JP6280106B2 - Ｎｏ（一酸化窒素）ドナーを用いた動脈新生の誘導 - Google Patents
Ｎｏ（一酸化窒素）ドナーを用いた動脈新生の誘導 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6280106B2 JP6280106B2 JP2015514497A JP2015514497A JP6280106B2 JP 6280106 B2 JP6280106 B2 JP 6280106B2 JP 2015514497 A JP2015514497 A JP 2015514497A JP 2015514497 A JP2015514497 A JP 2015514497A JP 6280106 B2 JP6280106 B2 JP 6280106B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- donor
- ntg
- failure
- arterial
- rip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000027746 artery morphogenesis Effects 0.000 title claims description 43
- 230000006698 induction Effects 0.000 title claims description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 177
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 133
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 57
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 42
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 38
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 35
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 27
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 16
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 14
- 206010069729 Collateral circulation Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 12
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 8
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 7
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 206010062542 Arterial insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 136
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 122
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 113
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 89
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 89
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 57
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 57
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 51
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 44
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 238000012549 training Methods 0.000 description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 15
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 12
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 11
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 10
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 8
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 8
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 8
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 8
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 6
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 6
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 6
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 6
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 5
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 5
- -1 Heterocyclic N-oxide Chemical class 0.000 description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 5
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 5
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 4
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 4
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 4
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 4
- 229940093245 nitrolingual Drugs 0.000 description 4
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 4
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 4
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 4
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 229960003753 nitric oxide Drugs 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 3
- ASIGVDLTBLZXNC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitroglycerol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O)CO[N+]([O-])=O ASIGVDLTBLZXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 2
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 2
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N S-nitroso-N-acetyl-D-penicillamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SN=O ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 208000019484 coronary microvascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000008487 fibromuscular dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 2
- APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N isobutyl nitrite Chemical compound CC(C)CON=O APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- PFHGRUBPTULUCM-VDQHJUMDSA-N (2s)-2-amino-6-(diaminomethylideneamino)hexanoic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N PFHGRUBPTULUCM-VDQHJUMDSA-N 0.000 description 1
- ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N (Z)-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound N[C@@H](C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N 0.000 description 1
- YNRCBOXEDICOIX-CLFYSBASSA-N (Z)-[bis(2-aminoethyl)amino]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound NCCN(CC[NH3+])[N+](\[O-])=N\[O-] YNRCBOXEDICOIX-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- MUMXDRRTIYLYMY-YJKCNMNRSA-N (Z)-[dodecyl-[6-(dodecylazaniumyl)hexyl]amino]-oxido-oxidoiminoazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[NH2+]CCCCCCN(CCCCCCCCCCCC)[N+](\[O-])=N\[O-] MUMXDRRTIYLYMY-YJKCNMNRSA-N 0.000 description 1
- BCWUDVHLRZWMBE-YJOCEBFMSA-N (Z)-diethylamino-hydroxyimino-oxidoazanium N-ethylethanamine Chemical compound CC[NH2+]CC.CCN(CC)[N+](\[O-])=N\[O-] BCWUDVHLRZWMBE-YJOCEBFMSA-N 0.000 description 1
- GFVHBTOOPNJKLV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitroglycerol Chemical compound [O-][N+](=O)OC(CO)CO[N+]([O-])=O GFVHBTOOPNJKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZBMMOLPVKAPU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl nitrate Chemical compound OCC(CO)O[N+]([O-])=O QYZBMMOLPVKAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYVQCVBMLZMRKL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(pyrrolidine-1-carbonylamino)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C(OCC)=CC=C1NC(=O)N1CCCC1 KYVQCVBMLZMRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBUFAXMBDEROK-OCAPTIKFSA-N 3-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1[N+]1=NOC(=N)[CH-]1 VBBUFAXMBDEROK-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- PMYJGTWUVVVOFO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-furoxancarbonitrile Chemical compound N#CC1=[N+]([O-])ON=C1C1=CC=CC=C1 PMYJGTWUVVVOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 1
- RNSKAVKDQDQHPP-RJNTXXOISA-N C(\C=C\C=C\C)(=O)O.C(\C=C\C=C\C)(=O)O.[N+](=O)(O)[O-] Chemical compound C(\C=C\C=C\C)(=O)O.C(\C=C\C=C\C)(=O)O.[N+](=O)(O)[O-] RNSKAVKDQDQHPP-RJNTXXOISA-N 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N L-alanosine Natural products OC(=O)C(N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004535 Mesenteric Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 1
- FQWRAVYMZULPNK-UHFFFAOYSA-N N(5)-[(Z)-amino(hydroxyimino)methyl]ornithine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=NO FQWRAVYMZULPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical compound NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229910000752 Prince's Metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038470 Renal infarct Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 1
- 108010001742 S-Nitrosoglutathione Proteins 0.000 description 1
- HYHSBSXUHZOYLX-WDSKDSINSA-N S-nitrosoglutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CSN=O)C(=O)NCC(O)=O HYHSBSXUHZOYLX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229950005033 alanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000001623 arteriogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 206010010121 compartment syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- KWDSFGYQALRPMG-UHFFFAOYSA-N delta-N-Hydroxy-L-orginin Natural products OC(=O)C(N)CCCN(O)C(N)=N KWDSFGYQALRPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000008519 endogenous mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- QJSFZHSTNBFQKU-UHFFFAOYSA-N imino(dioxido)azanium Chemical compound [O-][N+]([O-])=N QJSFZHSTNBFQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 1
- OLIQLQKLCFTDRE-UHFFFAOYSA-N iron(2+);nitroxyl anion Chemical compound O=N[Fe]N=O OLIQLQKLCFTDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 229940005036 ketamine 50 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002006 linsidomine Drugs 0.000 description 1
