JP6307163B2 - 腫瘍の治療のための、キヌレニンを枯渇させる酵素の投与 - Google Patents
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Description
本発明は概して、L−キヌレニンまたはL−3−ヒドロキシキヌレニンを枯渇させる酵素による癌の治療のための組成物及び方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ヒトの治療法に好適なL−キヌレニン分解活性を持つ細菌及び哺乳類の酵素の操作、薬理学的最適化及び使用に関する。
癌細胞によるインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼアイソフォーム(IDO1またはIDO2)の過剰発現は、またはこれらの酵素のいずれかを発現するように癌浸潤白血球を再プログラムすることは、癌に対する適応免疫応答を減衰させることに対して深刻な影響を有することが示されている。間質細胞によるその発現が一部の腫瘍によって誘導されるIDO1及びIDO2と同様に酵素トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)は、L−キヌレニン(KYN)へのトリプトファン(Trp)の異化における律速段階を触媒する(Godin−Ethierら,2011)。免疫細胞に対してKYNのレベルを局所的に上げる一方でTrpのレベルを局所的に枯渇させる二重効果を有するLAT1様アミノ酸交換体(Kaperら,2007)を用いて、腫瘍は細胞質のKYN分子を細胞外のTrp分子と交換する。近隣の免疫細胞がKYNを内部移行させ、その際、それは、免疫細胞の分化及び/またはアポトーシスの誘導を介して腫瘍の寛容をもたらす多数のサイトカイン及びケモカインの発現を生じるアリール炭化水素受容体(AHR)の活性化リガンドである(Della Chiesaら,2006;Opitzら,2011;Songら,2011)。さらに、キヌレニンから形成される他のKYN関連の化合物、最も顕著にはキヌレン酸もオーファンGPCR GPCR35のアゴニストとして作用することによって免疫抑制効果を発揮する。IDO1またはTDOの阻害を介したKYN形成の阻害(従って、キヌレン酸、3−ヒドロキシキヌレニン及びキノリン酸を含むKYN代謝副産物の形成の阻害)は、癌の標的として十分量の注目を浴びている(Chen及びGuillemin,2009;Rutellaら,2009;Prendergast,2011)。IDO1に対する、たとえば、1−DL−メチルトリプトファンのような基質類似体阻害剤が開発されており、癌が誘導する腫瘍寛容を克服するので癌と闘うネイティブな免疫系の能力を回復することにおいて最初の有望さを示している(Lobら,2009)。しかしながら、KYNは腫瘍で発現されることも多いトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)によっても作られ、この酵素は1−DL−メチルトリプトファンによって阻害されない(Pilotteら,2012)。現在フェーズ1及び2の臨床試験中である1−DL−メチルトリプトファンのD異性体(1−D−MT)に対する追加の関心もある。逆説的には、1−D−MTはIDO1の発現を上方調節することができ、現にKYNのレベルを上昇させ、特定の癌では免疫抑制を誘導する(Opitzら,2011)。
単離された、修飾されたヒトキヌレニナーゼ酵素であって、前記修飾された酵素が、ネイティブなヒトキヌレニナーゼ(配列番号8を参照)に比べて少なくとも1つの置換を有し、前記少なくとも1つの置換が、ネイティブなヒトキヌレニナーゼの306位に通常見いだされるPheに対するMetまたはLeuによる置換を含む、前記キヌレニナーゼ酵素。
[本発明1002]
前記少なくとも1つの置換がPhe306Metを含む、本発明1001の酵素。
[本発明1003]
前記少なくとも1つの置換がPhe306Leuを含む、本発明1001の酵素。
[本発明1004]
異種ペプチドセグメントをさらに含む、本発明1001の酵素。
[本発明1005]
前記異種ペプチドセグメントが、XTENペプチド、IgGのFc、アルブミン、またはアルブミン結合ペプチドである、本発明1004の酵素。
[本発明1006]
ポリエチレングリコール(PEG)に結合されている、本発明1001の酵素。
[本発明1007]
1つ以上のLysまたはCys残基を介してPEGに結合されている、本発明1006の酵素。
[本発明1008]
本発明1001の酵素をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
[本発明1009]
細菌、真菌、昆虫、または哺乳類における発現についてコドン最適化されている、本発明1008の核酸。
[本発明1010]
本発明1008または1009の核酸を含む、発現ベクター。
[本発明1011]
本発明1008または1009の核酸を含む、宿主細胞。
[本発明1012]
細菌細胞、真菌細胞、昆虫細胞、または哺乳類細胞である、本発明1011の宿主細胞。
[本発明1013]
キヌレニナーゼまたはキヌレニナーゼをコードする核酸を、薬学上許容可能なキャリア中に含む、医薬製剤。
[本発明1014]
前記キヌレニナーゼが、3'−OHキヌレニンよりもキヌレニンに対してより高い触媒活性を有する、本発明1013の製剤。
[本発明1015]
前記キヌレニナーゼが、少なくとも0.5M −1 /s −1 の、キヌレニンに対するkcat/K M を有する、本発明1013の製剤。
[本発明1016]
前記キヌレニナーゼが細菌のキヌレニナーゼである、本発明1013の製剤。
[本発明1017]
前記細菌のキヌレニナーゼが、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)のキヌレニナーゼ、ムチラギニバクター・パルジス(Mucilaginibacter paludis)のキヌレニナーゼ、またはクラミドフィラ・ペコルム(Chlamydophila pecorum)のキヌレニナーゼである、本発明1016の製剤。
[本発明1018]
前記細菌のキヌレニナーゼが、配列番号7、13〜52、及び57のいずれかに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1016の製剤。
[本発明1019]
前記キヌレニナーゼが、哺乳類のキヌレニナーゼである、本発明1013の製剤。
[本発明1020]
前記哺乳類のキヌレニナーゼがマウスまたは霊長類のキヌレニナーゼである、本発明1019の製剤。
[本発明1021]
前記霊長類のキヌレニナーゼがヒトのキヌレニナーゼである、本発明1020の製剤。
[本発明1022]
前記霊長類のキヌレニナーゼが、配列番号8及び10〜12のいずれかに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1020の製剤。
[本発明1023]
前記マウスのキヌレニナーゼが、配列番号9に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1020の製剤。
[本発明1024]
前記キヌレニナーゼが、本発明1001のキヌレニナーゼ酵素である、本発明1013の製剤。
[本発明1025]
前記キヌレニナーゼが異種ペプチドセグメントをさらに含む、本発明1013〜1024のいずれかの製剤。
[本発明1026]
前記キヌレニナーゼがポリエチレングリコール(PEG)に結合されている、本発明1013〜1024のいずれかの製剤。
[本発明1027]
前記キヌレニナーゼが1つ以上のLysまたはCys残基を介してPEGに結合されている、本発明1026の製剤。
[本発明1028]
前記キヌレニナーゼをコードする前記核酸が、細菌、真菌、昆虫、または哺乳類における発現についてコドン最適化されている、本発明1013の製剤。
[本発明1029]
前記核酸が発現ベクターの中にある、本発明1013の製剤。
[本発明1030]
腫瘍を有する対象を治療する方法であって、有効量の本発明1013の製剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1031]
前記対象が、IDO1、IDO2、またはTDOを発現する腫瘍を有すると特定されている、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記腫瘍が固形腫瘍である、本発明1030の方法。
[本発明1033]
前記腫瘍が血液腫瘍である、本発明1030の方法。
[本発明1034]
前記対象がヒト患者である、本発明1030の方法。
[本発明1035]
