JP2017526368A - 腫瘍の治療のための、キヌレニンを枯渇させる酵素の投与 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般に、L−キヌレニンまたはL−3−ヒドロキシキヌレニンを枯渇させる酵素による癌の治療のための組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、ヒトの治療法に好適なL−キヌレニン分解活性を持つ細菌及び哺乳類の酵素の組み換え、薬理学的最適化及び使用に関する。
癌細胞によるインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼアイソフォーム(IDO1もしくはIDO2)の過剰発現、または、これらの酵素のいずれかを発現するように癌浸潤白血球を再プログラムすることは、癌に対する適応免疫応答を弱めることに関して深刻な影響を有することが示されている。間質細胞によるその発現が一部の腫瘍によって誘導されるIDO1及びIDO2、並びに酵素のトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)は、トリプトファン(Trp)のL−キヌレニン(KYN)への異化における律速段階を触媒する(Godin−Ethier et al.,2011)。免疫細胞に関してKYNの濃度を局所的に上げる一方でTrpの濃度を局所的に枯渇させる二重効果を有するLAT1様アミノ酸交換体(Kaper et al.,2007)を用いて、腫瘍は細胞質基質のKYN分子を細胞外のTrp分子と交換する。近隣の免疫細胞がKYNを内部移行させ、内部において、KYNは、免疫細胞の分化及び/またはアポトーシスの誘導を介して腫瘍の寛容をもたらす多数のサイトカイン及びケモカインの発現を生じるアリール炭化水素受容体(AHR)の活性化リガンドとなる(Della Chiesa et al.,2006; Opitz et al.,2011;Song et al.,2011)。更に、キヌレニンから形成される他のKYN関連の化合物、最も顕著にはキヌレン酸もまた、オーファンGPCR GPCR35のアゴニストとして作用することによって免疫抑制効果を発揮する。IDO1またはTDOの阻害によるKYN形成の阻害(従って、キヌレン酸、3−ヒドロキシキヌレニン及びキノリン酸を含むKYN代謝副産物の形成の阻害)は、癌の標的として著しく注目を浴びている(Chen and Guillemin,2009;Rutella et al.,2009;Prendergast,2011)。IDO1に対する、例えば、1−DL−メチルトリプトファンのような基質類似体阻害剤が開発されており、癌が誘導する腫瘍寛容を克服するので癌と闘う内因性免疫系の能力を回復することにおいて最初の有望さを示している(Lob et al.,2009)。しかし、KYNは腫瘍で発現されることも多いトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)によっても作られ、この酵素は1−DL−メチルトリプトファンによって阻害されない(Pilotte et al.,2012)。現在第1相及び第2相の臨床試験中である1−DL−メチルトリプトファンのD異性体(1−D−MT)にも、更なる関心が存在する。逆説的なことに、1−D−MTはIDO1の発現を上方制御することができ、現にKYNの濃度を上昇させ、特定の癌では免疫抑制を誘導する(Opitz et al.,2011)。
一実施形態では、単離された、改変ヒトキヌレニナーゼ酵素が提供され、改変型酵素は、天然型ヒトキヌレニナーゼ(配列番号:8を参照)に比べて少なくとも1つの置換を有し、少なくとも1つの置換は、少なくとも、配列番号:8に対してアミノ酸位置H41、L59、F71、A98、A99、G101、H102、I110、G112、M120、K121、D122、I131、N135、A136、T138、H142、F148、F149、K157、S167、A171、Q175、Q229、N232、G248、F249、E259、W272、S274、A282、I285、G287、A288、P300、V303、F306、L320、L322、S332、N333、P334、L337、V339、T404、I405、S408、またはA436での置換を含む。更なる態様において、少なくとも1つの置換は、(a)A99、F306、及びA436;(b)A99、G112、F306、L337、I405、S408;(c)G112、F306、L337、及びI405;(d)A99、T138、F306、及びA436;(e)A99、G112、F306、V339、I405、及びS408;(f)A99及びF306;(g)F306、L337、V339、I405、及びS408;(h)G112、F306、V339、及びI405;(i)G112、F306、V339、S408;(k)F71、A99、G112、T138、F306、L337、V339、I405、S408、及びA436;(l)A99、G112、F306、L337、V339、I405、及びS408;(m)A436;(n)A99、G112、T138、V339、及びI405;(p)A99、G112、F306、I405、S408、及びA436;(q)F71、A99、I131、F249、及びL322;(r)A99、I131、F249、E259、及びF306;(s)F71、A99、及びE259;(t)F71、A99、S167、及びE259;(u)I131、F249、及びS274;(v)L59、G112、F306、V339、I405、及びS408;(w)I110及びF306;(x)A99、I131、F249、及びE259;(y)F71、E259、及びL322;(z)H41、Q175、及びA436;(a’)A99、I131、及びF249;(b’)I131及びF249;(c’)T138及びA436;(d’)T138;(e’)F71、A99、I131、E259、及びV303;(f’)A99、G112、F306、V339、I405、及びS408;(g’)F71、A99、I131、E259、及びA282;(h’)F71、F249、E259、及びV303;(i’)I110;並びに(j’)F306からなる群より選択される位置におけるものである。種々の態様において、少なくとも1つの置換は、(a)A99S、F306L、及びA436T;(b)A99V、G112A、F306Y、L337V、I405L、S408N;(c)G112A、F306Y、L337V、及びI405L;(d)A99S、T138S、F306L、及びA436T;(e)A99V、G112A、F306Y、V339A、I405L、及びS408N;(f)A99S及びF306L;(g)F306I、L337V、V339I、I405F、及びS408T;(h)G112A、F306Y、V339M、及びI405L;(i)G112S、F306L、V339T、S408T;(j)G112A、F306Y、V339S、I405L;(k)F71L、A99I、G112A、T138S、F306Y、L337V、V339I、I405L、S408N、及びA436T;(l)A99V、G112A、F306Y、L337V、V339I、I405F、及びS408N;(m)A436T;(n)A99V、G112A、T138S、V339A、及びI405F;(o)G112S、F306Y、V339T、及びI405L;(p)A99I、G112A、F306Y、I405L、S408N、及びA436T;(q)F71L、A99I、I131V、F249W、及びL322P;(r)A99I、I131V、F249W、E259P、及びF306L;(s)F71L、A99I、及びE259P;(t)F71L、A99I、S167T、及びE259P;(u)I131M、F249W、及びS274G;(v)L59M、G112S、F306Y、V339A、I405L、及びS408N;(w)I110L及びF306L;(x)A99I、I131V、F249W、及びE259P;(y)F71L、E259P、及びL322P;(z)H41R、Q175L、及びA436T;(a’)A99I、I131V、及びF249W;(b’)I131V及びF249W;(c’)T138S及びA436T;(d’)T138S;(e’)F71L、A99I、I131V、E259P、及びV303S;(f’)A99F、G112A、F306Y、V339A、I405L、及びS408N;(g’)F71L、A99I、I131V、E259P、及びA282P;(h’)F71L、F249W、E259P、及びV303S;(i’)I110L;並びに(j’)F306Yからなる群より選択される。いくつかの態様では、キヌレニナーゼ酵素は、前述のアミノ酸置換の1つまたは置換の組み合わせを含み、更に、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個以下の更なるアミノ酸置換を含む。種々の態様において、単離された、改変型ヒトキヌレニナーゼ酵素は、配列番号:55、56、及び58〜93のいずれか1つに従った配列を有する。
キヌレニンは、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)またはトリプトファン−2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)のいずれかの作用により生成される、アミノ酸であるトリプトファンの代謝産物である。キヌレニンは細胞の生理学性に多数の影響を与え、その最も重要な影響の1つが、T細胞応答の調整である。多くの腫瘍細胞は、IDO及び/またはTDOの合成を制御して、キヌレニンの局所濃度を上昇させ、これにトリプトファンの枯渇が伴う。高濃度のキヌレニンは強力に機能し、別様では腫瘍を攻撃する腫瘍浸潤T細胞の機能を阻害する。
