JP6291423B2 - 血漿からの免疫グロブリンの画分i−iv−1沈殿 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年2月23日に出願された米国仮特許出願第61/602,488号に対する優先権を主張するものであり、この開示は参照によりあらゆる目的においてその全体が本明細書に組み込まれる。
ヒト血漿からの免疫グロブリン生成物は、免疫不全を治療するために1952年に最初に使用された。最初は、血漿から単離された免疫グロブリンアイソタイプG(IgG)の筋肉内または皮下投与が選択される方法であった。しかしながら、これらの方法では、種々の疾患の有効な治療に必要なより大量のIgGの投与ができなかった。よって、静脈内に投与され得るIgG生成物が開発された。通常、静脈注射用免疫グロブリン(intravenous immunoglobulin)(IVIG)は、千人を超える血液提供者の血漿からの貯蔵された免疫グロブリンG(IgG)免疫グロブリンを含有する。通常、その調製物は、Fc依存性エフェクター機能が無傷である95%超の非修飾IgGと、微量の免疫グロブリンA(IgA)および免疫グロブリンM(IgM)とを含む。典型的には、IVIGは滅菌濾過され、製造プロセスは、ウイルスを不活性化する、および/または除去するステップを含む。これらの精製IgG生成物は、3つの主分類の病状:(1)免疫不全:低抗体レベルを特徴とするX連鎖無ガンマグロブリン血症、低ガンマグロブリン血症(原発性免疫不全)、および後天性免疫不全状態(続発性免疫不全)、(2)炎症性疾患および自己免疫疾患、ならびに(3)急性感染症を治療するのに主に利用される。
[本発明1001]
(a)第1の沈殿ステップにおいて、Cohnプールにエタノールを20%〜30%(v/v)の最終濃度で5.0〜6.0のpHで添加することによって前記Cohnプールから免疫グロブリンおよびα−1−アンチトリプシン(A1PI)を共沈殿させて、第1の沈殿物および第1の上清を形成するステップと、
(b)第1の沈殿物中の免疫グロブリンを可溶化して、免疫グロブリンを含む可溶性部分およびA1PIを含む不溶性部分を有する第1の懸濁液を形成するステップと、
(c)第1の懸濁液の可溶性部分を第1の懸濁液の不溶性部分から分離するステップと、
(d)第1の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより濃縮免疫グロブリン組成物を形成するステップと
を含む、Cohnプールから濃縮免疫グロブリン組成物を製造するための方法。
[本発明1002]
エタノールの前記最終濃度が、25±4%である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
エタノールの前記最終濃度が、25±3%である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
エタノールの前記最終濃度が、25±2%である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
エタノールの前記最終濃度が、25±1%である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
エタノールの前記最終濃度が、25%である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記pHが、5.5±0.4である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記pHが、5.5±0.3である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記pHが、5.5±0.2である、本発明1007の方法。
[本発明1010]
前記pHが、5.5±0.1である、本発明1007の方法。
[本発明1011]
前記pHが、5.5である、本発明1007の方法。
[本発明1012]
前記pHが、第1の沈殿ステップの持続時間にわたって維持される、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
アルコール沈殿ステップが、拡散添加によるアルコールの添加を含む、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記拡散添加が、噴霧を含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
アルコール沈殿ステップが、インペラーに隣接した場所でのアルコールの添加を含む、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
第1の沈殿ステップが、−3℃〜−10℃の温度で実施される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
第1の沈殿ステップが、−5℃〜−9℃の温度で実施される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
第1の沈殿物が、沈殿物1kg当たり4L〜60Lの緩衝液で懸濁される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第1の沈殿物が、沈殿物1kg当たり8L〜15Lの緩衝液で懸濁される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
第1の懸濁液が、4.0〜5.4のpHを有する、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
第1の懸濁液が、4.7〜5.1のpHを有する、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
第1の懸濁液が、0mS/cm〜4mS/cmの伝導率を有する、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
第1の懸濁液が、0.5mS/cm〜2mS/cmの伝導率を有する、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
第1の沈殿物が、酢酸塩および/またはリン酸塩を含む緩衝液中に懸濁される、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
第1の懸濁液の可溶性部分が、遠心分離または濾過によって第1の懸濁液の不溶性部分から分離される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
第1の懸濁液の可溶性部分を第1の懸濁液の不溶性部分から分離する前記ステップが、
(i)微粉化二酸化ケイ素(SiO 2 )を第1の懸濁液と混合することと、
(ii)前記SiO 2 を前記懸濁液から分離することと
を含む、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記微粉化二酸化ケイ素(SiO 2 )が、350m 2 /g〜410m 2 /gの平均表面積を有する、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記微粉化二酸化ケイ素(SiO 2 )が、15g/kg第1沈殿物〜80g/kg第1沈殿物の最終濃度で第1の懸濁液に添加される、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
(a)第1の沈殿ステップにおいて、5.3〜5.7のpHおよび−6℃〜−8℃の温度で24%〜26%のアルコールを用いてCohnプールから免疫グロブリンを沈殿させて、第1の沈殿物および第1の上清を形成するステップと、
(b)第1の沈殿物を懸濁して、第1の懸濁液を形成するステップと、
(c)第1の懸濁液を微粉化二酸化ケイ素(SiO 2 )で処理するステップと、
