JP6347778B2 - ヘモフィルス・インフルエンザb型菌抗原の生成方法 - Google Patents
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Description
− 一の炭素供給源、
− プロトポルフィリン、
− 塩類、
− アミノ酸類、
− NADまたはNADH、
− ビタミン類、
− pH調節剤
を含んでおり、該培地が化学的に特定されていることを特徴とする、方法を対象とする。
− ヘモフィルス・インフルエンザb型菌(Hib)株を化学的に特定される培地で培養することで、莢膜多糖類(PRP)からなるHibに対する抗原を工業的規模で調製し、ここにその培地中の個々の成分の特性および配合量は完全に特定され、少なくとも:
− 一の炭素供給源、
− プロトポルフィリン、
− 塩類、
− アミノ酸類、
− NADまたはNADH、
− ビタミン類、およびまた
− pH調節手段
を含み、
− 培養上清を収穫し、該上清を処理してそこから精製された莢膜多糖類を抽出し、
− 該莢膜多糖類をキャリアタンパク質にコンジュゲートする
ことを含む、方法である。
− MgSO4・7H2O(150〜1500mg/Lの濃度)、
− CaCl2・2H2O(6.5〜52mg/Lの濃度)、
− FeSO4・7H2O(1.25〜10mg/Lの濃度)、
− ZnSO4・7H2O(2.5〜80mg/Lの濃度)、
− CoCl2・6H2O(0.5〜2mg/L)、
− MnSO4・H2O(2.5〜10mg/L)、
− ナトリウム(0〜4mL/Lの量の60%での、特に、乳酸ナトリウムの形態)、
− K2HPO4およびKH2PO4(バッファー作用がNa2HPO4・12H2O/NaH2PO4・2H2Oにより提供される場合、その各々は、100〜1200mg/Lの濃度)、
− Na2HPO4・12H2O(15〜120g/Lの濃度)、
− NaH2PO4・2H2O(Na2HPO4・12H2Oより10〜30倍低い濃度)
を含み得る。
− ジフテリアトキソイド(20IUの量)、
− 破傷風トキソイド(40IUの量)、
− B型肝炎表面抗原(10μgの割合)、
− 百日咳トキソイド(25μgの割合)、
− 百日咳繊維状赤血球凝集素(25μgの割合)、
− PRP−T(PRPの12μgの割合)、
− 不活化1、2および3型ポリオウイルス(各々、40、8および32DUの量)、
− 水酸化アルミニウム(0.6mgのAl3+の割合)
を含み得る。
本発明の培地は、濃縮溶液(enrichment solution)をその場で塩基性培地に添加することで、該培地より調製された。
− 製品番号24379.294の下でVWR社より供給される無水D(+)グルコースから調製される512.8g/Lでのグルコース(27.3mL)、
− β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド水和物(製品番号43410)の名称の下で、シグマ社より供給される1g/LでのNAD溶液(5mL)、
− プロトポルフィリンを0.25g/Lの濃度で、水酸化アンモニウムを5mL/Lの濃度で含むストック溶液(4mL)(該プロトポルフィリンはプロトポルフィリンIX二ナトリウム塩(製品番号258385)の名称の下でシグマ・アルドリッチ社より供給され、水酸化アンモニウムはアンモニア溶液28%(製品番号21190.292)の名称の下でVWR社より供給される)
を添加し、上記した表Iに記載の成分に加えて、次の添加成分を下記の表II:
従来の培地は特有の濃縮溶液を塩基性培地に添加することにより調製された。
− 溶液A(35.1mL)
− 溶液B(5mL)
− 溶液C(4mL)
− 溶液D(40mL)
を1リットルの塩基性培地に添加した。
これらの比較実験を2工程の培養プロトコル:
− 非バッフル性ガラス製エルレンマイヤーフラスコ(1リットル)中、36℃、130rpm(毎分回転数)で8時間にわたって攪拌しながら前培養(その終わりが、菌株の線形増殖期の終わりである)に供する工程(この前培養は、280mLの培地を、少なくとも2つのcap遺伝子座のコピーを含有するヘモフィルス・インフルエンザb型菌の種菌を用いて0.5%(容量/容量)の濃度で植菌することで開始される);
− 次に、90mLの前培養体を、植菌を可能とする、1.8リットルの培地を含有する2リットルのバイオスタットBプラス発酵器に移す工程(この発酵器に空気を0.45lpm(毎分リットル)で混入し、400rpmで攪拌しながら37℃に12時間維持した)
に従って実施した。
ヘモフィルス・インフルエンザb型菌の培養を、実施例3に記載される様式にて、本発明に係る培地と、従来技術の培地とを比較して行った:ただし、従来技術の方法の塩基性培地は、実施例3の培地中に存在するエンドウペプトンの代わりにソラビア社(the company Solabia)により供給される10g/Lのカゼインの酸加水分解物(製品番号A1434)を含むという違いがあった。
培地中の亜鉛の存在の重要性を研究した。
− 実施例1に記載されるような、MSと称される培地、
− 実施例1の組成と同じ組成を有するが、ZnSO4を含まない、MS Zn−と称される培地、
− 実施例1に記載されるような培地であるが、ZnSO4濃度が4倍高い、すなわち20mg/Lであり、MS Zn++と称される培地
を比較した。