本明細書で使用する場合、用語「タンパク質」及び「ポリペプチド」とは、ペプチド結合を介して結合したアミノ酸を含む化合物を意味し、これらは互換的に用いられる。
いくつかの実施形態は、改変タンパク質及びポリペプチドに関する。特定の実施形態は、非改変体に相当する少なくとも1つの機能活性、好ましくはキヌレニン分解活性または3’−ヒドロキシ−キヌレニン分解活性を示す改変タンパク質またはポリペプチドに関する。更なる態様において、タンパク質またはポリペプチドを更に改変して、血清安定性を増加させてよい。したがって、本出願が「改変タンパク質」または「改変ポリペプチド」の機能または活性を指す場合、当業者は、この言葉は、例えば、非改変タンパク質またはポリペプチドを超える更なる利点、例えばキヌレニン分解活性または3’−ヒドロキシ−キヌレニン分解活性を有するタンパク質またはポリペプチドを含むことを理解するであろう。特定の実施形態において、非改変タンパク質またはポリペプチドは、天然型キヌレニナーゼ、好ましくはヒトキヌレニナーゼまたはシュードモナス・フルオレッセンスのキヌレニナーゼである。「改変タンパク質」に関する実施形態は「改変ポリペプチド」に関して実行され得、またこの逆も然りであることが特に想到される。
ある種の態様において、腫瘍が仲介する寛容原性効果を予防し、代わりに腫瘍を除去するプロ炎症性応答を仲介させるために、ポリペプチドを、キヌレニンを枯渇させる酵素により、キヌレニンの枯渇に感受性のある癌を含む病気を治療するために使用してよい。ある種の態様において、キヌレニナーゼは、IDO1、IDO2、及び/またはTDOを発現する腫瘍の治療に使用するのために想到される。
本発明の組成物及び方法は、例えば、異種ペプチド断片またはポリマー(例えばポリエチレングリコール)とコンジュゲートを形成することによる改変型キヌレニナーゼを伴う。更なる態様において、キヌレニナーゼをPEGに結合させ、酵素の流体力学的半径を増加させることにより血清耐性を増加させることができる。ある種の態様において、開示したポリペプチドは、腫瘍細胞の外部受容体または結合部位に特異的に、かつ安定して結合する能力を有するリガンド等の任意の標的化作用物質(米国特許公報第2009/0304666号)にコンジュゲートしてよい。
本発明のある種の実施形態は、融合タンパク質に関する。これらの分子は、NまたはC末端にて異種ドメインに結合した、天然型または改変型のキヌレニナーゼを有してよい。例えば、融合には他の種からのリーダー配列もまた用いて、異種宿主におけるタンパク質の組み換え発現を可能にしてもよい。別の有用な融合としては、タンパク質親和性タグ(例えば血清アルブミン親和性タグもしくは6個のヒスチジン残基)、または、好ましくは切断可能であり、融合タンパク質の精製を促進する免疫活性ドメイン(例えば抗体エピトープ)の付加が挙げられる。非限定的な親和性タグとしては、ポリヒスチジン、キチン結合タンパク質(CBP)、マルトース結合タンパク質(MBP)、及びグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)が挙げられる。
ある種の実施形態において、キヌレニナーゼは、二官能性架橋試薬を用いて化学的にコンジュゲートされるか、またはペプチドリンカーによりタンパク質レベルで融合されてよい。
ある種の本発明の態様において、キヌレニナーゼのPEG化に関係する方法及び組成物が開示される。例えば、本明細書で開示される方法に従いキヌレニナーゼがPEG化されてよい。
ある種の実施形態において、本発明は、少なくとも1つのタンパク質またはペプチド、例えばキヌレニナーゼを含む新規組成物に関する。これらのペプチドは、融合タンパク質に含まれるか、または上述の作用物質にコンジュゲートされてよい。
ある種の本発明の態様において、キヌレニナーゼをコードする核酸配列またはキヌレニナーゼを含有する融合タンパク質が開示され得る。どの発現系を使用するかに応じて、従来の方法に基づいて核酸配列を選択することができる。例えば、キヌレニナーゼがヒトキヌレニナーゼに由来し、E. coliでは滅多に利用されない複数のコドンを含有する場合、このキヌレニナーゼは発現を妨げ得る。したがって、対応する遺伝子またはその変異体は、E. coliの発現に最適化されたコドンであってよい。種々のベクターもまた、対象のタンパク質を発現させるために使用してよい。例示的なベクターとしては、プラスミドベクター、ウイルスベクター、トランスポゾン、またはリポソーム系ベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
宿主細胞は、キヌレニナーゼとそのコンジュゲートの発現及び分泌を可能にするよう形質転換され得る任意の宿主細胞であってよい。宿主細胞は、細菌、哺乳類細胞、酵母菌、または糸状菌であってよい。種々の細菌としては、エシェリキア(Escherichia)属及びバチルス(Bacillus)属が挙げられる。サッカロミセス(Saccharomyces)属、クルイベロミセス(Kiuyveromyces)属、ハンゼヌラ(Hansenula)属またはピキア(Pichia)属に所属する酵母菌は、適切な宿主細胞としての使用が見出される。以下の属:アスペルギルス(Aspergillus)、トリコデルマ(Trichoderma)、ニューロスポラ(Neurospora)、ペニシリウム(Penicillium)、セファロスポリウム(Cephalosporium)、アクリャ(Achlya)、ポドスポラ(Podospora)、エンドチア(Endothia)、ムコール(Mucor)、コクリオボルス(Cochliobolus)、及びピリキュラリア(Pyricularia)を含む種々の種の糸状菌が、発現細胞として使用されてよい。
タンパク質の精製技術は当業者には周知である。これらの技術は、あるレベルで、細胞、組織、または器官の、ポリペプチド及び非ポリペプチド画分への均質化及び粗分画を伴う。別に明記されない限り、対象のタンパク質またはポリペプチドを更に、クロマトグラフィー及び電気泳動を使用して精製し、部分的または完全な精製(または精製による均質化)を達成してよい。純粋なペプチドの調製に特に適した分析方法は、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル排除クロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、アフィニティクロマトグラフィー、イムノアフィニティークロマトグラフィー、及び等電点電気泳動である。特に効率的なペプチドの精製方法は、高速液体クロマトグラフィー(fast−performance liquid chromatography)(FPLC)、あるいは高性能液体クロマトグラフィー(high−performance liquid chromatography)(HPLC)である。
新規のキヌレニナーゼは、腫瘍細胞の増殖を阻害するため、そしてより好ましくは、局所的に進行した、または転移性癌を患う癌患者における癌細胞を殺傷するために、全身的に、または局所的に投与することができると想到されている。これらは静脈内、髄腔内、及び/または腹腔内投与することができる。これらは単独で、または抗増殖剤と共に投与することができる。一実施形態では、これらは手術、または他の手技の前に、患者の癌の負荷を減らすために投与される。あるいは、これらを手術後に投与して、残っていたいかなる癌(例えば、手術で駆除できなかった癌)も生存していないことを確実にすることができる。
ある種の実施形態において、本実施形態の組成物及び方法は、キヌレニナーゼを第2または追加の治療法と組み合わせて投与することを伴う。かかる治療法は、キヌレニンの依存性に関係する任意の病気の治療に適用することができる。例えば、病気は癌であってよい。
多種多様の化学療法剤を、本実施形態に従い使用してよい。用語「化学療法」とは、癌を治療するために薬剤を使用することを意味する。「化学療法剤」とは、癌の治療で投与される化合物または組成物を含むように使用される。これらの作用物質または薬剤は、例えば、細胞周期に影響を与えるか、そしてどの段階で影響を与えるかにより、細胞内での活性様式によりカテゴライズされる。あるいは、作用物質は、DNAを直接架橋する能力、DNA内に入り込む能力、または核酸合成に影響を与えることにより、染色体及び有糸分裂異常を誘発する能力に基づき特性化してよい。
DNAの損傷を引き起こす、幅広く使用されてきた他の因子としては、γ線、X線として一般に知られているもの、及び/または放射性同位体を腫瘍細胞に意図して送達することが挙げられる。マイクロ波、陽子ビーム照射(米国特許第5,760,395号及び同4,870,287号)、並びに紫外線照射等の、他の形態のDNAを損傷する因子もまた想到される。これらの因子全てが、DNA、DNAの前駆体、DNAの複製及び修復、並びに染色体の集合及び維持の広範囲に影響を及ぼす可能性が最も高い。X線の照射範囲は、長期間(3〜4週間)では1日あたり50〜200レントゲンの照射から、1回の照射では2000〜6000レントゲンの範囲で変動する。放射性同位体の照射範囲は広範に変化し、同位体の半減期、放射される放射線の強さ及び種類、並びに新生細胞による取り込みに依存する。