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000010117 myocardial relaxation Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical class CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- YBVAXJOZZAJCLA-UHFFFAOYSA-N nitric acid nitrous acid Chemical compound ON=O.O[N+]([O-])=O YBVAXJOZZAJCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001636 ophthalmic artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012419 revalidation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N thionitrous acid Chemical compound SN=O ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、NO（一酸化窒素）ドナーの投与による、動脈不全を治療するまたは防止する方法に関する。
心血管疾患、ならびに心血管不全およびより具体的には動脈不全を伴う他の疾患は、増加する患者人口に影響を及ぼし、国際的な死亡統計および罹病統計を先導し、かつ多大な経済的重要性を有する。ドイツでは、例えば毎年約280000人の患者が心筋梗塞に罹患し、その間に約65000人の患者が亡くなっている。
心血管疾患の一つの重要な原因は、動脈血管によって供給される組織の酸素および栄養素の供給の低下をもたらす、動脈血管の部分的または完全な閉塞である。
狭心症、胸痛は、結果として虚血を起こす、心筋の代謝需要に対する不充分な酸素供給を反映する臨床症候群であり、一般的に、冠動脈の妨害（狭窄）、攣縮、内皮または微小血管の機能不全によって引き起こされる。
動脈新生は、すでに前から存在する小細動脈側枝が動脈閉塞の部位を迂回し、かつ/または不十分な動脈によって供給される虚血性領域への血流を補う、完全に機能的なコンダクタンス動脈に発達し得る過程である。結果、動脈新生は、動脈血管における急性または慢性の閉塞事象後の血流の維持および再生のための非常に有効な内因性メカニズムである。この場合、側枝は天然のバイパスとして機能し得る。
動脈新生は、動脈血管の新たな形成が生じる血管新生または新血管形成とは異なる過程である（Buschmann I. and Schaper W., Journal of Pathology, 2000, 190: 338-342（非特許文献1））。
ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）は、世界中で死亡および身体障害の筆頭原因となっている冠動脈疾患（CAD、虚血性心疾患または冠動脈疾患とも）のような心血管疾患において、血管拡張剤として数十年以来用いられている（McGrae McDermott M., Journal of the American Medical Association, 2007, 297 (11): 1253-1255（非特許文献2））。ニトログリセリンは、心臓の作業負荷およびエネルギー消費の低下（前負荷および後負荷を減少させることによる）、ならびに心筋の酸素供給の増大（冠動脈を拡張させることによる）をもたらす、静脈および動脈に対するその血管拡張効果により、これらの疾患、例えば安定狭心症の症状を治療するためだけに用いられてきた。これらの症状には、胸痛、圧迫、不快感、または呼吸困難が含まれる。しかしながら、ニトログリセリンは、基礎疾患を治癒するまたはその予後を改善するためには用いられていない。
結果的に、ニトログリセリンは、CADの最も一般的な症状である狭心症発作の緊急緩和または予防に用いられてきており、かつ主に用いられている（Fox K. et al., Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/ehl002（非特許文献3）；Gibbons R. J. et al., ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina. Journal of the American College of Cardiology, 1999, 33 (7): 2092-2197（非特許文献4））。
当技術分野において、ニトログリセリンは、この物質が連続的に投与されている状況において、血管新生（新血管形成）または動脈新生を誘導し得ないことが記載されている（Hopkins S. P. et al., Journal of Vascular Surgery, 1998, 27 (5): 886-894（非特許文献5）；Troidl K. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2010, 55 (2): 153-160（非特許文献6））。
ジアゼニウムジオレートおよびジアゼニウムトリオレート（NONOエートとも称される）の群を包含する長時間作用型NOドナーは、持続流ポンプ投与による、動脈疾患の治療における側枝の形成の誘導および/または改善に関与しているとされている（Schaper W., DE 10 2008 005 484 A1（特許文献1））。
側副循環を促進するための作用物質を提供する必要性が存在する。
Buschmann I. and Schaper W., Journal of Pathology, 2000, 190: 338-342
McGrae McDermott M., Journal of the American Medical Association, 2007, 297 (11): 1253-1255
Fox K. et al., Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/ehl002
Gibbons R. J. et al., ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina. Journal of the American College of Cardiology, 1999, 33 (7): 2092-2197
Hopkins S. P. et al., Journal of Vascular Surgery, 1998, 27 (5): 886-894
Troidl K. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2010, 55 (2): 153-160
第一の局面において、本発明は、NOドナーを動脈新生の誘導に有効な量で対象に間欠的様式で投与する、動脈不全を治療するまたは防止する方法に関する。
本発明の文脈において、NOドナーは、たとえそれらが絶え間なくではなく、血漿中レベルが短時間上昇するだけの様式で投与されたとしても、動脈新生の誘導に有効であることが驚くべきことに見出された（実施例の節を参照されたい）。結果的に、本発明は、側副循環の促進のために有効な作用物質を提供する。NOドナーが動脈新生を誘導し得るという発見に基づき、本発明は、動脈不全を防止しかつ治療するための有効なツールをここで提供する。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
動脈新生の誘導に有効な量で間欠的様式で投与される、動脈不全の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナー。
［２］
動脈血管の部分的または完全な閉塞によって動脈不全が特徴付けられる、［1］記載の使用のためのNOドナー。
［３］
動脈不全が、血管における物質の沈着によるものであるか、または動脈の外部もしくは内部の圧縮によるものである、［1］または［2］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［４］
動脈不全が血管疾患であるか、または動脈不全はアテローム性動脈硬化症、虚血性疾患、およびさらなる慢性動脈疾患からなる群より選択される疾患であるか、または動脈不全は冠動脈不全、脳動脈不全、末梢動脈不全、腸動脈不全、尿生殖動脈不全、神経動脈不全、強皮症、もしくは網膜中心動脈不全である、［1］〜［3］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［５］
NOドナーが、一酸化窒素、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール（PETN）、モルシドミン、亜硝酸アミル、またはニコランジルであり、特にNOドナーはニトログリセリンである、［1］〜［4］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［６］
短時間作用型NOドナーである、［1］〜［5］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［７］
少なくとも2週間の間、1週間に少なくとも1日で、かつ1日に少なくとも1回の、［1］〜［6］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［８］
数週間または数ヶ月の期間投与される、［1］〜［7］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［９］
動脈における拍動性剪断力の外因性刺激と併せて投与される、［1］〜［8］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［１０］
外因性刺激の開始前30分間から外因性刺激の終了後30分間までの期間に投与される、［9］記載の使用のためのNOドナー。
［１１］
身体運動または動脈血管への内因性の力の適用によって前記刺激が達成される、［9］または［10］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［１２］
前記方法は動脈不全の防止を目的とするものである、［1］〜［11］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［１３］
舌に、舌下に、吸入で、頬に（bucally）、経粘膜で、または口腔粘膜に投与される、［1］〜［12］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［１４］
抗動脈原性（anti-anteriogenic）であるか動脈新生を阻害する動脈不全の任意の治療に伴う負の効果の抑制の方法における使用のためのNOドナーであって、治療に供される対象に動脈新生の誘導に有効な量および様式で投与され、特に［2］〜［13］のいずれか一項に規定されている、NOドナー。
［１５］
心不整脈の治療に有効な量および様式で対象に投与され、特に［5］〜［13］のいずれか一項に規定されている、心不整脈の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナー。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
動脈新生の誘導に有効な量で間欠的様式で投与される、動脈不全の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナー。
［２］
動脈血管の部分的または完全な閉塞によって動脈不全が特徴付けられる、［1］記載の使用のためのNOドナー。
［３］
動脈不全が、血管における物質の沈着によるものであるか、または動脈の外部もしくは内部の圧縮によるものである、［1］または［2］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［４］
動脈不全が血管疾患であるか、または動脈不全はアテローム性動脈硬化症、虚血性疾患、およびさらなる慢性動脈疾患からなる群より選択される疾患であるか、または動脈不全は冠動脈不全、脳動脈不全、末梢動脈不全、腸動脈不全、尿生殖動脈不全、神経動脈不全、強皮症、もしくは網膜中心動脈不全である、［1］〜［3］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［５］
NOドナーが、一酸化窒素、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール（PETN）、モルシドミン、亜硝酸アミル、またはニコランジルであり、特にNOドナーはニトログリセリンである、［1］〜［4］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［６］
短時間作用型NOドナーである、［1］〜［5］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［７］
少なくとも2週間の間、1週間に少なくとも1日で、かつ1日に少なくとも1回の、［1］〜［6］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［８］
数週間または数ヶ月の期間投与される、［1］〜［7］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［９］
動脈における拍動性剪断力の外因性刺激と併せて投与される、［1］〜［8］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［１０］
外因性刺激の開始前30分間から外因性刺激の終了後30分間までの期間に投与される、［9］記載の使用のためのNOドナー。
［１１］
身体運動または動脈血管への内因性の力の適用によって前記刺激が達成される、［9］または［10］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［１２］
前記方法は動脈不全の防止を目的とするものである、［1］〜［11］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［１３］
舌に、舌下に、吸入で、頬に（bucally）、経粘膜で、または口腔粘膜に投与される、［1］〜［12］のいずれか一項記載の使用のためのNOドナー。
［１４］
抗動脈原性（anti-anteriogenic）であるか動脈新生を阻害する動脈不全の任意の治療に伴う負の効果の抑制の方法における使用のためのNOドナーであって、治療に供される対象に動脈新生の誘導に有効な量および様式で投与され、特に［2］〜［13］のいずれか一項に規定されている、NOドナー。
［１５］
心不整脈の治療に有効な量および様式で対象に投与され、特に［5］〜［13］のいずれか一項に規定されている、心不整脈の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナー。
本発明によれば、「治療」または「防止」という用語は、疾患の症状が緩和されることだけではなく、疾患自体が治療されるまたは防止されることも意味する。好ましい態様において、「治療」という用語は、疾患の予後を改善することを意味する。
本発明によれば、「動脈不全」という用語は、動脈によって提供される、組織の任意の不十分な血液もしくは酸素の供給、または他の任意の不十分な供給を指す。この不十分な供給は、NOドナーを用いて所定の組織の供給を増大させる本発明の方法および使用によって克服され得る。動脈不全は、身体的安静中および運動中の両方で起こり得る。
本発明の好ましい態様において、動脈不全は、身体的安静中または運動中の、動脈またはバイパスもしくはシャントによって供給される、組織の不十分な酸素または血液の供給によるものである。
さらなる好ましい態様によれば、動脈不全は、動脈またはバイパスもしくはシャントによって供給される、組織の酸素または血流の需要の増大によるものである。
この酸素または血流の需要の増大は、スポーツまたは身体活動の増大、および精神活動または酸素もしくは血流の需要の増大を要する疾患の増大を含むがそれらに限定されないいくつかの原因を有し得る。
さらなる好ましい態様によれば、動脈不全は、動脈血管の部分的（狭窄）または完全な閉塞によって特徴付けられる。本発明の文脈において、「部分的閉塞」という用語は、狭窄に相当する。
動脈血管の部分的または完全な閉塞は、周知の現象である。それは、血管における物質の沈着（再血管形成不能な狭窄を含む）、外部組織または血管に隣接した流体からの圧縮（拡張期心筋弛緩の乱れを含む）、血管攣縮、運動中の奇異的血管収縮をもたらす血管内皮の機能不全、または内皮機能不全もしくは平滑筋細胞異常による微小血管障害を含むがそれらに限定されない様々な原因を有し得る。
好ましい態様において、動脈不全は、血管における物質の沈着によるものである。
血管における物質の沈着は、例えばアテローム性動脈硬化症をもたらす周知の現象である。
さらなる好ましい態様において、動脈不全は、動脈の外部または内部の圧縮によるものである。
動脈の内部圧縮は、浮腫によるものであってよいが、動脈に対する腫瘍が加える圧力によるものであってもよい。さらに、これには、例えばプリンズメタル型狭心症にあるような、動脈の血管攣縮性収縮が含まれる。加えて、これには、例えば内皮機能不全で時々起こる奇異的血管収縮、または内皮もしくは平滑筋細胞の機能不全による小動脈血管の収縮も含まれる。
外部圧縮は、動脈に対して圧力を加え得る、事故または任意の外力によるものであってよい。
さらなる好ましい態様において、動脈不全は血管疾患である。
さらなる好ましい態様によれば、動脈不全は、アテローム性動脈硬化症、虚血性疾患、およびさらなる慢性動脈疾患からなる群より選択される疾患である。
さらなる好ましい態様において、動脈不全は冠動脈不全である。
好ましい態様において、冠不全は、アテローム硬化性冠動脈不全、特に冠動脈疾患（冠動脈性心疾患または虚血性心疾患）、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血もしくは慢性心筋虚血、急性冠症候群、または心筋梗塞（心臓発作もしくは虚血性心筋梗塞）である。
さらなる好ましい態様において、冠不全は、非アテローム硬化性であり、特に冠微小血管疾患または小血管疾患、プリンズメタル型狭心症、および心症候群Xである。
さらなる好ましい態様において、動脈不全は脳動脈不全（頭蓋内または頭蓋外）である。
好ましい態様において、脳動脈不全は、アテローム硬化性脳動脈不全、特に脳虚血、頭蓋外頸動脈疾患、頭蓋外椎骨動脈疾患、脳卒中前の一過性虚血発作（軽度脳卒中）、脳卒中、血管性認知症、虚血性脳疾患、または虚血性脳血管疾患である。
脳動脈不全は、虚血性微小血管脳疾患、小血管血管性認知症、皮質下動脈硬化症脳症（ビンスワンガー病）、アルツハイマー病、またはパーキンソン病であってもよい。
好ましい態様において、動脈不全は末梢動脈不全である。
好ましい態様において、末梢動脈不全は、アテローム硬化性末梢動脈不全、特に末梢血管疾患（下肢および上肢動脈疾患を含めた、末梢動脈疾患（PAD）または末梢動脈閉塞性疾患（PAOD））である。
好ましい態様において、末梢動脈不全は、非アテローム硬化性末梢動脈不全、特にレイノー症候群（血管攣縮性）、閉塞性血栓性血管炎、閉塞性血管内膜炎またはバージャー病（手および足の小動脈および中動脈ならびに小静脈および中静脈の再発性進行性の炎症および血栓症（凝血））、血管炎症性疾患（血管炎）、糖尿病性虚血、糖尿病性神経障害、およびコンパートメント症候群である。
さらなる好ましい態様において、動脈不全は、腸動脈不全、特にアテローム硬化性腸動脈不全、特に虚血性腸疾患、腸間膜虚血、または腸間膜梗塞であってよい。
さらなる好ましい態様において、動脈不全は、尿生殖動脈不全、特にアテローム硬化性尿生殖動脈不全、特に勃起機能不全、腎動脈疾患、腎虚血、または腎梗塞であってよい。
さらなる好ましい態様において、動脈不全は、神経動脈（nerval arterial）不全、特に耳鳴りであってよい。
さらに、動脈不全は、強皮症（全身性硬化症）に関係するものでありうる。
さらに、動脈不全は、線維筋性異形成に関係するものでありうる。
好ましい態様において、動脈不全は、網膜中心動脈不全、特にアテローム硬化性網膜中心動脈不全、特に眼動脈不全である。
さらなる好ましい態様において、動脈不全は、内皮機能不全の非存在によって特徴付けられる。
内皮機能不全は、周知の内皮の全身性病的状態であり、内皮によって産生されるか内皮に作用する血管拡張物質と血管収縮物質との間の不均衡として広く定義され得る。
さらなる好ましい態様において、動脈不全は慢性動脈不全である。本発明の文脈において、「慢性動脈不全」という用語は、動脈不全の経過が慢性でありかつしばしば進行性（progredient）であることを意味する。
さらなる好ましい態様によれば、慢性動脈不全には、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患（冠動脈性心疾患または虚血性心疾患）、安定狭心症、冠微小血管疾患または小血管疾患、プリンズメタル型狭心症、および心症候群X、血管性認知症、虚血性脳疾患、または虚血性脳血管疾患、虚血性微小血管脳疾患、小血管血管性認知症、皮質下動脈硬化症脳症（ビンスワンガー病）、アルツハイマー病、パーキンソン病、末梢血管疾患（末梢動脈疾患（PAD）または末梢動脈閉塞性疾患（PAOD））、閉塞性血栓性血管炎、閉塞性血管内膜炎またはバージャー病、血管炎症性疾患（血管炎）、線維筋性異形成、糖尿病性虚血、糖尿病性神経障害、虚血性腸疾患、勃起機能不全、腎動脈疾患、耳鳴り、ならびに強皮症（全身性硬化症）が含まれる。
本発明によれば、「NOドナー」という用語は、一酸化窒素それ自体、または対象に投与された後にNOを放出し得る任意の分子のいずれかを指す。
好ましくは、NOドナーは、一酸化窒素、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール（PETN）、モルシドミン、亜硝酸アミル、またはニコランジルである。
好ましい態様において、NOドナーは、以下より選択されてよい。
無機系：
一酸化窒素
ニトライト
ニトレート
有機ニトレート：
GTN（三硝酸グリセリン；ニトログリセリン）
PETN（四硝酸ペンタエリスリトール）
ISDN（二硝酸イソソルビド）
ISMN（一硝酸イソソルビド）
ニコランジル
有機ニトライト：
IAN（イソアミルニトライト：亜硝酸アミル）
IBN（イソブチルニトライト）
N-ニトロソ化合物：
N-ニトロソアミン：
デホスタチン
NDMA
N-メチル-N-ニトロソウレアの誘導体
N-ヒドロキシ-ニトロソアミン：
ドパスチン
クペロン
アラノシン
N-ニトロソイミン
N-ジアゼニウムジオレート（NONOエート）：
スペルミンNONOエート
DEA-NONOエート
DETA-NONOエート
S-ニトロソチオール：
S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン（SNAP）
S-ニトロソグルタチオン
金属-NO-錯体：
鉄錯体：
ニトロプルシド（ニトロプルシドナトリウム）
ジニトロシル-鉄錯体
鉄-硫黄クラスターニトロシル（例えば、ルッサン赤色塩、ルッサン黒色塩、ルッサン赤色エステルのようなもの）
ルテニウム錯体
NO放出複素環：
複素環N-オキシド：
フロキサン
メソイオン複素環：
シドノンイミン（例えば、モルシドミン、リンシドミン（SIN-1）、シクロシドミン、ピルシドミン、マルシドミン（marsidomine））
メソイオンオキサトリアゾール
グアニジンおよびN-ヒドロキシグアニジン：
L-アルギニン
L-ホモアルギニン
N-ヒドロキシ-L-アルギニン
N-ヒドロキシ-L-ホモアルギニン
その他：
アルキルC-ニトロソ化合物
アリールC-ニトロソ化合物
オキシム
N-ヒドロキシウレア
一酸化窒素
ニトライト
ニトレート
有機ニトレート：
GTN（三硝酸グリセリン；ニトログリセリン）
PETN（四硝酸ペンタエリスリトール）
ISDN（二硝酸イソソルビド）
ISMN（一硝酸イソソルビド）
ニコランジル
有機ニトライト：
IAN（イソアミルニトライト：亜硝酸アミル）
IBN（イソブチルニトライト）
N-ニトロソ化合物：
N-ニトロソアミン：
デホスタチン
NDMA
N-メチル-N-ニトロソウレアの誘導体
N-ヒドロキシ-ニトロソアミン：
ドパスチン
クペロン
アラノシン
N-ニトロソイミン
N-ジアゼニウムジオレート（NONOエート）：
スペルミンNONOエート
DEA-NONOエート
DETA-NONOエート
S-ニトロソチオール：
S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン（SNAP）
S-ニトロソグルタチオン
金属-NO-錯体：
鉄錯体：
ニトロプルシド（ニトロプルシドナトリウム）
ジニトロシル-鉄錯体
鉄-硫黄クラスターニトロシル（例えば、ルッサン赤色塩、ルッサン黒色塩、ルッサン赤色エステルのようなもの）
ルテニウム錯体
NO放出複素環：
複素環N-オキシド：
フロキサン
メソイオン複素環：
シドノンイミン（例えば、モルシドミン、リンシドミン（SIN-1）、シクロシドミン、ピルシドミン、マルシドミン（marsidomine））
メソイオンオキサトリアゾール
グアニジンおよびN-ヒドロキシグアニジン：
L-アルギニン
L-ホモアルギニン
N-ヒドロキシ-L-アルギニン
N-ヒドロキシ-L-ホモアルギニン
その他：
アルキルC-ニトロソ化合物
アリールC-ニトロソ化合物
オキシム
N-ヒドロキシウレア
好ましい態様において、NOドナーは、グリセロール骨格を有する有機ニトレートである。
さらなる好ましい態様において、NOドナーは、ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）、グリセロール-1,2-ジニトレート（1,2-GDN）およびグリセロール-1,3-ジニトレート（1,3-GDN）、グリセロール-1-ニトレート（1-GMN）およびグリセロール-2-ニトレート（2-GMN）からなる群より選択される。
特に好ましい態様において、NOドナーはニトログリセリンである。
好ましくは、NOドナーは短時間作用型NOドナーである。本発明によれば、「短時間作用型NOドナー」という用語は、NOそれ自体、または対象に投与された後に例えば45分間、30分間、もしくは好ましくは15分間未満の短い半減期時間を有してNOを短く放出するNOドナーのいずれかを指す。短時間作用型NOドナーの例は、ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）、亜硝酸アミル、およびニトロプルシドナトリウムである。
本発明に従った短時間作用型NOドナーには、一般的に長時間作用型ニトレートとして見なされるが、それらの投与、投薬量、および製剤化の手段に応じて短時間作用型ニトレートとして作用し得るNOドナーも含まれてよい（標準的放出性 対 持続放出性または遅延型の調製物）。そのようなNOドナーには、例えばスプレーの形態でまたは錠剤として、頬に（bucally）または舌下に投与された場合に15〜35分間、最高60分間までの可変半減期を有する、有機ニトレート二硝酸イソソルビド（ISDN）が含まれるが、それに限定されるわけではない。経口投与後の半減期は、低用量で約30〜60分間であり、または遅延型もしくは持続放出性の調製物の場合には数時間まで増大する。
したがって、本発明に従った「短時間作用型NOドナー」は、特定の投与の手段で対象に投与された後に、好ましくは対象に頬にまたは舌下に投与された場合に、60分間またはそれ未満の半減期時間を有してNOを放出するNOドナーも指す。
本発明の文脈において、短時間作用型NOドナーの投与は、側副循環を促進するのに特に適していることが驚くべきことに見出された。これは、短時間作用型NOドナーによって側副血管の短期拡張が誘導され、そしてこれが、反復的に適用された場合に動脈新生に対して有意に改善された効果を有するということによって説明されうる。新しい側副血管の形成に対する、およびそれによる側副循環の促進に対する、短時間型NOドナーの改善された効果を、本出願の実施例1において詳細に例示する。
したがって、本発明の好ましい態様において、NOドナーは短時間作用型ドナーである。
ニトログリセリンは、そのような短時間作用型NOドナーのとりわけ好ましい例である。
本発明によれば、動脈新生を誘導し得る量でNOドナーを投与する。当業者であれば、この量は、NOドナーが投与される対象に依存することを認識するであろう。一般的に、投与される量は、0.1〜8mg/日であってよいが、これは、対象の重量、NOドナーに対するその血行動態学的応答、および/または疾患の重症度により変動し得る。
投与されるNOドナーの量は、NOドナーの性質および/またはその投与の手段に応じて、0.1〜10mg/日、あるいは0.1〜40mg/日であってもよい。つまり、NOドナーが、例えば有機ニトレート二硝酸イソソルビド（ISDN）の形態である場合、投与される量は、対象へ頬にまたは舌下に投与される場合、1〜40mg/日、好ましくは5、10、15、20、25、30、35、または40mg/日であってよい。
したがって、二硝酸イソソルビド（ISDN）は、そのような短時間作用型NOドナーの同様に好ましい例である。
好ましい態様において、NOドナーの量は、3.2mgの最大1日投薬量をもたらす、1日少なくとも1回から最大4回までに対して、0.2mgから最高0.8mgまで（0.2、0.3、0.4、0.6、0.8）の投薬量で適用される。これらの数値は、NOドナーがニトログリセリンの場合にとりわけ適用される。
本発明によれば、「NOドナーの投与」という用語は、所定の投薬量のNOドナーが投与されることを意味する。投与の手段に応じて、当業者であれば、投与はある程度の時間がかかり得ることを認識するであろう。好ましい態様において、NOドナーを、スプレー、スプレー可能なもしくは注射可能な溶液、チュアブルカプセル、吸入可能なガス、吸入可能なエアロゾルもしくは粉末、顆粒、粉末、または錠剤、好ましくは舌下錠、バッカル錠、もしくはチュアブル錠の形態で投与し、それは投与を数秒以内に完了し得ることを意味する。しかしながら、NOドナーの投与は、例えばNOドナーが点滴によって、または軟膏もしくはゲルもしくはパッチによって患者に投与される場合、時間がより長くかかることもあり得る。NOドナーの投与の方式は、下記にさらに記述されている。
さらに、本発明によれば、動脈新生を誘導し得る様式でNOドナーを投与する。
実施例に示されるように、本発明の発明者らは、NOドナーが、間欠的様式で投与された場合に動脈新生を誘導し得ることを驚くべきことに見出した。
本発明によれば、「間欠的様式」という用語は、NOドナーの投与後にその血漿中または組織内レベルが短期様式でのみ上昇するが、その後再び下降するという手段でNOドナーが投与されることを意味する。これは、例えば、NOドナーが上記に規定されるような短時間作用型NOドナーであり、かつ短時間作用型NOドナーの投与の後に投与なしの期間が続き、その後再びNOドナーを対象に投与する場合に達成され得る。さらに、この投与の手段は、対象がNOドナーに対する耐性を生じること、および対象が内皮機能不全を生じることを回避する。
内皮機能不全の誘導は、冠動脈疾患を有する患者における予後的重要性を有するパラメーターである。耐性の発生ならびに内皮機能不全の誘導は、NOドナーへの持続的な長期の曝露によって引き起こされる周知の不利益である（Uxa A. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2010, 56 (4): 354-359）。
さらに、間欠的様式での短時間作用型NOドナーの投与は、それが、例えば身体トレーニング時のNOの内因性放出に匹敵する、生物の生理的状況を模倣するという改善された効果を有する。言い換えれば、本発明のNOドナーは、間欠的様式で適用された場合に生体模倣物として作用する。これは、現在までのところ、連続的な、それゆえ非間欠的な投与を用いて長時間作用型NOドナーを投与した際にのみ動脈新生の誘導が観察されている技術を上回る改善をはっきりと表す。
したがって、特に好ましい態様において、NOドナーは、間欠的様式で投与される短時間作用型NOドナーである。
しかしながら、NOドナーは長時間作用型NOドナーである可能性が同様にある。しかしながら、この場合、血漿中または組織内レベルの下降を達成するために、長時間作用型NOドナーの投与はほんの短時間のものであること、および得られる血漿中または組織内レベルは高すぎないことに注意を払う必要がある。
好ましい態様において、NOドナーの血漿中または組織内レベルは、180、120、もしくは60分間を超えない間、または50、40、30、15、10、もしくは5分間を超えない間、上昇する。
さらに、これは、慢性的様式で、すなわちNOドナーを用いた急性治療を暗に意味する疾患発症を考慮することなく、NOドナーを投与することができることも暗に意味する。さらに、それは、NOドナーを用いた急性治療を暗に意味する疾患発症を考慮することなく、療法計画を立てることができることも暗に意味している。
本発明の文脈において、中でも、NOドナーは、動脈新生を誘導するために投与される。これは、血管拡張の必要性および疼痛緩和のようなそのような症状の緩和の必要性が存在しない時点または時期でも、NOドナーを投与することができることを暗に意味する。
これは、NOドナー、例えばニトログリセリンを用いて、対応する疾患の症状の緩和または急性（すなわち、即時）防止を達成する過去の出願とは対照的である。これらの症状には、例えば心血管疾患の場合には疼痛および/または呼吸困難が含まれ、症状の緩和または急性防止は、血管拡張、ならびに結果として生じる疼痛および/または呼吸困難の緩和によって達成された。しかしながら、疾患を血管拡張または疼痛緩和によって治療することができないことは周知であったため、上述のように、NOドナーの投与の目的は基礎疾患の治療ではなかった。
したがって、動脈原性促進（pro-arteriogenic）作用物質としてのNOドナーの同定は、疼痛緩和のようなそのような症状の緩和の必要性が存在しない時点または時期に、NOドナーを投与することも可能にする。さらなる好ましい態様において、呼吸困難もしくは疼痛のような対応する症状が存在しない場合、またはそのような症状が予想されない場合にも、NOドナーを投与することができる。
本発明の文脈において、「間欠的に」という用語は、例えば、NOドナーを対象に絶え間なく送達する長期の静脈内注入を用いてまたは埋め込み式ポンプの力を借りて、NOドナー、特に短時間作用型NOドナーを連続的に投与しないことも意味する。むしろ、本用語は、NOドナーの2回の投与間に間隔があること、およびNOドナーが1日に数回、例えば少なくとも1、2、3、4、5、6、8、9、12、または16回与えられることも意味する。
当業者であれば認識するであろうように、NOドナーの1回の投与は、1種または複数種の投薬形態、例えば錠剤、またはスプレーの場合にはハブ（パフ）での投与を含んでよい。例えば、1回の投与は、2個の錠剤または1〜3個のハブ（パフ）の投与を含んでよい。
投与のスケジュールに関して、当業者であれば、この間欠的投与を達成するための多くの手段が存在することを認識するであろう。例えば、少なくとも2週間の間、1週間に少なくとも1日かつ1日に少なくとも1回NOドナーを投与することが可能である。しかしながら、NOドナーをこの週の間に数回投与する場合には、NOドナーを1週間の間だけ投与する可能性が同様にある。
好ましくは、NOドナーを1日に1回、2回、または3回投与し、さらにより好ましいNOドナーの2回の投与間の期間は、少なくとも4時間、特に8時間、特に少なくとも10時間または12時間である。
可能ではあるが、NOドナーの2回の投与間の期間が同じである必要はない。むしろ、これらの期間は、個々の投与スケジュールに応じて異なることが好ましい。
好ましい態様において、NOドナーを1週間に少なくとも1日投与する。しかしながら、NOドナーを1週間に2、3、4、5、6、または7日投与してもよい。とりわけ好ましい態様において、NOドナーを1週間に少なくとも3または4日投与する。
本発明によれば、NOドナーを数週間または数ヶ月の期間投与することが可能である。2週間のうちの1週間のより短い投与も可能であるが、動脈新生を効率的に誘導するためにこれが特に好ましい。
好ましい態様において、NOドナーを2〜8週間投与する。NOドナーを3〜6、3〜8、3〜10、または4〜8、4〜10、もしくは4〜12週間投与することもまた好ましい。これらの数値は単なる例であり、対象の個々のスケジュールに応じて変動し得る。
好ましい態様において、NOドナーを少なくとも8週間の間、特に少なくとも12週間の間、1週間に少なくとも1回摂取する。
さらなる好ましい態様において、NOドナーを長くて6、8、または12ヶ月摂取する。しかしながら、NOドナーを2、3年間、またはさらにより長い年月摂取することも可能である。さらに、NOドナーを数十年間または対象の一生を通じてさえ投与することも可能である。
そのような長期投与の文脈において、NOドナーを1週間に1回もしくは2回、または1週間に少なくとも1回もしくは2回投与することが好ましい。
個体における拍動性剪断力の外因性刺激が動脈新生をもたらし得ることが以前に記載されている。さらに、どのように拍動性剪断力を測定し得るかが記載されている（WO 2010/072416）。
結果的に、好ましい態様において、動脈における拍動性剪断力の外因性刺激と併せてNOドナーを投与する。
本発明の前記態様に関して、NOドナーは、外因性刺激が適用される際に対象の身体においてそれが活性を有する手段で投与されるべきである。この文脈において、活性を有するとは、NO放出がまだ終了していないこと、またはNOドナーからのNO放出が依然として存在しておりかつ活発であることのいずれかを意味する。当業者であれば、用いられる対象となる特定のNOドナー、対象におけるその生理的ハーフタイム、およびその製剤化に応じて、外因性刺激時にそれが活性を有することを確実にするために、NOドナーを対象にいつ投与する必要があるかを決定することができるであろう。
ニトログリセリンの場合、例えば静脈内または舌下への適用後の、対象の身体におけるハーフタイムおよびその持続性は集中的に研究されており、それは血漿中で2〜5分間である。例えばArmstrong P. W. et al., Circulation, 1979, 59: 585-588またはArmstrong P. W. et al., Circulation, 1980, 62: 160-166を参照されたい。
一般的に、血漿中におけるニトログリセリンのハーフタイムは2〜5分間である。
本発明の文脈において、「ハーフタイム」という用語は、対象の身体内、特に対象の血漿中における、NOドナーの半減期および/または半減期時間を指すことが理解されるべきである。