前記製剤が、腫瘍内に、静脈内に、皮内に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜腔内に、気管内に、眼内に、鼻内に、硝子体内に、膣内に、直腸内に、筋肉内に、皮下に、結膜下に、小嚢内に(intravesicularlly)、粘膜に、心膜内に、臍内に、経口で、吸入によって、注射によって、点滴によって、持続点滴によって、標的細胞を直接浸す局所潅流によって、カテーテルを介して、または洗浄を介して投与される、本発明1030の方法。
[本発明1036]
前記製剤が前記腫瘍の栄養媒体に投与される、本発明1030の方法。
[本発明1037]
前記栄養媒体が、血液、リンパ液、または脊髄液である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
少なくとも第2の抗癌療法を前記対象に施すことをさらに含む、本発明1030の方法。
[本発明1039]
前記第2の抗癌療法が、外科療法、化学療法、放射線療法、寒冷療法、ホルモン療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記第2の抗癌療法が、抗PD1抗体、抗CTLA−4抗体、または抗PD−L1抗体を含む、本発明1038の方法。
[本発明1041]
発現されたキメラ抗原T細胞受容体(CAR)と、発現されたキヌレニナーゼ酵素とを含む、トランスジェニックT細胞。
[本発明1042]
ヒトのT細胞である、本発明1041の細胞。
[本発明1043]
前記キヌレニナーゼが、配列番号8及び10〜12のいずれかに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1041の細胞。
[本発明1044]
前記CARと前記キヌレニナーゼとをコードするDNAが細胞のゲノムに組み込まれている、本発明1041の細胞。
[本発明1045]
前記CARが癌細胞抗原を標的とする、本発明1041の細胞。
[本発明1046]
前記癌細胞抗原がHER2、CD19、CD20、またはGD2である、本発明1045の細胞。
[本発明1047]
腫瘍を有するヒト対象においてT細胞応答を提供する方法であって、有効量の本発明1041のトランスジェニック細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1048]
前記トランスジェニック細胞が自己である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記トランスジェニック細胞が異種である、本発明1047の方法。
[本発明1050]
少なくとも第2の抗癌療法を前記対象に施すことをさらに含む、本発明1047の方法。
[本発明1051]
前記第2の抗癌療法が、外科療法、化学療法、放射線療法、寒冷療法、ホルモン療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である、本発明1050の方法。
[本発明1052]
対象における腫瘍の治療において使用するための、キヌレニナーゼまたはキヌレニナーゼをコードする核酸を含む組成物。
[本発明1053]
前記キヌレニナーゼが、配列番号7〜52及び57のいずれかに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1052の組成物。
[本発明1054]
前記キヌレニナーゼが、306位でのPhe306MetまたはPhe306Leuの置換を持つ配列番号8に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1053の組成物。
[本発明1055]
前記キヌレニナーゼがポリエチレングリコール(PEG)に結合されている、本発明1052の組成物。
[本発明1056]
前記キヌレニナーゼ酵素をコードする前記核酸が、細菌、真菌、昆虫、または哺乳類における発現についてコドン最適化されている、本発明1052の組成物。
[本発明1057]
前記核酸が発現ベクターの中にある、本発明1052の組成物。
[本発明1058]
前記対象が、IDO1、IDO2、またはTDOを発現する腫瘍を有すると特定されている、本発明1052の組成物。
[本発明1059]
前記腫瘍が固形腫瘍である、本発明1052の組成物。
[本発明1060]
前記腫瘍が血液腫瘍である、本発明1052の組成物。
[本発明1061]
腫瘍内投与、静脈内投与、皮内投与、動脈内投与、腹腔内投与、病変内投与、頭蓋内投与、関節内投与、前立腺内投与、胸膜腔内投与、気管内投与、眼内投与、鼻内投与、硝子体内投与、膣内投与、直腸内投与、筋肉内投与、皮下投与、結膜下投与、小嚢内投与、粘膜投与、心膜内投与、臍内投与、または経口投与のために製剤化されている、本発明1052の組成物。
[本発明1062]
前記腫瘍の栄養媒体への投与のために製剤化されている、本発明1052の組成物。
[本発明1063]
前記栄養媒体が血液、リンパ液、または脊髄液である、本発明1062の組成物。
[本発明1064]
少なくとも第2の抗癌療法をさらに含む、本発明1052の組成物。
[本発明1065]
前記第2の抗癌療法が、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である、本発明1064の組成物。
[本発明1066]
前記第2の抗癌療法が抗PD1抗体を含む、本発明1064の組成物。
[本発明1067]
ヒト対象における腫瘍の治療において使用するための、本発明1041〜1046のいずれかのトランスジェニックT細胞を含む組成物。
[本発明1068]
前記トランスジェニックT細胞が自己である、本発明1067の組成物。
[本発明1069]
前記トランスジェニックT細胞が異種である、本発明1067の組成物。
[本発明1070]
少なくとも第2の抗癌療法をさらに含む、本発明1067の組成物。
[本発明1071]
前記第2の抗癌療法が、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である、本発明1070の組成物。
[本発明1072]
前記第2の抗癌療法が、抗PD1抗体、抗CTLA−4抗体、または抗PD−L1抗体を含む、本発明1070の組成物。
[本発明1073]
腫瘍の治療のための薬物の製造における、キヌレニナーゼまたはキヌレニナーゼをコードする核酸の使用。
[本発明1074]
腫瘍の治療のための薬物の製造における、本発明1001〜1007のいずれかのキヌレニナーゼまたは本発明1008または1009のいずれかの核酸の使用。
本発明の他の目的、特徴及び利点は以下の詳細な記載から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神と範囲の中にある種々の変更及び改変がこの詳細な記載から当業者に明らかになるので、詳細な記載及び具体的な実施例は、本発明の好まれる実施形態を示しながら、説明目的のみで提供されることが理解されるべきである。
キヌレニンは、インドールアミン―2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)またはトリプトファン−2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)の作用を介して生成されるアミノ酸、トリプトファンの代謝産物である。キヌレニンは細胞生理学に対して複数の効果を発揮し、その最も重要なものの1つがT細胞応答の調節である。多数の腫瘍細胞はIDO及び/またはTDOの合成を調節してキヌレニンの局所濃度を高め、それにはトリプトファンの枯渇が伴う。高レベルのキヌレニンは、さもなければ腫瘍を攻撃することになる腫瘍浸潤T細胞の機能を阻害する強力な方法として働く。
本明細書で使用されるとき、用語「タンパク質」及び「ポリペプチド」はペプチド結合を介して連結されるアミノ酸を含む化合物を指し、相互交換可能に使用される。
一部の実施形態は修飾されたタンパク質及びポリペプチドに関する。特定の実施形態は、未修飾の型に匹敵する少なくとも1つの機能的活性、好ましくはキヌレニン分解活性または3'−ヒドロキシキヌレニン分解活性を示す修飾されたタンパク質及びポリペプチドに関する。さらなる態様では、タンパク質またはポリペプチドはさらに修飾されて血清での安定性を高めてもよい。従って、本出願が「修飾されたタンパク質」または「修飾されたポリペプチド」の機能または活性を指す場合、当業者は、これが、たとえば、キヌレニン分解活性または3'−ヒドロキシキヌレニン分解活性のような未修飾のタンパク質またはポリペプチドを超える追加の利点を保有するタンパク質またはポリペプチド含むことを理解することになる。特定の実施形態では、未修飾のタンパク質またはポリペプチドはネイティブなキヌレニナーゼ、好ましくはヒトのキヌレニナーゼまたはシュードモナス・フルオレッセンスのキヌレニナーゼである。「修飾されたタンパク質」に関する実施形態は「修飾されたポリペプチド」に関して実施されてもよく、逆もまた同様であることが特に企図される。
