JP6367957B2 - アクチノプラーネス菌株及びその使用 - Google Patents
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Description
HPLCカラム:5μm、4.6×250nmのC18カラム;、
移動相A相:0.05%リン酸(v/v);
移動相B相:90%アセトニトリル(v/v)で;
流速:1.00ml/min;
検出波長:250nm;
プログラム:0-20min:5%-100%B相、20-21min:100%B相、21-22min:100%-5%B相;
注入量:10μl;
の条件でHPLC検出を行う。
ISP2培地(g/L):酵母エッセンス末4.0、麦芽エキス末10.0、ブドウ糖4.0、寒天15.0、pH 7.3。
ISP3培地(g/L):燕麦寒天72.5、寒天2.5、微量元素溶液1.0ml、pH 7.0-7.4。ここで、前記微量元素溶液の構成(g/L)は、FeSO4.7H2O 0.1、MnCl2.4H2O 0.1、ZnSO4.7H2O 0.1である。
ISP4培地(g/L):可溶性澱粉10.0、K2HPO4 1.0、MgSO4.7H2O 1.0、NaCl 1.0、(NH4)2SO4 2.0、CaCO3 2.0、微量元素溶液1.0ml、寒天15.0、pH 7.0-7.4。ここで、前記微量元素溶液の構成(g/L)は、FeSO4.7H2O 0.1、MnCl2.4H2O 0.1、ZnSO4.7H2O 0.1である。
ISP5培地(g/L):ブドウ糖10.0、アスパラギン0.5、K2HPO4 0.5、寒天15.0、pH 7.0-7.4。
ISP9培地(g/L):(NH4)2SO4 2.64、KH2PO4 2.38、K2HPO4 5.65、MgSO4.7H2O 1.00、CaCl2.2H2O 0.10、寒天15.00、微量元素溶液1ml。ここで、前記微量元素溶液の構成(g/L)は、CuSO4.5H2O 0.64、FeSO4.7H2O 0.11、MnCl2.4H2O 0.79、ZnSO4.7H2O 0.15である。
Gauserime 1合成寒天培地(g/L):可溶性澱粉20.0、KNO3 1.0、K2HPO4 0.5、MgSO4.7H2O 0.5、NaCl 0.5、FeSO4.7H2O 0.01、pH 7.2-7.4。
リンゴ酸カルシウム寒天培地(g/L):リンゴ酸カルシウム10.0、グリセリン10.0、K2HPO4 0.05、NH4Cl 0.5、寒天15.0、pH 7.2-7.4。
LB培地(g/L):トリプトン10.0、NaCl 10.0、酵母エッセンス5.0、寒天15.0、pH 7.0。
YMS培地(g/L):酵母エッセンス4.0、麦芽エキス10.0、ブドウ糖4.0、微液5ml。前記微液の構成(g/L)は、MgSO4.7H2O 80.0、CaCO3 20.0、FeSO4.7H2O 6.0、ZnSO4.7H2O 2.0、MnSO4.7H2O 2.0、CoCl3.6H2O 0.5、NaMoO4.2H2O 1.0である。
ツァペック培地(g/L):蔗糖30.0、NaNO3 3.0、K2HPO4 1.0、MgSO4.7H2O 0.5、KCl 0.5、FeSO4.7H2O 0.01、寒天20.0、pH 6.0-6.5。
GYEA培地(g/L):ブドウ糖 10.0、酵母エッセンス末10.0、pH 6.8。
Catellatospora sp. Bp3323- 81:スイスのNovartis社から購入した。
アクチノプラーネスHS-16-20(Actinoplanes sp. HS-16-20 、CGMCC NO.7294)は、浙江省台州白雲山頂の土壌試料から分離した放線菌類である。
Manual of Systematic Identification of Common Bacteria, Molecular Cloning: A Laboratory Manual and Chinese Pharmacopoeia (2010 Edition)に従い、実験を行った。菌種の形態学及び培養学の特徴実験は、ISP1、ISP2、ISP3、ISP4、ISP5、Gauserime 1合成寒天培地、リンゴ酸カルシウム、LB、YMS、及びツァペック培地の10種の培地を採用して、28℃で7〜10日培養して、菌糸体の色及び色素状況を観察した。その結果を表1に示す。