特許出願FR2914302に記載され、ソルビアスAG(Solvias AG)によって製品名:プロトポルフィリンIX二ナトリウム塩(製品番号SOL20402)の下で供給される、実施例1に記載の本発明に係る培地にて、動物より由来のプロトポルフィンが不含で、合成プロトポルフィリンを用いることが供給者により保証される製品だけを用いてヘモフィルス・インフルエンザb型菌の培養を実施した。次に該試験を実施例3に記載されるように実施する(ただし、使用される発酵器は、37℃で調整され、550rpmで攪拌され、空気を0.5lpmで混入する、5リットルの発酵器である)。植菌の体積は280mLであり、すなわちすべてが前培養エルレンマイヤーフラスコに収まった。
ヘモフィルス・インフルエンザb型菌の培養を、実施例1に記載の本発明の培地にて、またヘモフィルス・インフルエンザの培養と関連する刊行物に記載されており、化学的に特定して示される8種の培地にて行った。
− TalmadgeおよびHerriott:Biochemical and Biophysical Research Communications, (March 1960), Vol.2 No3, p 203-206、
− Butler:J. gen. Microbiol. (1962), 27, 51-60、
− Wolin:J. Bacteriol. Vol.85, (1963) Notes, p 253-254、
− Herriottら:Journal of Bacteriology, (Feb. 1970), Vol. 101, No2, 513-516、
− KleinおよびLuginbuhl:Journal of General Microbiology (1979), 113, 409-411、
− Colemanら:Journal of Clinical Microbiology, (Sept 2003), Vol.41, No9 p. 4408-4410
に示される培地である。
亜鉛について、その濃度が5mg/Lでなく、20mg/Lである、実施例1の組成を有する本発明の培地を調製した。これは、実施例5がこの濃度でLPSの量を増やすことなくPRPをより多く生成することが可能であることを示した、からである。
− 製品番号24379.294の下でVWR社より供給される無水D(+)グルコースから調製される512.8g/Lでのグルコース、
− β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド水和物(製品番号43410)の名称の下で、シグマ社より供給される1g/LでのNAD溶液、
− プロトポルフィリンを0.25g/Lの濃度で、水酸化アンモニウムを5mL/Lの濃度で含むストック溶液(該プロトポルフィリンはプロトポルフィリンIX二ナトリウム塩(製品番号SOL20402)の名称の下でソルビアスAG社より供給され、水酸化アンモニウムはアンモニア溶液28%(製品番号21190.292)の名称の下でVWR社より供給される)
を添加し、上記した実施例1の表Iに記載の成分に加えて、添加成分を実施例1の表IIに示される濃度(グルコースの最終濃度が14g/Lではなく、14.87g/Lであることを除く)で含む、すぐに植菌することのできる培地を得た。
− 一連の第一の前培養は、完全培地(290mL)を含有する非バッフル性エルレンマイヤーフラスコ(1リットル)中、37℃、130rpm(毎分回転数)で17−18時間にわたって攪拌しながら行われた。これらの前培養を、該培地を、少なくとも2つのcap遺伝子座のコピーを含有するヘモフィルス・インフルエンザb型菌の種菌で、0.014の初期標的OD694nmに相当する植菌レベルに植菌することで開始した;
− 一連の第二の前培養は、6.8リットルの発酵器中でなされた。5.2リットルの完全培地を含有する2つの発酵器の各々を、一連の第一の前培養(260mL)で植菌した。これらの発酵器を37℃で4時間維持し、初期pHを7.2±0.2で、pO2を攪拌を大きくすること(500から800rpmに増やすこと)を含むカスケードで30%に維持し、ついでエアレーションを(0.5から2.5lpm)に増やし、次に純粋なO2の流速を0〜6lpmとした;
− 一連の第三の前培養は、57リットルの完全培地を含有する120リットルの発酵器でなされ、それを第二の発酵器から由来の前培養(5.8リットル)で植菌した。この発酵器を37℃±1℃で3時間維持し、初期pHを7.2±0.2で、pO2を攪拌を大きくすること(300から425rpmに増やすこと)を含むカスケードで30%に維持し、ついでエアレーションを(6から28lpmに)増やし、次に純粋なO2の流速を0〜50lpmとした;
を含む。
Claims (23)
- ヘモフィルス・インフルエンザb型菌(Hib)株を培地で培養し、その培養上清を収穫し、該上清を処理して莢膜多糖類を抽出することを含む、ワクチンに用いることを意図としたヘモフィルス・インフルエンザb型菌の莢膜多糖類(PRP)を工業的規模で生産する方法であって、該培地が少なくとも:
− 一つ以上の炭素供給源、
− プロトポルフィリン、
− 塩類、
− アミノ酸類、
− NADまたはNADH、
− ビタミン類、および
− pH調節剤
