CN111163806A - 含有姜黄素，乳香和黄腐酚的增溶物 - Google Patents

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Abstract

为了提供姜黄素，乳香和黄腐酚尽可能高的生物可用性，本发明提供了一种增溶物，其包含：姜黄素，其含量小于或等于10重量％，优选小于或等于8重量％，特别优选3重量％至7重量％；一种或多种乳香酸和/或一种或多种乳香酸衍生物，其总含量小于或等于10重量％，优选小于或等于8重量％，特别优选4.7重量％至6.6重量％；黄腐酚，其含量小于或等于10重量％，优选小于或等于5重量％，特别优选1重量％至3重量％；和至少一种HLB值小于18，优选在13和18之间的乳化剂，尤其是聚山梨酯80或聚山梨酯20或聚山梨酯20和聚山梨酯80的混合物。

Description

含有姜黄素，乳香和黄腐酚的增溶物
技术领域
本发明涉及根据权利要求1的、含有姜黄素和乳香和黄腐酚的增溶物。此外，本发明涉及一种含有该增溶物的液体，填充有该增溶物或液体的胶囊，以及含有这种增溶物的饮食补充剂和/或药物。
背景技术
基于各种可能的药理特性，姜黄素被认为是一种活性物质。例如，存在有关姜黄素的抗氧化以及抗炎作用以及抗病毒和细菌以及抗癌功效的证据。因此，适应征可以是例如帕金森氏症，阿尔茨海默氏症，糖尿病，结肠直肠肿瘤，胰腺癌和肝功能障碍。
为了能够在口服后进入血液循环，活性物质必须穿过小肠的血液屏障，然后在肝脏中代谢，并以可生物利用的成分进入肝静脉。摄入并在体内释放的全部活性物质的残余在肠道内被微生物降解，或者通过粪便或胆汁清除。
与天然形式相比，本发明活性物质的胶束化所引起的毒性可借助于利用MTT测定细胞活力(viability)进行的研究排除。这里，通过MTT分析验证细胞活力基于将黄色水溶性染料3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)还原为蓝紫色水不溶性甲臜。
乳香树的树脂的提取物，齿叶乳香树提取物，含有多种五环三萜，它们通常被称为总乳香酸(“total BAs”)。“乳香酸”这一概念是指天然存在于乳香树的上述树脂中的一组化学化合物。两个基本结构是α-乳香酸和β-乳香酸。另外，已知某些乳香酸的衍生物，尤其是在第11位带有酮基和/或在第3位被乙酰化的化合物。目前被认为在药理作用方面特别重要的乳香酸尤其包括“αBA”，α-乳香酸和“βBA”，β-乳香酸及其衍生物“KBA”，11-酮-β-乳香酸(CAS17019-92-0)和“AKBA”，3-O-乙酰基-11-酮-β-乳香酸(CAS67416-16-9)以及“AαBA”，3-O-乙酰基-α-乳香酸和“AβBA”，3-O-乙酰基-β-乳香酸。尤其认为衍生物AKBA具有抗炎作用。
在本申请的范围内，“乳香”这一说法，尤其是在“乳香增溶物”这一概念中，是指乳香树的树脂中的活性物质的意义，即至少一种乳香酸和/或至少一种乳香酸的衍生物。“乳香酸增溶物”这一概念是指至少一种乳香酸的胶束制剂。其也可以包含至少一种乳香酸衍生物。
黄腐酚是一种天然存在于啤酒花中的类黄酮。这里是指对应于查耳酮的烯丙基化植物多酚，并且目前为止仅在啤酒花中可被鉴定出。苦啤酒花品种的黄腐酚含量远高于香味品种。在测试中，发现黄腐酚有效对抗癌细胞的出现和发展。此外，在实验室实验中发现，黄腐酚能够保护大脑的神经细胞，并且由此可能有助于减缓阿尔茨海默氏症或帕金森氏症等疾病的进程。
例如，在http://www.besserlaengerleben.at/gesund-und-fit/hopfen-hilft-gegen-chole sterin-und-blutzucker.html中报道了有关黄腐酚似乎降低血浆中PCSK9水平的研究的报道，其为一种蛋白质，在胆固醇水平中起重要作用。PCSK9水平的降低可以改善血液中LDL胆固醇的分解。俄勒冈州立大学的科学家已经证明，在实验动物中，摄入大量的黄腐酚可以改善代谢综合征并减少体重增加。这些研究结果可能会带来治疗肥胖，高胆固醇和高血糖的新方法。这些被称为代谢综合症的健康问题的组合如今与心血管疾病和2型糖尿病一起已成为工业化国家主要的死亡原因之一。
黄腐酚天然存在于啤酒花中，因此也存在于啤酒中。该研究中使用的最高量在人体中相当于一个人每天350毫克的剂量。但是，该值明显超过正常食物摄入所能达到的值。但是，从理论上讲，通过膳食补充剂摄取可以没有问题。
啤酒花提取物目前可作为膳食补充剂在市场上买到。然而，已经发现在口服啤酒花提取物时黄腐酚的生物可用性低。
在本申请的范围内，“活性物质”这一概念是指以药物有效浓度存在，并且优选地出于具有药物作用的目的而添加的物质。在此，活性物质的说法还指在体内转化为相应活性物质和/或其生物活性形式的物质。
发明内容
因此，发明人的目的是提供一种制剂，该制剂可使姜黄素和乳香和黄腐酚的促进健康甚至治愈的特性可用于人或动物有机体。本发明的目的尤其是提供姜黄素和乳香和黄腐酚的尽可能高的生物可用性。
利用权利要求1的增溶物以令人惊讶的简单方式实现这些目的。
该增溶物包含：姜黄素，其含量小于或等于10重量％，优选小于或等于8重量％，特别优选3重量％至7重量％；一种或多种乳香酸和