当事者は、免疫療法を、実施形態の方法と組み合わせて、または共に使用してよいことを理解するであろう。癌治療との関係においては、免疫治療薬は通常、癌細胞を標的化し破壊するための、免疫エフェクター細胞及び分子の使用に依存する。リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))は、かかる一例である。チェックポイント阻害剤(例えばイピリムマブ等)は、別のかかる例である。免疫エフェクターは例えば、腫瘍細胞の表面でのいくつかのマーカーに特異的な抗体であってよい。抗体単独では治療のエフェクターとして機能し得るか、または、他の細胞を、実際に細胞殺傷に影響を及ぼすように動員し得る。抗体はまた、薬剤または毒素(化学療法、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素等)にコンジュゲートしてよく、また、単に標的化剤として機能してよい。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を担持するリンパ球であってよい。種々のエフェクター細胞としては、細胞障害性T細胞及びNK細胞が挙げられる。
癌を患うおよそ60%のヒトが、いくつかの種類の手術を受け、これには予防用、診断用、または病期分類用の治癒手術及び姑息手術が含まれる。治癒手術としては、癌性組織の全てまたは一部が物理的に除去、切除、及び/または破壊される切除術が挙げられ、他の治療法、例えば本実施形態の治療法の化学療法、放射線治療、ホルモン療法、遺伝子治療、免疫療法、及び/または代替の治療法と共に使用されてよい。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除去することを意味する。腫瘍切除に加えて、手術による治療としては、レーザー手術、凍結手術、電気外科手術、及び顕微鏡で制御する手術(モース手術)が挙げられる。
処置の治療効果を改善するために、他の作用物質を本実施形態の特定の態様と組み合わせて使用してよいことが想到されている。これらの追加の作用物質としては、細胞表面受容体及びギャップ結合、間隙接合の上方制御に影響を及ぼす作用物質、細胞増殖抑制剤及び分化剤、細胞接着阻害剤、増殖過剰細胞のアポトーシス誘導因子に対する感受性を増加させる作用物質または他の生物学的作用物質が挙げられる。ギャップ結合の数を増加させることによって細胞内シグナル伝達を増加させることにより、隣接する増殖過剰細胞集団の抗増殖過剰効果が増加する。他の実施形態では、細胞増殖抑制剤または分化剤を、本実施形態の特定の態様と組み合わせて使用し、治療の抗有効性効果を改善することができる。細胞接着阻害剤は、本実施形態の効果を向上させることが考えられている。細胞接着阻害剤の例は、局所接着キナーゼ(FAK)阻害剤及びロバスタチンである。増殖過剰細胞のアポトーシスに対する感受性を増加させる他の作用物質(例えば抗体c225)を、本実施形態の特定の態様と組み合わせて使用して治療効果を向上させることができることもまた想到される。
本発明のある種の態様は、治療用キット等のキットを提供してよい。例えば、キットは本明細書に記載した1種以上の医薬組成物、及び所望により、これらの使用のための取扱説明書を含んでよい。キットは更に、かかる組成物の投与を達成するための1つ以上のデバイスも含んでよい。例えば、対象キットは、医薬組成物、及び組成物を癌性腫瘍への直接静脈内注射を達成するためのカテーテルを含んでよい。他の実施形態では、対象キットは、送達デバイスとともににより使用するために、所望により薬剤として配合されるか、または凍結乾燥した、キヌレニナーゼが予め満たされたアンプルを含んでよい。
以下の実施例は、好ましい本発明の実施形態を示すために含まれる。後に続く実施例で開示される技術は、発明者により発見された、本発明の実施に際して十分に機能する技術を示すためであり、そしてまた本発明の実施の好ましい様式を構成するために考慮することができるということが、当業者によって理解されなければならない。しかし、本開示の見地から、当業者は、開示された特定の実施形態において、本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに多くの変更を行うことができ、かつ同様または類似の結果が得られることを理解しなければならない。
シュードモナス・フルオレッセンス由来のキヌレニナーゼ酵素(Pf−KYNU)を発現させるための遺伝子を、DNA−Worksソフトウェア(Hoover and Lubkowski,2002)を使用して設計した4つのコドン最適化遺伝子のブロックを、オーバーラップ伸長ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により構築した。完全長遺伝子は、N末端XbaI制限酵素部位(ヌクレオチド1〜6)、最適化したリボソーム結合部位(RBS;ヌクレオチド29〜55)、開始コドン(ヌクレオチド56〜58)、N末端His6タグ(ヌクレオチド59〜91)、E. coliコドン最適化Pf−KYNU遺伝子(ヌクレオチド92〜1336)、終止コドン(ヌクレオチド1337〜1342)、及びC末端BamHI制限酵素部位(ヌクレオチド1342〜1347)を含む(配列番号:1を参照のこと)。上述の制限酵素部位を使用して、組み立てた遺伝子をpET−28a+ベクター(Novagen)内にクローニングした。この構築物を使用して次に、発現用のBL21(DE3)E. coliを形質転換した。細胞を、50mg/Lのカナマイシンを含むTerrific Broth(TB)培地内にて210rpmで振盪しながら、37℃で増殖させた。OD600 約1.0に到達した際に、IPTG(0.5mMの終濃度)を加え、37℃で引き続き一晩攪拌することにより発現を誘発した。次に、細胞を遠心分離により回収し、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、0.5mMのピリドキサールリン酸(pyridoxyl phosphate)(PLP)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル、及び1μg/mLのDNaseからなる細胞溶解緩衝液内に再懸濁させた。細胞溶解をフレンチプレスにより完了させ、溶解物を20,000×gで4℃にて1時間遠心分離することにより、微粒子を除いた。次に上清を5μmの注射器フィルターに通して濾過し、50mMのリン酸ナトリウム、300mMのNaCl、及び0.1mMのPLP(pH7.4)からなる緩衝液で予め平衡化したNi−NTA/アガロースカラム(Qiagen)にアプライした。溶解物をカラム上にロードした後、樹脂を5カラム体積(CV)の50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、及び30mMのイミダゾールを含む0.1mMのPLPで洗浄した。次に、0.1mMのPLP及び1%v/vのTRITON(登録商標)X114を含む、エンドトキシン非含有のPBS(Corning)100CVでカラムを一晩ゆっくりと洗浄するように流速を設定した。この一晩の洗浄により、細菌発現系における典型的な汚染物質であるリポ多糖体(LPS、即ちエンドトキシン)を除去する。洗浄した酵素を次に、0.1mMのPLPと250mMのイミダゾールを含むエンドトキシン非含有のPBS(5CV)に溶出し、樹脂を、0.1mMのPLPを含む第2のエンドトキシン非含有PBS部分(5CV)で洗い流した。この時点で、酵素の緩衝液を新鮮なPBSに交換してイミダゾールを取り除き、10%グリセロールを加えて、アリコートを液体窒素内で急速に、保管のために−80℃に冷凍した。あるいは、酵素の緩衝液を速やかに、新鮮に作られた滅菌した100mMのリン酸ナトリウム(pH8.4)に交換して、イミダゾールを取り除くとともに、PEG化のために調製する(実施例4を参照)。SDS−PAGE分析に基づくと通常の酵素純度は>95%であり、典型的な収率は平均で75mg/L培養物であった。Abs280nmを測定し、計算した酵素吸光係数(63,745M−1cm−1)を使用して、タンパク質の量を評価した。
ヒト由来のキヌレニナーゼ酵素(h−KYNU)を発現させるための遺伝子を、DNA−Worksソフトウェア(Hoover and Lubkowski,2002)を使用して設計した、4つのコドン最適化遺伝子のブロックをオーバーラップ伸長ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により得た。完全長遺伝子は、N末端XbaI制限酵素部位(ヌクレオチド1〜6)、最適化したRBS(ヌクレオチド28〜60)、 開始コドン(ヌクレオチド61〜63)、N末端His6タグ(ヌクレオチド64〜96)、E. coliコドン最適化h−KYNU遺伝子(ヌクレオチド97〜1488)、終止コドン(ヌクレオチド1489〜1491)、及びC末端BamHI制限酵素部位(ヌクレオチド1492〜1497)を含む(配列番号:2を参照のこと)。上述の制限酵素部位を使用して、組み立てた遺伝子をpET−28a+ベクター(Novagen)内にクローニングした。この構築物を使用して次に、発現用のBL21(DE3)E. coliを形質転換した。細胞を、50mg/Lのカナマイシンを含むTerrific Broth(TB)培地内にて210rpmで振盪しながら、37℃で増殖させた。OD600 約1.0に到達した際に、IPTG(0.5mMの終濃度)を加え、37℃で引き続き一晩攪拌することにより発現を誘発した。次に、細胞を遠心分離により回収し、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、0.5mMのピリドキサールリン酸(pyridoxyl phosphate)(PLP)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル、及び1μg/mLのDNaseからなる細胞溶解緩衝液内に再懸濁させた。