(d)第1の懸濁液の可溶性画分を第1の懸濁液の不溶性画分から分離するステップと、
(e)第1の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより濃縮免疫グロブリン組成物を形成するステップと
を含む、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ(a)で使用された前記Cohnプール中に存在する少なくとも1つの免疫グロブリンクラスの免疫グロブリン含有量の少なくとも90%を含有する、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ(a)で使用された前記Cohnプール中に存在する少なくとも1つの免疫グロブリンクラスの免疫グロブリン含有量の少なくとも95%を含有する、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記免疫グロブリンクラスがIgGである、本発明1030または1031の方法。
[本発明1033]
(f)第2の沈殿ステップにおいて、第1の懸濁液の可溶性画分から免疫グロブリンを沈殿させて、第2の沈殿物および第2の上清を得るステップと、
(g)第2の沈殿物を懸濁して、第2の懸濁液を形成するステップと、
(h)第2の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより、さらに濃縮された免疫グロブリン組成物を形成するステップと
をさらに含む、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1034]
第2の沈殿ステップが、アルコール沈殿ステップである、本発明1033の方法。
[本発明1035]
アルコール沈殿ステップが、pH6.5〜7.5で、最終濃度22%〜28%のエタノールを実現するように、エタノールを第1の懸濁液の可溶性画分に添加することを含む、本発明1034の方法。
[本発明1036]
アルコール沈殿ステップが、拡散添加によるアルコールの添加を含む、本発明1034または1035の方法。
[本発明1037]
前記拡散添加が、噴霧を含む、本発明1036の方法。
[本発明1038]
アルコール沈殿ステップが、インペラーに隣接した場所でのアルコールの添加を含む、本発明1034〜1036のいずれかの方法。
[本発明1039]
第2の沈殿ステップが、−3℃〜−10℃の温度で実施される、本発明1033〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ(a)で使用された前記Cohnプール中の免疫グロブリンG含有量の少なくとも90%を含有する、本発明1033〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ(a)で使用された前記Cohnプール中の免疫グロブリンG含有量の少なくとも95%を含有する、本発明1040の方法。
[本発明1042]
陽イオン交換クロマトグラフィー濃縮ステップをさらに含む、本発明1001〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
陰イオン交換クロマトグラフィー濃縮ステップをさらに含む、本発明1001〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
ウイルス不活性化および/またはウイルス除去ステップをさらに含む、本発明1001〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
溶媒/洗浄剤(S/D)ウイルス不活性化ステップを含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
ナノ濾過ステップを含む、本発明1044または1045の方法。
[本発明1047]
4.0〜5.0のpHおよび20℃〜40℃の温度で少なくとも1週間、前記組成物をインキュベートするステップを含む、本発明1044〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
最終濃縮IgG組成物が、少なくとも98%のIgGを含む、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記最終濃縮IgG組成物が、少なくとも99%のIgGを含む、本発明1048の方法。
[本発明1050]
ステップ(a)で使用されたCohnプール1L当たり少なくとも4gのIgGを生じる、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
ステップ(a)で使用されたCohnプール1L当たり少なくとも4.25gのIgGを生じる、本発明1050の方法。
[本発明1052]
ステップ(a)で使用されたCohnプール1L当たり少なくとも4.5gのIgGを生じる、本発明1050の方法。
[本発明1053]
α−1−アンチトリプシン(A1PI)が、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1054]
フィブリノゲンが、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1055]
H因子が、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1056]
インターαトリプシンインヒビタータンパク質(IαIp)が、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1057]
第1の懸濁液の不溶性画分が、微粉化二酸化ケイ素(SiO 2 )で処理される、本発明1053〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
アルブミンが、第1の上清からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記Cohnプールが、脱クリオ血漿である、本発明1001〜1057のいずれかの方法。
[本発明1060]
本発明1001〜1059のいずれかの方法によって調製される、濃縮免疫グロブリン組成物。
[本発明1061]
免疫不全、炎症性疾患、自己免疫疾患、または急性感染症の治療を必要とする個体における、免疫不全、炎症性疾患、自己免疫疾患、または急性感染症を治療するための方法であって、本発明1060の濃縮免疫グロブリン組成物を対象に投与することを含む、方法。
I.導入部
いくつかの態様の中でも特に、本発明は、貯蔵された血漿から治療用タンパク質を単離するためのより効率的な方法を提供する。貯蔵された血漿を分画するための本明細書に提供される方法は、免疫グロブリンおよびα−1−アンチトリプシン(A1PI)を含む複数の治療上重要な血漿由来血液タンパク質の、より高い収量を提供する。特に重要な態様において、本発明は、治療用IgG組成物の製造に使用される最新の方法と比較して、血漿から単離される免疫グロブリンG(IgG)の収量を著しく増加させる方法を提供する。1つの実施形態において、これらの増加した収量は、低pH、高アルコール条件下で、出発血漿試料(本明細書において「Cohnプール」と称される)から免疫グロブリンおよびAIP1を沈殿させることで、実現される。低pH、高アルコール沈殿ステップは、出発Cohnプールの免疫グロブリン組成物の大量捕捉(mass capture)をもたらす。最新の免疫グロブリン製造プロセスと比較して、本明細書に提供される方法は、血漿の上流分画の間、免疫グロブリンの損失量を著しく減少させる。
本明細書に使用される場合、「IgG治療」という用語は、概して、免疫不全、炎症性疾患、および自己免疫疾患等のいくつかの状態を治療するために、患者にIgG免疫グロブリンの組成物を静脈内、皮下、または筋肉内投与する治療法を指す。IgG免疫グロブリンは、典型的には、血漿から貯蔵され、調製される。全長抗体または断片を使用することができる。IgG免疫グロブリンは、皮下投与用により高い濃度(例えば、10%超)に製剤化されてもよく、または筋肉内投与用に製剤化されてもよい。これは、特定の抗原(例えば、Rho D因子、百日咳毒素、破傷風毒素、ボツリヌス毒素、狂犬病等)に対して平均を上回る力価に調製される専門的なIgG調製において特に多く見られる。