特定の態様では、ポリペプチドは、キヌレニンの枯渇に感受性である癌を含む疾患のキヌレニンを枯渇させる酵素による治療に使用されて腫瘍が介在する寛容原性の効果を妨げ、代わりに腫瘍除去型の炎症誘発性反応に介在する。特定の態様では、キヌレニナーゼは、IDO1、IDO2及び/またはTDOを発現している腫瘍を治療することにおける使用について企図される。
本発明の組成物及び方法には、たとえば、異種のペプチドセグメントまたはポリマー、たとえば、ポリエチレングリコールとのコンジュゲートを形成することによって修飾されたキヌレニナーゼが関与する。さらなる態様では、キヌレニナーゼをPEGに連結して酵素の流体力学半径を大きくするので血清での持続を高める。特定の態様では、開示されるポリペプチドは、任意のターゲティング剤、たとえば、外部受容体または腫瘍細胞上の結合部位に特異的に且つ安定的に結合する能力を有するリガンドにコンジュゲートされてもよい(US2009/0304666)。
本発明の特定の実施形態は融合タンパク質に関する。これらの分子は、異種ドメインにN末端またはC末端で連結されたネイティブなまたは修飾されたキヌレニナーゼを有してもよい。たとえば、融合は、他の種に由来するリーダー配列も採用して異種宿主にてタンパク質の組換え発現を可能にしてもよい。別の有用な融合には、融合タンパク質の精製を円滑にするための、好ましくは切断可能な、タンパク質親和性タグ、たとえば、血清アルブミン親和性タグ、または6ヒスチジン残基、または免疫的に活性のあるドメイン、たとえば、抗体エピトープの付加が含まれる。非限定の親和性タグには、ポリヒスチジン、キチン結合タンパク質(CBP)、マルトース結合タンパク質(MBP)、及びグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)が挙げられる。
特定の実施形態では、キヌレニナーゼは、二官能性架橋試薬を用いて化学的にコンジュゲートされてもよいし、またはタンパク質レベルでペプチドリンカーと融合されてもよい。
本発明の特定の態様では、キヌレニナーゼのペグ化に関する方法及び組成物が開示される。たとえば、キヌレニナーゼは本明細書で開示される方法に従ってペグ化されてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、たとえば、キヌレニナーゼのような少なくとも1つのタンパク質またはペプチドを含む新規の組成物に関する。これらのペプチドは融合タンパク質に含まれてもよく、または上述のような作用剤にコンジュゲートされてもよい。
本発明の特定の態様では、キヌレニナーゼまたはキヌレニナーゼを含有する融合タンパク質をコードする核酸配列が開示され得る。どの発現系が使用されるかに応じて、従来の方法に基づいて核酸配列を選択することができる。たとえば、キヌレニナーゼがヒトのキヌレニナーゼに由来し、大腸菌では稀にしか利用されない複数のコドンを含有するのであれば、それは発現を妨害する。従って、各遺伝子またはその改変体は大腸菌での発現についてコドンを最適化され得る。種々のベクターも用いて当該タンパク質を発現させてもよい。例となるベクターにはプラスミドベクター、ウイルスベクター、トランスポゾンまたはリポソームに基づくベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
宿主細胞は、形質転換されてキヌレニナーゼ及びそのコンジュゲートの発現及び分泌を可能にし得るいずれかであってもよい。宿主細胞は細菌、哺乳類細胞、酵母または糸状菌であってもよい。種々の細菌にはエシェリキア(Escherichia)及びバチルス(Bacillus)が挙げられる。サッカロミセス(Saccharomyces)属、クルイベロミセス(Kiuyveromyces)属、ハンゼヌラ(Hansenula)属またはピキア(Pichia)属に属する酵母は適当な宿主細胞として使用される。以下の属:アスペルギルス(Aspergillus)、トリコデルマ(Trichoderma)、ニューロスポラ(Neurospora)、ペニシリウム(Penicillium)、セファロスポリウム(Cephalosporium)、アクリャ(Achlya)、ポドスポラ(Podospora)、エンドチア(Endothia)、ムコール(Mucor)、コクリオボルス(Cochliobolus)、及びピリキュラリア(Pyricularia)を含む糸状菌の種々の種は発現宿主として使用されてもよい。
タンパク質の精製法は当業者に周知である。これらの技法には、1つのレベルでは、細胞、組織または臓器の均質化及びそれのポリペプチド画分及び非ポリペプチド画分への粗分画化が関与する。当該タンパク質またはポリペプチドはクロマトグラフィ法及び電気泳動法を用いてさらに精製されて、特定されない限り、部分精製または完全精製(または均質性への精製)を達成してもよい。純粋なペプチドの調製に特に適する分析法は、イオン交換クロマトグラフィ、ゲル排除クロマトグラフィ、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、アフィニティクロマトグラフィ、免疫アフィニティクロマトグラフィ、及び等電点電気泳動である。ペプチドを精製する特に効率的な方法は高速液体クロマトグラフィ(FPLC)またはさらに高速の液体クロマトグラフィ(HPLC)である。
新規のキヌレニナーゼを全身性にまたは局所で投与して、腫瘍細胞の増殖を阻害する、最も好ましくは局所の進行癌または転移癌の癌患者にて癌細胞を殺傷することができることが企図される。それらは静脈内に、クモ膜下に、及び/または腹腔内に投与することができる。それらは単独でまたは抗増殖剤との併用で投与することができる。一実施形態では、それらを投与して手術または他の処置に先立って患者における癌の負荷を軽減する。或いは、術後にそれらを投与して残りの癌(たとえば、手術が取り除けなかった癌)を確実に生き残らないようにすることができる。
特定の実施形態では、本実施形態の組成物及び方法には、第2の治療法または追加の治療法と併用したキヌレニナーゼの投与が関与する。そのような治療法はキヌレニン依存性に関連する疾患の治療に適用することができる。たとえば、疾患は癌であってもよい。
本実施形態に従って多種多様な化学療法剤を使用してもよい。用語「化学療法」は癌を治療するための薬剤の使用を指す。「化学療法剤」は癌の治療で投与される化合物または組成物を含意するのに使用される。これらの作用剤または薬剤は、細胞内での活性のその様式によって、たとえば、どの段階でそれらが細胞周期に影響するかどうかによって分類される。或いは、作用剤は、DNAを直接架橋する、DNAに挿入する、または核酸合成に影響することによって染色体異常及び有糸分裂異常を誘導するその能力に基づいて特徴付けされてもよい。
DNAの損傷を引き起こし、広範に使用されている他の因子には、γ線、X線として一般に知られるもの及び/または腫瘍細胞への放射性同位元素の指示された送達が挙げられる。たとえば、マイクロ波、プロトンビーム照射(US5,760,395及び4,870,287)及びUV照射のような、DNAを損傷する因子の他の形態も企図される。これらの因子すべてが、DNA、DNAの前駆体、DNAの複製及び修復、並びに染色体の集合及び維持における広い範囲の損傷に影響を及ぼす可能性が最も高い。X線の投与量範囲は、長期(3〜4週)にわたる50〜200レントゲンの一日線量から2000〜6000レントゲンの単回線量に及ぶ。放射性同位元素の投与量範囲は広く変化し、同位元素の半減期、放出される放射線の強度及び種類、並びに腫瘍細胞による取り込みに左右される。
当業者は本実施形態の方法を併用してまたは併せて免疫療法を使用してもよいことを理解するであろう。癌治療の文脈では、免疫療法は一般に癌細胞を標的とし、破壊する免疫エフェクター細胞と分子の使用に頼る。リツキシマブ(リツキサン(登録商標))はそのような例である。たとえば、イピリミマブのようなチェックポイント阻害剤は別のそのような例である。免疫エフェクターは、たとえば、腫瘍細胞の表面上のあるマーカーに特異的な抗体であってもよい。抗体は単独で治療法のエフェクターとして働いてもよいし、またはそれが細胞の殺傷に実際に影響を及ぼす他の細胞を動員してもよい。抗体はまた薬剤または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素)にコンジュゲートされてもよく、単にターゲティング剤として働いてもよい。或いは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接または間接的に相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であってもよい。種々のエフェクター細胞には細胞傷害性T細胞及びNK細胞が挙げられる。