細胞溶解をフレンチプレスにより完了させ、溶解物を20,000×gで4℃にて1時間遠心分離することにより、微粒子を除いた。次に上清を5μmの注射器フィルターに通して濾過し、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、及び0.1mMのPLPの緩衝液で予め平衡化したNi−NTA/アガロースカラム(Qiagen)にアプライした。溶解物をカラム上にロードした後、樹脂を5カラム体積(CV)の50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、及び30mMのイミダゾールを含む0.1mMのPLPで洗浄した。次に、0.1mMのPLP及び1%v/vのTRITON(登録商標)X114を含む、エンドトキシン非含有のPBS(Corning)100CVでカラムを、一晩ゆっくりと洗浄するように流速を設定した。この一晩の洗浄により、酵素の細菌発現における典型的な汚染物質であるリポ多糖体(LPS、即ちエンドトキシン)を取り除く。洗浄した酵素を次に、0.1mMのPLPと250mMのイミダゾールを含むエンドトキシン非含有PBS(5CV)に溶出し、樹脂を0.1mMのPLPを含む第2のエンドトキシン非含有PBS部分(5CV)で洗い流した。この時点で、酵素の緩衝液を新鮮なPBSに交換してイミダゾールを取り除き、10%グリセロールを加えて、アリコートを液体窒素内で急速に、保管のために−80℃に冷凍した。あるいは、酵素の緩衝液を、新鮮に作られた滅菌した100mMのリン酸ナトリウム(pH8.4)に交換して共にイミダゾールを取り除き、 PEG化のために調製することができる(実施例4を参照)。SDS−PAGE分析により評価した酵素純度は通常>95%であり、典型的な収率の平均は20mg/Lの液体培養物であった。Abs280nmを測定し、計算した酵素吸光係数(76,040M−1cm−1)を使用して、タンパク質の量を評価した。
マウス由来のキヌレニナーゼ酵素(m−KYNU)を発現させるための遺伝子を、DNA−Worksソフトウェア(Hoover et al.,2002)を使用して設計した、3つのコドン最適化遺伝子のブロックをオーバーラップ伸長ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により得た。完全長遺伝子は、N末端XbaI制限酵素部位(ヌクレオチド1〜6)、最適化したRBS(ヌクレオチド29〜58)、 開始コドン(ヌクレオチド59〜61)、N末端His6タグ(ヌクレオチド62〜94)、E. coliコドン最適化m−KYNU遺伝子(ヌクレオチド95〜1483)、終止コドン(ヌクレオチド1484〜1486)、及びC末端BamHI制限酵素部位(ヌクレオチド1487〜1492)を含んだ(配列番号:3を参照のこと)。上述の制限酵素部位を使用して、組み立てた遺伝子をpET−28a+ベクター(Novagen)内にクローニングした。この構築物を使用して次に、発現用のBL21(DE3)E. coliを形質転換した。細胞を、50mg/Lのカナマイシンを含むTerrific Broth(TB)内にて210rpmで振盪させながら37℃で増殖させた。OD600 〜1.0に到達した際に、0.5mMのIPTGを加え、37℃で一晩振盪を続けることにより発現を誘発した。細胞を遠心分離により回収し、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、0.5mMのピリドキサールリン酸(pyridoxyl phosphate)(PLP)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル及び1μg/mLのDNaseからなる細胞溶解緩衝液内に再懸濁させた。細胞溶解をフレンチプレスにより完了させ、溶解物を20,000×gで4℃にて1時間遠心分離することにより、微粒子を除いた。上清を5μmの注射器フィルターを通して濾過し、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、及び0.1mMのPLPの緩衝液で予め平衡化したNi−NTA/アガロースカラム(Qiagen)にアプライした。溶解物をカラム上にロードした後、樹脂を5カラム体積(CV)の50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、及び30mMのイミダゾールを含む0.1mMのPLPで洗浄した。次に、0.1mMのPLPと1%v/vのTRITON(登録商標)X114を含むエンドトキシン非含有のPBS(Corning)(100CV)で一晩ゆっくりと洗浄するように流速を設定した。この一晩の洗浄により、酵素の細菌発現において典型的な汚染物質であるリポ多糖体(LPS、即ちエンドトキシン)を取り除いた。洗浄した酵素を、0.1mMのPLPと250mMのイミダゾールを含むエンドトキシン非含有のPBS(5CV)で溶出し、樹脂を、0.1mMのPLPを含む第2のエンドトキシン非含有のPBS部分(5CV)で洗い流した。この時点で、酵素の緩衝液を新鮮なPBSに交換してイミダゾールを取り除き、10%グリセロールを加えて、アリコートを保存のために、液体窒素内で−80℃で急速に凍結した。
in vivoでの酵素の循環時間を改善するために、KYNU酵素の流体力学的半径を、タンパク質中の表面反応性基をPEGにコンジュゲートすることにより官能化することで増加させた。一実施形態では、表面リジン残基をメトキシPEGサクシニミジルカーボネート5000MW(NANOCS)と反応させることによりPf−KYNUを官能化させた。精製したエンドトキシン非含有酵素の緩衝液を、新鮮に調製した100mMのリン酸ナトリウム(pH8.4)に完全に交換し、10mg/mLに濃縮した。得られた溶液を、100:1でモル過剰の固体PEG試薬に直接加え、室温で1時間反応させた(図1)。100kDaのカットオフ遠心分離濾過装置(AMICON(登録商標))内で新鮮なエンドトキシン非含有のPBSに完全に緩衝液を交換することにより、未反応のPEGを溶液から取り除いた。次に、酵素の見かけの分子量を、PBSでのサイズ排除HPLCカラム(Phenomenex)で確認した。BioRadのMW標準液を使用して、標準タンパク質と比較しての、検量線及び酵素保持時間を作製した。検量線に基づくと、非PEG化酵素の見かけの質量は40kDaであり、この値はPf−KYNUのあるモノマーの質量に近い。酵素のPEG化体は見かけの質量が1,300kDaのようであり、即ちこれは、改変されていない酵素よりも実質的に大きかった。Chromo−LALカイネティック比色式エンドトキシン試験キット(Associates of Cape Cod,Inc.)を使用してエンドトキシンの濃度を定量化した。上述の方法で洗浄した酵素は通常、生成したPf−KYNUにおいて0.19±0.07EU/mgの量のエンドトキシンであった。
ヒト酵素のin vivoでの循環保持時間を改善するために、h−KYNUの流体力学的半径を、タンパク質内の表面反応性基をPEGにコンジュゲートすることにより官能化することで増加させた。一実施形態では、表面リジン残基をメトキシPEGサクシニミジルカーボネート5000MW(NANOCS)と反応させることによりh−KYNUを官能化させた。精製したエンドトキシン非含有酵素の緩衝液を、新鮮に調製した100mMのリン酸ナトリウム(pH8.4)に完全に交換し、10mg/mLに濃縮した。得られた溶液を、100:1でモル過剰の固体PEG試薬に直接加え、室温にて1時間反応させた。100kDaのカットオフ遠心分離濾過装置(AMICON(登録商標))内で新鮮なエンドトキシン非含有のPBSに完全に緩衝液を交換することにより、未反応のPEGを溶液から取り除いた。PBSで平衡化したサイズ排除HPLCカラム(Phenomenex)を使用して酵素の見かけの分子量を測定し、MW標準液(BioRad)と比較しての保持時間を測定した。Chromo−LALカイネティック比色式エンドトキシン試験キット(Associates of Cape Cod,Inc.)を使用してエンドトキシンの濃度を定量化した。
Pf−KYNU及びh−KYNU、並びに実施例4及び5で記載したこれらのPEG化版の反応速度パラメータを、分光光度アッセイにより定量化し、ここでは、酵素基質であるL−キヌレニンの最大吸光度の減衰を時間の関数として監視した。L−キヌレニン溶液をPBS緩衝液(pH7.4)で調製し、8μM〜250μMの終濃度を得た。L−キヌレニンは365nmにてλmaxが4,500M−1cm−1の吸光係数を有する一方、キヌレニナーゼ反応の生成物であるL−アントラニル酸及びL−アラニンは365nmにて認識可能な程度の吸光を行わない。基質溶液に酵素溶液(約20nMの終濃度)を加えて速やかに混合して反応を開始し、時間の経過とともにAbs365nmを測定することにより、25℃における基質KYNの喪失を監視した。得られたデータを加工し、反応速度定数を決定するためのミカエリス・メンテン式に当てはめた。PEG化Pf−KYNU酵素の反応速度を同一の方法で測定した。非PEG化酵素については、kcat/KM=1.0×105M−1s−1であり、PEG化形態については、kcat/KM=1.3×105M−1s−1である。3−ヒドロキシ−L−キヌレン酸の加水分解についての反応速度パラメータもまた、本明細書に記載の方法で決定した。