好ましい態様において、外因性刺激の開始前30分間から外因性刺激の終了後30分間までの期間に、NOドナーを投与する。
より好ましくは、外因性刺激前の15分間、好ましくは5分間、より好ましくは2分間から、外因性刺激の開始後30分間、好ましくは15分間、より好ましくは5分間までの期間に、NOドナーを投与する。
さらなる好ましい態様において、6週間の間、1週間に5回、1日1回、外因性刺激前の2〜5分間に、NOドナーを投与する。
拍動性剪断力の外因性刺激は、任意の公知の手段によって達成され得る。これには、血圧を増大させる医薬のような医薬の力を借りた刺激が含まれる。
好ましい態様において、前記刺激は、身体運動または動脈血管への内因性の力の適用によって達成される。
本発明によれば、「身体運動」という用語は、運動ルームでのトレーニング、ジョギング、ウォーキング、ノルディックウォーキング、水泳、ダンス、サイクリング、およびハイキングを含むがそれらに限定されない、対象の任意のトレーニングを意味する。当業者であれば、任意の運動は、それがNOドナーの投与と併せて実施されるという条件で、本発明の文脈において有用であることを認識するであろう。好ましくは、「身体運動」という用語には、何気ないウォーキングまたは家事のような、監視されていない、規定されていない日常的動作は含まれない。
上述のように、NOドナーは動脈新生を誘導し得ることが、本発明の文脈において見出された。これにより、既存の疾患の治療のみが可能となるだけではない。むしろ、本発明の文脈において、疾患を防止することも可能である。結果的に、本発明の好ましい態様において、方法は動脈不全の防止を目的とする。
実施例の節に示されるように、本発明の文脈において、既存の閉塞の場合、梗塞サイズを低下させることが可能になった。さらに、対象における不整脈を低下させることが可能になった。結果的に、本発明の好ましい態様において、方法は、梗塞サイズの低下、不整脈の低下、またはST部分上昇の減少をもたらす。
NOドナーを、それが対象内に組み入れられ得るような任意の適当な手段で投与することができる。これには、経口、非経口、または静脈内投与、ならびに対象の身体内へのNOドナーの注射が含まれるが、対象の粘膜への投与も含まれる。
結果的に、本発明の好ましい態様において、NOドナーを、舌に、舌下に、吸入で（inhalatively）、頬に、経粘膜で、または口腔粘膜に（oromucosally）投与する。
舌、舌下、または口腔粘膜への投与の場合、NOドナー、好ましくはニトログリセリンを、スプレー、スプレー可能なもしくは注射可能な溶液、チュアブルカプセルの力を借りて、あるいは錠剤、好ましくは舌下錠、バッカル錠、もしくはチュアブル錠、粉末、または顆粒の形態で、あるいはさらに、そこからNOドナーが容易に吸入されかつ吸着され得る吸入装置によって投与することが好ましい。NOドナーを、吸入可能なガス、エアロゾル、または粉末の形態で投与することも好ましい。
好ましくは、NOドナーの投与は非局所的投与、すなわちNOドナーは対象の皮膚には投与されない。本発明の文脈において、「皮膚」という用語は、対象の粘膜を除外する。
NOドナーを、上記の投与方式に対する任意の適当な手段で製剤化することができる。そのような製剤化は当業者に公知であり、適当な緩衝液中での、ガス、エアロゾル中での、錠剤、粉末、または顆粒としての製剤化を含む。
好ましい態様において、製剤からのNOドナーの高速放出を可能にする手段でNOドナーを製剤化する。これには、例えば、NOドナーをより長い期間引き止めるのではなく、NOドナーを例えば45、30もしくは15、10、5分間、または1分間以内に放出する製剤が含まれる。
本発明を通して、NOドナーが適用される対象はヒト対象であることが好ましい。
さらなる局面において、本発明は、また、動脈新生の誘導に有効な量および様式でNOドナーを投与する、動脈不全の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナーに関する。
動脈不全を治療するまたは防止する方法のための、上述されるすべての特色および好ましい態様は、本発明の本局面に従った使用のためのNOドナーにも当てはまる。
別の局面において、本発明はまた、治療に供される対象に動脈新生の誘導に有効な量および様式でNOドナーを投与する工程を含む、抗動脈原性（anti-ateriogenic）であるか動脈新生を阻害する動脈不全の任意の治療に伴う負の効果の抑制方法に関する。
好ましい態様において、前記治療は、アセチルサリチル酸（ASA）、糖タンパク質IIbIIIaアンタゴニスト、またはエタネルセプト（可溶性腫瘍壊死因子α受容体）治療である。
ASAが動脈新生の阻害剤であることは、当技術分野において公知である（Singer E. et al., Vasa, 2006, 35 (3): 174-177）。結果的に、心血管疾患のASA治療は、標準的療法ではあるが、重大な副作用および不利益を有する。本発明の文脈において、NOドナーは、ASA治療に伴う属格（genitive）効果を克服し得ることが見出された（実施例の節を参照されたい）。これらの発見に基づき、本発明者らは、糖タンパク質IIbIIIaアンタゴニストまたはエタネルセプト治療のような他の医薬に伴う負の副作用も弱めることができるとも結論付ける。
さらに、本発明はまた、治療に供される対象に動脈新生の誘導に有効な量および様式でNOドナーを投与する、抗動脈原性であるか動脈新生を阻害する動脈不全の任意の治療に伴う負の効果の抑制方法における使用のためのNOドナーに関する。
好ましい態様において、前記治療は、アセチルサリチル酸（ASA）、糖タンパク質IIbIIIaアンタゴニスト、またはエタネルセプト（可溶性腫瘍壊死因子α受容体）治療である。
動脈不全を治療するまたは防止する方法のための、上述されるすべての特色および好ましい態様は、本発明の本局面に従った負の効果の抑制のための方法、または本発明の本局面に従った使用のためのNOドナーにも当てはまる。
さらなる局面において、本発明はまた、心不整脈の治療に有効な量および様式でNOドナーを対象に投与する、心不整脈の防止または治療のための方法に関する。さらに、本発明はまた、心不整脈の治療に有効な量および様式でNOドナーを対象に投与する、心不整脈の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナーに関する。
本発明の文脈において、本発明者らは、NOドナーが不整脈を防止しかつ治療し得ることを見出した（実施例の節を参照されたい）。
NOドナーならびにその製剤化および投与に関して上記に規定されるすべての特色および態様は、本方法または本発明に従った使用のためのNOドナーにも当てはまる。
本発明はまた、生理的または病的な条件において側副循環を増強するのに十分な動脈新生を促進する治療有効量のNOドナーに対象を曝露する工程を含む、側副循環を促進する方法に関する。
側副循環という用語は、いわゆる側副血管を通じた血液の循環を言う。これらの血管は、動脈枝の灌流領域を相互接続するネットワークの一部である小さな細動脈である。例えば動脈閉塞により、大動脈自体が組織を十分に供給し得ない場合、これらの側副血管が採用されて大きなコンダクタンス動脈に発達して、動脈閉塞の部位を迂回し得、かつ/または不十分な動脈によって供給される虚血性領域への血流を補い得る。本発明の文脈において、側副循環の促進は動脈新生を介して起こる。
本発明によれば、「生理的条件」という用語は、いかなる疾患にも関係しない対象の任意の条件を表す。
本発明によれば、「病的条件」という用語は、疾患に関係している対象の任意の条件を表す。
好ましくは、対象は動脈不全に罹患している。
動脈不全を治療するまたは防止する方法のための、上述されるすべての特色および好ましい態様は、側副循環を促進する方法にも当てはまる。
動脈新生を誘導するのに十分な様式でNOドナーを投与する、上記に規定される局面に関して、この様式は、好ましくは上記に規定される間欠的様式である。
本発明は、本発明を例証することを意図するが限定することを意図するわけではない添付の図面および実施例によって、さらに説明される。
実施例1
前臨床研究
1. 序論
動脈新生の1つの重要なメカニズムは、採用された側副動脈にわたる剪断応力の誘導である。
前臨床研究
1. 序論
動脈新生の1つの重要なメカニズムは、採用された側副動脈にわたる剪断応力の誘導である。
NOは、動脈の血管拡張能ならびに側副動脈の平滑筋細胞に対する治療的増殖局面を調節するため、このシナリオにおいて基本的役割を果たす。
ここで、本発明者らは、固有の非心筋梗塞動脈新生モデルにおけるNitrolingual akut（登録商標）スプレー（G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Hohenlockstedt, Germany；米国でのブランド名Nitrolingual（登録商標）Pumpspray）の効果を評価した。本モデルにおける側枝成長は、左冠動脈前下行枝（LAD）の反復性閉塞によって誘導される。これらの動物における梗塞サイズを、実験の最後に評価項目として測定した。ゆえに、心筋梗塞と動脈新生との間の干渉が、実験を弱めることはない。さらに、本発明者らは、可能性のある動脈新生の阻害剤として、反復性冠閉塞の本モデルにおけるアセチルサリチル酸（ASA）の効果を評価した。本発明者らは、NOの併用適用（ニトログリセリンの間欠的使用）がこのASAの負の効果を補い得るかどうかを評価した。
2. 材料および方法
1.1. 動物の調製
オスのSprague-Dawleyラット（研究開始時に体重300g；n＝182）を実験に用いる。手術（0日目）のために、ラットに前投薬し（ケタミン50mg/ml＋キシラジン4mg/ml 腹腔内）かつ挿管する。耳鏡を用いた声帯の直接観察下で、経口挿管（I4-Gポリエチレンチューブ）を行う。イソフルラン吸入（1.0％〜2.0％、100％酸素とともに）によって、一般的な麻酔を導入しかつ維持する。体温を電熱台によって37℃に制御する。無菌技法を用いて手術を実施する。最初に動物を仰向けに置き、皮膚用クリップを固定する。手術中、PowerLabデータ収集システムに連結されたBioAmp差動増幅器（AD Instruments）を用いて、ECGパラメーター（心拍）をモニターしかつ記録する。左開胸によって心臓をむき出しにする。ミニ空気圧式輪なわ閉塞器（snare occluder）（詳細に関しては、ミニ空気圧式輪なわ閉塞器の節を参照されたい）を、左冠動脈前下行枝（LAD）の中間あたりから近位に埋め込む。閉塞器が機能的である、すなわち心筋虚血をもたらしていることの確認を、左心室（LV）の白化および運動低下の観察によって、ならびに膨張中の心電図（ST上昇）の観察によって最初に判定する。ラットを4つの治療的モジュール：
モジュール1：疑似操作
モジュール2：間欠的NO（ニトログリセリン）
モジュール3：連続的NO（二硝酸イソソルビドの遅延型調製物）
モジュール4：間欠的NO＋ASA
にランダムに分ける。
1.1. 動物の調製
オスのSprague-Dawleyラット（研究開始時に体重300g；n＝182）を実験に用いる。手術（0日目）のために、ラットに前投薬し（ケタミン50mg/ml＋キシラジン4mg/ml 腹腔内）かつ挿管する。耳鏡を用いた声帯の直接観察下で、経口挿管（I4-Gポリエチレンチューブ）を行う。イソフルラン吸入（1.0％〜2.0％、100％酸素とともに）によって、一般的な麻酔を導入しかつ維持する。体温を電熱台によって37℃に制御する。無菌技法を用いて手術を実施する。最初に動物を仰向けに置き、皮膚用クリップを固定する。手術中、PowerLabデータ収集システムに連結されたBioAmp差動増幅器（AD Instruments）を用いて、ECGパラメーター（心拍）をモニターしかつ記録する。左開胸によって心臓をむき出しにする。ミニ空気圧式輪なわ閉塞器（snare occluder）（詳細に関しては、ミニ空気圧式輪なわ閉塞器の節を参照されたい）を、左冠動脈前下行枝（LAD）の中間あたりから近位に埋め込む。閉塞器が機能的である、すなわち心筋虚血をもたらしていることの確認を、左心室（LV）の白化および運動低下の観察によって、ならびに膨張中の心電図（ST上昇）の観察によって最初に判定する。ラットを4つの治療的モジュール：
モジュール1：疑似操作
モジュール2：間欠的NO（ニトログリセリン）
モジュール3：連続的NO（二硝酸イソソルビドの遅延型調製物）
モジュール4：間欠的NO＋ASA
にランダムに分ける。
計装および測定の後、終末呼気陽圧下で閉胸し、かつ胸腔から空気を抜く。閉塞器を皮下にトンネル形成して通し、かつ肩甲骨間に露出させる。これらのカテーテルを、肩甲骨間で皮下に固定されているリングに接続されたステンレス鋼コイルバネによって保護する。手術の後、鎮痛剤（ブプレノルフィン0.05mg/kg SC（皮下））および抗生物質（エンロフロキサシン10mg/kg SC）を投与する。ラットを回復用ケージ内で2時間観察し、次いで、それらが技官によって連続的にモニターされる動物ケア設備に移す。術後、ブプレノルフィン（0.5mg/kg SC）を、痛みに対して、それぞれの13日間の8日間（8 resp. 13 days）、1日2回与える。手術の3日後（3日目）に、虚血プロトコールを開始する。実験プロトコールのそれぞれの10日間の5日後（それぞれの13日間の8日目）（モジュール1Aおよび2Aにおいてのみ）、ラットに麻酔をかけ、かつ正中開胸によって胸部を開く。マイクロCT群では、心臓を直ちに摘出する。最終的な梗塞サイズの検出のために、LADを永久に閉塞し（最終的な永久閉塞、FPO）、かつ梗塞サイズをTTC染色により測定する。
1.2. ラット心臓に対するミニ空気圧式輪なわ閉塞器
ミニバルーン、シースチューブ、縫合糸、およびカテーテルからなるミニ空気圧式輪なわ閉塞器を用いる。バルーン（7mm長）は、柔らかいラテックス膜で作られており、バルーン収縮中に冠血管に対して無視できるほどの物理的力しか与えないほど十分に柔軟である。バルーンをアンブレラシース内に取り付ける（直径3.2または4.8mm、長さ12mm；線維性浸潤からバルーンを保護する）。プロリーン（5-0）をLADの周りに通しかつシースに接着させて、心臓に閉塞器を固定し、それにより心筋虚血がバルーン膨張によってもたらされる。膨張容積は小さい（0.2〜0.25mL 大気）が、閉塞は2つの物理的作用：上/下に向かってLADを「波形にすること」および膨張したバルーン/シースによってLADを圧縮することによって起こる。露出させるカテーテル（PE-50）にバルーンを接続する。バルーンの膨張および収縮をラット用ケージの外側から制御する。
ミニバルーン、シースチューブ、縫合糸、およびカテーテルからなるミニ空気圧式輪なわ閉塞器を用いる。バルーン（7mm長）は、柔らかいラテックス膜で作られており、バルーン収縮中に冠血管に対して無視できるほどの物理的力しか与えないほど十分に柔軟である。バルーンをアンブレラシース内に取り付ける（直径3.2または4.8mm、長さ12mm；線維性浸潤からバルーンを保護する）。プロリーン（5-0）をLADの周りに通しかつシースに接着させて、心臓に閉塞器を固定し、それにより心筋虚血がバルーン膨張によってもたらされる。膨張容積は小さい（0.2〜0.25mL 大気）が、閉塞は2つの物理的作用：上/下に向かってLADを「波形にすること」および膨張したバルーン/シースによってLADを圧縮することによって起こる。露出させるカテーテル（PE-50）にバルーンを接続する。バルーンの膨張および収縮をラット用ケージの外側から制御する。
1.3. ECGパラメーターの測定
4つすべてのモジュール（1〜4）において、実験プロトコール（RIP）の始まり（3日目）および最後に（それぞれの13日間の8日目）に、冠閉塞を40秒間実施し（RIPにおける閉塞に相当；6ページを参照されたい）、かつ90分間のFPO中に（それぞれの13日間の8日目）ECGパラメーターを測定して、心拍およびST上昇を調べる。さらに、FPO中に発生している不整脈を判定する。Lown分類に従って、どの動物もある特定のグレードを示す。グレードが高いほど、不整脈はより重度である。全群の平均重症度をより記述的に例証するために、VPBスコアを確定する。それに関して、どのLownグレードも特定の因数を指す（グレード0＝因数0；グレードI＝因数1；グレードII＝因数2；グレードIIIa＝因数3；グレードIIIb＝因数4；グレードVIa＝因数5；グレードVIb＝因数6；およびグレードV＝因数7）。どの群も、各グレードを提示している動物の異なるパーセンテージを有する。それぞれのグレードのパーセンテージに適切な因数を掛け、群全体のVPBスコアに次いでまとめられる個々の結果につながる。結果的に、より高いLownグレードを有する動物の群は、相関的に高いVPBスコアを有する。
4つすべてのモジュール（1〜4）において、実験プロトコール（RIP）の始まり（3日目）および最後に（それぞれの13日間の8日目）に、冠閉塞を40秒間実施し（RIPにおける閉塞に相当；6ページを参照されたい）、かつ90分間のFPO中に（それぞれの13日間の8日目）ECGパラメーターを測定して、心拍およびST上昇を調べる。さらに、FPO中に発生している不整脈を判定する。Lown分類に従って、どの動物もある特定のグレードを示す。グレードが高いほど、不整脈はより重度である。全群の平均重症度をより記述的に例証するために、VPBスコアを確定する。それに関して、どのLownグレードも特定の因数を指す（グレード0＝因数0；グレードI＝因数1；グレードII＝因数2；グレードIIIa＝因数3；グレードIIIb＝因数4；グレードVIa＝因数5；グレードVIb＝因数6；およびグレードV＝因数7）。どの群も、各グレードを提示している動物の異なるパーセンテージを有する。それぞれのグレードのパーセンテージに適切な因数を掛け、群全体のVPBスコアに次いでまとめられる個々の結果につながる。結果的に、より高いLownグレードを有する動物の群は、相関的に高いVPBスコアを有する。
1.4. マイクロCTを用いた冠微小血管イメージング
加えて、マイクロCTをさらなる評価項目として用いて、側枝を撮像する。1つの群のラット（各モジュールにおける各群の3匹のラット；合計36匹のラット）を、マイクロCTを用いた冠血管の可視化のために調製する。ラットにおけるマイクロCT研究のための方法論の修正によって、冠循環に造影剤（黄色のマイクロフィル）を充填する。造影剤の粘性により、毛細血管の充填なしまたは最小限の充填で、冠細動脈レベルまで充填することが可能となる。摘出した心臓に大動脈カニューレを直ちに挿入し、かつ冠循環を85mm Hgで逆行的に灌流する。灌流（2％プロカインを含む25℃〜27℃生理食塩水）を用いて、心筋代謝縮小を回避し、かつ冠血管系を最大限に拡張させる。LVに負荷をかけないために、ポリエチレンチューブを、僧帽弁を通り左心耳（left appendage）を介してLV内に挿入する。温めた造影剤（42℃）を85mmHgの圧力で3分間注射し、一方で灌流圧をモニターする。（黄色のマイクロフィルが）凝固するまで、冷却生理食塩水中（0℃〜4℃）への浸漬によって心臓を冷却する。次いで、心臓を取り出し、4％パラホルムアルデヒド溶液（4℃）中で一晩固定する。全心臓を冠側枝成長のマイクロCTイメージングに用いる。冠血管系をマイクロCTで可視化する。簡潔には、全心臓を、その頂点から底部までの縦軸の周りをおよそ360°、増分1°でスキャンする。本研究において選択された空間分解能は、側副血管のサイズに焦点を合わせるため、かつより小さな血管からのシグナルを最小限に抑えるために、18*18*18m3のボクセルサイズを有する。最後に、CTデータを3D画像として再構成する。これらの画像の主な目的は、動脈−動脈吻合部接続の有無を確証することである。側副血管、すなわち動脈−動脈吻合部接続は、群に対して独立した観察者によって測定される。側副動脈網形態をAmira 5.2.2ソフトウェア（Visage Imaging, Berlin, Germany）で解析する。