癌を持つヒトのおよそ60%が何らかの種類の手術を受け、それには、予防上の、診断上の、または段階決定の、治癒的な、及び緩和のための手術が含まれる。治療的手術には、癌性組織の全部または一部を物理的に取り除く、切除する及び/または破壊する切除が含まれ、たとえば、本実施形態の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子治療、免疫療法、及び/または代替療法のような他の治療法と併せて使用されてもよい。腫瘍の切除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍の切除に加えて、手術による治療には、レーザー手術、冷凍手術、電気手術、及び顕微鏡的に制御された手術(Mohsの手術)が挙げられる。
他の作用剤を本実施形態の特定の態様と併用して使用して治療上の治療有効性を改善してもよいことが企図される。これらの追加の作用剤には、細胞表面受容体及びギャップ結合の上方調節に影響する作用剤、細胞増殖抑制及び分化の作用剤、細胞接着の阻害剤、アポトーシス誘導体への過剰増殖性細胞の感受性を高める作用剤、または他の生物作用剤が挙げられる。ギャップ結合の数を増やすことによる細胞間シグナルの増大は近隣の過剰増殖性細胞の集団で過剰増殖抑制効果を高めることになる。他の実施形態では、細胞増殖抑制及び分化の作用剤を本実施形態の特定の態様と併用して使用して治療の過剰増殖抑制の有効性を改善することができる。細胞接着の阻害剤は本実施形態の有効性を改善するように企図される。細胞接着阻害剤の例は焦点接着キナーゼ(FAK)阻害剤及びロバスタチンである。アポトーシスへの過剰増殖性細胞の感受性を高める他の作用剤、たとえば、抗体c225は本実施形態の特定の態様と併用して使用されて治療有効性を高めてもよいことがさらに企図される。
本発明の特定の態様は、たとえば、治療用キットのようなキットを提供してもよい。たとえば、キットは、本明細書で記載されるような1つ以上の医薬組成物と、任意で使用のための指示書とを含んでもよい。キットはまた、そのような組成物の投与を達成するための1つ以上の用具を含んでもよい。たとえば、主題のキットは、医薬組成物と、癌性腫瘍への該組成物の直接的な静脈内注射を達成するためのカテーテルとを含んでもよい。他の実施形態では、主題のキットは、任意で医薬として製剤化された、または送達用具で使用するために凍結乾燥されたキヌレニナーゼの事前に充填されたアンプルを含んでもよい。
本発明の好まれる実施形態を実証するために以下の実施例が包含される。以下に続く実施例で開示される技法は、本発明の実践で上手く機能することが本発明者らによって見いだされた技法を表すので、その実践で好まれる様式を構成すると見なすことができることが当業者によって十分に理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示の観点から、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく多数の変更を開示された特定の実施形態で行うことができ、それは類似のまたは似た結果をさらに得ることを十分に理解すべきである。
シュードモナス・フルオレッセンス由来のキヌレニナーゼ酵素(Pf−KYNU)の発現のための遺伝子を、DNA−Worksソフトウエア(Hoover及びLubkowski,2002)を用いて設計した4つのコドンを最適化した遺伝子ブロックのオーバーラップ伸長ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって構築した。完全長の遺伝子には、N末端XbaI制限酵素部位(ヌクレオチド1〜6)、最適化されたリボゾーム結合部位(RBS;ヌクレオチド29〜55)、開始コドン(ヌクレオチド56〜58)、N末端His6タグ(ヌクレオチド59〜91)、大腸菌コドンに最適化されたPf−KYNU遺伝子(ヌクレオチド92〜1336)、停止コドン(ヌクレオチド1337〜1342)及びC末端BamHI制限酵素部位(ヌクレオチド1342〜1347)が含まれる(配列番号1を参照のこと)。前述の制限酵素部位を用いて集合させた遺伝子をpET−28a+ベクター(Novagen)にクローニングした。次いでこの構築物を使用して発現のために大腸菌BL21(DE3)を形質転換した。50mg/Lのカナマイシンを伴ったテリフィックブロス(TB)培地にて210rpmで振盪しながら37℃で細胞を増殖させた。OD600が約1.0に達したとき、37℃で連続して一晩振盪しながらIPTG(0.5mMの最終濃度)を添加することによって発現を誘導した。次いで遠心分離によって細胞を回収し、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4、300mMのNaCl、0.5mMのリン酸ピリドキシル(PLP)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル及び1μg/mLのDNA分解酵素から成る溶解緩衝液に再浮遊させた。溶解はフレンチプレスによって達成し、溶解物は20,000×gで4℃にて1時間遠心分離することによって粒子状物質を除いた。次いで5μmの注射器フィルターを介して上清を濾過し、50mMのリン酸ナトリウム、300mMのNaCl及び0.1mMのPLP、pH7.4で構成された緩衝液で事前に平衡化したNi−NTA/アガロースカラム(Qiagen)にかけた。溶解物をカラムに負荷した後、5カラム容量(CV)の30mMのイミダゾールを伴った50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4、300mMのNaCl及び0.1mMのPLPで樹脂を洗浄した。次に、100CVの0.1mMのPLPと1%v/vのTRITON(登録商標)X114を伴った内毒素を含まないPBS(Corning)緩衝液でカラムを一晩ゆっくり洗浄するように流速を設定した。この一晩の洗浄によって、細菌発現系の典型的な混入物であるリポ多糖類(LPSまたは内毒素)を取り除く。次いで、5CVの0.1mMのPLPと250mMのイミダゾールを伴った内毒素を含まないPBSで、洗浄された酵素を溶出し、樹脂を2回目の5CV部分の0.1mMのPLPを伴った内毒素を含まないPBSですすいだ。この時点で酵素の緩衝液を新しいPBSに変えてイミダゾールを取り除き、10%グリセロールを加え、アリコートを−80℃での保存のために液体窒素で瞬間凍結した。或いは、酵素の緩衝液を直ちに、新しく作製した無菌の100mMのリン酸ナトリウム、pH8.4に交換して、イミダゾールの除去とペグ化の準備の双方を行った(実施例4を参照)。酵素の純度は通常、SDS−PAGE解析に基づいて>95%であり、典型的な収量は、培養物の75mg/L前後で平均された。Abs280nmを測定し、63,745M−1cm−1の算出された酵素の吸光係数を用いてタンパク質の量を評価した。
DNA−Worksソフトウエア(Hoover及びLubkowski,2002)を用いて設計した4つのコドンを最適化した遺伝子ブロックのオーバーラップ伸長ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、ヒト由来のキヌレニナーゼ酵素(h−KYNU)の発現のための遺伝子を得た。完全長の遺伝子には、N末端XbaI制限酵素部位(ヌクレオチド1〜6)、最適化されたRBS(ヌクレオチド28〜60)、開始コドン(ヌクレオチド61〜63)、N末端His6タグ(ヌクレオチド64〜96)、大腸菌コドンに最適化されたh−KYNU遺伝子(ヌクレオチド97〜1488)、停止コドン(ヌクレオチド1489〜1491)及びC末端BamHI制限酵素部位(ヌクレオチド1492〜1497)が含まれる(配列番号2を参照のこと)。前述の制限酵素部位を用いて集合させた遺伝子をpET−28a+ベクター(Novagen)にクローニングした。次いでこの構築物を使用して発現のために大腸菌BL21(DE3)を形質転換した。50mg/Lのカナマイシンを伴ったテリフィックブロス(TB)培地にて210rpmで振盪しながら37℃で細胞を増殖させた。OD600が約1.0に達したとき、37℃で連続して一晩振盪しながらIPTG(0.5mMの最終濃度)を添加することによって発現を誘導した。