Pf−KYNUのin vitro安定性を測定するために、酵素をPBS緩衝液またはプールしたヒト血清のいずれかに加え、終濃度を10μMにし、37℃でインキュベーションした。測定時点ごとにそれぞれの一部(10μL)を取り出し、L−キヌレニン/PBSの250μM溶液(990μL)に加えた。実施例3に記載のように、時間の経過とともに365nmでの吸光度の減衰を測定することにより反応の初速度を監視した。それぞれの時点におけるL−キヌレニン触媒作用の初速度を比較し、かつ、時間=0における速度と比較することにより酵素の安定性を測定した。得られたデータを%活性対時間でプロットし、指数方程式に当てはめて半減期(T1/2)を測定した。Pf−KYNU酵素は、PBSではT1/2=34.3時間、 プールしたヒト血清ではT1/2=2.4時間であることが判明した(図2)。
L−キヌレニン、トリプトファン、キヌレン酸(kynureninic acid)、3−ヒドロキシ−L−キヌレニン、及びL−アントラニル酸(L−anthranlilic acid)(キヌレニナーゼ触媒作用での生成物の1つ)のin vivoレベルを、HPLCにより定量化し監視した。マウスの剖検の際に、血液サンプル、腫瘍、脾臓、及び肝臓を回収した。血液サンプルを遠心分離し、全血から血清を分離した。組織サンプルをまず均質化し、次に遠心分離して固体部分を取り除いた。各液体部分に1:10v/v部分の100%トリクロロ酢酸を加え、巨大分子を沈殿させた。固体を再び遠心分離により取り除き、上清を0.45μmの注射器フィルターに通した。処理した上清を直接HPLC(Shimadzu)にアプライし、0%溶液Bから開始し100%溶液Bまでの勾配を使用して、標準的な分析用C18カラム上で分離した。ここで、溶液AはH2O+0.1%トリフルオロ酢酸であり、溶液Bはアセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸である。190nm〜900nmの範囲にわたる全ての吸光度を連続的に集めて可能性のあるあらゆる分子を監視し、蛍光分光法(Ex=365nm、Em=480nm)を同時に集めてキヌレニンの量を特異的に監視した。純粋な分子(Sigma)から作製した標準液を使用して、濃度及び保持時間を測定した。
皮下脇腹注射により、2.5×105個のB16マウス黒色腫細胞をB6−WTマウス(n=20)にそれぞれ播種した。腫瘍を10日間で形成させた後(腫瘍平均=20mm2)、マウスをそれぞれn=10の2つのグループに分けた。次に、対照群を、腫瘍内注射を3日毎に行うことにより、腫瘍のサイズが350mm2に達するまで熱不活性化PEG−Pf−KYNU(20mg/kg)で処理した。腫瘍のサイズが350mm2のエンドポイントに達するまで、3日毎に活性PEG−Pf−KYNU(20mg/kg)を腫瘍内注射することを除いて、実験群を同様の方法で処理した。B16黒色腫腫瘍の増殖速度は、同様に処理した熱不活性化PEG−Pf−KYNU群と比較して、活性PEG−Pf−KYNUを投与した治療群において著しく遅くなり、(図3)寿命の著しい延長がもたらされた(図4)。対照及び実験処理群から単離したリンパ球を、抗体パネル(即ち、抗CD45、CD4、Nk1.1、CD25、FoxP3、CD8、グランザイムB、IFNγ、CTLA4、CD11c、CD11b、F4/80、GR−1、及びLy6−C)で評価した。循環CD4+ CD25+ FoxP3+制御性T細胞が、活性PEG−Pf−KYNUで処理した群において著しく減少した(4.8±0.8%対8.6±0.8%)ことが明らかとなった。更に、グランザイムB及びインターフェロンγを発現する腫瘍浸潤CD8+T細胞の集団は、活性酵素で処理したマウスにおいて著しく多かった(26±19%対4±2%)(図5A〜B)。
いくつかの態様では、本発明はまた、異種アミノ酸配列に結合した改変型の細菌または哺乳類キヌレニナーゼを含むポリペプチドを想到する。例えば、天然型または改変型のキヌレニナーゼは、特異的細胞表面腫瘍抗原に結合する一本鎖可変断片(scFv)抗体と結合してよい。本実施形態において、既知の腫瘍抗原、好ましくは、より低速で内在化する腫瘍特異的抗原、例えばMUC−1に対して特異的親和性を有するタンパク質のscFv部分とのscFv−キヌレニナーゼ融合タンパク質は、融合タンパク質のキヌレニナーゼ部分が腫瘍細胞に送達され、KYNを分解することを可能にさせる。一例は、scFv部分が、ある種の乳癌において上方制御されるヒト上皮成長因子受容体2(HER2)を標的化して結合する、scFv−キヌレニナーゼ融合タンパク質である。
いくつかの態様では、本発明はまた、異種アミノ酸配列に結合した改変型の細菌または哺乳類キヌレニナーゼを含むポリペプチドを想到する。例えば、天然型または改変型のキヌレニナーゼは、細胞毒性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)受容体、プログラム細胞死1(PD−1)、またはプログラム細胞死リガンド1(PD−L1)に結合する一本鎖可変断片(scFv)抗体と結合してよい。抗体または抗体断片を拮抗させることによりCTLA−4、PD−1、またはPD−L1を遮断することにより、阻害性T細胞シグナルを反転させ、これによりCD28がT細胞活性化を刺激する。本実施形態において、天然型または改変型のキヌレニナーゼ−抗CTLA4−、抗PD−1−、または抗PD−L1−scFv融合タンパク質は、タンパク質間の阻害性相互作用と、阻害性キヌレニンシグナル伝達の両方を除去するように作用する。天然型または改変型キヌレニナーゼ−scFv融合タンパク質の本実施形態は、T細胞活性化を潜在的に上方制御し、抗腫瘍応答を強力に促進することが予想される。
いくつかの態様では、本発明はまた、改変型の細菌または哺乳類キヌレニナーゼが、CAR構築物と共に同時発現するような、T細胞をキメラ抗原受容体(CAR)構築物でトランスフェクションするのに好適なレンチウイルスベクターを想到する。CAR構築物は、CD3−ζ鎖、及び多くの場合CD28分子からの膜貫通及び細胞質シグナル伝達ドメインに融合した細胞外抗原結合ドメインを含有するタンパク質である(Ahmed et al.,2010)。抗原結合ドメインは、腫瘍細胞により発現する抗原を結合するように設計されたscFvであってよく、例としては、膠芽腫もしくは骨肉腫により発現するHER2、種々のB細胞悪性腫瘍により発現するCD19もしくはCD20、もしくは神経芽細胞腫により発現するGD2(Lipowska−Bhalla et al.,2012)、または任意の他の関係する標的がある。本実施形態において、適切なCAR構築物をT細胞に送達するレンチウイルスベクターは加えて、細胞質基質内で天然型または改変型の細菌または哺乳類キヌレニナーゼを同時発現する。このCAR/キヌレニナーゼ構築物を含有するT細胞は、1)特異的腫瘍細胞に結合し、かつ2)KYNを分解する2つの能力を有し、これにより、制御性表現型及び/またはアポトーシスのKYN誘導を防止する。別の実施形態において、T細胞はCD19+またはCD20+びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に結合するCAR構築物を発現する一方、キヌレニナーゼを同時発現し、多くの場合この腫瘍型により作製される高濃度のKYNを分解する(Yoshikawa et al.,2010;de Jong et al.,2011;Yao et al.,2011)。
アミノ酸のL−トリプトファン(L−Trp)を、trp生合成遺伝子の発現により、ペントース由来の前駆体であるコリスメートから合成する。E. coli等の細菌においては、trp生合成遺伝子は5つの遺伝子:trpE、trpD、trpC、trpB、及びtrpAからなるオペロン内で形成される。TrpE及びTrpDタンパク質は、コリスメート及びL−グルタミンをアントラニル酸及びL−グルタメートに転換する第1工程を触媒するアントラニル酸シンターゼ複合体の構成成分である。次に、TrpC、TrpA、及びTrpBの作用により順次アントラニル酸をL−Trpに転換する。機能性アントラニル酸シンターゼ遺伝子を欠く細胞はL−Trpに対して栄養素要求性であり、トリプトファンなしでは最小培地で増殖できない。キヌレニンは多くの生命の細胞質基質中に輸送されることができるため、十分高い触媒活性を示す組み換えL−キヌレニナーゼ酵素を発現する細胞は、サイトゾルのL−キヌレニンをアントラニル酸に転換することができるはずであり、後者はその後、L−Trpの合成を行うことを可能にすると発明者らは仮定した。対照的に、酵素を発現しないか、または低い触媒活性を有する変異体を発現する細胞は、L−キヌレニンを含む最小培地ではそれぞれ、増殖を示さないか、または非常に遅い増殖を示すはずである。
他の真核細胞キヌレニナーゼと同様に、ヒト酵素は3’−OHキヌレニンの加水分解に対して選択性が高く、キヌレニンに対しては約1000倍低い触媒活性を有する。キヌレニンに対する触媒活性が低いために、ヒト酵素は治療用目的には適していない。PEG化Pf−KYNU(実施例9)、Mu−KYNU(実施例22及び実施例23)、またはCp−KYNU(実施例17)(全て、3’−OHキヌレニンの代わりにキヌレニンに高い触媒活性を示す)を投与することにより、実施例9(図3)に示すように、腫瘍増殖の遅延がもたらされた。しかし、同様、またはより多くの用量でPEG化ヒトキヌレニナーゼを投与することでは、B16黒色腫腫瘍の増殖に対する効果は見られなかった(n=4)。しかし、実施例20に示すように、h−KYNUを組み換えることにより、ヒト酵素のL−キヌレニン分解活性を向上させることができる。かかる組み換えh−KYNU変異体は、PEG化Pf−KYNU(実施例9)、Mu−KYNU(実施例22及び実施例23)、並びにCp−KYNU(実施例17)に見られるように、腫瘍増殖の遅延をもたらす場合がある。