試験ための菌種の新鮮菌体を収集し、溶液菌酵素法によって改善したPitcher法(Letters in Applied Microbiology, 1989, 8:151-156)を採用して全DNAテンプレートを抽出し、ユニバーサルプライマー(27Fと1495R)を採用して、16S rRNAの遺伝子増幅を行い、PCR産物を検出して精製して直接配列決定を行った。配列決定は、上海生物エンジニアリング技術株式会社で行った。配列決定した16S rDNA配列は、この菌種の分類学的地位を確認するために、BLASTを用いてGenBankデータベース中の関連の種、属の配列と相同配列と比較された。
US4918174の記載によると、チアクミシン産生菌であるDactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis NRRL 18085菌種は、リンゴ酸カルシウム培地中で成長するが、ツァペック蔗糖培地中で成長し難く、基質菌糸がオレンジ色であり、気菌糸がない。その生理的及び生化学的特徴は、ゼラチン液化が陰性(-)であり、澱粉加水分解が陽性(+)であり、牛乳凝固が陰性(-)であり、牛乳ペプトンが陽性(+)であり、硫化水素の生成が陽性(+)であり、硝酸塩還元が陽性(+)である。それに対して、アクチノプラーネスHS-16-20は、ツァペック培地中で成長し、気菌糸があり、牛乳ペプトンが陰性(-)であり、硫化水素の生成が陰性(-)である。
(1) 平板コロニーの調製及び培養
平板に採用されたISP2培地(g/L):ブドウ糖4、酵母エッセンス4、麦芽エキス10、寒天15を、pH7.3の蒸留水1000mLで希釈した。圧力1.05kg/cm2で20分間オートクレーブにかけ、50-60℃まで冷却してから平板に注いだ。これに一掬い菌体を接種して28+1℃で8日培養して、菌糸を成熟させた。
播種培地の構成(g/L):蔗糖2、ソルビトール3、綿実ケーキ粉3、ピーナッツミール1.5、CaCO3 0.6、MgSO4.7H2O 0.3、pH 7.2。振盪フラスコの液量は25mL/250mLであり、121℃で30分間滅菌した。菌体の接種量は105-106 c.f.u./mLであり、培養温度が28±1℃であって、250 rpmの揺動床で28時間の振盪培養を行った。このとき、培養液はpHが6.8-7.0であり、菌糸濃度が25-30%(体積百分率)であった。
発酵培地の構成(g/L):蔗糖 10、ソルビトール2、可溶性澱粉3、(NH4)2SO4 0.5、牛肉エキス2、ピーナッツミール1、 KH2PO4 0.04、pH7.0。振盪フラスコの液量は20mL/250mLであり、121℃で20分間滅菌した。種子液を15-20% (体積百分率)の接種量で接種した。28±1℃、250rpmの揺動床で8日の振盪培養を行い、発酵が終了した後、HPLC検出を行って、検出した発酵単位は5250μg/mLであった。
平板コロニーの調製及び種子液の調製は、実施例5を参照されたい。
平板コロニーの調製及び種子液の調製は、実施例5を参照されたい。
15L播種槽に10Lの播種培地(播種培地の割合は実施例5と同じである)を添加し、121℃条件で30分の蒸気滅菌により滅菌し、冷却後、100mL振盪フラスコの種子液を接種し、培養温度28+1℃、攪拌速度200rpm、通気量1vvmで、24時間培養した。そのとき、培養液はpHが6.8-7.0であり、菌糸濃度が25-30%(v/v)であった。
発酵培地の構成は前記実施例5と同じであるが、1%PPGを消泡剤として添加した。発酵槽の体積は50Lであり、材料体積は35Lであり、pHは7.0であり、これを121℃で20分間蒸気滅菌した。冷却後、約3.5Lの播種溶液を接種し、発酵温度28+1℃、攪拌速度200-300rpm、通気量0.8-1.0vvmで、8日発酵して培養した。発酵槽を開け、菌糸の濃度を試験したところ、4855μg/mLであった。
上記開けられた発酵槽の発酵液30Lをフレーム濾過し、濾過ケーキを30L無水エタノールに浸し、均一に攪拌して、室温で30min静置し、上澄の有機相を集め、混合して保存した。
上記混合した有機相を、40℃水浴で、約15Lになるまで-0.1Mpa真空中で濃縮した。濃縮液を、4Lマクロポーラス樹脂HZ20によって吸着し、無水エタノールによって溶出し、溶出液を集め、乾燥まで真空中で濃縮して、72.8 g粗生成物を得た。
上記粗生成物を全てメタノールに溶解し、分取用カラム(その分取用カラムに120g 100メッシュ-200メッシュのC18逆相分取充填剤を添加する)に注入し、50%アセトニトリル(v/v)を溶出液として溶出し、分段に留分を回収した。ここで、クロマトグラフィー純度が99%より高く各不純物が0.1%より少ない留分を、主な留分として選択した。主な留分を乾燥して純度が99.7%の29.1gの純品を得た。得た純品をHPLCによって解析し、図1に示すHPLCスペクトログラムを得た。HPLC条件を以下に示す。HPLCカラムは5μm、4.6×250nmのC18カラムであり、移動相A相は0.05%リン酸(v/v)であり、移動相B相は90%アセトニトリル(v/v)であり、流速は1.00ml/minであり、検出波長は250nmであり、プログラムは、0-20min:5%-100%B相、20-21min:100%B相、21-22min:100%-5%B相であり、注入量は10μlである。得た純品は、MS解析により分子量1058.04と決定され、1H-NMR及13C-NMR解析によって、以下の構造を有するフィダキソマイシン(Fidaxomicin) として決定された:
それぞれ上記実施例5の培地構成及び培養条件を採用して、本発明のアクチノプラーネスHS-16-20(CGMCC NO.7294)及び他のフィダキソマイシン産生菌を培養し、それらの力価を検出した。その結果を表6に示す。
Claims (9)
- 寄託番号CGMCC NO. 7294である、アクチノプラーネス属(Actinoplanes sp.) HS-16-20細菌株。
- フィダキソマイシン又はフィダキソマイシンを含む医薬組成物を製造するための請求項1に記載のアクチノプラーネス属HS-16-20細菌株の使用。
- 請求項1に記載のアクチノプラーネス属HS-16-20を、同化可能な炭素源及び/又は窒素源を含む栄養培地中で好気性発酵を行う工程を備える、フィダキソマイシンの製造方法。
- 前記同化可能な炭素源が、蔗糖、ブドウ糖、果糖、ラムノース、ラフィノース、キシロース、アラビノース、工業用糖蜜、ラクトース、ガラクトース、麦芽糖、トレハロース、キシラン、デキストリン、澱粉、ソルビトール、サリシン、イノシトール、マンニトール、グリセロール、グリシン、イヌリンからなる群から1つ以上選択される、請求項3に記載の製造方法。
- 前記同化可能な窒素源が、牛肉エキス、酵母エキス、酵母エッセンス、酵母粉、ペプトン、トリプトン、グルテンミール、綿実ケーキ粉、ピーナッツミール、大豆ミール、コーンスティープ粉末、ふすま、尿素、アンモニウム塩、硝酸塩からなる群から1つ以上選択される、請求項3に記載の製造方法。
- 前記好気性発酵が、温度20℃-40℃、pH6.0-8.0で、144-240時間実施される、請求項3〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記好気性発酵が、温度25℃-30℃、pHは7.0で実施される、請求項6に記載の製造方法。
- 前記好気性発酵が、通気量0.5-1.0vvmで実施される、請求項3〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記好気性発酵が液内発酵で実施される、請求項3〜8のいずれか1項に記載の製造方法。
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