加えて、マイクロCTをさらなる評価項目として用いて、側枝を撮像する。1つの群のラット（各モジュールにおける各群の3匹のラット；合計36匹のラット）を、マイクロCTを用いた冠血管の可視化のために調製する。ラットにおけるマイクロCT研究のための方法論の修正によって、冠循環に造影剤（黄色のマイクロフィル）を充填する。造影剤の粘性により、毛細血管の充填なしまたは最小限の充填で、冠細動脈レベルまで充填することが可能となる。摘出した心臓に大動脈カニューレを直ちに挿入し、かつ冠循環を85mm Hgで逆行的に灌流する。灌流（2％プロカインを含む25℃〜27℃生理食塩水）を用いて、心筋代謝縮小を回避し、かつ冠血管系を最大限に拡張させる。LVに負荷をかけないために、ポリエチレンチューブを、僧帽弁を通り左心耳（left appendage）を介してLV内に挿入する。温めた造影剤（42℃）を85mmHgの圧力で3分間注射し、一方で灌流圧をモニターする。（黄色のマイクロフィルが）凝固するまで、冷却生理食塩水中（0℃〜4℃）への浸漬によって心臓を冷却する。次いで、心臓を取り出し、4％パラホルムアルデヒド溶液（4℃）中で一晩固定する。全心臓を冠側枝成長のマイクロCTイメージングに用いる。冠血管系をマイクロCTで可視化する。簡潔には、全心臓を、その頂点から底部までの縦軸の周りをおよそ360°、増分1°でスキャンする。本研究において選択された空間分解能は、側副血管のサイズに焦点を合わせるため、かつより小さな血管からのシグナルを最小限に抑えるために、18*18*18m3のボクセルサイズを有する。最後に、CTデータを3D画像として再構成する。これらの画像の主な目的は、動脈−動脈吻合部接続の有無を確証することである。側副血管、すなわち動脈−動脈吻合部接続は、群に対して独立した観察者によって測定される。側副動脈網形態をAmira 5.2.2ソフトウェア（Visage Imaging, Berlin, Germany）で解析する。
1.5. 実験プロトコール
以下のプロトコール：2時間20分の間、20分おきに40秒間の閉塞、その後に5時間40分の間の「静止」（収縮）の期間が続く、を用いた自動化された閉塞器の膨張によって、反復性虚血プロトコール（RIP）を導入する。この8時間セットを、それぞれの10日間の5日間、1日3回繰り返す（モジュール1Aおよび2Aにおいてのみ）。LADは、カテーテルを介した遠隔の膨張または収縮によって自動的に閉塞される。疑似ラットでは（モジュール1を参照されたい）、バルーンは埋め込まれているが、RIPは適用されない。RIプロトコール下のラットを、3つのモジュール2、3、および4にランダムに分ける。
以下のプロトコール：2時間20分の間、20分おきに40秒間の閉塞、その後に5時間40分の間の「静止」（収縮）の期間が続く、を用いた自動化された閉塞器の膨張によって、反復性虚血プロトコール（RIP）を導入する。この8時間セットを、それぞれの10日間の5日間、1日3回繰り返す（モジュール1Aおよび2Aにおいてのみ）。LADは、カテーテルを介した遠隔の膨張または収縮によって自動的に閉塞される。疑似ラットでは（モジュール1を参照されたい）、バルーンは埋め込まれているが、RIPは適用されない。RIプロトコール下のラットを、3つのモジュール2、3、および4にランダムに分ける。
1.6. 梗塞サイズの検出
最終的な永久閉塞の後、梗塞サイズをTTC染色によって検出する。実験プロトコールのそれぞれの10日間の5日後（モジュール1Aおよび2Aにおいてのみ）、閉塞器を90分間永久に膨張させる。梗塞サイズをTTC染色によって測定する（n＝10/群）。したがって、ラットに麻酔をかけかつECG記録を再度経験させて、閉塞（ST上昇）を確認しかつECGパラメーターおよび不整脈の数を算出する。側枝がない動物では、冠閉塞により、心室性期外収縮、心室頻拍、および心室細動を含めた、全身的血行動態の悪化および不整脈が引き起こされ；十分に発達した側枝を有する動物では、そのような有害作用は認められない。ECGパラメーターを記録し、かつコンピューター化プログラム（Lab chart 7）を用いて解析した。
最終的な永久閉塞の後、梗塞サイズをTTC染色によって検出する。実験プロトコールのそれぞれの10日間の5日後（モジュール1Aおよび2Aにおいてのみ）、閉塞器を90分間永久に膨張させる。梗塞サイズをTTC染色によって測定する（n＝10/群）。したがって、ラットに麻酔をかけかつECG記録を再度経験させて、閉塞（ST上昇）を確認しかつECGパラメーターおよび不整脈の数を算出する。側枝がない動物では、冠閉塞により、心室性期外収縮、心室頻拍、および心室細動を含めた、全身的血行動態の悪化および不整脈が引き起こされ；十分に発達した側枝を有する動物では、そのような有害作用は認められない。ECGパラメーターを記録し、かつコンピューター化プログラム（Lab chart 7）を用いて解析した。
正中開胸によって胸部を開く。心臓を直ちに摘出し、かつ頂点から底部まで房室間溝に平行な2mm厚の横断薄片に分割する。薄片を、1.0％トリフェニルテトラゾリウムクロライド（TTC）および8％デキストランを含有する0.09モル/Lのリン酸ナトリウム緩衝液と37℃で20分間インキュベートする。薄片を10％ホルムアルデヒド中で固定し、次いで、実体顕微鏡上に取り付けたデジタルカメラで撮影する。梗塞を起こしたサイズをコンピューター化面積測定（planmetric）プログラム（Adobe Photoshop）を用いて定量化する。梗塞を起こした面積をTTC陰性組織として同定し（indentified）、かつ左心室（LV）の面積についてのパーセンテージとして表現する。
1.7. テスト化合物に関する詳細
ASA Merck化学物質
間欠的NO（NTG） ニトログリセリン溶液；Nitrolingual akut（登録商標）スプレー、G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Hohenlockstedt, Germany
連続的NO（ISDN遅延型） 二硝酸イソソルビド遅延型丸薬；Nitrosorbon（登録商標）遅延型；G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Hohenlockstedt, Germany
間欠的NOに対するキャリア化合物（NTG-偽薬） Nitrolingual akut（登録商標）スプレーの偽薬溶液、Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Hohenlockstedt, Germany
連続的NOキャリア化合物（ISDN-偽薬） Nitrosorbon（登録商標）遅延型の中性丸薬；G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Hohenlockstedt, Germany
対照緩衝液 PBS（リン酸緩衝生理食塩水）
ASA Merck化学物質
間欠的NO（NTG） ニトログリセリン溶液；Nitrolingual akut（登録商標）スプレー、G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Hohenlockstedt, Germany
連続的NO（ISDN遅延型） 二硝酸イソソルビド遅延型丸薬；Nitrosorbon（登録商標）遅延型；G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Hohenlockstedt, Germany
間欠的NOに対するキャリア化合物（NTG-偽薬） Nitrolingual akut（登録商標）スプレーの偽薬溶液、Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Hohenlockstedt, Germany
連続的NOキャリア化合物（ISDN-偽薬） Nitrosorbon（登録商標）遅延型の中性丸薬；G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Hohenlockstedt, Germany
対照緩衝液 PBS（リン酸緩衝生理食塩水）
1.8. 動物への送達の経路、時点、および濃度
すべての医薬（ASAおよびNTGおよびISDN遅延型）を、後続の装置の閉塞時間に先行して与える。対照緩衝液（PBS）を、最初の2回の閉塞の前に同じ手段で与える。
すべての医薬（ASAおよびNTGおよびISDN遅延型）を、後続の装置の閉塞時間に先行して与える。対照緩衝液（PBS）を、最初の2回の閉塞の前に同じ手段で与える。
間欠的NO（NTG）
新しいテスト溶液を毎朝8時に調製する。シリンジを介して、溶液をバイアルから取り出す。間欠的NO（NTG）を、8時間の時間間隔を有して1日2回与える。ラットの慢性的計装によりかつさらなるストレスを回避するために、頬への適用によってNTGを与える。17.37μgのニトログリセリンを含有する50μlの毎日調製されるテスト溶液（Loscher, W., Ungemach, F.R., Kroker, R., 1998, Blackwell Science, 3rd editionに従った、用量/動物［mg］＝代謝性体重［kg0,75］*ヒト用量［mg/kg］*再計算因数［kg/kg0,75］という式によって算出される、0.8mgのヒト用量に相当）を、モジュール1、2、および4において頬への適用を通じて投与する。適用の時点は、午前9時および午後5時におけるバルーン膨張のすぐ前を先行し、ゆえに採用された側副動脈に対して最大効果を有する。この濃縮液を、投与の直前に上記の反応バイアルから取り出す。キャリア化合物溶液は、テスト溶液の調製のためのストック溶液としての役割を果たした。
新しいテスト溶液を毎朝8時に調製する。シリンジを介して、溶液をバイアルから取り出す。間欠的NO（NTG）を、8時間の時間間隔を有して1日2回与える。ラットの慢性的計装によりかつさらなるストレスを回避するために、頬への適用によってNTGを与える。17.37μgのニトログリセリンを含有する50μlの毎日調製されるテスト溶液（Loscher, W., Ungemach, F.R., Kroker, R., 1998, Blackwell Science, 3rd editionに従った、用量/動物［mg］＝代謝性体重［kg0,75］*ヒト用量［mg/kg］*再計算因数［kg/kg0,75］という式によって算出される、0.8mgのヒト用量に相当）を、モジュール1、2、および4において頬への適用を通じて投与する。適用の時点は、午前9時および午後5時におけるバルーン膨張のすぐ前を先行し、ゆえに採用された側副動脈に対して最大効果を有する。この濃縮液を、投与の直前に上記の反応バイアルから取り出す。キャリア化合物溶液は、テスト溶液の調製のためのストック溶液としての役割を果たした。
間欠的NOに対するキャリア化合物（NTG-偽薬）
キャリア化合物を、間欠的NOと同一の手段で投与する。
キャリア化合物を、間欠的NOと同一の手段で投与する。
連続的NO（ISDN遅延型）
長期にわたるNO送達のための医薬（遅延型調製物二硝酸イソソルビド＝長時間作用型ニトレートISDN）を、1日あたり遅延型丸薬1×として送達する。遅延型調製物に関して、2.6mg ISDN/ラットという投薬量のISDNを選定する。したがって、13mgの丸薬を0.5mlの飲料水中に懸濁し、かつ毎朝午前9時に強制飼養によって適用する（2mg/kg/bw（体重）のヒト用量に相当する量）。
長期にわたるNO送達のための医薬（遅延型調製物二硝酸イソソルビド＝長時間作用型ニトレートISDN）を、1日あたり遅延型丸薬1×として送達する。遅延型調製物に関して、2.6mg ISDN/ラットという投薬量のISDNを選定する。したがって、13mgの丸薬を0.5mlの飲料水中に懸濁し、かつ毎朝午前9時に強制飼養によって適用する（2mg/kg/bw（体重）のヒト用量に相当する量）。
連続的NOキャリア化合物（ISDN-偽薬）
キャリア化合物を、連続的NOと同一の手段で投与する。
キャリア化合物を、連続的NOと同一の手段で投与する。
間欠的NO＋ASA（アセチルサリチル酸）
ラット1匹あたり、0.5mlの飲料水中に溶解された2.22mgのASAを、毎朝午前9時30分に強制飼養により胃内に直接与える。ラット1匹あたり2.22mgのASA（6.34mg/kg bw）というASA濃度は、100mg/日のヒト投薬量と相関する。
ラット1匹あたり、0.5mlの飲料水中に溶解された2.22mgのASAを、毎朝午前9時30分に強制飼養により胃内に直接与える。ラット1匹あたり2.22mgのASA（6.34mg/kg bw）というASA濃度は、100mg/日のヒト投薬量と相関する。
1.9. 動物および群
1群あたり10匹のラット（FPO＝梗塞を誘導する最終的な永久閉塞）。群d：3匹のさらなる動物を同じ医薬、ならびに対応する群a、b、およびcのようなライゲーションスキームで処理するがFPOなし。1モジュールあたりこれら9匹の動物をマイクロCT画像に用いる。
1群あたり10匹のラット（FPO＝梗塞を誘導する最終的な永久閉塞）。群d：3匹のさらなる動物を同じ医薬、ならびに対応する群a、b、およびcのようなライゲーションスキームで処理するがFPOなし。1モジュールあたりこれら9匹の動物をマイクロCT画像に用いる。
モジュール1：疑似操作（RIPなし）：
A. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの対照緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水PBS） n＝20
1. n＝10：「5日間 疑似 PBS」
2. n＝10：「10日間 疑似 PBS」
B. NOなしのキャリア化合物＋梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 疑似 NTG-偽薬」
C. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありのNTG
n＝10：「5日間 疑似 NTG」
D. マイクロCT画像用 n＝12、A1.）n＝3 A2.）n＝3 B）n＝3 C）n＝3
合計：n＝52
A. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの対照緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水PBS） n＝20
1. n＝10：「5日間 疑似 PBS」
2. n＝10：「10日間 疑似 PBS」
B. NOなしのキャリア化合物＋梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 疑似 NTG-偽薬」
C. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありのNTG
n＝10：「5日間 疑似 NTG」
D. マイクロCT画像用 n＝12、A1.）n＝3 A2.）n＝3 B）n＝3 C）n＝3
合計：n＝52
モジュール2：間欠的NO：
A. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの間欠的対照緩衝液 n＝20
1. n＝10：「5日間 RIP PBS」
2. n＝10：「10日間 RIP PBS」
B. 間欠的キャリア化合物＋梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP NTG-偽薬」
C. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの間欠的NTG
n＝10：「5日間 RIP NTG」
D. マイクロCT画像用 n＝12、A1.）n＝3 A2.）n＝3 B）n＝3 C）n＝3
合計：n＝52
A. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの間欠的対照緩衝液 n＝20
1. n＝10：「5日間 RIP PBS」
2. n＝10：「10日間 RIP PBS」
B. 間欠的キャリア化合物＋梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP NTG-偽薬」
C. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの間欠的NTG
n＝10：「5日間 RIP NTG」
D. マイクロCT画像用 n＝12、A1.）n＝3 A2.）n＝3 B）n＝3 C）n＝3
合計：n＝52
モジュール3：連続的NO：
A. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの連続的対照緩衝液（飲料水）
（n＝10）：「5日間 RIP DW」
B. 連続的キャリア化合物＋梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP ISDN-偽薬」
C. 連続的NO 梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP ISDN」
D. マイクロCT画像用 n＝9、A.）n＝3 B.）n＝3 C.）n＝3
合計：n＝(39)
A. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの連続的対照緩衝液（飲料水）
（n＝10）：「5日間 RIP DW」
B. 連続的キャリア化合物＋梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP ISDN-偽薬」
C. 連続的NO 梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP ISDN」
D. マイクロCT画像用 n＝9、A.）n＝3 B.）n＝3 C.）n＝3
合計：n＝(39)
モジュール4：間欠的NO＋ASA：
A. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの間欠的対照緩衝液＋ASA
n＝10：「5日間 RIP PBS＋ASA」
B. 間欠的NOキャリア化合物＋ASA＋梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP NTG-偽薬＋ASA」
C. 間欠的NTG＋ASA 梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP NTG＋ASA」
D. マイクロCT画像用 n＝9、A.）n＝3 B.）n＝3 C.）n＝3
合計：n＝39
A. 梗塞サイズ検出のための機能的FPOありの間欠的対照緩衝液＋ASA
n＝10：「5日間 RIP PBS＋ASA」
B. 間欠的NOキャリア化合物＋ASA＋梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP NTG-偽薬＋ASA」
C. 間欠的NTG＋ASA 梗塞サイズ検出のための機能的FPO
n＝10：「5日間 RIP NTG＋ASA」
D. マイクロCT画像用 n＝9、A.）n＝3 B.）n＝3 C.）n＝3
合計：n＝39
2. 統計解析
すべてのデータは平均±SDとして与えられている。グラフは平均±SEMとして示されている。ST部分上昇、梗塞サイズ、および血管直径を測定することによって得られた結果を、SPSS 20ソフトウェアパッケージ（IBM SPSS Statistics, NY, USA）を用いて統計的有意性について解析する。偽発見率FDR補正を有するANOVAを用いる。FDR手順を用いた多重テストに対してp値を調整し、p≦0.05という実験全体の有意性を達成する。FDRは帰無仮説の数を考慮しており、Bonferroni補正と比較して統計的検出力（statistical power）を増大させることが示されている。
すべてのデータは平均±SDとして与えられている。グラフは平均±SEMとして示されている。ST部分上昇、梗塞サイズ、および血管直径を測定することによって得られた結果を、SPSS 20ソフトウェアパッケージ（IBM SPSS Statistics, NY, USA）を用いて統計的有意性について解析する。偽発見率FDR補正を有するANOVAを用いる。FDR手順を用いた多重テストに対してp値を調整し、p≦0.05という実験全体の有意性を達成する。FDRは帰無仮説の数を考慮しており、Bonferroni補正と比較して統計的検出力（statistical power）を増大させることが示されている。
3. 結果
3.1 最終的な永久閉塞
LAD閉塞により、側副血管の機能についての予測的研究が可能となった。そのような血管は、冠閉塞後に虚血の危険性がある心筋組織を保護し得る。
3.1 最終的な永久閉塞
LAD閉塞により、側副血管の機能についての予測的研究が可能となった。そのような血管は、冠閉塞後に虚血の危険性がある心筋組織を保護し得る。
RIプロトコールの最後に、すべての群の1つの亜群において永久LAD閉塞を実施し、かつST部分上昇および心室性不整脈を調べるためのECGパラメーターを測定する。永久閉塞の90分後に、梗塞を起こした面積を判定する。
3.2 ECG解析
LAD閉塞によって開始された虚血の心電図兆候は、側副血管が存在している場合、それほど顕著ではない。
LAD閉塞によって開始された虚血の心電図兆候は、側副血管が存在している場合、それほど顕著ではない。
3.3 ST部分上昇
LAD閉塞中、ST部分上昇の大きさと側枝供給の程度との間には逆相関が存在する。側枝機能は、急性冠閉塞中の虚血に対するST部分応答の方向についての重要な決定因子である。急性LAD閉塞中の可逆性ST部分上昇は、不充分な側副動脈機能に関係している。可逆性ST部分下降を有する患者では、冠側枝機能はより良好であるように見え、かつ結果として、より低い虚血結果を示す。
LAD閉塞中、ST部分上昇の大きさと側枝供給の程度との間には逆相関が存在する。側枝機能は、急性冠閉塞中の虚血に対するST部分応答の方向についての重要な決定因子である。急性LAD閉塞中の可逆性ST部分上昇は、不充分な側副動脈機能に関係している。可逆性ST部分下降を有する患者では、冠側枝機能はより良好であるように見え、かつ結果として、より低い虚血結果を示す。
90分間の閉塞中、「10日間 疑似 PBS」におけるST部分上昇は、「10日間 RIP PBS」群と比較して有意により高い（10日間 疑似、n＝7：0.124±0.039mV；10日間 RIP、n＝7：0.055±0.033mV）。対照的に、「5日間 疑似 PBS」におけるST部分上昇は、「5日間 RIP PBS」群と同程度である（5日間 疑似、n＝8：0.134±0.034mV；5日間 RIP、n＝8：0.104±0.016mV）（図1および2）。
モジュール1：疑似操作（RIPなし）
3つの疑似群の間に有意性は存在しない（5日間 疑似 PBS、n＝8：0.134±0.034mV；5日間 疑似 NTG-偽薬、n＝6：0.131±0.043mV；5日間 疑似 NTG、n＝7：0.124±0.058mV）（図3および4）。
3つの疑似群の間に有意性は存在しない（5日間 疑似 PBS、n＝8：0.134±0.034mV；5日間 疑似 NTG-偽薬、n＝6：0.131±0.043mV；5日間 疑似 NTG、n＝7：0.124±0.058mV）（図3および4）。
モジュール2：間欠的NO（NTG）
NTG群（「5日間 RIP NTG」）において、ST上昇は、PBS群と比較して有意に減少する（5日間 RIP PBS、n＝8：0.104±0.016mV；5日間 RIP NTG、n＝7：0.052±0.030mV）。PBS群とNTG-偽薬群との間に有意性は存在しない（5日間 NTG-偽薬：n＝6；0.096±0.061mV）（図5および6）。
NTG群（「5日間 RIP NTG」）において、ST上昇は、PBS群と比較して有意に減少する（5日間 RIP PBS、n＝8：0.104±0.016mV；5日間 RIP NTG、n＝7：0.052±0.030mV）。PBS群とNTG-偽薬群との間に有意性は存在しない（5日間 NTG-偽薬：n＝6；0.096±0.061mV）（図5および6）。
モジュール3：連続的NO（ISDN遅延型）
ISDN群（「5日間 RIP ISDN」）におけるST部分上昇は、PBS群と比較して減少する（5日間 RIP PBS、n＝8：0.104±0.016mV；5日間 RIP ISDN、n＝7：0.062±0.027mV）が、PBS群とISDN-偽薬群との間には同様に有意性は存在しない（5日間 ISDN-偽薬、n＝7：0.110±0.069mV）（図7および8）。
ISDN群（「5日間 RIP ISDN」）におけるST部分上昇は、PBS群と比較して減少する（5日間 RIP PBS、n＝8：0.104±0.016mV；5日間 RIP ISDN、n＝7：0.062±0.027mV）が、PBS群とISDN-偽薬群との間には同様に有意性は存在しない（5日間 ISDN-偽薬、n＝7：0.110±0.069mV）（図7および8）。
モジュール4：間欠的NO＋ASA
PBSおよびASAで処理された群におけるST部分上昇は、PBS対照群と比較してより高い（5日間 RIP ASA＋PBS、n＝7：0.138±0.098mV；5日間 RIP PBS、n＝8：0.104±0.016mV）が、ASA＋NTG-偽薬群との間には同様に有意性は存在しない（5日間 RIP ASA＋NTG-偽薬、n＝6：0.144±0.091mV）。ASA＋NTG群において、ST上昇は、ASAおよびPBSで処理された群と比較して減少する（5日間 RIP NTG＋ASA、n＝7：0.088±0.071mV）（図9および10）。
PBSおよびASAで処理された群におけるST部分上昇は、PBS対照群と比較してより高い（5日間 RIP ASA＋PBS、n＝7：0.138±0.098mV；5日間 RIP PBS、n＝8：0.104±0.016mV）が、ASA＋NTG-偽薬群との間には同様に有意性は存在しない（5日間 RIP ASA＋NTG-偽薬、n＝6：0.144±0.091mV）。ASA＋NTG群において、ST上昇は、ASAおよびPBSで処理された群と比較して減少する（5日間 RIP NTG＋ASA、n＝7：0.088±0.071mV）（図9および10）。
3.4. 心室性不整脈
心室性期外収縮（VPB）の重要性は、心臓突然死の危険性の増大とのそれらの潜在的関連性から生じる。VPBは、Lown分類に従って層別化された。高いLownグレードは、急性心筋梗塞後の死亡を予測することが示されている。
グレード0：心室異所性拍動なし
グレードI：散発性、孤立性VPB
グレードII：多発性VPB（＞1回/分間または30回/時間）
グレードIII：多形性VPB
（a）VPB
（b）双形（Bigenimus）
グレードIV：反復性VPB
（a）二連発
（b）多連発（Salvos）
グレードV：早期性VPB
心室性期外収縮（VPB）の重要性は、心臓突然死の危険性の増大とのそれらの潜在的関連性から生じる。VPBは、Lown分類に従って層別化された。高いLownグレードは、急性心筋梗塞後の死亡を予測することが示されている。
グレード0：心室異所性拍動なし
グレードI：散発性、孤立性VPB
グレードII：多発性VPB（＞1回/分間または30回/時間）
グレードIII：多形性VPB
（a）VPB
（b）双形（Bigenimus）
グレードIV：反復性VPB
（a）二連発
（b）多連発（Salvos）
グレードV：早期性VPB
モジュール1：疑似操作（RIPなし）
「5日間 疑似 PBS」群では、ラットの87.5％が分類IVbの不整脈、および12.5％が分類IVaを有する。「5日間 疑似 NTG-偽薬」群では、83.3％がIVbの不整脈、および16.7％が分類IVaを有し、かつ「5日間 疑似 NTG」群では、85.7％がIVbの不整脈、および14.3％が分類IIIaの不整脈を有する（図11）。
「5日間 疑似 PBS」群では、ラットの87.5％が分類IVbの不整脈、および12.5％が分類IVaを有する。「5日間 疑似 NTG-偽薬」群では、83.3％がIVbの不整脈、および16.7％が分類IVaを有し、かつ「5日間 疑似 NTG」群では、85.7％がIVbの不整脈、および14.3％が分類IIIaの不整脈を有する（図11）。
モジュール2：間欠的NO（NTG）
「5日間 RIP PBS」群では、ラットの75.0％が分類IVbの不整脈、12.5％がIVa、および12.5％が分類0を有する。「5日間 RIP NTG-偽薬」群に関しては、ラットの50.0％が分類IVbの不整脈、16.7％がIVa、16.7％が分類IIIb、および16.7％が分類0の不整脈を示した。興味深いことに、「5日間 RIP NTG」群は、42.9％が分類IVbの不整脈、および57.1％が分類0の不整脈を示す（図12）。
「5日間 RIP PBS」群では、ラットの75.0％が分類IVbの不整脈、12.5％がIVa、および12.5％が分類0を有する。「5日間 RIP NTG-偽薬」群に関しては、ラットの50.0％が分類IVbの不整脈、16.7％がIVa、16.7％が分類IIIb、および16.7％が分類0の不整脈を示した。興味深いことに、「5日間 RIP NTG」群は、42.9％が分類IVbの不整脈、および57.1％が分類0の不整脈を示す（図12）。
モジュール3：連続的NO（ISDN遅延型）
「5日間 ISDN-偽薬」群では、ラットの57.1％が分類IVbの不整脈、14.3％が分類IVa、および28.6％が分類IIIbを有する。「5日間 RIP ISDN」群は、57.1％が分類IVb、28.6％が分類IIIb、および14.3％が分類0の不整脈を有する、より重症度の低い不整脈を示す（図13）。
「5日間 ISDN-偽薬」群では、ラットの57.1％が分類IVbの不整脈、14.3％が分類IVa、および28.6％が分類IIIbを有する。「5日間 RIP ISDN」群は、57.1％が分類IVb、28.6％が分類IIIb、および14.3％が分類0の不整脈を有する、より重症度の低い不整脈を示す（図13）。
モジュール4：間欠的NO＋ASA
「5日間 RIP ASA＋PBS」群、ASS＋NTG-偽薬で処理された群、および「5日間 RIP ASS＋NTG」群では、ラットの83.3％が分類IVbの不整脈、および16.7％が分類IIIaを持つ（図14）。
「5日間 RIP ASA＋PBS」群、ASS＋NTG-偽薬で処理された群、および「5日間 RIP ASS＋NTG」群では、ラットの83.3％が分類IVbの不整脈、および16.7％が分類IIIaを持つ（図14）。
群ごとの各Lownグレードのパーセンテージに関して、VBPスコアを確定することができる。より高いグレードを示す動物が多いほど、VBPスコアはより高い（図15）。
図15：VPBスコア
図15：VPBスコア
（表１）VPBスコア
3.5. 梗塞サイズ
90分間のLAD閉塞および20分間の再灌流の後に、梗塞サイズを解析した。
90分間のLAD閉塞および20分間の再灌流の後に、梗塞サイズを解析した。
「10日間 RIP PBS」群は、「10日間 疑似 PBS」群と比較して、有意により小さな梗塞面積を有する（10日間 RIP PBS、n＝6：6.57±3.26％；10日間 疑似 PBS、n＝7：13.71±6.04％）。両方の5日間群の間に有意性は存在しない（5日間 疑似 PBS、n＝8：13.36±5.22％；5日間 RIP PBS、n＝8：11.05±5.12％）（図16）。
モジュール1：疑似操作（RIPなし）
3つの疑似群の間に有意性は存在しない（5日間 疑似 PBS、n＝8：13.36±5.22％；5日間 疑似 NTG-偽薬、n＝6：14.21±5.79％；5日間 疑似 NTG、n＝7：14.09±5.18％）（図17）。
3つの疑似群の間に有意性は存在しない（5日間 疑似 PBS、n＝8：13.36±5.22％；5日間 疑似 NTG-偽薬、n＝6：14.21±5.79％；5日間 疑似 NTG、n＝7：14.09±5.18％）（図17）。
モジュール2：間欠的NO（NTG）
「5日間 RIP PBS」と比較して、「5日間 RIP NTG」群では有意により小さな梗塞面積が観察される（5日間 RIP PBS、n＝8：11.05±5.12％；5日間 RIP NTG、n＝7：3.61±2.08％）。PBS群とNTG-偽薬群との間に有意性は存在しない（5日間 NTG-偽薬：n＝6；9.80±6.79％）（図18）。
「5日間 RIP PBS」と比較して、「5日間 RIP NTG」群では有意により小さな梗塞面積が観察される（5日間 RIP PBS、n＝8：11.05±5.12％；5日間 RIP NTG、n＝7：3.61±2.08％）。PBS群とNTG-偽薬群との間に有意性は存在しない（5日間 NTG-偽薬：n＝6；9.80±6.79％）（図18）。
モジュール3：連続的NO（ISDN遅延型）
ISDN群（「5日間 RIP ISDN」）における梗塞サイズは、PBS群（5日間 RIP PBS、n＝8：11.05±5.12％；5日間 RIP ISDN、n＝7：7.59±4.38％）、ならびにISDN-偽薬群（5日間 ISDN-偽薬、n＝6：9.97±3.65％）と比較してより小さい（図19）。
ISDN群（「5日間 RIP ISDN」）における梗塞サイズは、PBS群（5日間 RIP PBS、n＝8：11.05±5.12％；5日間 RIP ISDN、n＝7：7.59±4.38％）、ならびにISDN-偽薬群（5日間 ISDN-偽薬、n＝6：9.97±3.65％）と比較してより小さい（図19）。
モジュール4：間欠的NO＋ASA
ASAで処理された群（「5日間 ASA＋PBS」）における梗塞サイズは、PBS対照群（5日間 RIP ASA＋PBS、n＝6：12.51±3.05％；5日間 RIP PBS、n＝8：11.05±5.12％）、ならびにASA＋NTG-偽薬群（5日間 RIP ASA＋NTG-偽薬、n＝6：13.92±1.71％）と比較してごくわずかに増大する。ASA＋NTG群とASAおよびPBSで処理された群との間に差異は存在しない（図20）。しかしながら、NTG群における梗塞面積は、ASA＋NTG群と比較して有意により小さい（5日間 RIP NTG、n＝7：3.61±2.08％；5日間 RIP NTG＋ASS、n＝6：13.00±3.82％）（図20）。
ASAで処理された群（「5日間 ASA＋PBS」）における梗塞サイズは、PBS対照群（5日間 RIP ASA＋PBS、n＝6：12.51±3.05％；5日間 RIP PBS、n＝8：11.05±5.12％）、ならびにASA＋NTG-偽薬群（5日間 RIP ASA＋NTG-偽薬、n＝6：13.92±1.71％）と比較してごくわずかに増大する。ASA＋NTG群とASAおよびPBSで処理された群との間に差異は存在しない（図20）。しかしながら、NTG群における梗塞面積は、ASA＋NTG群と比較して有意により小さい（5日間 RIP NTG、n＝7：3.61±2.08％；5日間 RIP NTG＋ASS、n＝6：13.00±3.82％）（図20）。
3.6. マイクロCTを用いた冠微小血管イメージング
側副動脈は、主幹動脈に平行して走っている既存の血管である。主幹動脈が閉塞した場合、短い期間（本RIP中の40秒間）でさえ、側枝が血液供給を引き継ぐ。結果として、このエリア（ROI、関心対象区域）における側副動脈は、長さを（らせん状パターンによってはっきりと目に見える）、かつ最も顕著にはそれらの直径を成長させ始める。そこで、本発明者らは、ROIにおける側枝の直径を測定した。
側副動脈は、主幹動脈に平行して走っている既存の血管である。主幹動脈が閉塞した場合、短い期間（本RIP中の40秒間）でさえ、側枝が血液供給を引き継ぐ。結果として、このエリア（ROI、関心対象区域）における側副動脈は、長さを（らせん状パターンによってはっきりと目に見える）、かつ最も顕著にはそれらの直径を成長させ始める。そこで、本発明者らは、ROIにおける側枝の直径を測定した。
モジュール1：疑似操作（RIPなし）
3つの疑似群の間に有意性は存在しない（5日間 疑似 PBS、n＝3：82.7±3.7μm；5日間 疑似 NTG-偽薬、n＝3：89.6μm±10.6μm；5日間 疑似 NTG、n＝3：86.8±9.0μm）（図22および26）。
3つの疑似群の間に有意性は存在しない（5日間 疑似 PBS、n＝3：82.7±3.7μm；5日間 疑似 NTG-偽薬、n＝3：89.6μm±10.6μm；5日間 疑似 NTG、n＝3：86.8±9.0μm）（図22および26）。
モジュール2：間欠的NO（NTG）
「5日間 RIP PBS」と比較して、「5日間 RIP NTG」群におけるROIでの側枝の直径は有意に増大する（5日間 RIP PBS、n＝3：129.8±6.9μm；5日間 RIP NTG、n＝3：158.4±9.2μm）。PBS群とNTG-偽薬群との間に差異は存在しない（5日間 NTG-偽薬：n＝3；127.0±12.1μm）（図23および26）。
「5日間 RIP PBS」と比較して、「5日間 RIP NTG」群におけるROIでの側枝の直径は有意に増大する（5日間 RIP PBS、n＝3：129.8±6.9μm；5日間 RIP NTG、n＝3：158.4±9.2μm）。PBS群とNTG-偽薬群との間に差異は存在しない（5日間 NTG-偽薬：n＝3；127.0±12.1μm）（図23および26）。
モジュール3：連続的NO（ISDN遅延型）
ISDN群（「5日間 RIP ISDN」）における側枝の直径は、PBS群（5日間 RIP PBS、n＝3：129.8±6.9μm；5日間 RIP ISDN、n＝3：148.2±11.3μm）と比較して、ならびにISDN-偽薬群（5日間 ISDN-偽薬、n＝3：133.0±11.5μm）と比較して増進する（図24および26）。
ISDN群（「5日間 RIP ISDN」）における側枝の直径は、PBS群（5日間 RIP PBS、n＝3：129.8±6.9μm；5日間 RIP ISDN、n＝3：148.2±11.3μm）と比較して、ならびにISDN-偽薬群（5日間 ISDN-偽薬、n＝3：133.0±11.5μm）と比較して増進する（図24および26）。