(表1)ヒトキヌレニナーゼと比較した、真正細菌キヌレニナーゼ酵素の%同一性。
分光光度アッセイによりMu−KYNUの反応速度パラメータを定量化した。ここでは、酵素基質であるL−キヌレニンの最大吸光度の減衰を時間の関数として監視した。L−キヌレニン溶液をPBS緩衝液(pH7.4)中で調製し、16μM〜500μMの範囲の終濃度となった。L−キヌレニンは365nmにおけるλmaxが4,500M−1cm−1の吸光係数を有する一方、キヌレニナーゼ反応の生成物であるL−アントラニル酸及びL−アラニンは365nmにて認識可能な程度の吸光を行わない。酵素溶液(約20nMの終濃度)を加えて酵素溶液を基質溶液と速やかに混合することにより反応を開始し、25℃における基質の喪失を、時間の経過とともにAbs365nmを測定することにより監視した。得られたデータを加工し、反応速度係数を決定するためにミカエリス・メンテン式に当てはめた。Mu−KYNUはkcat/KM=1.2×105M−1s−1であると測定された。
Mu−KYNUのin vitro安定性を測定するために、酵素をPBS緩衝液またはプールしたヒト血清のいずれかに加え、終濃度を10μMにし、37℃でインキュベーションした。この時点で、それぞれの一部(10μL)を取り出し、L−キヌレニン/PBSの250μM溶液(990μL)に加えた。実施例3に記載のように、時間の経過とともに365nmでの吸光度の減衰を測定することにより反応の初速度を監視した。それぞれの時点におけるL−キヌレニン触媒作用の初速度を比較し、かつ、時間=0における速度と比較することにより酵素の安定性を測定した。得られたデータを%活性対時間でプロットし、二相性減衰モデル(Stone et al.,2010)に当てはめて半減期(T1/2)を測定した。PBS中のMu−KYNU酵素の活性は、74%が残っている活性の振幅を有する1T1/2=6時間、続いて2T1/2=150時間であることが判明した(図7)。プールしたヒト血清中でのMu−KYNU酵素の安定性は、30%の活性が残っている振幅を有する1T1/2=5時間、続いて2T1/2=73時間であることが判明した(図7)。
クラミドフィラ・ペコルム由来のキヌレニナーゼ酵素(Cp−KYNU)を発現させるための遺伝子を、E. coliコドン最適化遺伝子のブロックを使用して合成した。完全長遺伝子は、N末端NcoI制限酵素部位(ヌクレオチド1〜6)、開始コドン(ヌクレオチド3〜5)、N末端His6タグ(ヌクレオチド6〜35)、E. coliコドン最適化Cp−KYNU遺伝子(ヌクレオチド36〜1295)、終止コドン(ヌクレオチド1296〜1298)、及びC末端EcoRI制限酵素部位(ヌクレオチド1299〜1304)を含む(配列番号:53)。上述の制限酵素部位を使用して、組み立てた遺伝子をpET−28a+ベクター(Novagen)内にクローニングした。この構築物を使用して次に、発現用のBL21(DE3)E. coliを形質転換した。細胞を、50mg/Lのカナマイシンを含むTerrific Broth(TB)培地内で210rpmで振盪しながら、37℃で増殖させた。OD600が約1.0に到達した際に、IPTG(0.5mMの最終濃度)を加え、16℃で引き続き一晩攪拌することにより発現を誘発した。次に、細胞を遠心分離により回収し、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、0.5mMのピリドキサールリン酸(pyridoxyl phosphate)(PLP)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル、及び1μg/mLのDNaseからなる細胞溶解緩衝液内に再懸濁させた。細胞溶解をフレンチプレスにより完了させ、溶解物を20,000×gで4℃にて1時間遠心分離することにより、微粒子を除いた。次に上清を5μmの注射器フィルターに通して濾過し、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、及び0.1mMのPLPの緩衝液で予め平衡化したNi−NTA/アガロースカラム(Qiagen)にアプライした。溶解物をカラム上にロードした後、樹脂を10カラム体積(CV)の50mMのリン酸ナトリウム(pH7.4)、300mMのNaCl、及び30mMのイミダゾールを含む0.1mMのPLPで洗浄した。洗浄した酵素を次に、0.1mMのPLP及び250mMのイミダゾールを含有するPBS(5CV)で溶出した。溶出した酵素の緩衝液を新鮮なPBSに交換してイミダゾールを取り除き、10%グリセロールを加え、アリコートを液体窒素中で保存のために−80℃で急速に凍結した。
分光光度アッセイによりCp−KYNU(配列番号:57)の反応速度パラメータを定量化し、ここでは、酵素基質であるL−キヌレニンの最大吸光度の減衰が時間の関数として監視された。L−キヌレニン溶液をPBS緩衝液(pH7.4)中で調製し、16μM〜500μMの範囲の終濃度となった。L−キヌレニンは365nmにおけるλmaxが4,500M−1cm−1の吸光係数を有する一方、キヌレニナーゼ反応の生成物であるアントラニレート及びL−アラニンは、365nmにて認識可能な程度の吸光を行わない。酵素溶液(200nMの終濃度)を加えて酵素溶液を基質溶液と混合することにより反応を開始し、25℃における基質の喪失を、時間の経過とともにAbs365nmを測定することにより監視した。得られたデータを加工し、反応速度係数を決定するためにミカエリス・メンテン式に当てはめた。Cp−KYNUはkcat/KM=3×104M−1s−1であると測定された。
in vivoでの酵素の循環時間を向上させるために、Mu−KYNUの流体力学的半径を、タンパク質内の表面反応性基をPEGにコンジュゲートすることにより官能化することで増加させた。一実施形態では、表面リジン残基をメトキシPEGサクシニミジルカーボネート5000MW(NANOCS)と反応させることによりMu−KYNUをPEG化した。精製したMu−KYNUは、後述のように非常に少ないエンドトキシン量(<20EU/mg)を含有することが測定された。精製したMu−KYNUの緩衝液を、新鮮に調製した100mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH8.4)に完全に交換し、1mg/mLを超えるまで濃縮した。得られた溶液を、100:1でモル過剰の固体PEG試薬に直接加え、撹拌しながら1時間室温で反応させた。100kDaのカットオフ遠心分離濾過装置(Amicon)内の緩衝液を新鮮なエンドトキシン非含有のPBSに完全に交換することにより、未反応のPEGを溶液から取り除いた。次に、酵素の見かけの分子量を、BioRadのMW標準液を使用してPBSでのサイズ排除HPLCカラム(Phenomenex)にて確認し、酵素保持時間を標準タンパク質の保持時間と比較した。Chromo−LALカイネティック比色式エンドトキシン試験キット(Associates of Cape Cod,Inc.)を使用してエンドトキシンの濃度を定量化した。
h−KYNU酵素は3’−OHキヌレニンの加水分解に対して非常に選択的であり、L−キヌレニンに対しては約1000倍低い触媒活性を有する。L−キヌレニンに対しては触媒活性が不十分であるため、野生型ヒト酵素は治療目的には適していない。改善されたL−キヌレニン分解活性をh−KYNU内に組み込むために、h−KYNU遺伝子、及びアミノ酸F306に対応するコドンの変異を誘発するように設計された一対のオリゴヌクレオチドを使用したオーバーラップ伸長ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により飽和変異誘発ライブラリーを構築した。F306はh−KYNUの活性部位内に位置し、基質結合に役割を果たしていると思われる。実施例6のマイクロタイタープレートキヌレニナーゼアッセイを使用して、F306飽和ライブラリーを活性に関してスクリーニングした。12個を超えるクローンが野生型h−KYNUよりも著しく高い活性を示し、これらを更なる分析のために選択した。これらのクローンの配列を決定することで、位置F306の2つのアミノ酸置換、即ちh−KYNU−F306M(配列番号::55)及びh−KYNU−F306L(配列番号::56)がL−キヌレニン分解活性の増加をもたらしたことが明らかとなった。次にこれらの変異体を精製して均質にし、詳しく動態を分析することにより、野生型h−KYNUと比較して、h−KYNU−F306M及びh−KYNU−F306Lのそれぞれに関して、L−キヌレニンに対するkcat/KMが2倍及び5倍増加したことが明らかとなった。
(表2)WT h−KYNUよりも≧2倍大きなkcat/KMを示すh−KYNU変異体の反応速度
PEG化されたシュードモナス・フルオレッセンスのキヌレニナーゼ(PEG−Pf−KYNU)を、抗PD1(クローンRMP1−14、BioXCell番号BE0146)または抗CTLA−4(クローンUC10−4F10−11、BioXCell番号BE0032)免疫チェックポイント阻害抗体と並べての比較においてB16黒色腫マウスモデルで評価した。50000個のB16細胞をC57BL/6Jマウスの脇腹に注入した(0日目、各群においてn=8匹のマウス)。明らかな腫瘍が成長すると(10日目)、動物を250μgの抗PD1、100μgの抗CTLA−4(Holmgaard et al.(2013)の通り、200μgが最初の用量)、または500μgのPEG−Pf−KYNUのいずれかで、示す時間(図8)において処理した。熱不活性化PEG−Pf−KYNUを対照として使用した。PEG−Pf−KYNUを投与することにより、PEG−Pf−KYNU対不活性化酵素またはPBSのみに関しての、抗PD1または抗CTLA−4チェックポイント阻害抗体(図8)で観察されたものとは区別可能な腫瘍増殖の著しい遅延、そして生残の延長がもたらされた。
