiomotion S.L. | Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis |
US20140314792A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-23 | Institució Catalana De Recerca I Estudis Avançats | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of cancer metastasis |
JP6577873B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-09-18 | フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ(イエレベ、バルセロナ)Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | がんの転移の予後診断および処置のための方法 |
CN105980576B (zh) | 2013-10-09 | 2021-07-16 | 生物医学研究机构基金会 | 用于源自乳腺癌的骨转移癌的预后和治疗的方法 |
MX2016016756A (es) | 2014-06-17 | 2017-11-02 | Igenomix S L | Terapia con células madre en patologías endometriales. |
CA2967224C (en) | 2014-12-11 | 2023-08-22 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-maf |
AU2017271385B2 (en) | 2016-05-25 | 2023-10-05 | Inbiomotion S.L. | Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status |
US11654153B2 (en) | 2017-11-22 | 2023-05-23 | Inbiomotion S.L. | Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status |
-
2013
- 2013-06-06 CA CA2875918A patent/CA2875918A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-06 WO PCT/IB2013/001859 patent/WO2013182912A2/en active Application Filing
- 2013-06-06 EP EP13766663.2A patent/EP2859120B1/en active Active
- 2013-06-06 JP JP2015515598A patent/JP6386450B2/ja active Active
- 2013-06-06 CN CN201380037529.4A patent/CN104603288B/zh active Active
- 2013-06-06 ES ES13766663T patent/ES2705237T3/es active Active
- 2013-06-06 BR BR112014030750A patent/BR112014030750A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-06-06 TR TR2018/19859T patent/TR201819859T4/tr unknown
- 2013-06-06 EP EP18206025.1A patent/EP3467124A1/en not_active Withdrawn
- 2013-06-06 MX MX2014014802A patent/MX368513B/es active IP Right Grant
- 2013-06-06 KR KR1020147035982A patent/KR102226219B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-06 US US14/405,724 patent/US10006091B2/en active Active
- 2013-06-06 DK DK13766663.2T patent/DK2859120T3/en active
- 2013-06-06 AU AU2013273242A patent/AU2013273242B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-11 HK HK15108894.3A patent/HK1208501A1/xx unknown
-
2018
- 2018-05-21 US US15/984,629 patent/US11352673B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-18 AU AU2019204269A patent/AU2019204269A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104603288B (zh) | 2018-12-14 |
JP2015521050A (ja) | 2015-07-27 |
TR201819859T4 (tr) | 2019-01-21 |
US11352673B2 (en) | 2022-06-07 |
EP2859120B1 (en) | 2018-11-14 |
AU2019204269A1 (en) | 2019-07-04 |
US20190119757A1 (en) | 2019-04-25 |
CN104603288A (zh) | 2015-05-06 |
KR102226219B1 (ko) | 2021-03-10 |
BR112014030750A2 (pt) | 2017-08-22 |
MX2014014802A (es) | 2015-05-11 |
EP3467124A1 (en) | 2019-04-10 |
HK1208501A1 (en) | 2016-03-04 |
WO2013182912A3 (en) | 2014-02-20 |
MX368513B (es) | 2019-10-07 |
AU2013273242A1 (en) | 2014-12-18 |
DK2859120T3 (en) | 2019-01-14 |
US10006091B2 (en) | 2018-06-26 |
US20150152506A1 (en) | 2015-06-04 |
EP2859120A2 (en) | 2015-04-15 |
KR20150028965A (ko) | 2015-03-17 |
AU2013273242B2 (en) | 2019-04-11 |
WO2013182912A2 (en) | 2013-12-12 |
ES2705237T3 (es) | 2019-03-22 |
CA2875918A1 (en) | 2013-12-12 |
WO2013182912A4 (en) | 2014-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6386450B2 (ja) | 肺がん転移の診断、予後診断および処置のための方法 | |
JP6781184B2 (ja) | がん転移の予後診断および処置のための方法 | |
JP6577873B2 (ja) | がんの転移の予後診断および処置のための方法 | |
JP6550045B2 (ja) | 乳がんに由来する骨の転移がんの予後診断および処置のための方法 | |
JP6446381B2 (ja) | c−MAFを用いた前立腺がん転移の診断、予後診断および処置のための方法 | |
WO2014184679A2 (en) | Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160606 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160606 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170525 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170531 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170830 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171031 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180628 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180710 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180809 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6386450 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |