JP6324989B2 - クルクミン可溶化物 - Google Patents

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Description

クルクミンは、多数の研究結果の公表により数十年にわたって香辛料、食品着色料（Ｅ１００）及び伝統医学の薬剤として、また、ここ数十年の主流医学では免疫学、骨形成、血管形成、神経発生及び発癌の効果的な活性物質として世界中で知られているウコン抽出物である。
クルクミンは多数の最終製品（栄養補助食品）中、例えばカプセル若しくは液体混濁飲料中で、その天然形態（粉末）で、又は油、グリセリン、エタノール、リン脂質若しくはレシチン、シクロデキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ペクチン、脂肪酸の糖エステル若しくはサポニン等の補助物質と組み合わせて提供される。しかしながら、これらの配合物は透明ではなく、清澄な水溶液をもたらさず、吸収、すなわちバイオアベイラビリティが極めて低いことが問題である。
担体系、例えばエマルション又はリポソームの作製へのクルクミンに加えた更なる成分の使用がバイオアベイラビリティを増大することが知られている。エマルション中ではクルクミンは親油相に溶解し、水性環境の液滴形態で安定化している一方で、リポソーム中ではクルクミンはリン脂質層に保持される。バイオアベイラビリティは最大５０％増大させることができるが、リポソーム等のこれらのタイプの配合物は機械的に極めて不安定であり、また胃内環境に抵抗性を示さない。
クルクミンは、特に神経発生（とりわけアルツハイマー病）及び発癌（癌）と関連する主流医学において特に注目されている。驚くべき経済的影響を及ぼし始めているこれらの主に加齢に伴う一般的な病気に対する予防作用をもたらすために、本発明の一目的は、適切な好適な配合物を用いてクルクミンの吸収、すなわちバイオアベイラビリティを最適化することである。本発明の更なる目的は、健康補助食品及び栄養補助食品等の対応する最終製品中のクルクミンの安定した均一な微細分布を達成することである。
本発明はミセルクルクミン配合物を提供するが、これに基づき、天然クルクミンと比較して少なくとも２３０倍高いバイオアベイラビリティがヒト研究において確立された。本発明は、１０重量％以下、好ましくは７．５重量％、特に好ましくは６重量％以下の量のクルクミンと、ＨＬＢ値が１３〜１８の範囲の少なくとも１つの乳化剤、特にポリソルベート８０若しくはポリソルベート２０、又はポリソルベート２０とポリソルベート８０との混合物と、から構成される可溶化物であって、クルクミンを充填したミセルの平均直径が５ｎｍ〜４０ｎｍ、好ましくは６ｎｍ〜２０ｎｍ、特に好ましくは７ｎｍ〜１０ｎｍである、可溶化物を提供する。
このようにして、クルクミンによるミセルの高充填は、ミセルが破裂し、クルクミンが水による希釈時に沈殿物として放出されることなく有利に達成することができる。
ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセル中のような上述の補助物質を含まない本発明による透明な完全に安定した水溶性クルクミン配合物は、ゼラチンフリーカプセル（ハード及び／又はソフト）及び飲料又は液体、水性最終製品中でｐＨとは無関係に安定した透明性、更には大幅に改善されたバイオアベイラビリティを有する。かかる透明性及び水溶性だけでなく、特にこのように高いクルクミン配合物のバイオアベイラビリティを有する製品は、カプセル充填物及び透明なクルクミン飲料のような革新的な製品の関連産業で緊急に必要とされている。本発明者の知る限りでは、これらの要件を満たすクルクミン配合物はこれまで存在していなかった。
本発明による可溶化物中のミセルの特に小さなサイズは、清澄な恒久的に透明な製品をもたらす。ミセルの直径分布が僅かおよそ４ｎｍ〜およそ３０ｎｍの範囲であるため、狭い粒径分布もこの目的に寄与する。
ミセルの粒径分布は、波長７８０ｎｍのレーザー光を使用する１８０度後方散乱システムの動的光散乱の原理に従って測定した。粒径が小さいために、特にヒトの眼による認識にとって清澄な液体の形成が有利に達成される。可溶化物の透明性はその低い濁度によっても表され得る。
この目的で、以下の作用仮説を使用する：クルクミンの可溶化物又は幾つかの他の配合物の水性希釈物が清澄であるほど、その可溶化は良好である。可溶化が良好であるほど、バイオアベイラビリティが良好である。
本発明による可溶化物は、可溶化物の形態での５００ｍｇのクルクミンの経口投与の１時間後に測定されるヒト血漿中の総クルクミノイド濃度が、血漿１ｍＬ当たりおよそ５００ｎｇのクルクミノイド±血漿１ｍＬ当たり１００ｎｇのクルクミノイドであることを更に特徴とする。対照的に、天然クルクミンを粉末形態で経口摂取する場合、１時間後に血漿１ｍＬ当たりおよそ１．３ｎｇのクルクミノイドしか達成されない。
これらの値の基となるヒト研究は、５００ｍｇの天然クルクミン又は本発明による可溶化物の形態のクルクミンの単回経口投与を受けた１９歳〜２９歳の２４人の健常者で行なわれた。血液サンプルをクルクミン摂取後に２４時間にわたって様々な時点で採取した。起こり得る消化食物の同時作用を最小限に抑えるために、被験体に標準食を与えた。天然形態のクルクミンの摂取の１時間後に血漿中１ｎｍｏｌ／Ｌ未満が測定され、投与の８時間後に２．４ｎｍｏｌ／Ｌが測定され、投与の２４時間後に２．４ｎｍｏｌ／Ｌが測定された。対照的に、本発明による可溶化物のクルクミンについては、投与の１時間後に血漿中１９６４ｎｍｏｌ／Ｌが測定され、投与の８時間後に３０７．１ｎｍｏｌ／Ｌが測定され、投与の２４時間後に６７．７ｎｍｏｌ／Ｌが測定された。６６．５重量％のクルクミンを含有する可溶化物を使用した（本出願人の市販の製品である「６％ＮｏｖａＳＯＬクルクミン」）。したがって、本発明による可溶化物としての配合物による血漿中のクルクミン濃度は、天然クルクミンと比較して３６倍〜２８００倍の増大を示した。
２４時間にわたって測定した血漿中の総クルクミン濃度曲線下面積（総クルクミン血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ））は、天然クルクミンの投与については４２．６ｎｍｏｌ ｈ／Ｌ、本発明による可溶化物の投与については９８２１．４ｎｍｏｌ ｈ／Ｌであった。大まかに言うと、本発明によるクルクミン可溶化物の２４時間にわたる血漿ＡＵＣはおよそ９５００ｎｍｏｌ ｈ／Ｌ〜およそ１００００ｎｍｏｌ ｈ／Ｌの範囲であると言える。
したがって、６６．５％クルクミン可溶化物のバイオアベイラビリティは天然形態よりもはるかに良好である。２４時間にわたる血漿ＡＵＣとして考えると、本発明による可溶化物の配合物によるバイオアベイラビリティはおよそ２３０倍高い。
このことは、特にバイオアベイラビリティの或る種の指標として理解され得る可溶化物の濁度の低さから推定することができる。１０００倍という水中での可溶化物の希釈率でＩＳＯ ７０２７標準の要件に準じた赤外光による散乱光測定によって決定される本発明による可溶化物の濁度は３０ＦＮＵ未満、好ましくは２０ＦＮＵ未満、特に好ましくは０．５ＦＮＵ〜２ＦＮＵの範囲である。
本発明による可溶化物は２１℃及びｐＨ７で２４時間の貯蔵後、並びに３７℃及びｐＨ１．１で１時間の貯蔵後に、すなわち一方で室温の水性希釈物中、他方で胃の通過中の貯蔵条件でこの低い濁度を維持する。したがって、本発明者の現在の知識によると、本発明による可溶化物中のクルクミンは依然として、胃の通過後であっても安定した非常に小さなミセルの形態で存在し、したがって更なる消化管で特に良好に吸収されることができる。
濁度を実験的に決定するために、濁度測定デバイスを標準懸濁液で較正する。これにより測定光強度の形態ではなく、較正懸濁液の濃度としての指標が提供される。このため、任意の所与の懸濁液の測定時に、この指標により問題となる液体が指定濃度の標準懸濁液と同じ光散乱を引き起こしたことが示される。国際的に確立されている濁度標準はホルマジンである。最も一般的に使用されている単位は「ＦＮＵ」（ホルマジン濁度単位）である。これは、例えば水処理においてＩＳＯ ７０７２標準の要件に従う９０度の測定に使用される単位である。１０００倍という水中での可溶化物の希釈率でＩＳＯ ７０２７標準の要件に準じた赤外光による散乱光測定によって決定される本発明による可溶化物の濁度は３０ＦＮＵ未満、好ましくは２０ＦＮＵ未満、特に好ましくは０．５ＦＮＵ〜２ＦＮＵの範囲である。
用途に応じて、本発明による可溶化物は最大５重量％の水及び／又は１２重量％〜２０重量％のグリセリンを含有し得る。
有利なことに、本発明による可溶化物はカプセルに作用しないことから、経口投与用のカプセル中で容易に提供することができることが見出された。そのため本発明は、ソフトゼラチンカプセル若しくはハードゼラチンカプセル、又はソフトゼラチンフリーカプセル若しくはハードゼラチンフリーカプセルとして形成することができる、可溶化物を充填したカプセルを提供する。
付加的な投与形態は本発明による可溶化物を含有する流体であり、この流体は食品、飲料、特にクリーム、ローション若しくは軟膏等の化粧品、又は医薬品とすることができる。特に、流体は可溶化物の水性希釈物を含み得る。流体中の本発明による可溶化物の使用性はその粘度に束縛されず、可溶化物は同様に親水性媒体及び親油性媒体に組み込むことができる。
クルクミン配合物サンプルの写真を示す。
本発明による可溶化物の例示的な実施形態を下記に説明する。
粒径測定は、ParticleMetrixのＮＡＮＯＴＲＡＣ後方散乱粒子分析装置を使用して行った。測定原理は１８０度ヘテロダイン後方散乱システムでの動的光散乱（ＤＬＳ）に基づく。この配置では、レーザー光の一部が散乱光と混合される。これは、シグナル／ノイズ比に関してフーリエ分光計における全光波長の重畳と同じプラス効果を有する。サンプルの色は測定品質に影響を与えない。測定は１０００倍水性希釈物中で行った。この目的で、可溶化物を撹拌しながら水に溶解した。可溶化物は水溶性であり、水中で完全に清澄である。この溶液は安定かつ透明である。
実施例１：ポリソルベート８０を含有するクルクミン可溶化物
９３０ｇのポリソルベート８０及び７０ｇの９５％クルクミン粉末のみを可溶化物の作製に使用する。７０ｇ中に９５％のクルクミン、すなわち６６．５ｇのクルクミンが含有される。
ＴＥＧＯ ＳＭＯ ２０ Ｖ（InCoPa）又はＣｒｉｌｌｅｔ ４／Ｔｗｅｅｎ ８０−ＬＱ−（ＳＧ）（Croda）又はＬａｍｅｓｏｒｂ ＳＭＯ ８０（Cognis）等の市販の調製物がポリソルベート８０として使用可能である。同様に市販の調製物、例えばＯｌｅｏｒｅｓｉｎ Ｔｕｒｍｅｒｉｃ ９５％（クルクミン粉末）（Jupiter Leys）又はクルクミンＢＣＭ−９５−ＳＧ（Eurochem）又はクルクミンＢＣＭ−９５−ＣＧ（Eurochem）又はＣｕｒｃｕｍａ Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ ９５％（Henry Lamotte）を９５％クルクミン粉末として使用することができる。
ポリソルベート８０をおよそ４８℃〜およそ５２℃に加熱する。クルクミン粉末を撹拌しながらポリソルベート８０にゆっくりと添加する。クルクミン粉末の添加時に、およそ８７℃〜およそ９１℃への更なる加熱を行う。得られる可溶化物をおよそ６０℃未満まで冷却すると、充填が可能となる。
可溶化物は橙黄色から帯赤色の非常に濃く強い色調であり、透明である。
クルクミン部分を、ポリソルベート８０部分を減らしておよそ１０重量％まで増大させてもよい。
実施例２：ポリソルベート２０を含有するクルクミン可溶化物
８９４ｇのポリソルベート２０及び１０６ｇの９５％クルクミン粉末のみを可溶化物の作製に使用する。１０６ｇ中に９５％のクルクミン、すなわち１００．７ｇのクルクミンが含有される。
ＴＥＧＯ ＳＭＬ ２０ Ｖ（InCoPa）又はＴｗｅｅｎ ２０、Ｃｒｉｌｌｅｔ、１−ＬＱ−（ＳＧ）（Croda）又はＬａｍｅｓｏｒｂ ＳＭＬ ２０（Cognis）等の市販の調製物がポリソルベート８０として使用可能である。同様に市販の調製物、例えばＯｌｅｏｒｅｓｉｎ Ｔｕｒｍｅｒｉｃ ９５％（クルクミン粉末）（Jupiter Leys）又はクルクミンＢＣＭ−９５−ＳＧ（Eurochem）又はクルクミンＢＣＭ−９５−ＣＧ（Eurochem）又はＣｕｒｃｕｍａ Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ ９５％（Henry Lamotte）を９５％クルクミン粉末として使用することができる。
ポリソルベート２０をおよそ６３℃〜およそ６７℃に加熱する。クルクミン粉末を撹拌しながらポリソルベート２０にゆっくりと添加する。クルクミン粉末の添加時に、およそ８３℃〜およそ８７℃への更なる加熱を行う。得られる可溶化物をおよそ４５℃未満まで冷却すると、充填が可能となる。
可溶化物は橙黄色から帯赤色の非常に濃く強い色調であり、透明である。
クルクミン部分を、ポリソルベート８０部分を減らして変更してもよい。
様々なクルクミン配合物サンプルの写真を添付の図１に示す。図の左側に、中性条件（ｐＨ７）下で２１℃の温度での水の添加の２４時間後のサンプルを示す。図の右側に、胃と同様の条件（ｐＨ１．１）下で３７℃の温度での水の添加の１時間後の生理条件下のサンプルを示す。いずれの場合にも、十分な水を出発調製物に添加し、図示したサンプルのクルクミン濃度を１１．４ｇ／Ｌとした。
特に、以下の配合物を比較した：
サンプルＡ
天然形態、粉末、９５％クルクミン（ＢＣＭ ９５）のクルクミン抽出物。１２ｇの粉末を１リットルの水に導入した。
サンプルＢ
粉末の１７．５％クルクミン微粉化物（micronisate）（Raps）。６５．１ｇの粉末を１リットルの水に導入した。
サンプルＣ
粉末の１３％クルクミン配合物（Wacker Chemie）。８７．７ｇの粉末を１リットルの水に導入した。
サンプルＤ
実施例１に従う本発明によるクルクミン可溶化物。２００ｇの液体可溶化物を１リットルの水に導入した。
沈殿及び相分離がサンプルＡ、サンプルＢ及びサンプルＣでは室温の中性条件下、更には３７℃の酸性条件下で観察され、サンプルＤは清澄かつ均一であった。本発明による可溶化物はまた、−２０℃〜１００℃の全温度範囲にわたって相分離及び沈殿を示さなかった。さらに、サンプルＤは室温の中性条件下、更には３７℃の酸性条件下で極めて強い赤色の着色を示し、その結果としてサンプルは白黒写真中で黄色がかった橙色のサンプルＡ、サンプルＢ及びサンプルＣよりもはるかに濃く見える。
本発明が上記の例示的な実施形態に限定されず、むしろ多数の方法で変更することができることが当業者には明らかである。特に、個々の例示的な実施形態の特徴を互いに組み合わせるか又は互いに交換することもできる。

Claims (9)

  1. ６重量％以上１０重量％以下の量のクルクミンと、
    ポリソルベート８０若しくはポリソルベート２０、又はポリソルベート２０とポリソルベート８０との混合物である乳化剤、
    のみからなる可溶化物であって、
    クルクミンを充填したミセルの平均直径が５ｎｍ〜４０ｎｍであり、
    １０００倍という水中での前記可溶化物の希釈率でＩＳＯ ７０２７標準の要件に準じた赤外光による散乱光測定によって決定される３７℃及びｐＨ１．１で１時間の貯蔵後の前記可溶化物の濁度が３０ＦＮＵ未満の範囲であることを特徴とする、可溶化物。
  2. 前記ミセルの直径分布の幅が４ｎｍ〜３０ｎｍの範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の可溶化物。
  3. 前記可溶化物の形態での５００ｍｇのクルクミンの経口投与の１時間後に測定されるヒト血漿中の総クルクミノイド濃度が、血漿１ｍＬ当たり５００ｎｇのクルクミノイド±血漿１ｍＬ当たり１００ｎｇのクルクミノイドであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の可溶化物。
  4. 総クルクミン血漿濃度−時間曲線下面積（総クルクミン血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ）として２４時間にわたって測定されるヒト血漿中の総クルクミノイド濃度が、９５００ｎｍｏｌ ｈ／Ｌ〜１００００ｎｍｏｌ ｈ／Ｌの範囲であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の可溶化物。
  5. １０００倍という水中での前記可溶化物の希釈率でＩＳＯ ７０２７標準の要件に準じた赤外光による散乱光測定によって決定される前記可溶化物の濁度が３０ＦＮＵ未満の範囲であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の可溶化物。
  6. １０００倍という水中での前記可溶化物の希釈率でＩＳＯ ７０２７標準の要件に準じた赤外光による散乱光測定によって決定される２１℃及びｐＨ７で２４時間の貯蔵後の前記可溶化物の濁度が３０ＦＮＵ未満の範囲であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の可溶化物。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の可溶化物を充填したカプセルであって、ソフトゼラチンカプセル若しくはハードゼラチンカプセル、又はソフトゼラチンフリーカプセル若しくはハードゼラチンフリーカプセルとして形成されることを特徴とする、カプセル。
  8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の可溶化物を含有する流体であって、食品、飲料、化粧品及び医薬品を含む群から選択されることを特徴とする、流体。
  9. 前記可溶化物の水性希釈物を含むことを特徴とする、請求項８に記載の流体。
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