PEG化酵素(PEG−Pf−KYNU及びPEG−Mu−KYNU)を、抗PD1免疫チェックポイント阻害抗体(Curran et al.,2010)と組み合わせてB16黒色腫同種異系移植片で評価した。4つのグループのC57BL/6Jマウス(グループあたり10匹)に50,000個のB16細胞を注入し(0日目)、腫瘍を成長させた。明らかに腫瘍が成長すると(10日目)、動物を、10、13、及び16日目に、腫瘍部位付近で500μgのPEG−Pf−KYNUまたは500μgのPEG−Mu−KYNUを皮下投与するかまたはしないかのいずれかと、IP注射により250μgの抗PD1で処理した(クローンRMP1−14、BioXCell番号BE0146)。マウスは10日目から25日目の間に、合計で6回のKYNU投与を受けた。あるグループはPD−1の対照としてPBSの腹腔内注射を受けた。PBS対照と比較して、処理した群の全てにおいて、腫瘍増殖は劇的に減少したか、あるいは消滅した(図9A)。重要なことに、KYNUとの組み合わせた抗PD1では相加効果が観察され、PEG−Pf−KYNU/抗PD1処理では腫瘍の60%が完全に寛解し、PEG−Mu−KYNU/抗PD1処理では腫瘍の20%が寛解した(図9B)。対応するカプラン・マイヤープロットを図9Cに提供する。
PEG化されたムチラギニバクター・パルジスのキヌレニナーゼ(PEG−Mu−KYNU)をB16黒色腫マウスモデルで評価した。50,000個のB16細胞をC57BL/6Jマウスの脇腹に注入する(0日目、グループあたり9匹のマウス)ことにより同種異系移植を開始した。明らかな腫瘍が成長すると(10日目)、 腫瘍部位付近に3日毎に合計6回の投与を皮下注射することにより、500μgのPEG−Mu−KYNUで動物を処理した。熱不活性化PEG−Mu−KYNUによる同一の治療レジメンを対照として使用した。PEG−Mu−KYNUの投与により、熱不活性化PEG−Mu−KYNU対照(図10B)の22日目と比較して、腫瘍の増殖が遅延して(図10A)25日目での生残期間の中央値が延びた。
規定の培地を利用した遺伝子選択法を考案し、コンビナトリアルライブラリーにおける、より活性の低いキヌレニナーゼ変異体を発現する大過剰のクローンからの、活性の増加を示すキヌレニナーゼ変異体を発現するE. coliクローンの単離を可能とした。混合したM9−KYN培地である規定した培地は、M9最小塩、2mMの硫酸マグネシウム、0.1mMの塩化カルシウム、2%グルコース、10μMのIPTG、アンピシリン、100μMのキヌレニン、及び水を含有した。実施例13に記載の通り、E. coliΔtrpE欠失変異体を遺伝子選択実験に利用した。E. coliΔtrpE株をYale CGSCのGenetic Resourcesから入手し、株は遺伝子型(F−、Δ(araD−araB)567、ΔlacZ4787(::rrnB−3)、λ−、ΔtrpE772::kan、rph−1、Δ(rhaD−rhaB)568、hsdR514)を有した。IPTGを誘導可能なtacプロモーターの転写制御下において、h−KYNU、Mu−KYNU、またはPf−KYNUのいずれかを発現するE. coliΔtrpE細胞はM9−KYN液体培地中で増殖することが可能であったが、キヌレニナーゼ酵素を有しないE. coliΔtrpE細胞はM9−KYN培地中で増殖することができず、このことは、M9−KYN培地内での増殖に関して、E. coliΔtrpE細胞に対する活性キヌレニナーゼ酵素が必要であることを示している。同様に、キヌレニンを欠く培地内では、h−KYNU、Mu−KYNU、またはPf−KYNUを有するE. coliΔtrpE細胞は増殖することができなかった。特に、活性が高いPf−KYNUを有する104個のE. coliΔtrpE細胞を、25mLのM9−KYN液体培地内に、220rpmで振盪させながら37℃で播種した後、培養物は18時間後にOD600=2にて飽和に達した。対照的に、同じ数(104個)の、Mu−KYNUを有するE. coliΔtrpE細胞(4倍低い触媒活性)を播種すると、18〜24時間以内に飽和(OD600=2)に達した。同一条件下で、同一数の細胞を有するが、代わりに活性が低いh−KYNUを発現する培養物を播種すると、>48時間で飽和(OD600=2)に達した。
改善されたL−キヌレニン分解活性をh−KYNUに更に組み込むために、DNAシャッフリング、部位特異的飽和変異誘発、またはエラープローンPCRにより、変異型酵素をコードする一連のライブラリーを構築した。これらのライブラリーからのプラスミドDNAをE. coliΔtrpE細胞に形質転換し、選択M9−KYN培地内で増殖させた。実施例24で記載した選択培地への連続的移動により数ラウンドの選択を行った後で、LB培地+0.1mg/mLのアンピシリンを含む寒天プレートに細胞を植菌した。個々のコロニーを取り出して96ウェルプレート内で増殖させ、触媒活性を実施例6に記載の通りに測定した。対照よりも明らかに高い活性を示すクローンを配列決定して変異を測定した後、実施例2に記載のように精製してほぼ均質にし、定常状態での反応速度パラメータを詳細に評価した。これらの努力の結果、キヌレニン分解活性が向上した4つの変異体(配列番号:90〜93)の単離がもたらされた。
Claims (37)
- 単離された改変型ヒトキヌレニナーゼ酵素であって、前記改変型酵素が、天然型ヒトキヌレニナーゼ(配列番号:8を参照)に比べて少なくとも1つの置換を有し、前記少なくとも1つの置換が、(a)A99、F306、及びA436; (b)F306; (d)A436; (e)A99、G112、F306、V339、I405、及びS408; (f)A99、I131、及びF249; (g)A99、I131、F249、及びE259; (h)A99、I131、F249、E259、及びF306; (i)A99及びF306; (j)A99、T138、F306、及びA436; (k)A99、G112、F306、L337、I405、及びS408; (l)A99、G112、F306、L337、V339、I405、及びS408; (m)A99、G112、F306、V339、I405、及びS408; (n)A99、G112、T138、V339、及びI405; (o)F306、L337、V339、I405、及びS408; (p)F71、A99、及びE259; (q)F71、A99、I131、E259、及びA282; (r)F71、A99、I131、E259、及びV303; (s)F71、A99、I131、F249、及びL322; (t)F71、E259、及びL322; (u)F71、F249、E259、及びV303; (v)G112、F306、L337、及びI405; (w)G112、F306、V339、及びI405; (y)G112、F306、V339、及びS408; (a’)I110; (b’)I110及びF306; (c’)I131、F249、及びS274; (d’)I131及びF249; (e’)T138; (f’)L59、G112、F306、V339、I405、及びS408; (g’)H41、Q175、及びA436; 並びに(h’)T138及びA436からなる群より選択される位置にある、前記酵素。
- 前記少なくとも1つの置換が、(a)A99S、F306L及びA436T;(b)F306M;(c)F306L;(d)A436T;(e)A99F、G112A、F306Y、V339A、I405L及びS408N;(f)A99I、I131V及びF249W;(g)A99I、I131V、F249W及びE259P;(h)A99I、I131V、F249W、E259P及びF306L;(i)A99S及びF306L;(j)A99S、T138S、F306L及びA436T;(k)A99V、G112A、F306Y、L337V、I405L及びS408N;(l)A99V、G112A、F306Y、L337V、V339I、I405F、及びS408N;(m)A99V、G112A、F306Y、V339A、I405L及びS408N;(n)A99V、G112A、T138S、V339A、及びI405F;(o)F306I、L337V、V339I、I405F及びS408T;(p)F71L、A99I及びE259P;(q)F71L、A99I、I131V、E259P及びA282P;(r)F71L、A99I、I131V、E259P及びV303S;(s)F71L、A99I、I131V、F249W及びL322P;(t)F71L、E259P及びL322P;(u)F71L、F249W、E259P及びV303S;(v)G112A、F306Y、L337V及びI405L;(w)G112A、F306Y、V339M及びI405L;(x)G112A、F306Y、V339S、I405L;(y)G112S、F306L、V339T及びS408T;(z)G112S、F306Y、V339T及びI405L;(a’)I110L;(b’)I110L及びF306L;(c’)I131M、F249W、及びS274G;(d’)I131V及びF249W;(e’)T138S;(f’)L59M、G112S、F306Y、V339A、I405L、及びS408N;(g’)H41R、Q175L、及びA436T;並びに(h’)T138S及びA436Tからなる群より選択される、請求項1に記載の酵素。