モジュール4：間欠的NO＋ASA
PBSおよびASAで処理された群における直径は、PBS対照群と比較して有意により小さい（5日間 RIP PBS＋ASA、n＝3：102.5±8.0μm；5日間 RIP PBS、n＝3：129.8±6.9μm）が、ASA＋NTG-偽薬群と比較して有意性は存在しない（5日間 NTG-偽薬＋ASA、n＝3：97.1±8.6μm）。ASA＋NTG群では、直径は、PBSおよびASAで処理された群と比較して有意に増大する（5日間 RIP ASA＋NTG、n＝3：124.4±5.6μm）（図25および26）。
PBSおよびASAで処理された群における直径は、PBS対照群と比較して有意により小さい（5日間 RIP PBS＋ASA、n＝3：102.5±8.0μm；5日間 RIP PBS、n＝3：129.8±6.9μm）が、ASA＋NTG-偽薬群と比較して有意性は存在しない（5日間 NTG-偽薬＋ASA、n＝3：97.1±8.6μm）。ASA＋NTG群では、直径は、PBSおよびASAで処理された群と比較して有意に増大する（5日間 RIP ASA＋NTG、n＝3：124.4±5.6μm）（図25および26）。
4. 結論
本発明者らは、それぞれがRIP（反復性虚血プロトコール）を含まない「10日間 疑似 PBS」および「5日間 疑似 PBS」群、ならびにそれぞれが5日間および10日間のRIPを含む「10日間 RIP PBS」および「5日間 RIP PBS」群を調べた。
本発明者らは、それぞれがRIP（反復性虚血プロトコール）を含まない「10日間 疑似 PBS」および「5日間 疑似 PBS」群、ならびにそれぞれが5日間および10日間のRIPを含む「10日間 RIP PBS」および「5日間 RIP PBS」群を調べた。
90分間の永久LAD閉塞（FPO、最終的な永久閉塞）後の梗塞容積の測定により、「10日間 疑似」群におけるよりも、10日間 RIP群における有意により小さな梗塞面積が明らかとなった。対照的に、5日間のRIP後では、疑似群およびRIP群において差異は明白にならなかった。
さらに、本発明者らは、初めて、検査および評価のためにECGパラメーターを用いた。本発明者らは、LADのFPO後の最大ST上昇が、「5日間 RIP PBS」群と疑似群との間で決定的な差異をまだ示さないことを見出した。しかしながら、10日間後、ST上昇は、RIP群において有意に減少した。
FPO中のST上昇測定とは別に、本発明者らは、差別化した手段で不整脈を解析しかつ評価することができた。
ラットRMIモデルの特徴についてのこれらの新規な洞察に基づき、本発明者らは、動脈新生の期待される刺激の場合には5日間のRIPを用いることを決定した。10日間のRIP後のST上昇増進の程度および梗塞容積は、まだ5日間のRIP以内に動脈原性促進物質を用いて獲得され得る。
これにより、梗塞容積測定についての本発明者らの結果を承認し得るさらなるパラメーターが提供される。
NTG溶液の間欠的適用（頬粘膜に1日2回）は、対照群と比較して、FPO中のラット心臓の深刻な不整脈を減少させた。加えて、梗塞容積は、対照群と比較して、90分間のFPO後に50％を上回って減少する。この梗塞サイズの低下は、10日間のRIPに対して設定された対照では獲得さえされ得ない。さらに、NTG溶液での処理は、FPO中のST上昇を有意に減衰させた。μCT解析に基づき、有意に肥大した側副動脈が測定可能であった。
ISDN遅延型でのラットの処理（胃内に1日1回）も、FPO中のST上昇の減少、より少ない不整脈、および梗塞容積の低下につながった。しかしながら、これらの梗塞パラメーターの改善は、NTG処理と比べてそれほど明確ではない。さらに、それらはいかなる有意性も示さなかった。
対照と比較して、ASAでの処理は、損なわれた側枝成長によるECGパラメーターの減退および梗塞容積の増大を示した。動脈新生に対するASAのこれらの負の効果はすでに公知である。興味深いことに、それらは、さらなるNTG処理（頬粘膜に1日2回）により消失し得る。ゆえに、側枝直径はROIにおいて肥大し、かつECGパラメーターは増進した。それにもかかわらず、FPO後の梗塞容積は低下を示さなかった。
疑似群は、互いの間で異ならなかった。
さらに、偽薬群とそれらの対応する対照群との間に測定された差異は存在しなかった。
結論として、提示された結果は、NTG溶液での間欠的処理が、実験的に誘導された心筋梗塞のサイズを減少させることを示している。加えて、心律動に対する効果は向上し得る。これらの洞察は、臨床的局面にとって際立って適切である。
実施例2
臨床研究
本研究は、慢性安定CADを有する患者における、対症治療のための医師により制御された監視下での標準化運動プログラムの効果、動脈新生能の機能的改善および増強を検証することを目的とする。
臨床研究
本研究は、慢性安定CADを有する患者における、対症治療のための医師により制御された監視下での標準化運動プログラムの効果、動脈新生能の機能的改善および増強を検証することを目的とする。
1 研究デザイン
1.1 仮説および研究治療群
1.1.1 仮説
I GTNの間欠的適用ありの医師により制御された能動運動トレーニングは、GTNなしの医師により制御された能動運動トレーニングよりも優れている。
（A＋）＞（A−）
II GTNの間欠的適用ありの医師により制御された受動運動トレーニング（CardioAccel（登録商標））は、GTNなしの医師により制御された受動運動トレーニングよりも優れている。
（P＋）＞（P−）
III GTNの間欠的適用ありの保守的CAD療法は、GTNなしの保守的CAD療法よりも優れている。
（C＋）＞（C−）
1.1 仮説および研究治療群
1.1.1 仮説
I GTNの間欠的適用ありの医師により制御された能動運動トレーニングは、GTNなしの医師により制御された能動運動トレーニングよりも優れている。
（A＋）＞（A−）
II GTNの間欠的適用ありの医師により制御された受動運動トレーニング（CardioAccel（登録商標））は、GTNなしの医師により制御された受動運動トレーニングよりも優れている。
（P＋）＞（P−）
III GTNの間欠的適用ありの保守的CAD療法は、GTNなしの保守的CAD療法よりも優れている。
（C＋）＞（C−）
1.1.2 研究治療群
A＋ GTNの間欠的適用ありの医師により制御された能動運動トレーニング
A− 医師により制御された能動運動トレーニング
P＋ GTNの間欠的適用ありの医師により制御された受動運動トレーニング（CardioAccel（登録商標））
P− 医師により制御された受動運動トレーニング（CardioAccel（登録商標））
C＋ GTNの間欠的適用ありの保守的CAD療法
C− 保守的CAD療法
A＋ GTNの間欠的適用ありの医師により制御された能動運動トレーニング
A− 医師により制御された能動運動トレーニング
P＋ GTNの間欠的適用ありの医師により制御された受動運動トレーニング（CardioAccel（登録商標））
P− 医師により制御された受動運動トレーニング（CardioAccel（登録商標））
C＋ GTNの間欠的適用ありの保守的CAD療法
C− 保守的CAD療法
患者は狭心症の場合にはGTNを用いてよいが、研究用途のためのさらなる研究用GTNを供給されるであろう。
GTNの間欠的適用ありの医師により制御された能動運動トレーニング
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。合計6週間の、現在のEACPRガイドラインに詳述されている危険性の層別化、ならびにトレーニング強度の個々の算出および調整の後での、30分間の毎日（月曜日〜金曜日）の身体運動間隔（トレッドミル）（≧1W/kg bw）。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。加えて、運動の開始の2〜5分前に、GTN 0.4mgを投与する。
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。合計6週間の、現在のEACPRガイドラインに詳述されている危険性の層別化、ならびにトレーニング強度の個々の算出および調整の後での、30分間の毎日（月曜日〜金曜日）の身体運動間隔（トレッドミル）（≧1W/kg bw）。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。加えて、運動の開始の2〜5分前に、GTN 0.4mgを投与する。
医師により制御された能動運動トレーニング
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。合計6週間の、現在のEACPRガイドラインに詳述されている危険性の層別化、ならびにトレーニング強度の個々の算出および調整の後での、30分間の毎日（月曜日〜金曜日）の身体運動間隔（トレッドミル）（≧1W/kg bw）。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。合計6週間の、現在のEACPRガイドラインに詳述されている危険性の層別化、ならびにトレーニング強度の個々の算出および調整の後での、30分間の毎日（月曜日〜金曜日）の身体運動間隔（トレッドミル）（≧1W/kg bw）。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。
GTNの間欠的適用ありの医師により制御された受動運動トレーニング（CardioAccel（登録商標））
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。詳述されているような（Arora RR, Chou TM, Jain D, Fleishman B, Crawford L, McKiernan T, Nesto RW. The multicenter study of enhanced external counterpulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exercise-induced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol. 1999 Jun;33(7): 1833-40）、合計6週間の、1日あたり1時間の毎日（月曜日〜金曜日）のCardioAccel（登録商標）治療間隔。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。加えて、運動の開始の2〜5分前に、GTN 0.4mgを投与する。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。詳述されているような（Arora RR, Chou TM, Jain D, Fleishman B, Crawford L, McKiernan T, Nesto RW. The multicenter study of enhanced external counterpulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exercise-induced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol. 1999 Jun;33(7): 1833-40）、合計6週間の、1日あたり1時間の毎日（月曜日〜金曜日）のCardioAccel（登録商標）治療間隔。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。加えて、運動の開始の2〜5分前に、GTN 0.4mgを投与する。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。
医師により制御された受動運動トレーニング（CardioAccel（登録商標））
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。詳述されているような（Arora et al.、上記参照）、合計6週間の、1日あたり1時間の毎日（月曜日〜金曜日）のCardioAccel（登録商標）治療間隔。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。詳述されているような（Arora et al.、上記参照）、合計6週間の、1日あたり1時間の毎日（月曜日〜金曜日）のCardioAccel（登録商標）治療間隔。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。
GTNの間欠的適用ありの保守的CAD療法
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。加えて、1日1回、好ましくは日常生活の自発的活動の開始前に、GTN 0.4mgを投与する。
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。加えて、1日1回、好ましくは日常生活の自発的活動の開始前に、GTN 0.4mgを投与する。
保守的CAD療法
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。
慢性安定狭心症を有する患者に対するケアのための、現在のガイドライン（AHA、ESC）に詳述されている最善の内科的療法および通常診療。狭心症発作の治療のためのGTN使用は許可されている。
1.2 臨床試験デザイン
1.2.1 臨床試験デザイン−概略
研究を、
・予測的な
・ランダム化された
・多施設における（ドイツ会場、米国会場）
臨床試験として設計して、運動能力に対する三硝酸グリセリン（Nitrolingual（登録商標））の効果、動脈原性促進効果の誘導であると提案された病態生理学的メカニズムを評価する。
1.2.1 臨床試験デザイン−概略
研究を、
・予測的な
・ランダム化された
・多施設における（ドイツ会場、米国会場）
臨床試験として設計して、運動能力に対する三硝酸グリセリン（Nitrolingual（登録商標））の効果、動脈原性促進効果の誘導であると提案された病態生理学的メカニズムを評価する。
1.2.2 研究の評価項目
主要
標準化運動トレッドミルテスト（sETT）における、酸素摂取量のピーク容積（最大VO2）および嫌気性閾値時の最大酸素摂取量（AT最大VO2）によって来院3の際に測定される機能的運動能力の、ベースラインからの変化。
主要
標準化運動トレッドミルテスト（sETT）における、酸素摂取量のピーク容積（最大VO2）および嫌気性閾値時の最大酸素摂取量（AT最大VO2）によって来院3の際に測定される機能的運動能力の、ベースラインからの変化。
副次的
（1）標準化運動トレッドミルテスト（sETT）における、＞1mmのST部分下降までの時間によって測定される、運動誘導性虚血までの時間の変化、
（2）心拍数（bpm）を乗じた収縮期血圧（mmHg）として定義される二重積（rate pressure product）（RPP）1によって定量化される、sETTに対する血行動態学的応答の変化。心拍数、血圧、およびST部分トレンドは、J点＋60ミリ秒の時点で電子的に測定される。
（3）1日あたりの狭心症発作の数の変化、
（4）sETTでの運動持続時間の変化、
（5）相対的ピーク勾配指標（RPSI）の変化、
（4）Doppler由来の最大収縮期加速度［最大ACC］の変化、
（5）CCSおよびNYHAの機能状態の変化、
（6）Dukeトレッドミルスコア2の変化、
（7）治療段階中の心血管系事象の発生率の変化、ならびに
（8）主要評価項目と同じであるが、介入期間の1ヶ月後の変化。
（1）標準化運動トレッドミルテスト（sETT）における、＞1mmのST部分下降までの時間によって測定される、運動誘導性虚血までの時間の変化、
（2）心拍数（bpm）を乗じた収縮期血圧（mmHg）として定義される二重積（rate pressure product）（RPP）1によって定量化される、sETTに対する血行動態学的応答の変化。心拍数、血圧、およびST部分トレンドは、J点＋60ミリ秒の時点で電子的に測定される。
（3）1日あたりの狭心症発作の数の変化、
（4）sETTでの運動持続時間の変化、
（5）相対的ピーク勾配指標（RPSI）の変化、
（4）Doppler由来の最大収縮期加速度［最大ACC］の変化、
（5）CCSおよびNYHAの機能状態の変化、
（6）Dukeトレッドミルスコア2の変化、
（7）治療段階中の心血管系事象の発生率の変化、ならびに
（8）主要評価項目と同じであるが、介入期間の1ヶ月後の変化。
1二重積（RPP）とは、心筋酸素消費量（mVO2）の高感度指標である。患者は、最大ST下降時に存在した二重積（RPP）によって区分される。ST下降の非存在下では、最大RPPが記録される。
2Dukeトレッドミルスコアは危険性を算出する；それは、分単位での運動時間−（ミリメートル単位での運動中または運動後のST部分の偏差×5）−（4×狭心症指標、狭心症がない場合には「0」、狭心症が起こった場合には「1」、および狭心症がテストを中断する原因である場合には「2」の値を有する）に等しい。疑われるCADを有する外来患者の中で、低い危険性を示すスコアを有する患者の3分の2が、99％の4年生存率（平均年間死亡率0.25％）を有し、かつ高い危険性を示すスコアを有する者の4％が、79％の4年生存率（平均年間死亡率5％）を有した。スコアは入院患者および外来患者の両方に対してよく機能し、予備データによれば、スコアは男性および女性に対して同様によく機能することが示唆されている［Gibbons et al., 2003 AHA/ACC Guideline］。
2Dukeトレッドミルスコアは危険性を算出する；それは、分単位での運動時間−（ミリメートル単位での運動中または運動後のST部分の偏差×5）−（4×狭心症指標、狭心症がない場合には「0」、狭心症が起こった場合には「1」、および狭心症がテストを中断する原因である場合には「2」の値を有する）に等しい。疑われるCADを有する外来患者の中で、低い危険性を示すスコアを有する患者の3分の2が、99％の4年生存率（平均年間死亡率0.25％）を有し、かつ高い危険性を示すスコアを有する者の4％が、79％の4年生存率（平均年間死亡率5％）を有した。スコアは入院患者および外来患者の両方に対してよく機能し、予備データによれば、スコアは男性および女性に対して同様によく機能することが示唆されている［Gibbons et al., 2003 AHA/ACC Guideline］。
1.2.3 患者
適格患者は、慢性安定CADの治療のための現在のESC/AHAガイドラインに十分に従っている抗狭心症およびCAD療法を登録前に受けており、臨床的に安定でなければならない。
適格患者は、慢性安定CADの治療のための現在のESC/AHAガイドラインに十分に従っている抗狭心症およびCAD療法を登録前に受けており、臨床的に安定でなければならない。
禁止医薬
・長時間作用型ニトレート
・シルデナフィル等
・ステロイドなどの抗炎症化合物（アスピリン以外）またはエタネルセプト等
・長時間作用型ニトレート
・シルデナフィル等
・ステロイドなどの抗炎症化合物（アスピリン以外）またはエタネルセプト等
ランダム化