を含んでおり、該培地が化学的に特定されており、少なくとも亜鉛を含むことを特徴とする、方法。 - 該pH調節剤が緩衝塩からなることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 該炭素供給源が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、グリセロール、キシロース、リボース、フコース、シアル酸およびラクテートからなる群より選択される一つ以上の炭素供給源であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 該プロトポルフィリンが合成プロトポルフィリンIXであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 該塩類がカリウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、コバルト塩およびマンガン塩より選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 該塩類が、K2HPO4;KH2PO4;MgSO4・7H2O;Na2HPO4・12H2O;NaH2PO4・2H2O;CaCl2・2H2O;FeSO4・7H2O;ZnSO4・7H2O;CoCl2・6H2O;およびMnSO4・H2Oより選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 該アミノ酸類が、
・アルギニン、
・アラニン、
・アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸のうちの少なくとも1つのアミノ酸、
・リシン、
・ヒスチジン、
・トリプトファン、
・バリン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・チロシン、
・フェニルアラニン、および
・シスチンまたはその機能的等価物
より選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 該培地が少なくともアルギニン、アラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、シスチン、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- シスチンがグルタチオンまたはシステインと置き換えられることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- 該ビタミン類がチアミン、パントテン酸塩、ビオチン、リボフラビンおよびピリドキシンより選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- ウラシルおよびヒポキサンチンから選択される1つの窒素含有塩基を含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- アルギニンおよびウラシルがシトルリンと置き換えられることを特徴とする、請求項10または11に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法に従って莢膜多糖類を製造する工程を含む、ワクチン組成物の調製方法。
- さらに、得られた莢膜多糖類をキャリアタンパク質にコンジュゲートする工程を含む、請求項13に記載の方法。
- キャリアタンパク質が破傷風トキソイドである、請求項14に記載の方法。
- 次に、得られたコンジュゲートを、ジフテリア、破傷風、ポリオ、B型肝炎、水疱瘡、おたふく風邪、風疹、髄膜炎菌または肺炎連鎖球菌により引き起こされる感染症、およびロタウイルスにより引き起こされる感染症からなる群から選択される1以上の感染症に対するワクチン接種を意図とする少なくとも1以上の抗原と合わせ、複数の疾患に対する同時免疫作用を可能とする混合ワクチンを取得する工程を含む、請求項14または15に記載の方法。
- 次に、得られたコンジュゲートを、ジフテリア、破傷風およびB型肝炎の抗原と組み合わせる工程を含む、請求項14または15に記載の方法。
- 次に、得られたコンジュゲートを、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および2種の無細胞性百日咳菌抗原(トキソイドおよび繊維状赤血球凝集素)と組み合わせる工程を含む、請求項14または15に記載の方法。
- 次に、得られたコンジュゲートを、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および3種の無細胞性百日咳菌抗原(トキソイド、パータクチンおよび繊維状赤血球凝集素)と組み合わせる工程を含む、請求項14または15に記載の方法。
- 次に、得られたコンジュゲートを、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および5種の無細胞性百日咳菌抗原(トキソイド、パータクチン、凝集原類および繊維状赤血球凝集素)と組み合わせる工程を含む、請求項14または15に記載の方法。
- 次に、得られたコンジュゲートを、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、2種、3種または5種の無細胞性百日咳菌抗原、ならびに不活化1、2および3型ポリオウイルスと組み合わせる工程を含む、請求項14または15に記載の方法。
- 次に、得られたコンジュゲートを、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、B型肝炎抗原、2種、3種または5種の無細胞性百日咳菌抗原、ならびに不活化1、2および3型ポリオウイルスと組み合わせる工程を含む、請求項14または15に記載の方法。
- 次に、得られたコンジュゲートを、全百日咳菌と組み合わせる工程を含む、請求項14または15に記載の方法。
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