次いで遠心分離によって細胞を回収し、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4、300mMのNaCl、0.5mMのリン酸ピリドキシル(PLP)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル及び1μg/mLのDNA分解酵素から成る溶解緩衝液に再浮遊させた。溶解はフレンチプレスによって達成し、溶解物は20,000×gで4℃にて1時間遠心分離することによって粒子状物質を除いた。次いで5μmの注射器フィルターを介して上清を濾過し、50mMのリン酸ナトリウム、300mMのNaCl及び0.1mMのPLP、pH7.4で構成された緩衝液で事前に平衡化したNi−NTA/アガロースカラム(Qiagen)にかけた。溶解物をカラムに負荷した後、5カラム容量(CV)の30mMのイミダゾールを伴った50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4、300mMのNaCl及び0.1mMのPLPで樹脂を洗浄した。次に、100CVの0.1mMのPLPと1%v/vのTRITON(登録商標)X114を伴った内毒素を含まないPBS(Corning)緩衝液でカラムを一晩ゆっくり洗浄するように流速を設定した。この一晩の洗浄によって、酵素の細菌発現系の典型的な混入物であるリポ多糖類(LPSまたは内毒素)を取り除く。次いで、5CVの0.1mMのPLPと250mMのイミダゾールを伴った内毒素を含まないPBSで、洗浄された酵素を溶出し、樹脂を2回目の5CV部分の0.1mMのPLPを伴った内毒素を含まないPBSですすいだ。この時点で酵素の緩衝液を新しいPBSに変えてイミダゾールを取り除き、10%グリセロールを加え、アリコートを−80℃での保存のために液体窒素で瞬間凍結した。或いは、酵素の緩衝液を直ちに、新しく作製した無菌の100mMのリン酸ナトリウム、pH8.4に交換して、イミダゾールの除去とペグ化の準備の双方を行った(実施例4を参照)。酵素の純度は通常、SDS−PAGE解析に基づいて>95%であり、典型的な収量は、培養物の20mg/L前後で平均された。Abs280nmを測定し、76,040M−1cm−1の算出された酵素の吸光係数を用いてタンパク質の量を評価した。
DNA−Worksソフトウエア(Hooverら,2002)を用いて設計した3つのコドンを最適化した遺伝子ブロックのオーバーラップ伸長ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、ハツカネズミ由来のキヌレニナーゼ酵素(m−KYNU)の発現のための遺伝子を得た。完全長の遺伝子には、N末端XbaI制限酵素部位(ヌクレオチド1〜6)、最適化されたRBS(ヌクレオチド29〜58)、開始コドン(ヌクレオチド59〜61)、N末端His6タグ(ヌクレオチド62〜94)、大腸菌コドンに最適化されたm−KYNU遺伝子(ヌクレオチド95〜1483)、停止コドン(ヌクレオチド1484〜1486)及びC末端BamHI制限酵素部位(ヌクレオチド1487〜1492)が含まれる(配列番号3を参照のこと)。前述の制限酵素部位を用いて集合させた遺伝子をpET−28a+ベクター(Novagen)にクローニングした。この構築物を次いで使用して発現のために大腸菌BL21(DE3)を形質転換した。50mg/Lのカナマイシンを伴ったテリフィックブロス(TB)培地にて210rpmで振盪しながら37℃で細胞を増殖させた。OD600が約1.0に達したとき、37℃で連続して一晩振盪しながら0.5mMのIPTGを添加することによって発現を誘導した。次いで遠心分離によって細胞を回収し、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4、300mMのNaCl、0.5mMのリン酸ピリドキシル(PLP)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル及び1μg/mLのDNA分解酵素から成る溶解緩衝液に再浮遊させた。溶解はフレンチプレスによって達成し、溶解物は20,000×gで4℃にて1時間遠心分離することによって粒子状物質を除いた。5μmの注射器フィルターを介して上清を濾過し、50mMのリン酸ナトリウム、300mMのNaCl及び0.1mMのPLP、pH7.4で構成された緩衝液で事前に平衡化したNi−NTA/アガロースカラム(Qiagen)にかけた。溶解物をカラムに負荷した後、5カラム容量(CV)の30mMのイミダゾールを伴った50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4、300mMのNaCl及び0.1mMのPLPで樹脂を洗浄した。次に、100CVの0.1mMのPLPと1%v/vのTRITON(登録商標)X114を伴った内毒素を含まないPBS(Corning)緩衝液で一晩ゆっくり洗浄するように流速を設定した。この一晩の洗浄によって、酵素の細菌発現系の典型的な混入物であるリポ多糖類(LPSまたは内毒素)を取り除く。5CVの0.1mMのPLPと250mMのイミダゾールを伴った内毒素を含まないPBSで、洗浄された酵素を溶出し、樹脂を2回目の5CV部分の0.1mMのPLPを伴った内毒素を含まないPBSですすいだ。この時点で酵素の緩衝液を新しいPBSに変えてイミダゾールを取り除き、10%グリセロールを加え、アリコートを−80℃での保存のために液体窒素で瞬間凍結した。
インビボでの酵素の循環時間を改善するために、PEGへのコンジュゲーションによりタンパク質における表面反応基を官能化することによってKYNU酵素の流体力学半径を大きくした。一実施形態では、Pf−KYNUは表面のリジン残基のメトキシルPEG炭酸スクシンイミジル5000MW(NANOCS)との反応によって官能化された。精製し、内毒素を含まない酵素の緩衝液を、新しく調製した100mMのリン酸ナトリウム、pH8.4に十分に交換して10mg/mLに濃縮した。得られた溶液を直接、100:1のモル過剰の固形PEG試薬に加え、室温で1時間反応させた(図1)。100kDaカットオフの遠心濾過装置(AMICON(登録商標))にて新しい内毒素を含まないPBSに十分に緩衝液交換することによって未反応のPEGを溶液から取り除いた。次いでPBSにおけるサイズ排除HPLCカラム(Phenomenex)にて酵素の見かけの分子質量を確認した。BioRadのMW標準溶液を用いて検量線を生成し、酵素の保持時間をタンパク質標準のそれと比較した。検量線に基づいて、ペグ化されなかった酵素は40kDaの見かけの質量を有し、それはPf−KYNUの単量体1つの質量に近い。酵素のペグ化された型は1,300kDa、すなわち、未修飾の酵素より実質的に大きい見かけの質量を有すると見なされた。Chromo−LAL動的発色内毒素試験キット(Associates of Cape Cod,Inc.)を用いて内毒素のレベルを定量した。上述のような方法で洗浄した酵素は精製したPf−KYNUの0.19±0.07EU/mgのレベルで内毒素を通常生じた。
インビボでのヒト酵素の循環滞留時間を改善するために、PEGへのコンジュゲーションによりタンパク質における表面反応基を官能化することによってh−KYNUの流体力学半径を大きくした。一実施形態では、h−KYNUは表面のリジン残基のメトキシルPEG炭酸スクシンイミジル5000MW(NANOCS)との反応によって官能化された。精製し、内毒素を含まない酵素の緩衝液を、新しく調製した100mMのリン酸ナトリウム、pH8.4に十分に交換して10mg/mLに濃縮した。得られた溶液を直接、100:1のモル過剰の固形PEG試薬に加え、室温で1時間反応させた。100kDaカットオフの遠心濾過装置(AMICON(登録商標))にて新しい内毒素を含まないPBSに十分に緩衝液交換することによって未反応のPEGを溶液から取り除いた。PBSで平衡化したサイズ排除HPLCカラム(Phenomenex)を用いて酵素の見かけの分子質量を測定し、保持時間をMW標準溶液(BioRad)と比較した。Chromo−LAL動的発色内毒素試験キット(Associates of Cape Cod,Inc.)を用いて内毒素のレベルを定量した。