- 単離された改変型ヒトキヌレニナーゼ酵素であって、前記改変型酵素が、天然型ヒトキヌレニナーゼ(配列番号:8を参照)に比べて少なくとも1つの置換を有し、前記少なくとも1つの置換が、(a)A99、F306、及びA436;(b)A99、G112、F306、L337、I405、S408;(c)G112、F306、L337、及びI405;(d)A99、T138、F306、及びA436;(e)A99、G112、F306、V339、I405、及びS408;(f)A99及びF306;(g)F306、L337、V339、I405、及びS408;(h)G112、F306、V339、及びI405;(i)G112、F306、V339、S408;(k)F71、A99、G112、T138、F306、L337、V339、I405、S408、及びA436;(l)A99、G112、F306、L337、V339、I405、及びS408;(m)A436;(n)A99、G112、T138、V339、及びI405;(p)A99、G112、F306、I405、S408、及びA436;(q)F71、A99、I131、F249、及びL322;(r)A99、I131、F249、E259、及びF306;(s)F71、A99、及びE259;(t)F71、A99、S167、及びE259;(u)I131、F249、及びS274;(v)L59、G112、F306、V339、I405、及びS408;(w)I110及びF306;(x)A99、I131、F249、及びE259;(y)F71、E259、及びL322;(z)H41、Q175、及びA436;(a’)A99、I131、及びF249;(b’)I131及びF249;(c’)T138及びA436;(d’)T138;(e’)F71、A99、I131、E259、及びV303;(f’)A99、G112、F306、V339、I405、及びS408;(g’)F71、A99、I131、E259、及びA282;(h’)F71、F249、E259、及びV303;(i’)I110;並びに(j’)F306からなる群より選択される位置にある、前記酵素。
- 前記少なくとも1つの置換が、(a)A99S、F306L及びA436T;(b)A99V、G112A、F306Y、L337V、I405L、S408N;(c)G112A、F306Y、L337V、及びI405L;(d)A99S、T138S、F306L、及びA436T;(e)A99V、G112A、F306Y、V339A、I405L、及びS408N;(f)A99S及びF306L;(g)F306I、L337V、V339I、I405F、及びS408T;(h)G112A、F306Y、V339M、及びI405L;(i)G112S、F306L、V339T、S408T;(j)G112A、F306Y、V339S、I405L;(k)F71L、A99I、G112A、T138S、F306Y、L337V、V339I、I405L、S408N、及びA436T;(l)A99V、G112A、F306Y、L337V、V339I、I405F、及びS408N;(m)A436T;(n)A99V、G112A、T138S、V339A、及びI405F;(o)G112S、F306Y、V339T、及びI405L;(p)A99I、G112A、F306Y、I405L、S408N、及びA436T;(q)F71L、A99I、I131V、F249W、及びL322P;(r)A99I、I131V、F249W、E259P、及びF306L;(s)F71L、A99I、及びE259P;(t)F71L、A99I、S167T、及びE259P;(u)I131M、F249W、及びS274G;(v)L59M、G112S、F306Y、V339A、I405L、及びS408N;(w)I110L及びF306L;(x)A99I、I131V、F249W、及びE259P;(y)F71L、E259P、及びL322P;(z)H41R、Q175L、及びA436T;(a’)A99I、I131V、及びF249W;(b’)I131V及びF249W;(c’)T138S及びA436T;(d’)T138S;(e’)F71L、A99I、I131V、E259P、及びV303S;(f’)A99F、G112A、F306Y、V339A、I405L、及びS408N;(g’)F71L、A99I、I131V、E259P、及びA282P;(h’)F71L、F249W、E259P、及びV303S;(i’)I110L;並びに(j’)F306Yからなる群より選択される、請求項3に記載の酵素。
- 異種ペプチドセグメントを更に含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の酵素。
- ポリエチレングリコール(PEG)と結合している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の酵素。
- 1つ以上のLysまたはCys残基を介してPEGと結合している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の酵素。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の酵素をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 細菌、真菌、昆虫、または哺乳類における発現についてコドン最適化されている、請求項8に記載の核酸。
- 請求項8に記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項8に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 細菌細胞、真菌細胞、昆虫細胞、または哺乳類細胞である、請求項11に記載の宿主細胞。
- 製薬上許容できる担体の中に請求項1〜4のいずれか一項に記載のキヌレニナーゼを含む、医薬製剤。
- 前記キヌレニナーゼが異種ペプチドセグメントを更に含む、請求項13に記載の製剤。
- 前記キヌレニナーゼがポリエチレングリコール(PEG)と結合している、請求項13に記載の製剤。
- 前記キヌレニナーゼが、1つ以上のLysまたはCys残基を介してPEGと結合している、請求項15に記載の製剤。
- 前記キヌレニナーゼをコードする核酸が、細菌、真菌、昆虫、または哺乳類における発現についてコドン最適化されている、請求項13に記載の製剤。
- 核酸が発現ベクターの中にある、請求項13に記載の製剤。
- 腫瘍を有する対象の治療方法であって、有効量の請求項13に記載の製剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 腫瘍を有する対象の治療で使用するための、有効量の請求項13に記載の製剤を含む組成物。
- 前記対象が、IDO1、IDO2、またはTDOを発現する腫瘍を有すると特定されている、請求項20に記載の組成物。
- 前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項20に記載の組成物。
- 前記腫瘍が血液腫瘍である、請求項20に記載の組成物。
- 前記対象がヒト患者である、請求項20に記載の組成物。
- 前記製剤が、腫瘍内に、静脈内に、皮内に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜腔内に、気管内に、眼内に、鼻内に、硝子体内に、膣内に、直腸内に、筋肉内に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍内に、経口で、吸入によって、注射によって、点滴によって、持続点滴によって、標的細胞を直接浸す局所潅流によって、カテーテルを介して、または潅注によって投与される、請求項20に記載の組成物。
- 少なくとも第2の抗癌化合物を更に含む、請求項20に記載の方法。
- 前記第2の抗癌化合物が、抗PD1、抗CTLA−4、または抗PD−L1抗体を含む、請求項26に記載の方法。
- 発現したキメラ抗原T細胞受容体(CAR)、及び発現した請求項1に記載のキヌレニナーゼ酵素を含む、トランスジェニックT細胞。
- ヒトT細胞である、請求項28に記載の細胞。
- 前記CAR及び前記キヌレニナーゼをコードするDNAが、細胞のゲノムに組み込まれている、請求項28に記載の細胞。
- 前記CARが癌細胞抗原を標的とする、請求項28に記載の細胞。
- 前記癌細胞抗原がHER2、CD19、CD20、またはGD2である、請求項31に記載の細胞。
- 腫瘍を有するヒト対象においてT細胞応答を提供する方法であって、有効量の請求項28に記載のトランスジェニック細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 腫瘍を有する対象の治療で使用するための、有効量の請求項28に記載のトランスジェニック細胞を含む組成物。
- 前記トランスジェニック細胞が自己由来である、請求項34に記載の組成物。
- 前記トランスジェニック細胞が異種由来である、請求項34に記載の組成物。
- 腫瘍の治療のための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキヌレニナーゼ、または請求項1〜4のいずれか一項に記載のキヌレニナーゼをコードする核酸の使用。
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