/或一种或多种乳香酸衍生物，其总含量小于或等于10重量％，优选小于或等于8重量％，特别优选4.7重量％至6.6重量％；黄腐酚，其含量小于或等于10重量％，优选小于或等于5重量％，特别优选1重量％至3重量％；和至少一种HLB值小于18，优选在13和18之间的乳化剂，尤其是聚山梨酯80或聚山梨酯20或聚山梨酯20和聚山梨酯80的混合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述增溶物的组成为：姜黄素，其含量小于或等于10重量％，优选小于或等于8重量％，特别优选3重量％至7重量％；一种或多种乳香酸和/或一种或多种乳香酸衍生物，其总含量小于或等于10重量％，优选小于或等于8重量％，特别优选4.7重量％至6.6重量％；以及黄腐酚，其含量小于或等于10重量％，优选小于或等于5重量％，特别优选1重量％至3重量％；以及至少一种HLB值小于18，优选在13和18之间的乳化剂，尤其是聚山梨酯80或聚山梨酯20或聚山梨酯20与聚山梨酯80的混合物。
由于乳香的高比例，因此本发明在一个有利的实施方案中设定，增溶物包含通过使用乙酸乙酯从植物齿叶乳香树的树脂中萃取获得的萃取物，其作为一种或多种乳香酸和/或一种或多种乳香酸衍生物的来源，其中该萃取物中所含的乳香酸的浓度至少为85重量％。
已经发现，取决于要溶解多少乳香，尤其还取决于除了乳香之外是否还要胶束化其他活性物质的问题，乳化剂与乳香酸和/或与乳香酸及其衍生物中的至少一种的质量比在20：1至3：1的范围内，优选在16：1至4：1的范围内，优选在14：1至5：1的范围内。
由于黄腐酚的高比例，本发明在一个有利的实施方案中设定，增溶物包含啤酒花的硬质树脂的乙醇提取物作为黄腐酚的来源，其中该提取物中黄腐酚的浓度在65重量％和95重量％之间，优选80重量％至92重量％之间的范围。尤其地，在本发明的范围中，在下面更详细说明的产品“Xantho-Flav pure”可用作黄腐酚的来源。
已经发现，取决于要溶解的黄腐酚的量，尤其还取决于是否需要将除黄腐酚之外的其他活性物质进行胶束化，乳化剂，尤其聚山梨酯80与黄腐酚的质量比在30∶1至3∶1的范围内，优选在25∶1至5∶1的范围内，优选在9.8∶1至6.6∶1的范围内。
取决于在包含姜黄素和乳香和黄腐酚的增溶物中，除了乳香和黄腐酚之外，还要以胶束化形式提供多少姜黄素，在本发明的范围内，乳化剂与姜黄素的比例可以在30：1至3：1的范围内，优选在25∶1至9∶1的范围内，优选在23∶1至12∶1的范围内选择。相应地，乳化剂与乳香酸和/或与乳香酸及其衍生物中的至少一种的比例可以在20：1至3：1的范围内，优选在16：1至4：1的范围内，优选在14：1至5：1范围内，或乳化剂，尤其是聚山梨酯80，与黄腐酚的比例可以在30：1至3：1之间，优选在25：1至5：1之间，优选在9.8：1到6.6：1之间。
对于根据本发明的增溶物中姜黄素和乳香的稳定胶束化来说，如果乳化剂与姜黄素和乳香酸的总质量之比，和/或乳化剂与姜黄素和乳香酸及其衍生物中的至少一种的总质量之比，在15∶1至3∶1的范围内，优选在10∶1至4∶1的范围内，优选在8.8∶1至5.7∶1的范围内，证明是有利的。
为此，根据本发明，乳化剂份额，尤其是聚山梨酯份额为至少70重量％，优选在75重量％至95重量％的范围内，特别优选在79重量％至88重量％的范围内。
取决于为了增溶物的特定应用可添加的乳化剂的量，本发明提供了增溶物含有最多20重量％，优选最多15重量％的乙醇的可能性。通过乙醇的添加降低了聚山梨酯的含量，这在聚山梨酯的ADI值方面而言是有利的。
取决于要溶解哪些活性物质以及溶解的量，对于形成稳定的胶束而言，增溶物含有最多25重量％，优选最多10重量％的甘油，可以是有帮助的。甘油的添加也降低了聚山梨酯的含量。
即使在胃通道的生理条件下，根据本发明的增溶物显示出具有小的平均粒度的窄的粒度分布，在生理条件(pH 1.1和37℃)下，用蒸馏水以1∶500的比例稀释的增溶物中的胶束的直径分布为约d10＝6nm至约d90＝16nm。这些值由体积分布测定。下面将说明关于增溶物的胶束的粒度分析的细节。
本发明有利地提供了具有非常好的抗炎特性的增溶物。以5mg/kg体重姜黄素和10mg/kg体重乳香酸的剂量单次施用增溶物后，以关节炎大鼠血清中C反应蛋白(CRP)的浓度形式测量的抗炎活性为约1200pg/mL至约1500pg/mL的范围内，相比之下，分别施用相同剂量的天然姜黄素和乳香后，抗炎活性为约3200pg/mL至约3500pg/mL之间。
以5mg/kg体重姜黄素和10mg/kg体重乳香酸的剂量单次施用增溶物后，根据本发明的姜黄素和乳香增溶物以关节炎大鼠血清中髓过氧化物酶(MPO)的浓度测量的抗炎作用在约750mU/mL至约815mU/mL的范围内，由此，其显著低于在给予相同剂量的天然姜黄素和乳香后的约1150mU/mL至约1250mU/mL。
酶单位(U)是目前已被Katal代替以指示酶活性的单位。由于当使用katal时数值会改变，因此酶单位(U)继续用于医学和临床化学中。1个酶单位U相当于每分钟1微摩尔底物转化。
通过在测量技术方面更简单的增溶物浊度的确定可以给出与未根据本发明的胶束化的乳香和姜黄素的组合物相比改善的生物可用性的指示。由于根据本发明的制剂，增溶物的浊度小于25FNU，优选小于3FNU，其在将增溶物在生理条件(pH 1.1和37℃)下以1：500的比例稀释在水中，根据ISO 7027标准的规范通过利用红外光的漫射光测量而测得。
在本发明的范围中，增溶物可包含非增溶形式，尤其是天然形式的黄腐酚。如上所述，当将含有黄腐酚的粉末，例如啤酒花提取物添加到上述增溶物中时，获得这种产物。由此，增溶物包含活性物质，例如增溶形式的乳香和姜黄素，即其以胶束的形式存在，并且另外还包含非增溶形式的黄腐酚，即不包含在胶束中。这里，作为分散相的黄腐酚可以被乳化剂包封物包围，例如以乳液滴或悬浮乳液的颗粒形式，并且其余增溶物作为连续相。
为了以对于消费者和患者来说更简单和方便的方式促进根据本发明的增溶物的口服应用，本发明还提供了一种胶囊，其填充有如上所述的或相应的姜黄素，乳香酸和黄腐酚增溶物或包含上述物质的增溶物，其中该胶囊形成为软明胶胶囊或硬明胶胶囊或无明胶软胶囊或无明胶硬胶囊，例如纤维素胶囊的形式。
此外，在本发明的范围内，根据本发明的增溶物可以掺入其他流体，尤其是液体中。这里，充满活性物质的小胶束得以保留。由此，本发明还提供了一种包含如上所述的增溶物的流体，其中该流体选自食物，饮料，化妆品和药物产品等。在本发明的范围内，流体可以尤其包括增溶物的水性稀释液。
因此，本发明还实现了以特别简单的方式使用如上所述的增溶物或流体作为膳食补充剂和/或作为药物，用于治疗和/或预防伴随炎症出现的疾病，癌症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肥胖症，高胆固醇，高血糖，代谢综合征和/或自身免疫性疾病。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防伴随炎症出现的疾病，癌症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肥胖症，高胆固醇，高血糖，代谢综合征和/或自身免疫性疾病的方法，在该方法中，对患者尤其是口服给药本发明的增溶物，尤其是在胶囊中或作为流体。在根据本发明的方法的优选实施形式中，向患者施用增溶物，姜黄素剂量在0.5mg/kg体重至1mg/kg体重的范围，剂量优选为0.81mg/kg体重，且乳香的剂量在1mg/kg体重至2mg/kg体重的范围，剂量优选为1.62mg/kg体重，尤其是每天一次，并且黄腐酚的剂量为0.5mg/kg体重至1mg/kg体重的范围，剂量优选为0.81mg/kg体重。
为了生产包含姜黄素和乳香和黄腐酚作为活性物质的根据本发明增溶物，可以将单独制备的增溶物混合在一起，或者直接制备含有姜黄素和乳香和黄腐酚的增溶物。
本发明还提供了用于生产如上所述的增溶物的方法。如果需要将乳香与姜黄素和黄腐酚共胶束化，则本发明提供以下制备方法的变体方案，包括步骤：
(a)提供聚山梨酸酯80和/或聚山梨酸酯20和/或聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80的混合物；
(b)添加齿叶乳香树提取物粉末和啤酒花的硬质树脂的乙醇提取物，尤其是Xantho-Flav pur粉末和/或Xantho-Flav粉末；
(c)加入姜黄素粉；
其中在步骤(a)中加热至40℃至62℃范围内的温度，优选加热至45℃至57℃范围内的温度，特别优选至48℃到52℃范围内的温度；并且其中在步骤(b)中加热至60℃至75℃范围内的温度，优选至61℃至70℃范围内的温度，特别优选至63℃到67℃范围内的温度；并且其中在步骤(c)中加热至82℃至97℃范围内的温度，优选至83℃至92℃范围内的温度，特别优选至85℃到89℃范围内的温度。
通过该制备方法实现了生产增溶物，该增溶物能够以水性稀释液形成载有姜黄素，乳香酸和黄腐酚的胶束。为此目的，还可以在预制步骤中在相应匹配的温度控制下将两种活性物质彼此混合，然后以混合物的形式共同添加。
然而，在本发明的范围内也可以在含有姜黄素和乳香酸的增溶物中提供天然黄腐酚。为此，本发明提供了以下制备方法的变体方案，包括步骤：
(a)提供聚山梨酸酯80和/或聚山梨酸酯20和/或聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80的混合物；
(b)添加齿叶乳香树提取物粉末；
(c)加入姜黄素粉末；
其中在步骤(a)加热至40℃至62℃范围内的温度，优选加热至45℃至57℃范围内的温度，特别优选至48℃到52℃范围内的温度；并且其中在步骤(b)加热至60℃至75℃范围内的温度，优选至61℃至70℃范围内的温度，特别优选至63℃到67℃范围内的温度；并且其中在步骤(c)加热至82℃至97℃范围内的温度，优选至83℃至92℃范围内的温度，特别优选至85℃到89℃范围内的温度；
并包括随后的步骤d)在26℃至30℃的温度下添加啤酒花的硬质树脂的乙醇提取物，尤其是Xantho-Flav pur粉末和/或Xantho-Flav粉末。
这里，尤其可以在步骤b)之前执行步骤
b1)在40℃至62℃的温度下，优选在45℃至57℃的温度下，特别优选在48℃至52℃的温度下添加水。
本发明还涉及增溶物，其至少在制备后在水性稀释液中立即显示出仅载有姜黄素以及仅载有乳香酸以及仅载有黄腐酚的胶束。因此，本发明还提供了一种通过将姜黄素增溶物和乳香增溶物和黄腐酚增溶物，尤其以1∶1∶1的质量比混合来制备如上所述的增溶物的方法。
具体实施方式
接下来借助于实施例更详细地解释本发明。这里使用了以下组分：
乳香
在本申请的范围内，“乳香”这一概念尤其是指来自乳香植物的树脂的提取物。具体而言，使用了齿叶乳香树(Boswellia serrata)物种的提取物。这里是指通过用乙酸乙酯从植物学名称为齿叶乳香树(Boswellia serrata)的植物的树脂中提取的提取物，产品编号为“HC22519”，由位于比利时隆德泽尔的Frutarom Belgium N.V.制造。含有该提取物的增溶物也由于其乳香酸含量而被称为“乳香酸增溶物”。
除了乳香植物的树脂中的提取物之外，还可以将乳香酸和/或乳香酸的衍生物用于根据本发明的增溶物的目的。尤其可以考虑以下物质：α-乳香酸(CAS号471-66-9)，β-乳香酸(CAS编号631-69-6)及其衍生物，3-O-乙酰基-α-乳香酸(CAS编号89913-60-0)，3-O-乙酰基-β-乳香酸(CAS编号5968-70-7)，11-酮-β-乳香酸(KBA，CAS编号17019-92-0)和3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸(AKBA，CAS编号67416-61-9)。
姜黄素
将来自印度喀拉拉邦Green Leaf Extraction Pvt Limited的产品代码为EP-5001的名为“姜黄油树脂姜黄素粉末95％”的产品用作姜黄素。姜黄素粉的CAS编号为458-37-7。其为通过溶剂提取姜黄根茎获得的天然产物。根据制造商的数据，粉末中姜黄素的含量至少为95％。该姜黄素含量通过ASTA方法18.0确定。
作为上述Green Leaf公司的“姜黄油树脂95％”姜黄素粉末的替代，在下述实施例中也可以使用印度孟买的Neelam Phyto-extracts公司的95％姜黄素提取物，或例如购自德国格罗本泽尔的eurochem GmbH的姜黄素BCM 95-SG或姜黄素BCM-95-CG，或德国不来梅的Henry Lamotte OILS GmbH的姜黄油树脂95％作为姜黄素。
黄腐酚
作为黄腐酚的来源，使用德国美茵堡的Simon H.Steiner Hopfen，GmbH公司的“Hopsteiner”品牌的产品“Xantho-Flav”或“Xantho-Flav pur”。两者都是由啤酒花生产的天然产物。活性成分是啤酒花多酚黄腐酚。这是一种黄色粉末，根据制造商的数据，黄腐酚的含量在“Xantho-Flav”中为65％至85％，在“Xantho-Flav pur”中至少为85％。制造商根据紫外线分光光度分析法或HPLC EBC 7.8，使用外部校准标准纯XN(370nm)或IX(290nm)，对“Xantho-Flav pur”中的黄腐酚和异黄腐酚的浓度进行定量。“Xantho-Flav pur”含有非常高浓度的烯丙基黄酮类黄腐酚。对于本申请范围内的实施例，使用批号为9432的“Xantho-Flav pur”。
聚山梨酯80
聚山梨酯80的来源是德国埃森Evonik Nutrition&Care GmbH的规格代码为“K04EU-FOOD”的材料“TEGO SMO 80 V FOOD”。该产品符合欧盟对食品添加剂的要求E 433。在下述实施例中，作为上述Evonik的TEGO SMO 80 V的替代，也可以使用德国伊勒蒂森的InCoPAGmbH的TEGO SMO 80 V或来自德国内特塔尔的CRODA GmbH的Crillet 4/Tween 80-LQ-(SG)或来自瑞士黑丁根的Univar或Kolb Distributions AG的Lamesorb SMO 20和Kotilen-O/1VL作为聚山梨酯80。
聚山梨酯20
聚山梨酯20的来源是来自德国埃森Evonik Nutrition&Care GmbH的规格代码为“K09 EU-FOOD”的材料“TEGO SML 20 V FOOD”。该产品符合欧盟对食品添加剂的要求E432。作为上述Evonik的TEGO SML 20的替代品，也可以使用德国内特塔尔的CRODA GmbH的Crillet1/Tween 20-LQ-(SG)作为本发明范围内的聚山梨酯20。
如果在制备增溶物时添加水，则使用蒸馏水。
乙醇
在本申请的范围内，乙醇购自Berkel
Figure BDA0002362366160000101
Spritfabrik GmbH&Co.KG。根据“未改性中性醇1411U征税”的说明书，该产品的乙醇含量为约92.6至95.2重量％。
根据本发明的增溶物的水性稀释液中的胶束的粒度分析根据动态光散射原理，使用780nm波长的激光来测量。使用ParticleMetrix NANOFLEX反向散射粒子分析仪进行粒度测量。测量原理基于180°外差背向散射装置中的动态光散射(DLS)。在这种几何形状中，激光束的一部分被混合到散射光中(外差技术)。由于样品中200微米至300微米的短光路，背向散射对于吸收性和高浓度样品具有优势。外差技术对信噪比和低于100nm范围的灵敏度具有增强作用。
激光被耦合到光纤的Y叉中。在同一根光纤中返回的是在样品室的蓝宝石窗口处部分反射的激光和从样品反向散射的光。Y叉第二分支中的检测器捕获彼此干扰的信号。快速傅立叶变换评估将波动的散射光分量分解为取决于频率的、所谓的“功率谱”。每个频率分量代表布朗扩散常数，并由此可以分配给粒度。为了转换为粒度分布，使用斯托克斯-爱因斯坦方程：
Figure BDA0002362366160000111
该方程包括扩散常数D，玻尔兹曼常数k，温度T，介质的动态粘度η，和颗粒的直径dp。温度传感器在测量设备中靠近样品设置在蓝宝石窗口附近。
为了通过实验确定根据本发明的增溶物的浊度，用标准悬浮液校准浊度计。因此，指示作为校准悬浮液的浓度而不是测量的光强度。因此，当测量任意悬浮液时，该指示表示相应液体引起与指示浓度的标准悬浮液相同的光散射。国际上定义的浊度标准是甲醛。最常见的单位为“FNU”，即“甲醇散射比浊单位(Formazine Nephelometric Units)”。这是例如用于水处理的单位，以根据ISO 7072标准的要求在90°下进行测量。
为了制备根据本发明的包含活性物质姜黄素和乳香的增溶物，可以将单独制备的增溶物彼此混合或直接制备含有姜黄素和乳香的增溶物。首先，下面将说明使用两种分别预先制备的增溶物的制备实例。
实施例1
姜黄素/乳香酸/黄腐酚-增溶物
首先，制备7％姜黄素增溶物。为此使用：
925克聚山梨酯80
75克95％姜黄素粉末(＝71.2克姜黄素)。
将聚山梨酯80加热到48至52℃。将姜黄素粉末在搅拌下加入到聚山梨酯中，同时进一步加热到95至97℃范围的温度。以这样的速度添加粉末，以便在搅拌过程中将其均匀地吸入乳化剂中。在冷却至最高60℃以下的温度后，将姜黄素增溶物装灌。该增溶物用于生产姜黄素和乳香的增溶物。
然而，应该指出的是，姜黄素含量可以进一步提高而不会产生不利的后果，例如就胶束的稳定性而言。由100克95％姜黄素粉末和900克聚山梨酯80组成的组合物可得如由120克95％姜黄素粉末和880克聚山梨酯80组成的组合物一样稳定的产品。这两种变体方案的制备对应于如上所述内容。因此，除了7％的增溶物之外，还可以生产高达11％的增溶物。
在以1：500的比例稀释在水中，且pH值为1.1且在37℃时，7％姜黄素增溶物的平均浊度为0.9FNU。
接下来，制备6％的乳香酸增溶物。为此使用：
76g 80％齿叶乳香树提取物(＝60.8g乳香酸)，
24克水，
400克聚山梨酯20。
在加热到87至93℃的温度的情况下将水与乳香粉末混合。在保持温度的同时混入聚山梨酯20。以这样的速度添加乳化剂，以使流体在搅拌下稳定地均质化为增溶物。在生产过程中可能会产生大量泡沫。只要在装灌时在收集容器的底部可以看到透明的增溶物，则该泡沫形成可以忽略不计。
可以通过激光束测量来检查这种表明完全胶束化的清澈度。这样的激光束测量可以例如通过以下步骤执行：使用市售的激光指示器，其波长尤其在650nm和1700nm之间(光谱红色)，照射样品，然后目视检查经照射或透射的增溶物。检查不是通过采样并且由此在反应容器外完成的，而是在反应容器内进行。将激光束引导通过观察镜，该观察镜位于反应容器的前部，并垂直于反应容器定向。如果在反应容器的后内表面上完全没有散射，仅出现光点，则反应容器中产生的颗粒结构小于可见光的波长，并且由此可以目视确认胶束化过程已完成。
该产品在约50℃下装灌。
最后，由
100克Xantho-Flav pur(92克黄腐酚)和
900克聚山梨酯80。
制备10％的Xantho-Flav增溶物(对应于9.2％的黄原酚)。
为此，通过搅拌将Xantho-Flav pur粉末掺入聚山梨酯80中。这里，以这样的速度添加粉末，以使其均匀地被吸入乳化剂中。在加热至83至87℃的情况下继续均质化。在获得均匀的增溶物后，就将其冷却至低于60℃的温度。然后将Xantho-Flav增溶物装灌并在阴暗处，即低于25℃保存。
将姜黄素，乳香和黄腐酚的增溶物混合在一起以获得包括所有三种活性物质的增溶物。
实施例2
替代上述的黄腐酚增溶物，在本发明的范围内还可以使用以下的增溶物，其另外包含乙醇：
含乙醇的10％Xantho-Flav增溶物(相当于8％黄腐酚)。
对于黄腐酚增溶物的该变体方案，使用以下物质：
100克Xantho-Flav(相当于80克黄腐酚)，
150g乙醇(96％)1411U类型中性酒精，和
750克聚山梨酯80。
首先，将Xantho-Flav粉末溶于乙醇，同时加热到48至52℃的温度。得到了均一的溶液。然后将聚山梨酯80在加热至83至87℃的情况下加至Xantho-Flav的乙醇溶液中。添加的速度使得两种流体通过搅拌良好均质化。将所得的增溶物冷却至低于60℃并装灌，并在黑暗和阴凉处，即在低于25℃的温度下储存。
实施例3
替代性地，也可以使用7％的乳香酸增溶物。为此使用
82g 80％齿叶乳香树提取物(＝65.6g乳香酸)，
70克水
350克聚山梨酯20
441克聚山梨酯80
其对应于943克的总量。
在加热至48至52℃的温度的情况下将聚山梨酯20和聚山梨酯80在搅拌下彼此均质化，从而溶入彼此。在保持温度的同时，将乳化剂混合物与水混合。这里，进行搅拌，其强度使水均匀地溶解在乳化剂溶液中。在不变的温度下，在搅拌下将齿叶乳香树提取物掺入到水稀释的乳化剂混合物中。以足够慢的速度添加齿叶乳香树提取物，以在搅拌下将其均匀地吸入稀释的乳化剂溶液中。
通过与上述姜黄素增溶物和上述黄腐酚增溶物之一混合，得到根据本发明的、包含姜黄素，黄腐酚和乳香作为活性物质的增溶物。
实施例4
为了根据实施例1制备2.9％姜黄素/2.5％乳香酸/3.7％黄腐酚的增溶物，根据实施例1使用
500g 3％姜黄素增溶物
500g 6％乳香可溶物，和
500g 10％黄腐酚增溶物。
将三种增溶物选择性地加热至50至60℃的温度以降低其粘度，即改善流动性。通过搅拌将三种增溶物均质化为包含姜黄素和乳香和黄腐酚的混合增溶物。将产品冷却至最高60℃的温度并装灌。该产品特别适合用作胶囊填充物。
实施例5
含有1.8％黄腐酚的3.3％姜黄素/3.6％乳香酸增溶物
使用以下组分：
45g 80％齿叶乳香树提取物(36g乳香酸)，
35g 95％姜黄素粉(33.25克姜黄素)，
23g具有至少80％的黄腐酚的Xantho-Flav(18.4g黄腐酚)，
60g水
50g乙醇(96％)中性酒精等级1411U，
350克聚山梨酯20
437克聚山梨酯80。
在加热到48至52℃的温度的情况下，在搅拌下使聚山梨酯20和聚山梨酯80彼此均质化，并溶入彼此。在保持温度的情况下，在乳化剂混合物中添加水和乙醇。在此进行搅拌，其强度使得水和乙醇均匀地溶解在乳化剂溶液中。在不变的温度下，在搅拌下将齿叶乳香树提取物和黄腐酚粉加入到用水和乙醇稀释的乳化剂混合物中。以足够慢的速率添加齿叶乳香树提取物和啤酒花提取物，以便在搅拌下均匀地吸入稀释的乳化剂溶液中。随后，在剧烈搅拌下将温度升高至63℃至67℃之间的范围。然后，在搅拌的同时加入姜黄素粉末。将温度进一步升高到介于85℃和89℃之间的值。在此进行搅拌，其强度使得姜黄素均匀地分布在底料中并均匀化。
随后冷却至小于或等于45℃的温度。
然后将包含姜黄素和乳香酸和黄腐酚的增溶物的暗黄色粘性预制物装灌并储存在黑暗阴凉处，即低于25℃。
为了在实施例5中说明的该增溶物的粒度分析，首先用蒸馏水以1：500的比例稀释该增溶物，并使用磁力搅拌器恒定搅拌的情况下借助于加热板加热至37℃。随后，使用32％的盐酸将pH调节至1.1。然后立即测量样品。结果总结在下表中。这里，对其两次测量的数据取平均值。
d<sub>10</sub>(nm) d<sub>50</sub>(nm) d<sub>90</sub>(nm) d<sub>99</sub>(nm)
强度分布 10.18 15.70 533.0 3080
体积分布 7.90 10.96 15.21 20.37
在以1：500的比例，在pH 1.1和37℃的温度下稀释在水中后，浊度的测量值为1.9FNU。
下面的实施例6说明了根据本发明的另一实施形式的包含姜黄素和乳香的增溶物直接制备，其包含非增溶形式的黄腐酚。
实施例6
具有1.8％黄腐酚的3.3％姜黄素/3.6％乳香酸增溶物
使用以下组分：
45g 80％齿叶乳香树提取物(36g乳香酸)，
35g 95％姜黄素粉(33.25克姜黄素)，
23g具有至少80％的黄腐酚(18.4g黄腐酚)的Xantho-Flav，
60g水
50g乙醇(96％)中性酒精等级1411U，
350g聚山梨酯20
437g聚山梨酯80。
在加热到48至52℃的温度的情况下，在搅拌下使聚山梨酯20和聚山梨酯80彼此均质化，并溶入彼此。在保持温度的情况下，在乳化剂混合物中添加水和乙醇。在此进行搅拌，其强度使得水和乙醇均匀地溶解在乳化剂溶液中。在不变的温度下，在搅拌下将齿叶乳香树提取物加入到用水稀释的乳化剂混合物中。以足够慢的速率添加齿叶乳香树提取物，以便在搅拌下均匀地吸入稀释的乳化剂溶液中。随后，在剧烈搅拌下将温度升高至63℃至67℃之间的范围。然后，在搅拌的同时加入姜黄素粉末。将温度进一步升高到介于85℃和89℃之间的值。在此进行搅拌，其强度使得姜黄素均匀地分布在底料中并均匀化。
随后冷却至小于或等于30℃的温度。然后，在搅拌的同时掺入Xantho-Flav粉末。以足够慢的速率加入天然黄腐酚，以便在搅拌下将其均匀地吸入底料中。这里，将温度保持在26℃至30℃之间。
通过这种方式，在该实施例中，与姜黄素和乳香酸不同，黄腐酚不是以胶束化形式存在，而是仅以其天然形式存在，因为在低温下不能由粉状原料形成胶束。已经通过相应的颗粒测量(两个明显不同的部分)示出并验证。
然后将具有含有天然黄腐酚的姜黄素和乳香酸增溶物的暗黄色粘性预制物装灌并储存在黑暗阴凉处，即低于25℃。
以与实施例6相同的方式，可以将以下姜黄素和乳香酸的增溶物用作添加天然形式的黄腐酚的基础。然后通过调节加入的黄腐酚的量来获得姜黄素和乳香酸以及黄腐酚在最终产物中的重量份额。
实施例7
5.4％姜黄素/6.6％乳香酸的增溶物作为包括天然黄腐酚的产品的基础
根据本发明的具有天然黄腐酚的增溶物的另一实施形式也直接制备。与上述姜黄素-乳香酸增溶物一样，活性物质在这里也被共胶束化。为此使用：
82g 80％齿叶乳香树提取物(＝65.6g乳香酸)，
57g 95％姜黄素粉(＝54.1克姜黄素)，
70g水
350g聚山梨酯20
441g聚山梨酯80。
以与上述实施例6中的姜黄素-乳香酸增溶物的制备相同的方式制备5.4％姜黄素/6.6％乳香酸的增溶物。
在冷却至小于或等于30℃的温度之后，在搅拌的同时掺入期望量的Xantho-Flav粉末。以足够慢的速率加入天然黄腐酚，以便在搅拌下将其均匀地吸入底料中。这里，将温度保持在26℃至30℃之间。
在低温下，不会形成任何产品胶束。因此，在该实施例中，黄腐酚仅以天然形式存在而不以胶束形式存在。在显示出两个明显不同部分的相应颗粒测量中发现并验证了这一点。
然后将具有含有天然黄腐酚的姜黄素和乳香酸增溶物的暗黄色粘性预制物装灌并储存在黑暗阴凉处，即低于25℃。
取决于应用情况，在本发明的范围内，还可以将姜黄素和乳香提取物和黄腐酚在各个增溶物中的含量调整为明显高于所示出的实施例。
如果在天然黄腐酚添加之前或未添加的情况下在增溶物中以活性物质调节出了较高的负载，则这样对其限制，即，当超过对于相应组合物来说单独的活性物质中的一种的含量时，将制备出乳液而不是增溶物。当活性物质的含量增加时，其他组分的相应含量(以重量％计)必须降低。
超过特定极限，则获得了分散体系，然而该分散体系不像本发明的增溶物一样不可逆地溶于水，并且在胃通道的生理条件下，即在生理条件下(pH 1.1和37℃)，这些增溶物所测得的浊度非常低。对于黄腐酚来说，在添加天然黄腐酚而不使其溶解的本发明的变体方案的范围内就是这种情况。然而，姜黄素和乳香在该变体方案中再次以胶束的形式増溶。
如果姜黄素或乳香和/或可能情况下的黄腐酚的含量选择得太高，则会形成分散体。其可能是(纳米)乳液，然而，就相关的一种或多种活性物质而言，其不是其中一种或多种活性物质以包含在极小的胶束中的形式存在的增溶物。然而，根据发明人的经验，根据本发明，仅由增溶物实现了一种或多种活性物质的显著提高的生物可用性，即使乳液允许活性物质的更高负载。然而，令人惊讶地，还证明了将非增溶的黄腐酚与姜黄素和乳香酸一起在增溶物中施用是有利的。
根据本发明的透明且完全稳定的水溶性制剂，在无添加剂，如软和硬明胶胶囊的情况下，在无明胶胶囊(硬和/或软)和流动性的水基液体最终产品中，无论pH值如何，均具有稳定的透明性。相关行业为了作为胶囊填充物的创新产品而迫切需要具有这种透明度和水溶性的产品。就发明人所知，满足这些要求的具有乳香的姜黄素制剂，也就是具有至少一种乳香酸和/或至少一种乳香酸衍生物以及黄腐酚的制剂目前为止还不存在。
由于根据本发明的在具有非常小、稳定和耐胃酸的胶束的增溶物中的配方，本发明提供了具有乳香和黄腐酚的姜黄素增溶物，用作饮食补充剂和/或药物，尤其是用作饮食补充剂和/或具有抗炎作用的药物。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明不限于上述实例，而是可以以多种方式变化。单独示出的实例的特征尤其可以彼此组合或互换。

Claims (20)

1.增溶物，其包含以下成分、尤其由以下成分组成：
姜黄素，其含量小于或等于10重量％，优选小于或等于8重量％，特别优选3重量％至7重量％；
一种或多种乳香酸和/或一种或多种乳香酸衍生物，其总含量小于或等于10重量％，优选小于或等于8重量％，特别优选3重量％至6.6重量％；
黄腐酚，其含量小于或等于10重量％，优选小于或等于5重量％，特别优选1重量％至3重量％；和至少一种HLB值小于18，优选在13和18之间的乳化剂，尤其是聚山梨酯80或聚山梨酯20或聚山梨酯20和聚山梨酯80的混合物。
2.根据权利要求1所述的增溶物，
其特征在于，所述增溶物包含通过使用乙酸乙酯从植物齿叶乳香树的树脂中提取的萃取物，其作为一种或多种乳香酸和/或一种或多种乳香酸衍生物的来源，其中所述萃取物中所含的乳香酸的浓度至少为85重量％。
3.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物，
其特征在于，乳化剂与乳香酸的比例，和/或乳化剂与乳香酸及其衍生物中的至少一种的比例在20：1至3：1的范围内，优选在16：1至4：1的范围内，优选在14：1至5：1范围内。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物，
其特征在于，乳化剂与姜黄素的比例在30：1至3：1的范围内，优选在25∶1至9∶1的范围内，优选在23∶1至12∶1的范围内。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物，
其特征在于，乳化剂，尤其是聚山梨酯80，与黄腐酚的比例在30：1至3：1之间，优选在25：1至5：1之间，优选在9.8：1到6.6：1之间。
6.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物，
其特征在于，乳化剂份额，尤其是聚山梨酯份额为至少70重量％，优选在75重量％至95重量％的范围内，特别优选在79重量％至88重量％的范围内。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物，
其特征在于，所述增溶物含有最多20重量％，优选最多15重量％的乙醇。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物，
其特征在于，在pH 1.1和37℃下，用蒸馏水以1∶500的比例稀释的增溶物中的胶束直径分布为约d10＝6nm至约d90＝16nm。
9.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物，
其特征在于，增溶物的浊度小于25FNU，优选小于3FNU，其在将增溶物在生理条件(pH1.1和37℃)下以1：500的比例稀释在水中，根据ISO 7027标准的规范通过利用红外光的漫射光测量而测得。
10.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物，
其特征在于，所述增溶物包含非增溶形式，尤其是天然形式的黄腐酚。
11.胶囊，所述胶囊填充有根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物，
其特征在于，所述胶囊形成为软明胶胶囊或硬明胶胶囊，或形成为无明胶软胶囊或无明胶硬胶囊，例如纤维素胶囊的形式。
12.包含根据权利要求1至10中任意一项所述的增溶物的流体，
其特征在于，所述流体选自包括食物，膳食补充剂，饮料，化妆品和药物产品的组别。
13.根据权利要求12所述的流体，
其特征在于，所述流体包括增溶物的水性稀释液。
14.根据权利要求1至10中任意一项所述的增溶物或根据权利要求12或13所述的流体作为膳食补充剂和/或作为药物的应用，用于治疗和/或预防伴随炎症出现的疾病，癌症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肥胖症，高胆固醇，高血糖，代谢综合征和/或自身免疫性疾病。
15.用于治疗和/或预防伴随炎症出现的疾病，癌症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肥胖症，高胆固醇，高血糖，代谢综合征和/或自身免疫性疾病的方法，
其特征在于，对患者尤其是口服给药根据权利要求1至10中任意一项所述的增溶物，尤其是在根据权利要求11所述的胶囊中或作为根据权利要求12或13所述的流体。
16.根据权利要求15所述的方法，
其特征在于，向患者施用增溶物，姜黄素剂量从0.5mg/kg体重至1mg/kg体重的范围，剂量优选为0.81mg/kg体重，且乳香的剂量在1mg/kg体重至2mg/kg体重的范围，剂量优选为1.62mg/kg体重，并且黄腐酚的剂量为0.5mg/kg体重至1mg/kg体重的范围，剂量优选为0.81mg/kg体重，尤其是每天一次。
17.用于生产根据权利要求1至9中任意一项所述的增溶物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供聚山梨酸酯80和/或聚山梨酸酯20和/或聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80的混合物；
(b)添加齿叶乳香树提取物粉末和啤酒花的硬质树脂的乙醇提取物，尤其是Xantho-Flav pur粉末和/或Xantho-Flav粉末；
(c)加入姜黄素粉；
其中在步骤(a)中加热至40℃至62℃范围内的温度，优选加热至45℃至57℃范围内的温度，特别优选至48℃到52℃范围内的温度；
并且其中在步骤(b)中加热至60℃至75℃范围内的温度，优选至61℃至70℃范围内的温度，特别优选至63℃到67℃范围内的温度；
并且其中在步骤(c)中加热至82℃至97℃范围内的温度，优选至83℃至92℃范围内的温度，特别优选至85℃到89℃范围内的温度。
18.用于生产根据权利要求1至10中任意一项所述的增溶物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供聚山梨酸酯80和/或聚山梨酸酯20和/或聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80的混合物；
(b)添加齿叶乳香树提取物粉末；
(c)加入姜黄素粉末；
其中在步骤(a)加热至40℃至62℃范围内的温度，优选加热至45℃至57℃范围内的温度，特别优选至48℃到52℃范围内的温度；
并且其中在步骤(b)加热至60℃至75℃范围内的温度，优选至61℃至70℃范围内的温度，特别优选至63℃到67℃范围内的温度；
并且其中在步骤(c)加热至82℃至97℃范围内的温度，优选至83℃至92℃范围内的温度，特别优选至85℃到89℃范围内的温度；
并包括随后的步骤
d)在26℃至30℃的温度下添加啤酒花的硬质树脂的乙醇提取物，尤其是Xantho-Flavpur粉末和/或Xantho-Flav粉末。
19.根据权利要求17或18所述的方法，
其中在步骤b)之前执行步骤
b1)在40℃至62℃的温度下，优选在45℃至57℃的温度下，特别优选在48℃至52℃的温度下添加水。
20.通过将姜黄素增溶物和乳香增溶物和黄腐酚增溶物，尤其以1∶1∶1的质量比混合来制备根据权利要求1至9中任一项所述的增溶物的方法。
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