1つの態様において、本発明は、出発血漿の免疫グロブリンおよびα−1−アンチトリプシン(A1PI)含有量の大半が沈殿され、かつ出発血漿のアルブミン含有量の大半が上清中に保持される初期沈殿ステップを用いて、治療用タンパク質を貯蔵された血漿から分画するための方法を提供する。この初期沈殿ステップから開始することで、いくつかの治療上重要な血液タンパク質を高回収量で製造することができる。
濃縮IgG組成物の調製に使用される出発材料は概して、回収血漿(すなわち、エクスビボで全血から分離された血漿)または原料血漿(すなわち、プラスマフェレーシスを介して収集された血漿)のいずれかから成る。精製プロセスは、典型的には、安全性および品質の考慮すべき事項について既にアッセイされている、前もって凍結された貯蔵された血漿を解凍することから始める。解凍は、典型的には6℃を上回らない温度で行われる。低温での凍結血漿の解凍完了後、冷却下(例えば、6℃以下)で遠心分離を実施し、固体寒冷沈降物を液体上清から分離する。代替として、分離ステップは、遠心分離ではなく濾過によって実施されてもよい。液体上清(寒冷不溶性タンパク質が新鮮な解凍血漿から遠心分離によって除去された後、「脱クリオ血漿」とも称される)は、次いで、次のステップにおいて処理される。種々の追加のステップが、第8因子インヒビターバイパス活性(FEIBA)、第IX因子複合体、第VII因子、アンチトロンビンIII、プロトロンビン複合体等の単離のためにこの時点で行われてもよい。
1つの実施形態において、本発明は、血漿試料中の血液タンパク質を分画するための方法を提供し、本方法は、第1の沈殿ステップにおいて、低pH、高アルコール条件下で免疫グロブリンおよびA1PIを出発血漿から沈殿させることを含む。この低pH、高アルコール沈殿ステップは、沈殿物(画分I−IV−1沈殿物)および上清(画分I−IV−1上清)の形成をもたらす。
概して、本発明に従う免疫グロブリン調製物は、任意の好適な出発血漿材料、例えば、回収血漿または原料血漿から調製され得る。典型的な例において、血液または血漿は健常な提供者から収集される。通常、血液は、免疫グロブリン調製物を投与する対象と同じ種の動物から収集される(典型的には、「同種」免疫グロブリンと称される)。回収または原料血漿は、脱クリオ血漿を提供するために、寒冷沈降されてもよく、またはされなくてもよい。さらに、血漿または脱クリオ血漿はまた、吸着、イオン交換クロマトグラフィー、または他のクロマトグラフ法によって1種または複数種の血液因子を除去するように処理されてもよい。免疫グロブリンは次いで、「Cohnプール」と称される血漿または脱クリオ血漿出発材料から低pH、高アルコール条件下で沈殿され、画分I−IV−1沈殿物を形成する。
いくつかの態様の中でも特に、本発明は、出発血漿の免疫グロブリンおよびα−1−アンチトリプシン含有量の大半を沈殿させる初期沈殿ステップを実施することによって、貯蔵された血漿中に存在するタンパク質を分画するための方法を提供する。初期沈殿ステップの沈殿物および上清中に見出される個々の血漿タンパク質(例えば、IgG、A1PI、H因子、IaIp等)の純度をさらに高めるために、これらの組成物は、分画(例えば、アルコール沈殿、PEG沈殿、塩析等によって)、クロマトグラフィー、濾過、または他の方法によって、さらに濃縮され得る。血漿由来タンパク質の濃縮のためにこれら種々の技術が任意の順序で使用され得るが、ある特別な実施形態において、第1の沈殿物および/または上清は、最初に分画され(例えば、エタノール沈殿によって)、次いで、クロマトグラフおよび/または濾過技術を使用して濃縮される。本発明の文脈において、初期沈殿反応およびその後の分画は、集合的に「上流処理」ステップと称され、クロマトグラフおよび濾過ステップは、集合的に「下流処理」と称される。
本明細書に記載のように、本発明者らは、免疫グロブリン、α−1−アンチトリプシン(A1PI)、H因子、インターαインヒビタータンパク質(IaIp)、アルブミン、フィブリノゲン等の治療上有益な血液タンパク質を精製するために、ヒト血漿を分画するための改良された方法を発見した。本方法は、出発Cohnプール(すなわち、血液、血漿、および/または前処理された血漿)の免疫グロブリン、A1PI、H因子、IaIp、およびフィブリノゲン含有量の大半が沈殿され、出発Cohnプールのアルブミン含有量の大半が上清中に残存する、最初の精製ステップを組み込む。有利には、本発明者らは、初期沈殿物から免疫グロブリンを抽出するが、他のタンパク質を抽出しないことによって、免疫グロブリンをA1PI、H因子、およびIaIpから分離する方法を開発した。具体的には、本発明者らは、初期沈殿物の懸濁液を微粉化二酸化ケイ素(SiO2)で処理することが、不溶性画分中のA1PI、H因子、およびIaIpの保持を改善することを発見した。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、沈殿物から最初に抽出され得るA1PI、H因子、およびIaIpが、ある特定の条件下では、その後懸濁液の不溶性部分と共に除去される微粉化二酸化ケイ素に結合すると考えている。結果として得られる上清(すなわち、懸濁液の可溶性画分)の分離は、出発Cohn画分の免疫グロブリン含有量の大半を含む濃縮された溶液を提供する。
Cohn画分II+III沈殿物またはKistler−Nitschmann沈殿物Aと比較して、本明細書に提供される方法によって形成された初期沈殿物は、A1PIおよびフィブリノゲンを含む、大幅に高いレベルの非免疫グロブリンタンパク質を含有する。例えば、表30に示されるように、初期低pH、高アルコール沈殿反応において、出発Cohnプールのフィブリノゲン含有量のほぼ100%が免疫グロブリンと共沈殿される。これは、初期低アルコール沈殿ステップ(画分I沈殿)において、フィブリノゲンのバルクが除去されるCohn−OncleyおよびKistler−Nitschmann精製スキームと対照的である。同様に、表15および表31に示されるように、初期低pH、高アルコール沈殿反応において、出発Cohnプールのα−1−アンチトリプシン(A1PI)含有量の97%超が免疫グロブリンと共沈殿される。対照的に、Cohn−OncleyおよびKistler−Nitschmann精製スキームでは、A1PIのバルクは免疫グロブリンと共沈殿されない。むしろ、A1PIは、画分II+III上清または上清A中に見出される。
1つの実施形態において、第1の懸濁液(I−IV−1糊状懸濁液)の可溶性部分から回収された免疫グロブリンは、分画によりさらに濃縮される。概して、分画の任意の方法(例えば、アルコールもしくはポリマー沈殿、塩析等)が使用され得る。ある好ましい実施形態において、免疫グロブリンは、エタノール沈殿によって第1の懸濁液の可溶性部分を分画することでさらに濃縮される。1つの実施形態において、免疫グロブリンは、少なくとも1つの混入物を沈殿させずに、免疫グロブリンを沈殿させるのに適した最終濃度およびpHでエタノールを第1の懸濁液の可溶性部分に添加することで濃縮される。別の実施形態において、免疫グロブリンは、免疫グロブリンを沈殿させずに、少なくとも1つの混入物を沈殿させるのに適した最終濃度およびpHでエタノールを第1の懸濁液の可溶性部分に添加することで濃縮される。
免疫グロブリンおよびα−1−アンチトリプシン(A1PI)を沈殿させるがアルブミンを沈殿させない初期沈殿ステップを使用する分画の後に得られた免疫グロブリン画分は、クロマトグラフィー(例えば、陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー(HAP)、タンパク質A親和性クロマトグラフィー、免疫親和性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー等)、濾過(例えば、限外濾過および/または透析濾過)、ならびに1つまたは複数のウイルス低減ステップ(例えば、ナノ濾過、溶媒および洗浄剤処理、UV照射、熱処理、低pHインキュベーション等)が挙げられるが、これらに限定されない当該技術分野でよく知られた方法に従って、さらに濃縮され得る。
1.画分I−IV−1沈殿物の抽出
画分I−IV−1沈殿物のIgG含有物を可溶化するために、冷たい抽出緩衝液を使用して、沈殿物1部 対 抽出緩衝液15部の典型的な比率で分画II+III沈殿物を再懸濁する。他の好適な再懸濁液比率、例えば、1:8〜1:30、または1:10〜1:20、または1:12〜1:18、または1:13〜1:17、または1:14〜1:16が用いられてもよい。ある特定の実施形態において、再懸濁液比率は、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、またはそれよりも高くてもよい。
Cohn−OncleyおよびKistler−Nitschmann精製と比較して、本明細書に提供される方法によって形成された初期免疫グロブリン含有沈殿物は、A1PI、フィブリノゲン、H因子、およびIaIpを含む、大幅に高いレベルの非免疫グロブリンタンパク質を含有する。H因子およびIaIpは、微粉化二酸化ケイ素に結合し、続いて溶出され得ることが知られている(国際公開公報第2011/011753号および国際出願PCT/US2011/045099号(これらの開示はあらゆる目的においてその全体が参照により両方明示的に組み込まれる)を参照されたい)。有利には、画分I−IV−1沈殿物の抽出後および画分I−IV−1懸濁液の濾過前にSiO2処理ステップを含めることは、画分I−IV−1懸濁液の濾過中に形成されるA1PI、フィブリノゲン、H因子、およびIaIpの、不溶性濾過ケークへの分離を補助することが分かった。
免疫グロブリンを含有する画分I−IV−1懸濁液の可溶性部分をフィブリノゲン、A1PI、H因子、およびIaIpを含有する不溶性部分から分離するために、懸濁液は典型的にはデプス濾過を使用して濾過される。本明細書に提供される方法において用いられ得るデプスフィルターには、金属製、ガラス製、セラミック製、有機(ケイ藻土等)デプスフィルター等が挙げられる。好適なフィルターの例には、限定することなく、Cuno 50SA、Cuno 90SA、およびCuno VR06フィルター(3M)が挙げられる。代替として、分離ステップは、濾過ではなく遠心分離によって実施されてもよい。
さらなる混入物を画分I−IV−1濾液から除去するために、試料は次いで洗浄剤処理に供される。血漿に由来する画分の洗浄剤処理の方法は、当該技術分野においてよく知られている。概して、任意の標準非イオン洗浄剤処理が、本明細書に提供される方法と組み合わせて使用され得る。例えば、洗浄剤処理のための一例となるプロトコルが、以下に提供される。
残留不純物を除去するために、第2の沈殿は、25%のアルコールを使用して6.5〜7.5のpHで実施される。簡潔に言うと、画分I−IV−1抽出は、好適なpH調整溶液(例えば、水酸化ナトリウムまたは酢酸)で6.5〜7.5、好ましくは6.8〜7.2、より好ましくは6.9〜7.1、最も好ましくは7.0のpHに調整される。次いで、約25%(v/v)の最終濃度になるように冷たいアルコールを溶液に添加し、混合物を撹拌しながら約−6℃〜約−10℃で少なくとも1時間インキュベートし、第2の沈殿物(すなわち、沈殿物G)を形成する。1つの実施形態において、混合物は、少なくとも2時間、または少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24時間、もしくはそれ以上インキュベートされる。ある好ましい実施形態において、混合物は、少なくとも2時間インキュベートされる。より好ましい実施形態において、混合物は、少なくとも4時間インキュベートされる。さらにより一層好ましい実施形態において、混合物は、少なくとも8時間インキュベートされる。
沈殿物GのIgG含有量を可溶化するために、冷たい抽出緩衝液を使用して、PptGを再懸濁する。簡潔に言うと、沈殿物Gは、沈殿物1部 対 注射用水(WFI)または低伝導率緩衝液2〜5部の比率で溶解される。ある好ましい実施形態において、沈殿物Gは、沈殿物1部 対 WFI1〜15部、好ましくは3.5部の比率で溶解される。懸濁ステップは、典型的には、40〜95のAU280−320値を実現するために、0℃〜8℃の温度で行われる。少なくとも2時間撹拌される溶液の最終pHは、次いで、4.5〜5.6に、好ましくは5.2±0.2に調整される。1つの実施形態において、このpH調整は、酢酸を用いて実施される。IgGの可溶性を高めるために、懸濁液の伝導率を2.5〜6.0mS/cmに増加させる。1つの実施形態において、塩化ナトリウムの添加によって伝導率を増加させる。
血漿由来生成物中に存在する種々のウイルス混入物を不活性化するために、清澄化PptG濾液は次に、溶媒洗浄剤(S/D)処理に供される。血漿由来の画分の洗浄剤処理方法は、当該技術分野においてよく知られている(概説については、Pelletier JP et al., Best Pract Res Clin Haematol.2006;19(1):205−42を参照されたい)。概して、任意の標準S/D処理が、本明細書に提供される方法と組み合わせて使用され得る。例えば、S/D処理のための一例となるプロトコルが、以下に提供される。
IgGをさらに精製し、濃縮するために、陽イオン交換および/または陰イオン交換クロマトグラフィーを用いることができる。イオン交換クロマトグラフィーを使用してIgGを精製し、濃縮する方法は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、米国特許第5,886,154号は、画分II+III沈殿物を低pH(約3.8〜4.5)で抽出した後に、カプリル酸を使用してIgGを沈殿させて、最終的に2つの陰イオン交換クロマトグラフィーステップを実施する方法を記載している。米国特許第6,069,236号は、アルコール沈殿に全く依存しないクロマトグラフィーのIgG精製スキームを記載している。国際出願PCT国際公開公報第2005/073252号は、画分II+III沈殿物の抽出、カプリル酸処理、PEG処理、および単一の陰イオン交換クロマトグラフィーステップを含むIgG精製方法を記載している。米国特許第7,186,410号は、画分I+II+IIIまたは画分II沈殿物の抽出、続いてアルカリ性pHで単一の陰イオン交換ステップが実施されるIgG精製方法を記載している。米国特許第7,553,938号は、画分I+II+IIIまたは画分II+III沈殿物の抽出、カプリレート処理、および1回または2回いずれかの陰イオン交換クロマトグラフィーステップを含む方法を記載している。米国特許第6,093,324号は、約6.0〜約6.6のpHで操作されるマクロ多孔性陰イオン交換樹脂の使用を含む精製方法を記載している。米国特許第6,835,379号は、アルコール分画を用いずに、陽イオン交換クロマトグラフィーに依存する精製方法を記載している。上記公報の開示は、参照によりあらゆる目的においてその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に提供されるIgG組成物のウイルス負荷を減少させるために、好適なナノ濾過装置を使用して、組成物はナノ濾過され得る。ある特定の実施形態において、ナノ濾過装置は、約15nm〜約200nmの平均孔径を有する。この使用に適したナノフィルターの例としては、限定することなく、DVD、DV50、DV20(Pall)、Viresolve NFP、Viresolve NFR(Millipore)、Planova 15N、20N、35N、および75N(Planova)が挙げられる。ある具体的な実施形態において、ナノフィルターは、約15nm〜約72nm、または約19nm〜約35nm、または約15nm、19nm、35nm、もしくは72nmの平均孔径を有し得る。ある好ましい実施形態において、ナノフィルターは、Asahi PLANOVA 35Nフィルターまたはその同等物等の約35nmの平均孔径を有する。ある特別な実施形態において、陰イオン交換ステップから回収されたIgG組成物は、30nm〜40nm、好ましくは35±2nmの孔径を有するナノフィルターを使用してナノ濾過される。別の好ましい実施形態において、ナノフィルターは、Asahi PLANOVA 20Nフィルター(19±2nm)またはその同等物等の約19または20nmの平均孔径を有する。ある特別な実施形態において、陰イオン交換ステップから回収されたIgG組成物は、15nm〜25nm、好ましくは19±2nmの孔径を有するナノフィルターを使用してナノ濾過される。
精製プロセス中の任意のステップにおいて、限外濾過/透析濾過を実施してIgG組成物を濃縮することができる。1つの実施形態において、ナノ濾液は、UF/DFによって濃縮される。1つの実施形態において、ナノ濾液は、限外濾過によって約2%〜約10%(w/v)のタンパク質濃度に濃縮され得る。ある特定の実施形態において、限外濾過は、オープンチャネルスクリーンを有するカセット内で行われ、限外濾過膜は、約100kDa未満、または約90、80、70、60、50、40、30kDa未満、またはそれより小さいkDaの公称分画分子量(NMWCO)を有する。ある好ましい実施形態において、限外濾過膜は、50kDa以下のNMWCOを有する。
透析濾過ステップが完了した後、溶液のタンパク質濃度は、透析濾過緩衝液で、約5%〜約20%(w/v)、または約6%〜約18%(w/v)、または約7%〜約16%(w/v)、または約8%〜約14%(w/v)、または約9%〜約12%の最終濃度に、あるいは約5%、または6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、もしくは25%の最終濃度に調整される。1つの実施形態において、溶液の最終タンパク質濃度は、約9%〜約11%、より好ましくは約10%である。
1つの態様において、本発明は、濃縮免疫グロブリンG(IgG)組成物をCohnプールから調製するための方法を提供し、本方法は、第1の沈殿ステップにおいてIgGおよびα−1−アンチトリプシン(A1PI)をCohnプールから共沈殿させて、第1の沈殿物および第1の上清を形成するステップと、第1の沈殿物を懸濁して、第1の懸濁液を形成するステップと、A1PIを懸濁液から取り出すステップと、IgGを含有する第1の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより濃縮IgG組成物を形成するステップとを含む。概して、免疫グロブリンおよびA1PIの沈殿のための任意の化学的方法が使用されてもよく、(例えば、エタノールまたはメタノールを使用する)アルコール沈殿、水溶性ポリマー(例えば、PEGまたはデキストラン)を使用する沈殿、ならびに(例えば、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム等を使用する)塩析が挙げられるが、これらに限定されない。ある好ましい実施形態において、沈殿は、アルコール沈殿、好ましくはエタノール沈殿である。
供給された血漿から血液タンパク質を製造するための現代の方法は、1940年代および1950年代に行われた初期研究から派生している。この研究が主としてアルブミンおよびγ免疫グロブリン(IgG)の精製に着目していたため、開発された分画スキームは、治療上より重要となっているさらなる血液タンパク質の回収には最適化されていなかった。例えば、血漿の初期高pH、低アルコール沈殿(例えば、画分I沈殿)の使用は、画分I沈殿物中のH因子、IaIp、およびある程度の免疫グロブリンの一部の損失をもたらす。さらに、その後続く沈殿ステップ(例えば、画分II+III沈殿または沈殿A)によって実現される免疫グロブリンおよびA1PIの分離は不完全であり、不完全な沈殿による上清中の免疫グロブリンの損失ならびに部分沈殿による沈殿物中のA1PIの損失を伴う。したがって、複数の血液タンパク質のより高い収量を提供する最新の分画方法が必要とされる。
1つの態様において、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って調製される血漿由来タンパク質の組成物を提供する。ある特定の実施形態において、これらの組成物は、薬学的投与用に製剤化される(すなわち、薬学的組成物)。
1つの態様において、本発明は、本明細書に提供される方法に従って調製される血漿由来タンパク質の治療的に有効な投与量を投与することによる、血液タンパク質欠損または機能障害に関連する疾患または障害の治療を必要とする対象における前記疾患または障害を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、免疫グロブリン(Ig)、アルブミン、α−1−アンチトリプシン(A1PI)、ブチリルコリンエステラーゼ、H因子、補体系のタンパク質、ならびにインターαトリプシンインヒビター(IαI)タンパク質から選択される、血漿由来タンパク質を含む。
実施例1 − NG2 C91
免疫グロブリンG(IgG)組成物は、一連の沈殿反応を通して血漿を分画することによって、商業用に製造される。一般的な方法論では、不純物を、第1のアルコール沈殿ステップにおいて免疫グロブリン含有脱クリオ血漿から沈殿させる。次いで、結果として得られた上清からIgG免疫グロブリンを沈殿させて、続いてさらに濃縮する。アルコール分画の間にヒト血漿から回収されるIgGの収量を増加するために、IgG沈殿反応において5.5〜7.0のpH値および20%〜25%のエタノール濃度を試験した。
実施例1に述べたような低pH(5.5)、高エタノール(25%)沈殿を使用して、初期8%エタノール沈殿を伴っておよび伴わずに実施されるIgG精製スキームの実験比較を行い、IgGの回収においてさらなる増加が得られるかどうかを判定した。
従来の上流Cohn−OncleyおよびKistler−Nitschmannアルコール分画ステップ(すなわち、Cohn画分IおよびII;Cohn画分IおよびII+III;またはKistler Nitschmann8〜10%エタノール、沈殿Aおよび沈殿B)に代わる低pH、高アルコール沈殿の使用をさらに調査するために、NG2C96/2およびNG2C96/2B PptG沈殿物を組み合わせ、IgG免疫グロブリンについてさらに濃縮した。
フィブリノゲンを除去するための初期低アルコール沈殿ステップを用いない低pH、高アルコール沈殿の使用を検証するため、実施例2および3において試料NG2C96/2に関して記載されたように、その処理に対していくつかの変更を伴って、200kgの脱クリオ血漿を分画および濃縮した。まず、低pH、高アルコール沈殿ステップ(I−IV1沈殿)をpH5.5ではなく5.1で25%のエタノールを用いて実施した。第2に、懸濁I−IV1沈殿物を、SiO2 40g/kg沈殿物ではなく、ヒュームドシリカ(SiO2)33g/kg沈殿物I−IV1で処理した。第3に、CM陽イオン交換溶出液を、100mgタンパク質/mL ANX樹脂ではなく、150mgタンパク質/mL ANX樹脂の濃度でANX陰イオン交換樹脂に負荷した。最後に、Cuno VR06で濾過した陰イオン交換通過画分をPLANOVA(登録商標)35N(Asahi Kasei Medical Co.,Ltd.;Tokyo,Japan)に通し、限外/透析濾過の前にナノ濾過ステップを実施した。
100gタンパク質/mL ANX樹脂および150gタンパク質/mL ANX樹脂の負荷濃度でのCM陽イオン交換溶出液のANX陰イオン交換カラムの通過の効果を比較するために、200Lの脱クリオ血漿を初期低pH(5.4)、高アルコール(25%)沈殿ステップを介して分画し、実施例2および3において試料NG2C96/2に関して記載されたように処理してPptG沈殿物を形成した。形成された上流画分のIgG、IgA、およびIgM含有量を判定し、それぞれ表19、表20、および表21に報告する。
IgG免疫グロブリンの製造において使用される低pH、高アルコール沈殿物の不溶性部分からのα−1−アンチトリプシン(A1PI)の抽出の可能性を精査した。簡潔に言うと、抽出された画分I−IV−1沈殿物の濾過中に形成された不溶性濾過ケークの2つの500kgの試料(1番および3番)を、まず7±2℃で2.8部の水(w/w)に懸濁し、試料のpHを5.5±0.1に調整した。懸濁液をCUNO 10CP膜を通して濾過し、濾液(1.濾液(Filtrat))および第2の濾過ケークを形成した。次いで、第2の濾過ケークを5部の水(w/w)に懸濁し、懸濁液の温度を17±2℃に調整し、試料のpHを8.8±0.2に調整し、次いで温度およびpHを維持しながらその試料を8時間撹拌し、不溶性物質からA1PIを抽出した。
脱クリオ血漿の低pH、高アルコール沈殿からのIgGの回収におけるpHの効果を精査した。簡潔に言うと、吸着によって第IX因子、第VII因子、およびアンチトロンビンIII(ATIII)を除去するように処理された100Lの脱クリオ血漿を、5.4(試料A;P03410NG2A)または5.6(試料B;P03410NG2B)のいずれかのpHで25%のエタノールを用いる沈殿によって分画した。次いで、試料を処理し、SiO2 40g/kg沈殿物ではなくSiO2 50g/kg沈殿物I−IV−1を沈殿I−IV−1懸濁液と混合したことを除いて、実施例2に記載のように沈殿G沈殿物(PptG沈殿物)および上清(PptG上清)を形成した。
初期低pH、高アルコール沈殿ステップを用いて形成されたPptG沈殿物の下流処理の間における、100gタンパク質/mL ANX樹脂および150gタンパク質/mL ANX樹脂の負荷濃度でのCM陽イオン交換溶出液のANX陰イオン交換カラムの通過の効果をさらに精査した。簡潔に言うと、2kgのP03410NG2A PptG沈殿物を、第1の試料(P03510NG2)は157mgタンパク質/mL ANX樹脂の濃度でANX陰イオン交換樹脂に負荷して、および第2の試料(P03610NG2)は106mgタンパク質/mL ANX樹脂の濃度でANX陰イオン交換樹脂に負荷して、実施例4に記載のように処理した。
初期低pH、高アルコール沈殿を含む精製方法を使用して実現される免疫グロブリンG収量および純度を、従来のCohn沈殿Iおよび沈殿II+III中間体を使用して実現されるものと比較した。
本明細書に記載の新たな免疫グロブリンG製造プロセス(例えば、初期低pH、高アルコール沈殿ステップを経るもの)が血漿タンパク質副産物の製造を支持し得るかをさらに検証するために、低pH、高アルコール上清からアルブミンを精製した。
Claims (31)
- (a)第1の沈殿ステップにおいて、Cohnプールにエタノールを20%〜30%(v/v)の最終濃度で5.0〜6.0のpHで添加することによって前記Cohnプールから免疫グロブリンおよびα−1−アンチトリプシン(A1PI)を共沈殿させて、第1の沈殿物および第1の上清を形成し、該第1の沈殿物には、少なくとも、Cohnプールに含有される免疫グロブリンの90%以上、Cohnプールに含有されるA1PIの80%以上が含まれるステップと、
(b)第1の上清を取除き、第1の沈殿物を回収するステップと、
(c)第1の沈殿物中の免疫グロブリンを可溶化して、免疫グロブリンを含む可溶性部分およびA1PIを含む不溶性部分を有する第1の懸濁液を形成するステップと、
(d)第1の懸濁液の可溶性部分を第1の懸濁液の不溶性部分から分離するステップと、
(e)第1の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより濃縮免疫グロブリン組成物を形成するステップと
を含む、Cohnプールから濃縮免疫グロブリン組成物を製造するための方法であって、ステップ(a)の前にアルコール沈殿が行われない、前記方法。 - (a)エタノールの前記最終濃度が、25±4%であるか、
(b)エタノールの前記最終濃度が、25±3%であるか、
(c)エタノールの前記最終濃度が、25±2%であるか、または
(d)エタノールの前記最終濃度が、25±1%である、
請求項1に記載の方法。 - エタノールの前記最終濃度が、25%である、請求項2に記載の方法。
- (a)前記pHが、5.5±0.4であるか、
(b)前記pHが、5.5±0.3であるか、
(c)前記pHが、5.5±0.2であるか、または
(d)前記pHが、5.5±0.1である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記pHが、5.5である、請求項4に記載の方法。
- 前記pHが、第1の沈殿ステップの持続時間にわたって維持される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の沈殿ステップが、−5℃〜−9℃の温度で実施される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の懸濁液が、4.7〜5.1のpHを有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の懸濁液が、0.5mS/cm〜2mS/cmの伝導率を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の沈殿物が、酢酸塩および/またはリン酸塩を含む緩衝液中に懸濁される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の懸濁液の可溶性部分を第1の懸濁液の不溶性部分から分離する前記ステップが、
(i)微粉化二酸化ケイ素(SiO2)を第1の懸濁液と混合することと、
(ii)前記SiO2を前記懸濁液から分離することと
を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 前記微粉化二酸化ケイ素(SiO2)が、350m2/g〜410m2/gの平均表面積を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記微粉化二酸化ケイ素(SiO2)が、15g/kg第1沈殿物〜80g/kg第1沈殿物の最終濃度で第1の懸濁液に添加される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- (a)第1の沈殿ステップにおいて、5.3〜5.7のpHおよび−6℃〜−8℃の温度で24%〜26%のアルコールを用いてCohnプールから免疫グロブリンを沈殿させて、第1の沈殿物および第1の上清を形成し、該第1の沈殿物には、少なくとも、Cohnプールに含有される免疫グロブリンの90%以上、Cohnプールに含有されるA1PIの80%以上が含まれるステップと、
(b)第1の上清を取除き、第1の沈殿物を回収するステップと、
(c1)第1の沈殿物を懸濁して、第1の懸濁液を形成するステップと、
(c2)第1の懸濁液を微粉化二酸化ケイ素(SiO2)で処理するステップと、
(d)第1の懸濁液の可溶性画分を第1の懸濁液の不溶性画分から分離するステップと、
(e)第1の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより濃縮免疫グロブリン組成物を形成するステップと
を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。 - 前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ(a)で使用された前記Cohnプール中に存在する少なくとも1つの免疫グロブリンクラスの免疫グロブリン含有量の少なくとも95%を含有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンクラスがIgGである、請求項15に記載の方法。
- (f)第2の沈殿ステップにおいて、第1の懸濁液の可溶性画分から免疫グロブリンを沈殿させて、第2の沈殿物および第2の上清を得るステップと、
(g)第2の沈殿物を懸濁して、第2の懸濁液を形成するステップと、
(h)第2の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより、さらに濃縮された免疫グロブリン組成物を形成するステップと
をさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 第2の沈殿ステップが、pH6.5〜7.5で、最終濃度22%〜28%のエタノールを実現するように、エタノールを第1の懸濁液の可溶性画分に添加することを含む、アルコール沈殿ステップである、請求項17に記載の方法。
- 第2の沈殿ステップが、−3℃〜−10℃の温度で実施される、請求項17または18に記載の方法。
- 前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ(a)で使用された前記Cohnプール中の免疫グロブリンG含有量の少なくとも95%を含有する、請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 陽イオン交換クロマトグラフィー濃縮ステップをさらに含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 陰イオン交換クロマトグラフィー濃縮ステップをさらに含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- ウイルス不活性化および/またはウイルス除去ステップをさらに含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- (i)ステップ(a)で使用されたCohnプール1L当たり少なくとも4gのIgGを生じるか、
(ii)ステップ(a)で使用されたCohnプール1L当たり少なくとも4.25gのIgGを生じるか、または
(iii)ステップ(a)で使用されたCohnプール1L当たり少なくとも4.5gのIgGを生じる、
請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。 - α−1−アンチトリプシン(A1PI)が、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- フィブリノゲンが、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- H因子が、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- インターαトリプシンインヒビタータンパク質(IαIp)が、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- アルブミンが、第1の上清からさらに精製される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Cohnプールが、脱クリオ血漿である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の沈殿物が、少なくとも、Cohnプールに含有される免疫グロブリンの95%以上、Cohnプールに含有されるA1PIの90%以上を含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
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Cited By (1)
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CN108163898B (zh) * | 2018-01-23 | 2020-12-04 | 中国科学院上海高等研究院 | 一种自调节铁氧体材料及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013203043B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-10-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods to produce a human plasma-derived igg preparation enriched in brain disease-related natural iggs |
CN104004091B (zh) * | 2014-06-12 | 2016-08-17 | 新疆德源生物工程有限公司 | 一种人免疫球蛋白的制备工艺 |
CN104004090A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-08-27 | 新疆德源生物工程有限公司 | 一种人免疫球蛋白的制备方法 |
GB201413227D0 (en) * | 2014-07-25 | 2014-09-10 | Bioproducts Lab Ltd | Process |
ES2887588T3 (es) * | 2015-08-13 | 2021-12-23 | Kamada Ltd | Composiciones derivadas de pasta de fracción de Cohn y uso de las mismas |
WO2022071990A1 (en) * | 2020-04-10 | 2022-04-07 | Plasma Technologies, Llc | Compositions and methods for simplified high efficiency isolation of proteins |
CN116322920A (zh) * | 2020-11-09 | 2023-06-23 | 武田药品工业株式会社 | 使用氧化硅吸附从血浆中纯化fviii |
CN112250757A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-01-22 | 广东深蓝生物科技有限公司 | 一种猪血浆中蛋白质的提取纯化方法 |
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Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE348942B (ja) | 1970-06-02 | 1972-09-18 | Statens Bakteriologiska Labor | |
US3998946A (en) | 1975-04-23 | 1976-12-21 | The Regents Of The University Of Minnesota | Fibrinogen-free plasminogen-plasmin-free plasma and method of preparing and using same |
US4136094A (en) | 1977-08-31 | 1979-01-23 | The Regents Of The University Of Minnesota | Preparation of intravenous human and animal gamma globulins and isolation of albumin |
US4499073A (en) | 1981-08-24 | 1985-02-12 | Cutter Laboratories, Inc. | Intravenously injectable immune serum globulin |
JPS5855432A (ja) * | 1981-09-29 | 1983-04-01 | Fujirebio Inc | 静脈注射用免疫グロブリンの製法 |
DK166763C (da) | 1983-03-16 | 1993-07-12 | Immuno Ag | Immunoglobulin-g-holdig fraktion |