実施例4及び5に記載したようなPf−KYNU及びh−KYNUと同様にそれらのペグ化した型の動態パラメータを、酵素基質、L−キヌレニンの最大吸光度における減衰を時間の関数としてモニターする分光光度アッセイによって定量した。L−キヌレニン溶液をPBS緩衝液、pH7.4にて調製し、8μM〜250μMに及ぶ最終濃度を生じた。L−キヌレニンは365nmでλmaxを持ち、4,500M−1cm−1の吸光係数を有する一方で、キヌレニナーゼ反応の生成物であるL−アントラニル酸及びL−アラニンは365nmで感知できるほど吸収しない。酵素溶液(最終、約20nM)を加え、基質溶液と素早く混合し、経時的にAbs365nmを測定することにより25℃での基質KYNの喪失をモニターすることによって反応を開始した。得られたデータを処理し、動態定数を決定するためにミカエリス−メンテンの方程式に適合させた。ペグ化されたPf−KYNU酵素の動態を同一の方法で測定した。ペグ化されていない酵素については、kcat/KM=1.0×105M−1s−1であり、ペグ化された形態については、kcat/KM=1.3×105M−1s−1であった。3−ヒドロキシ−L−キヌレン酸の加水分解についての動態パラメータもここで記載されたように測定した。
Pf−KYNUのインビトロでの安定性を測定するために、10μMの最終濃度でPBS緩衝液またはプールしたヒト血清に酵素を加え、37℃でインキュベートした。各時点でそれぞれの10μL部分を取り出し、L−キヌレニン/PBSの250μM溶液990μLに加えた。実施例3で記載されたように経時的に365nmでの吸光度の減衰を測定することによって反応初速度をモニターした。各時点でのL−キヌレニン触媒反応初速度を比較し、時間=0での速度と比較することによって酵素の安定性を決定した。得られたデータを時間に対する%活性としてプロットし、指数方程式に適合させて半減期(T1/2)を決定した。Pf−KYNUはPBSにてT1/2=34.3時間、及びプールしたヒト血清にてT1/2=2.4時間を有することが見いだされた(図2)。
L−キヌレニン、トリプトファン、キヌレン酸、3−ヒドロキシ−L−キヌレニン及びL−アントラニル酸(キヌレニナーゼの触媒作用の生成物の1つ)のインビボレベルをHPLCによって定量し、モニターした。マウスの解剖の際、血液、腫瘍、脾臓及び肝臓の試料を取り出した。血液試料を遠心分離し、血清と全血を分離した。組織試料を先ずホモジネートし、次いで遠心分離して固形部分を取り除いた。100%トリクロロ酢酸の1:10v/v部分を各液体部分に加え、高分子を沈殿させた。遠心分離によって固形分を再び取り除き、0.45μmの注射器フィルターに上清を通した。処理した上清をHPLC(Shimadzu)に直接かけ、溶液AがH2O+0.1%トリフルオロ酢酸であり、溶液Bがアセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸である、0%溶液Bから出発して100%溶液Bまでの勾配を用いて標準の分析用C−18カラムにて分離した。190nmから900nmまでの完全な吸光度範囲を絶えず収集して考えられる分子すべてをモニターし、蛍光分光光度(Ex=365nm、Em=480nm)を同時に収集してキヌレニンのレベルを特にモニターした。純粋な分子(Sigma)から作製した標準溶液を用いて濃度及び保持時間を決定した。
脇腹皮下の注射によってB6−WTマウス(n=20)に2.5×105個のB16マウス黒色腫細胞を接種した。10日間腫瘍を根付かせた(腫瘍平均=20mm2)後、マウスを各n=10の2群に分けた。次いで、対照群は、腫瘍が350mm2のサイズに達するまで、3日ごとに腫瘍内注射によって、熱不活性化PEG−Pf−KYNUの20mg/kgで処理した。実験群は、腫瘍が350mm2のサイズに達するまで、3日ごとに腫瘍内注射によって活性のあるPEG−Pf−KYNUの20mg/kgで処理したことを除いて、同様に処理した。B16黒色腫腫瘍の増殖速度は、熱不活性化PEG−Pf−KYNUで同様に処理した群(図3)に比べて、活性のあるPEG−Pf−KYNUを投与した処理群では有意に遅延したということは有意な寿命の延長を生じた(図4)。対照群及び実験処理群から単離されたリンパ球を抗体のパネル(すなわち、抗CD45、CD4、Nk1.1、CD25、FoxP3、CD8、グランザイムB、IFNγ、CTLA4、CD11c、CD11b、F4/80、GR−1、及びLy6−C)で評価したが、それは、循環CD4+CD25+FoxP3+調節性T細胞の集団が活性のあるPEG−Pf−KYNUで処理した群にて有意に低下することを示した(4.8±0.8%対8.6±0.8%)。加えて、グランザイムB及びインターフェロンγを発現している腫瘍浸潤CD8+T細胞の集団が活性のある酵素で処理されたマウスにて有意に高かった(26±19%対4±2%)(図5A〜B)。
一部の態様では、本発明はまた、異種のアミノ酸配列に連結された、細菌または哺乳類の修飾されたキヌレニナーゼを含むポリペプチドを企図する。たとえば、特異的に細胞表面腫瘍抗原を結合する単鎖可変断片(scFv)抗体にネイティブなまたは修飾されたキヌレニナーゼを連結してもよい。この実施形態では、既知の腫瘍抗原、好ましくは遅い速度で内部移行する腫瘍特異抗原、たとえば、MUC−1に対して特異的な親和性を有するタンパク質のscFv部分を伴うscFv/キヌレニナーゼ融合タンパク質は、融合タンパク質のキヌレニナーゼ部分が腫瘍細胞に送達され、KYNを分解するのを可能にすることになる。一例は、scFv部分が特定の種類の乳癌で上方調節されるヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)を標的とし、それに結合するscFv/キヌレニナーゼ融合タンパク質である。
一部の態様では、本発明はまた、異種のアミノ酸配列に連結された、細菌または哺乳類の修飾されたキヌレニナーゼを含むポリペプチドを企図する。たとえば、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)受容体、プログラム細胞死1(PD−1)またはプログラム細胞死リガンド1(PD−L1)を結合する単鎖可変断片(scFv)抗体にネイティブなまたは修飾されたキヌレニナーゼを連結してもよい。アンタゴニスト抗体または抗体断片によるCTLA−4、PD−1、またはPD−L1の遮断は、抑制性T細胞シグナルが反転されるのを可能にし、CD28がT細胞の活性化を刺激するのを可能にする。この実施形態では、ネイティブなまたは修飾されたキヌレニナーゼ/抗CTLA−4、抗PD−1、または抗PD−L1/scFv融合タンパク質は、抑制性のタンパク質:タンパク質相互作用のシグナル伝達及び抑制性のキヌレニンのシグナル伝達の双方を除くように作用する。ネイティブなまたは修飾されたキヌレニナーゼ/scFv融合タンパク質のこの実施形態は、T細胞の活性化を強力に上方調節し、強固な抗腫瘍応答を促進することが期待される。
一部の態様では、本発明はまた、細菌または哺乳類の修飾されたキヌレニナーゼがキメラ抗原受容体(CAR)構築物に加えて同時発現するように、CAR構築物をT細胞に形質移入するのに好適なレンチウイルスベクターも企図する。CAR構築物は、CD3−ζ鎖及び多くはCD28分子に由来する膜貫通及び細胞質のシグナル伝達ドメインに融合された細胞外の抗原結合ドメインを含有するタンパク質である(Ahmedら、2010)。抗原結合ドメインは、膠芽細胞腫または骨肉腫によって発現されるHER2、種々のB細胞悪性腫瘍によって発現されるCD19またはCD20、または神経芽細胞腫によって発現されるGD2(Lipowska−Bhallaら,2012)である例を伴った腫瘍細胞により発現される抗原を、または任意の他の関連する標的を結合するように設計されたscFvであってもよい。この実施形態では、T細胞に適当なCAR構築物を送達するレンチウイルスベクターは、細胞質にてネイティブなまたは修飾された、細菌または哺乳類のキヌレニナーゼをさらに同時発現する。このCAR/キヌレニナーゼ構築物を含有するT細胞は1)特異的な腫瘍細胞に結合する、且つ2)KYNを分解する二重能力を有して、調節性の表現型及び/またはアポトーシスのKYNによる誘導を妨げる。別の実施形態では、T細胞は、CD19+またはCD20+のびまん性大B細胞リンパ腫に結合する一方で、この種の腫瘍によって産生されることが多い高濃度のKYNを分解するキヌレニナーゼを同時発現するCAR構築物を発現する(Yoshikawaら,2010;de Jongら,2011;Yaoら,2011)。
アミノ酸L−トリプトファン(L−Trp)はtrp生合成遺伝子の発現によってペントース由来の前駆体、コリスミ酸から合成される。大腸菌のような細菌では、trp生合成遺伝子は5つの遺伝子trpE、trpD、trpC、trpB、及びtrpAで構成されるオペロンにて構造化される。TrpE及びTrpDのタンパク質はコリスミ酸とL−グルタミンのアントラニル酸とL−グルタミン酸への変換での第1工程を触媒するアントラニル酸シンターゼ複合体の成分である。次いでその後、TrpC、TrpA及びTrpBの作用によってアントラニル酸はL−Trpに変換される。機能的なアントラニル酸シンターゼ遺伝子を欠く細胞はL−Trpに対して栄養要求性であり、トリプトファンを含まない最少培地では増殖できない。本発明者らは、キヌレニンは多くの生物の細胞質ゾルに輸送され得るので、十分に高い触媒活性を示す組換えL−キヌレニナーゼ酵素を発現している細胞は細胞質ゾルのL−キヌレニンをアントラニル酸に変換することができるはずであり、後者はその後、L-Trpの合成を可能にすると仮定した。対照的に、酵素を発現しないまたは低い触媒活性を持つ改変体を発現する細胞は、L−キヌレニンを伴った最少培地では増殖を示さないまたは非常に遅い増殖を示すはずである。
他の真核生物のキヌレニナーゼと同様に、ヒトの酵素は3'−OHキヌレニンの加水分解に対して高度に選択性であり、キヌレニンに対しては約1,000分の1の触媒活性を有する。キヌレニンに対するその乏しい触媒活性のために、ヒト酵素は治療目的に好適ではない。ペグ化したPf−KYNU(実施例9)、Mu−KYNU(実施例22及び実施例23)またはCp−KYNU(実施例17)(そのすべてが3'−OHキヌレニンの代わりにキヌレニンに対して高い触媒活性を示す)の投与は実施例9(図3)で示すように腫瘍増殖の遅延を生じた。しかしながら、ペグ化したヒトキヌレニナーゼの投与は類似のまたは高い投与でB16黒色腫腫瘍の増殖に効果を有さなかった(n=4)。しかしながら、実施例20で示したように、h−KYNUの操作はヒト酵素のL−キヌレニン分解活性を改善することができる。そのような操作されたh−KYNU改変体はペグ化したPf−KYNU(実施例9)、Mu−KYNU(実施例22及び実施例23)またはCp−KYNU(実施例17)で見られたように腫瘍増殖の遅延を生じ得る。
Mu−KYNUの動態パラメータを、酵素基質、L−キヌレニンの最大吸光度における減衰を時間の関数としてモニターする分光光度アッセイによって定量した。L−キヌレニン溶液をPBS緩衝液、pH7.4にて調製し、16μM〜500μMに及ぶ最終濃度を生じた。L−キヌレニンは365nmでλmaxを持ち、4,500M−1cm−1の吸光係数を有する一方で、キヌレニナーゼ反応の生成物であるL−アントラニル酸及びL−アラニンは365nmで感知できるほど吸収しない。酵素溶液(約20nMの最終濃度)を加え、基質溶液と素早く混合し、経時的にAbs365nmを測定することにより25℃での基質の喪失をモニターすることによって反応を開始した。得られたデータを処理し、動態定数を決定するためにミカエリス−メンテンの方程式に適合させた。Mu−KYNUはkcat/KM=1.2×105M−1s−1を有することが測定された。
Mu−KYNUのインビトロでの安定性を測定するために、10μMの最終濃度でPBS緩衝液またはプールしたヒト血清に酵素を加え、37℃でインキュベートした。各時点でそれぞれの10μL部分を取り出し、L−キヌレニン/PBSの250μM溶液990μLに加えた。実施例3で記載されたように経時的に365nmでの吸光度の減衰を測定することによって反応初速度をモニターした。各時点でのL−キヌレニン触媒反応初速度を比較し、時間=0での速度と比較することによって酵素の安定性を決定した。得られたデータを時間に対する%活性としてプロットし、二相減衰モデル(Stoneら,2010)に適合させて半減期(T1/2)を決定した。PBSにおけるMu−KYNU酵素の活性は74%の残りの活性の多さを伴って1T1/2=6時間、及びその後の2T1/2=150時間を有することが見いだされた(図7)。プールしたヒト血清におけるMu−KYNU酵素の安定性は、30%の残りの活性の多さを伴って1T1/2=5時間、及びその後の2T1/2=73時間を有することが測定された(図7)。
クラミドフィラ・ペコルム由来のキヌレニナーゼ酵素(Cp−KYNU)の発現のための遺伝子を、大腸菌のコドンを最適化した遺伝子ブロックを用いて合成した。完全長の遺伝子には、N末端NcoI制限酵素部位(ヌクレオチド1〜6)、開始コドン(ヌクレオチド3〜5)、N末端His6タグ(ヌクレオチド6〜35)、大腸菌コドンに最適化されたCp−KYNU遺伝子(ヌクレオチド36〜1295)、停止コドン(ヌクレオチド1296〜1298)及びC末端EcoRI制限酵素部位(ヌクレオチド1299〜1304)が含まれる(配列番号53)。前述の制限酵素部位を用いて集合させた遺伝子をpET−28a+ベクター(Novagen)にクローニングした。次いでこの構築物を使用して発現のために大腸菌BL21(DE3)を形質転換した。50mg/Lのカナマイシンを伴ったテリフィックブロス(TB)培地にて210rpmで振盪しながら37℃で細胞を増殖させた。OD600が約1.0に達したとき、16℃で連続して一晩振盪しながらIPTG(0.5mMの最終濃度)を添加することによって発現を誘導した。次いで遠心分離によって細胞を回収し、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4、300mMのNaCl、0.5mMのリン酸ピリドキシル(PLP)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル及び1μg/mLのDNA分解酵素から成る溶解緩衝液に再浮遊させた。溶解はフレンチプレスによって達成し、溶解物は20,000×gで4℃にて1時間遠心分離することによって粒子状物質を除いた。次いで5μmの注射器フィルターを介して上清を濾過し、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4、300mMのNaCl及び0.1mMのPLP緩衝液で事前に平衡化したNi−NTA/アガロースカラム(Qiagen)にかけた。溶解物をカラムに負荷した後、10カラム容量(CV)の30mMのイミダゾールを伴った50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4、300mMのNaCl及び0.1mMのPLPで樹脂を洗浄した。次いで、5CVの0.1mMのPLPと250mMのイミダゾールを含有するPBSで、洗浄された酵素を溶出した。溶出した酵素の緩衝液を新しいPBSに交換してイミダゾールを取り除き、10%グリセロールを加え、アリコートを−80℃での保存のために液体窒素で瞬間凍結した。
Cp−KYNU(配列番号57)の動態パラメータを、酵素基質、L−キヌレニンの最大吸光度における減衰を時間の関数としてモニターする分光光度アッセイによって定量した。L−キヌレニン溶液をPBS緩衝液、pH7.4にて調製し、16μM〜500μMに及ぶ最終濃度を生じた。L−キヌレニンは365nmでλmaxを持ち、4,500M−1cm−1の吸光係数を有する一方で、キヌレニナーゼ反応の生成物であるアントラニル酸及びL−アラニンは365nmで感知できるほど吸収しない。酵素溶液(200nMの最終濃度)を加え、基質溶液と素早く混合し、経時的にAbs365nmを測定することにより25℃での基質の喪失をモニターすることによって反応を開始した。得られたデータを処理し、動態定数を決定するためにミカエリス−メンテンの方程式に適合させた。Cp−KYNUはkcat/KM=3×104M−1s−1を有することが測定された。
インビボでの酵素の循環時間を改善するために、PEGへのコンジュゲーションによりタンパク質における表面反応基を官能化することによってMu−KYNUの流体力学半径を大きくした。一実施形態では、Mu−KYNUは表面のリジン残基のメトキシルPEG炭酸スクシンイミジル5000MW(NANOCS)との反応によってペグ化された。精製されたMu−KYNUは以下で記載されるように非常に低い内毒素レベル(<20EU/mg)を含有することが測定された。その緩衝液を、新しく調製した100mMのリン酸ナトリウム、pH8.4に十分に交換して1mg/mLを超えるまで濃縮した。得られた溶液を直接、100:1のモル過剰の固形PEG試薬に加え、撹拌しながら室温で1時間反応させた。100kDaカットオフの遠心濾過装置(Amicon)にて新しい内毒素を含まないPBSに十分に緩衝液交換することによって溶液から未反応のPEGを取り除いた。次いで、検量線を生成するためのBioRadのMW標準溶液を用いて、PBSにおけるサイズ排除HPLCカラム(Phenomenex)にて酵素の見かけの分子質量を確認し、酵素の保持時間をタンパク質標準のそれと比較した。Chromo−LAL動的発色内毒素試験キット(Associates of Cape Cod,Inc.)を用いて内毒素のレベルを定量した。