US5177194A (en) | 1990-02-01 | 1993-01-05 | Baxter International, Inc. | Process for purifying immune serum globulins |
FR2706466B1 (fr) | 1993-06-14 | 1995-08-25 | Aetsrn | Concentré d'immunoglobulines G à usage thérapeutique et procédé de production dudit concentré. |
US6284874B1 (en) | 1994-06-17 | 2001-09-04 | Alpha Therapeutic Corporation | Process for separating α1-proteinase inhibitor from cohn fraction IV1 and IV4 paste |
US5616693A (en) | 1996-07-01 | 1997-04-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Process for seperating alpha-1-proteinase inhibitor from COHN IV1 +1V4 paste |
TW491855B (en) | 1996-08-07 | 2002-06-21 | Csl Ltd | Purification of immunoglobulins |
US6124437A (en) | 1997-03-19 | 2000-09-26 | Welfide Corporation | Immunoglobulin preparation and preparation process thereof |
GB9705810D0 (en) * | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Common Services Agency | Intravenous immune globulin |
US5886154A (en) | 1997-06-20 | 1999-03-23 | Lebing; Wytold R. | Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies |
EP0911037B2 (en) | 1997-10-23 | 2007-06-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Room temperature storable immunoglobulin preparation for intravenous injection |
SE0001128D0 (sv) | 2000-03-30 | 2000-03-30 | Amersham Pharm Biotech Ab | A method of producing IgG |
FR2824568B1 (fr) | 2001-05-11 | 2004-04-09 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de preparation de concentres d'immunoglobulines humaines a usage therapeutique |
EP1413860A4 (en) * | 2001-07-05 | 2009-02-25 | Hamamatsu Photonics Kk | SPECTROSCOPIC DEVICE |
US6893639B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-05-17 | Hemacare Corporation | Method for high yield purification of immune globulins from blood plasma and blood plasma intermediates |
DK1664123T4 (da) | 2003-09-22 | 2012-03-05 | Kamada Ltd | Storskalafremstilling af alfa-1-proteinaseinhibitor og anvendelse deraf |
JP2008500959A (ja) | 2004-01-30 | 2008-01-17 | スオメン プナイネン リスティ ヴェリパルヴェル | ウイルスについて安全な免疫グロブリンの製造方法 |
EP1718675B2 (en) | 2004-02-27 | 2017-01-25 | Octapharma AG | A method of providing a purified, virus safe antibody preparation |
US7807435B2 (en) | 2005-08-11 | 2010-10-05 | Baxter International Inc. | Method for the purification of alpha-1 proteinase inhibitor (a1PI) |
ES2595059T3 (es) | 2007-03-20 | 2016-12-27 | Csl Behring Gmbh | Métodos para la producción a escala industrial de preparados terapéuticos del Factor H del complemento a partir de plasma humano |
MX2011012576A (es) * | 2009-05-27 | 2012-05-08 | Baxter Int | Metodo para producir una preparacion altamente concentrada de inmunoglobulina de uso subcutaneo. |
WO2011011753A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Baxter International Inc. | Manufacture of factor h (fh) and fh-derivatives from plasma |
AU2010202125B1 (en) * | 2010-05-26 | 2010-09-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
WO2011150284A2 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Baxter International Inc. | Removal of serine proteases by treatment with finely divided silicon dioxide |
SG187599A1 (en) | 2010-07-23 | 2013-03-28 | Baxter Int | Manufacture of inter -alpha - inhibitor proteins (iaip) from plasma |
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Cited By (1)
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CN108163898B (zh) * | 2018-01-23 | 2020-12-04 | 中国科学院上海高等研究院 | 一种自调节铁氧体材料及其制备方法和应用 |
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