h−KYNU酵素は3'−OHキヌレニンの加水分解に対して高度に選択性であり、L−キヌレニンに対しては約1,000分の1の触媒活性を有する。L−キヌレニンに対する乏しい触媒活性の故に、野生型のヒト酵素は治療目的に好適ではない。h−KYNUにて改善されたL−キヌレニン分解活性を操作するために、h−KYNU遺伝子とアミノ酸F306に相当するコドンの変異を導入するように設計された1対のオリゴヌクレオチドとを用いてオーバーラップ伸長ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって飽和変異誘発ライブラリを構築した。F306はh−KYNUの活性部位の中に位置し、基質の結合で役割を担うと思われる。実施例6のマイクロタイタープレートキヌレニナーゼアッセイを用いて活性についてF306飽和ライブラリをスクリーニングした。数十のクローンが野生型h−KYNUよりも有意に高い活性を示し、さらなる分析にためにそれらを選択した。これらのクローンの配列決定は、F306位における2種類のアミノ酸置換、すなわち、h−KYNU−F306M(配列番号55)及びh−KYNU−F306L(配列番号56)がL−キヌレニン分解活性の上昇を生じることを明らかにした。次いでこれらの改変体を均質に精製し、詳細な動態解析は、野生型のh−KYNUに比べて、h−KYNU−F306M及びh−KYNU−F306Lについて、L−キヌレニンに対するkcat/KMでそれぞれ2倍及び5倍の上昇を明らかにした。
抗PD1(クローンRMP1−14、BioXCell #BE0146)または抗CTLA−4(クローンUC10−4F10−11、BioXCell #BE0032)免疫チェックポイント阻害剤抗体との対照比較にて、ペグ化したシュードモナス・フルオレッセンスのキヌレニナーゼ(PEG−Pf−KYNU)をB16マウス黒色腫モデルで評価した。50,000個のB16細胞をC57BL/6Jマウスの脇腹に移植した(0日目、各群n=8匹)。触診可能な腫瘍が発達する(10日目)とすぐに、示した時間(図8)に250μgの抗PD1、100μgの抗CTLA−4(Holmgaardら(2013)のように200μgの1回目の投与)、または500μgのPEG−Pf−KYNUのいずれかで動物を処理した。熱不活性化PEG−Pf−KYNUを対照として使用した。PEG−Pf−KYNUの投与は、不活性化酵素またはPBSのみに対するPEG−Pf−KYNUについて抗PD1または抗CTLA−4チェックポイント阻害剤抗体で見られるものとは区別できない形で有意な腫瘍増殖の遅延を示し、且つ生存を延長した(図8)。
抗PD1免疫チェックポイント阻害剤抗体(Curranら,2010)との併用でB16黒色腫同種移植にてペグ化した酵素(PEG−Mu−KYNU及びPEG−Pf−KYNU)を評価した。4群のC57BL/6Jマウス(群当たり10匹)に50,000個のB16細胞を移植し(0日目)、腫瘍を発達させた。触診可能な腫瘍が発達する(10日目)とすぐに、腫瘍部位の近傍の皮下での500μgのPEG−Mu−KYNUまたは500μgのPEG−Pf−KYNUと共にまたはそれを伴わずに、10、13及び16日目にIP注射により250μgの抗PD1(クローンRMP1−14、BioXCell #BE0146)で動物を処理した。マウスは10日目〜25日目の間に合計6回のKYNUの投与を受けた。1つの群はPD−1についての対照としてPBSのi.p.注射を行った。PBS対照に比べてすべての治療群で腫瘍増殖は劇的に損なわれ、さらに反転した(図9A)。重要なことに、KYNUと併用した抗PD1で相加効果が認められ、PEG−Pf−KYNU/抗PD1処理によって腫瘍の60%及びPEG−Mu−KYNU/抗PD1処理によって腫瘍の20%の完全寛解を生じた(図9B)。相当するカプラン−マイヤープロットを図9Cにて提供する。
ムチラギニバクター・パルジスのペグ化したキヌレニナーゼ(PEG−Mu−KYNU)をB16マウス黒色腫モデルにて評価した。C57BL/6Jマウスの脇腹に50,000個のB16細胞を移植すること(0日目、群当たりn=9匹)によって同種移植を開始した。触診可能な腫瘍が発達する(10日目)とすぐに、3日ごとに合計6回、腫瘍の近傍への皮下注射によって500μgのPEG−Mu−KYNUで動物を処理した。熱不活性化PEG−Mu−KYNUによる同一の処理計画を対照として用いた。PEG−Mu−KYNUの投与は、熱不活性化PEG−Mu−KYNU対照についての22日に比べて25日の延長した中央値生存時間(図10B)と共に腫瘍増殖の遅延(図10A)を生じた。
Claims (16)
- (i)配列番号7、8、10−52または57に記載の配列を含むキヌレニナーゼポリペプチド;または
(ii)配列番号7、8、10−52または57に対して少なくとも95%同一である配列を含むキヌレニナーゼポリペプチドであって、キヌレニナーゼ活性を有するポリペプチド、
および薬学上許容可能なキャリアを含む有効量の医薬製剤を含む、腫瘍を有する対象を治療するための医薬組成物。 - キヌレニナーゼが霊長類またはヒトのキヌレニナーゼであり、霊長類のキヌレニナーゼが、配列番号8及び10〜12のいずれかに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み、キヌレニナーゼ活性を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- キヌレニナーゼが、単離された、修飾されたヒトキヌレニナーゼ酵素であって、前記修飾された酵素が、ネイティブなヒトキヌレニナーゼ(配列番号8を参照)に比べて少なくとも1つの置換を有し、前記少なくとも1つの置換が、ネイティブなヒトキヌレニナーゼの306位に通常見いだされるPheに対するMetまたはLeuによる置換を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒト患者である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記製剤が、腫瘍内に、静脈内に、皮内に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜腔内に、気管内に、眼内に、鼻内に、硝子体内に、膣内に、直腸内に、筋肉内に、皮下に、結膜下に、小嚢内に(intravesicularlly)、粘膜に、心膜内に、臍内に、経口で、吸入によって、注射によって、点滴によって、持続点滴によって、標的細胞を直接浸す局所潅流によって、カテーテルを介して、または洗浄を介して投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象が少なくとも第2の抗癌療法を施される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗癌療法が、外科療法、化学療法、放射線療法、寒冷療法、ホルモン療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗癌療法が、抗PD1抗体、抗CTLA−4抗体、または抗PD−L1抗体による療法を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの置換がPhe306Metを含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの置換がPhe306Leuを含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記キヌレニナーゼが異種ペプチドセグメントをさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記異種ペプチドセグメントが、XTENペプチド、IgGのFc、アルブミン、またはアルブミン結合ペプチドである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記キヌレニナーゼがポリエチレングリコール(PEG)に結合されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記キヌレニナーゼが1つ以上のLysまたはCys残基を介してPEGに結合されている、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記キヌレニナーゼが、3'−OHキヌレニンよりもキヌレニンに対してより高い触媒活性を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記キヌレニナーゼが細菌のキヌレニナーゼであり、前記細菌のキヌレニナーゼが、配列番号7、13〜52、及び57のいずれかに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み、キヌレニナーゼ活性を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
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