登録された患者を、能動トレーニング、CardioAccel（登録商標）療法、または通常診療、すなわち現在のガイドラインに従ったベースライン治療の継続、のいずれかを受ける/経験する1:1:1の比率でランダム化する。これらの群内で、患者を、それらの標準的医薬に加えてまたは加えずに、グリセロールトリニトレートを受ける「＋GTN」または「−GTN」群のいずれかに1:1の比率でランダム化する。
登録された患者を、能動トレーニング、CardioAccel（登録商標）療法、または通常診療、すなわち現在のガイドラインに従ったベースライン治療の継続、のいずれかを受ける/経験する1:1:1の比率でランダム化する。これらの群内で、患者を、それらの標準的医薬に加えてまたは加えずに、グリセロールトリニトレートを受ける「＋GTN」または「−GTN」群のいずれかに1:1の比率でランダム化する。
1.2.4 研究の計画、実施（conduction)、および管理
試験は、Arteriogenesis Network Art.Net.によって計画される。
試験は、Arteriogenesis Network Art.Net.によって計画される。
研究の管理は、Arteriogenesis Network Art.Net.によって代行される。
c/o Campus Technologies Freiburg GmbH
フライブルク大学の技術移転
CEO：Prof. Dr. Bernhard Arnolds
Stefan-Meier Strasse 8, 79104 Freiburg（ドイツ）
電話：＋49 (0) 761 203 4990
ファクシミリ：＋49 (0) 761 203 4992
c/o Campus Technologies Freiburg GmbH
フライブルク大学の技術移転
CEO：Prof. Dr. Bernhard Arnolds
Stefan-Meier Strasse 8, 79104 Freiburg（ドイツ）
電話：＋49 (0) 761 203 4990
ファクシミリ：＋49 (0) 761 203 4992
試験の出資者はCTFである。報告構造および報告スキームは、参加施設が割り当てられた後に詳述される。
調査会場
参加施設：未定
質問の場合の連絡先、情報の普及（dissemination of info）
有害事象の場合の連絡先、情報の普及
参加施設：未定
質問の場合の連絡先、情報の普及（dissemination of info）
有害事象の場合の連絡先、情報の普及
1.2.5 研究フローチャートおよびプロトコール
研究フローチャートは図27に付されている。
研究フローチャートは図27に付されている。
1.2.6 治療の割り当て
ランダム化は、実施施設において封筒を介してなされる。層別化は、年齢群、性、および罹患率に従ってなされる。
ランダム化は、実施施設において封筒を介してなされる。層別化は、年齢群、性、および罹患率に従ってなされる。
研究来院は、治験責任医師（investigator）によって実施される。研究施設は、ランダム化を知らない、かつ健康診断（medical examination）ならびにベースライン時および初回の追跡調査時のテストを行う、盲検にされた治験責任医師をあらかじめ割り当てる。
各研究来院時に、患者は、短い標準化された生活の質についての査定用紙（SF-363）に記入するように指示される。
C＋/C−群に割り当てられた患者は、これらの対象はCardioAccel（登録商標）群または運動群が有するような研究職員との定期的接触を有しないため、研究職員による接触を定期的に受けて、潜在的バイアス効果を制御するのを助ける。
1.2.7 研究来院
来院1：適格性スクリーニング（1日目）
・以前の介入、身体検査を含めた医療歴
・登録 はい/いいえ（y/n）
来院1：適格性スクリーニング（1日目）
・以前の介入、身体検査を含めた医療歴
・登録 はい/いいえ（y/n）
来院2：ベースライン来院（14日目（＋3日間）まで）
・1日あたりの狭心症発作の数、CCSおよびNYHA状態についての査定、ならびに自発的身体活動についての査定を含めた、詳細な医療歴および身体検査
・心肺テスト性能を備えた標準的目盛り付きトレッドミル装置でのトレッドミルテスト（修正Naughtonプロトコール）：
機能的運動能力（最大VO2およびAT最大VO2）、＞1mmのST部分下降までの時間によって測定される運動誘導性虚血までの時間、二重積（RPP）、J点＋60ミリ秒の時点で電子的に測定される心拍数、血圧、およびST部分トレンド、運動持続時間、DUKEトレッドミルスコア、個々の患者が達成し得る最大レベルの運動時のVO2として定義される最大VO2とともに、12誘導ECGおよびVO2を含めたバイタルサインの連続的モニタリング（＞1の呼吸比、嫌気性閾値）
・相対的ピーク勾配指標（RPSI）
・Doppler由来の最大収縮期加速度［最大ACC］
・ランダム化
・1日あたりの狭心症発作の数、CCSおよびNYHA状態についての査定、ならびに自発的身体活動についての査定を含めた、詳細な医療歴および身体検査
・心肺テスト性能を備えた標準的目盛り付きトレッドミル装置でのトレッドミルテスト（修正Naughtonプロトコール）：
機能的運動能力（最大VO2およびAT最大VO2）、＞1mmのST部分下降までの時間によって測定される運動誘導性虚血までの時間、二重積（RPP）、J点＋60ミリ秒の時点で電子的に測定される心拍数、血圧、およびST部分トレンド、運動持続時間、DUKEトレッドミルスコア、個々の患者が達成し得る最大レベルの運動時のVO2として定義される最大VO2とともに、12誘導ECGおよびVO2を含めたバイタルサインの連続的モニタリング（＞1の呼吸比、嫌気性閾値）
・相対的ピーク勾配指標（RPSI）
・Doppler由来の最大収縮期加速度［最大ACC］
・ランダム化
臨時の来院（予定されていない）
患者は、彼らの医学的状態に関していつでも研究施設に連絡するように勧告されている。患者は、ランダム化の6週間後における彼らの初回の追跡調査来院のために戻る予定になっている。
患者は、彼らの医学的状態に関していつでも研究施設に連絡するように勧告されている。患者は、ランダム化の6週間後における彼らの初回の追跡調査来院のために戻る予定になっている。
来院3：短期追跡調査（介入期間後の1〜3日間）
・1日あたりの狭心症発作の数、CCSおよびNYHA状態についての査定、ならびに自発的身体活動についての査定を含めた、医療歴および身体検査
・心肺テスト性能を備えた標準的目盛り付きトレッドミル装置でのトレッドミルテスト（修正Naughtonプロトコール）：
機能的運動能力（最大VO2およびAT最大VO2）、＞1mmのST部分下降までの時間によって測定される運動誘導性虚血までの時間、二重積（RPP）、J点＋60ミリ秒の時点で電子的に測定される心拍数、血圧、およびST部分トレンド、運動持続時間、DUKEトレッドミルスコア、個々の患者が達成し得る最大レベルの運動時のVO2として定義される最大VO2とともに、12誘導ECGおよびVO2を含めたバイタルサインの連続的モニタリング（＞1の呼吸比、嫌気性閾値）
・相対的ピーク勾配指標（RPSI）
・Doppler由来の最大収縮期加速度［最大ACC］
・治療段階中の心血管系事象の発生率
・1日あたりの狭心症発作の数、CCSおよびNYHA状態についての査定、ならびに自発的身体活動についての査定を含めた、医療歴および身体検査
・心肺テスト性能を備えた標準的目盛り付きトレッドミル装置でのトレッドミルテスト（修正Naughtonプロトコール）：
機能的運動能力（最大VO2およびAT最大VO2）、＞1mmのST部分下降までの時間によって測定される運動誘導性虚血までの時間、二重積（RPP）、J点＋60ミリ秒の時点で電子的に測定される心拍数、血圧、およびST部分トレンド、運動持続時間、DUKEトレッドミルスコア、個々の患者が達成し得る最大レベルの運動時のVO2として定義される最大VO2とともに、12誘導ECGおよびVO2を含めたバイタルサインの連続的モニタリング（＞1の呼吸比、嫌気性閾値）
・相対的ピーク勾配指標（RPSI）
・Doppler由来の最大収縮期加速度［最大ACC］
・治療段階中の心血管系事象の発生率
来院4：長期追跡調査（介入期間後の1ヶ月）
（本研究項目の合理性は、介入期間後の研究用医薬の長期効果を評価することである。）
・1日あたりの狭心症発作の数、CCSおよびNYHA状態についての査定、ならびに自発的身体活動についての査定を含めた、医療歴および身体検査
・心肺テスト性能を備えた標準的目盛り付きトレッドミル装置でのトレッドミルテスト（修正Naughtonプロトコール）：
機能的運動能力（最大VO2およびAT最大VO2）、＞1mmのST部分下降までの時間によって測定される運動誘導性虚血までの時間、二重積（RPP）、J点＋60ミリ秒の時点で電子的に測定される心拍数、血圧、およびST部分トレンド、運動持続時間、DUKEトレッドミルスコア、個々の患者が達成し得る最大レベルの運動時のVO2として定義される最大VO2とともに、12誘導ECGおよびVO2を含めたバイタルサインの連続的モニタリング（＞1の呼吸比、嫌気性閾値）
・相対的ピーク勾配指標（RPSI）
・Doppler由来の最大収縮期加速度［最大ACC］
（本研究項目の合理性は、介入期間後の研究用医薬の長期効果を評価することである。）
・1日あたりの狭心症発作の数、CCSおよびNYHA状態についての査定、ならびに自発的身体活動についての査定を含めた、医療歴および身体検査
・心肺テスト性能を備えた標準的目盛り付きトレッドミル装置でのトレッドミルテスト（修正Naughtonプロトコール）：
機能的運動能力（最大VO2およびAT最大VO2）、＞1mmのST部分下降までの時間によって測定される運動誘導性虚血までの時間、二重積（RPP）、J点＋60ミリ秒の時点で電子的に測定される心拍数、血圧、およびST部分トレンド、運動持続時間、DUKEトレッドミルスコア、個々の患者が達成し得る最大レベルの運動時のVO2として定義される最大VO2とともに、12誘導ECGおよびVO2を含めたバイタルサインの連続的モニタリング（＞1の呼吸比、嫌気性閾値）
・相対的ピーク勾配指標（RPSI）
・Doppler由来の最大収縮期加速度［最大ACC］
1.2.8 統計的考察
主な有効性パラメーターは、標準化運動トレッドミルテスト（sETT）における、酸素摂取量のピーク容積（最大VO2）および嫌気性閾値時の最大酸素摂取量（AT最大VO2）によって測定される機能的運動能力である。本発明者らは、ベースライン時には差異はないが、追跡調査時のGTN群における有意により高い値を想定する。
主な有効性パラメーターは、標準化運動トレッドミルテスト（sETT）における、酸素摂取量のピーク容積（最大VO2）および嫌気性閾値時の最大酸素摂取量（AT最大VO2）によって測定される機能的運動能力である。本発明者らは、ベースライン時には差異はないが、追跡調査時のGTN群における有意により高い値を想定する。
統計的方法
本試験には、考察される対象となる変動の2つの主な供給源：GTN治療効果、および能動トレーニング/受動トレーニング/保守的療法の効果、が存在する。したがって、データは二元配置ANOVAで解析される。GTNに関係しない任意の療法効果は、統計的推論なしの記述的手段で報告される。
本試験には、考察される対象となる変動の2つの主な供給源：GTN治療効果、および能動トレーニング/受動トレーニング/保守的療法の効果、が存在する。したがって、データは二元配置ANOVAで解析される。GTNに関係しない任意の療法効果は、統計的推論なしの記述的手段で報告される。
副次的パラメーターのために、パラメトリックまたはノンパラメトリックなテストが必要に応じて適用される。
サンプルサイズ/検出力
提案された二元配置ANOVAに対して必要なサンプルサイズを確立するために、本発明者らは、（文献再検証および内部データに基づき）以下の想定をした：統計的検出力＝80％、成果尺度に対する標準偏差＝平均の15％、効果量（effect size）（GTN はい/いいえ間の変化の群差）＝平均の5％。1群あたり30〜60人の患者のnの範囲にわたるサンプルサイズにつき10000回の反復に基づいた、モンテカルロシミュレーションで検出力を確立した。このシミュレーションは、潜在的脱落を考慮に入れるために、1群あたり48人の対象という最小サンプルサイズを確立しており、本発明者らは、300人の患者という合計サンプルサイズをもたらす、1群あたり50人の対象を含むことを提案する。
提案された二元配置ANOVAに対して必要なサンプルサイズを確立するために、本発明者らは、（文献再検証および内部データに基づき）以下の想定をした：統計的検出力＝80％、成果尺度に対する標準偏差＝平均の15％、効果量（effect size）（GTN はい/いいえ間の変化の群差）＝平均の5％。1群あたり30〜60人の患者のnの範囲にわたるサンプルサイズにつき10000回の反復に基づいた、モンテカルロシミュレーションで検出力を確立した。このシミュレーションは、潜在的脱落を考慮に入れるために、1群あたり48人の対象という最小サンプルサイズを確立しており、本発明者らは、300人の患者という合計サンプルサイズをもたらす、1群あたり50人の対象を含むことを提案する。
1.3 倫理的かつ法的な局面
治験責任医師は、ヒトから採取された特定可能サンプルおよび特定可能データを含めた、ヒトに関わるいかなる実験も、
（a）1964年6月に世界医師会（WMA）によって締結されたヘルシンキ宣言（ヒトを対象とした医学研究の倫理原則）の最新改正のもの；
（b）ICH規制調和三極ガイドライン：医薬品の臨床試験の実施の基準（Good Clinical Practice）に関するガイドラインE6/日米EU医薬品規制調和国際会議（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）（ICH E6、1996年5月1日）、ならびに
（c）それらの現在の形式での適用可能なドイツ規制（例えば、ドイツ薬事法（Arzneimittelgesetz））、ならびに適用可能なFDA規制（例えば、出資者、治験責任医師、インフォームドコンセント要素に関するガイダンス、21 CFR§50.25（c））
を順守して計画しかつ実施する。
治験責任医師は、ヒトから採取された特定可能サンプルおよび特定可能データを含めた、ヒトに関わるいかなる実験も、
（a）1964年6月に世界医師会（WMA）によって締結されたヘルシンキ宣言（ヒトを対象とした医学研究の倫理原則）の最新改正のもの；
（b）ICH規制調和三極ガイドライン：医薬品の臨床試験の実施の基準（Good Clinical Practice）に関するガイドラインE6/日米EU医薬品規制調和国際会議（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）（ICH E6、1996年5月1日）、ならびに
（c）それらの現在の形式での適用可能なドイツ規制（例えば、ドイツ薬事法（Arzneimittelgesetz））、ならびに適用可能なFDA規制（例えば、出資者、治験責任医師、インフォームドコンセント要素に関するガイダンス、21 CFR§50.25（c））
を順守して計画しかつ実施する。
5. 略語の一覧
最大ACC：Doppler由来の最大収縮期加速度
Art.Net.：CTFのネットワーク下請け業者
CAD：冠動脈疾患
CardioAccel（登録商標）：個別化カウンターパルゼーション療法
CCS：カナダ分類協会（狭心症分類）
CTF：Campus Technologies Freiburg
FSS：流体剪断応力
GTN：三硝酸グリセリン
IABP：大動脈内バルーンポンプ
NYHA：ニューヨーク心臓協会
RPSI：相対的ピーク勾配指標
sETT：標準化運動トレッドミルテスト
SMC：血管平滑筋細胞
最大VO2：酸素摂取量のピーク容積
AT最大VO2：嫌気性閾値時の最大酸素摂取量
最大ACC：Doppler由来の最大収縮期加速度
Art.Net.：CTFのネットワーク下請け業者
CAD：冠動脈疾患
CardioAccel（登録商標）：個別化カウンターパルゼーション療法
CCS：カナダ分類協会（狭心症分類）
CTF：Campus Technologies Freiburg
FSS：流体剪断応力
GTN：三硝酸グリセリン
IABP：大動脈内バルーンポンプ
NYHA：ニューヨーク心臓協会
RPSI：相対的ピーク勾配指標
sETT：標準化運動トレッドミルテスト
SMC：血管平滑筋細胞
最大VO2：酸素摂取量のピーク容積
AT最大VO2：嫌気性閾値時の最大酸素摂取量
本発明は、さらに、以下の項目に関する。
1. 動脈新生の誘導に有効な量で間欠的様式でNOドナーを対象に投与する、動脈不全を治療するまたは防止する方法。
2. 動脈不全は、身体的安静中または運動中の、動脈またはバイパスもしくはシャントによって供給される、組織の不十分な酸素または血液の供給によるものである、項目1の方法。
3. 動脈不全は、動脈またはバイパスもしくはシャントによって供給される、組織の酸素または血流の需要の増大によるものである、項目1または2のいずれかの方法。
4. 動脈不全は動脈血管の部分的または完全な閉塞によって特徴付けられる、項目1〜3のいずれかの方法。
5. 動脈不全は血管における物質の沈着によるものである、項目1〜4のいずれかの方法。
6. 動脈不全は動脈の外部または内部の圧縮によるものである、項目1〜5のいずれかの方法。
7. 動脈不全は血管疾患である、項目1〜6のいずれかの方法。
8. 動脈不全は、アテローム性動脈硬化症、虚血性疾患、およびさらなる慢性動脈疾患からなる群より選択される疾患である、項目1〜6のいずれかの方法。
9. 動脈不全は冠動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
10. 動脈不全は脳動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
11. 動脈不全は末梢動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
12. 動脈不全は腸動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
13. 動脈不全は尿生殖動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
14. 動脈不全は神経動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
15. 動脈不全は強皮症との関連である、項目1〜6のいずれかの方法。
16. 動脈不全は網膜中心動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
17. 動脈不全は内皮機能不全の非存在によって特徴付けられる、項目1〜16のいずれかの方法。
18. NOドナーは、一酸化窒素、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール（PETN）、モルシドミン、亜硝酸アミル、またはニコランジルである、項目1〜17のいずれかの方法。
19. NOドナーは短時間作用型NOドナーである、項目1〜6のいずれかの方法。
20. NOドナーはニトログリセリンである、項目1〜19のいずれかの方法。
21. 少なくとも2週間の間、1週間に少なくとも1日かつ1日に少なくとも1回のNOドナーである、項目1〜19のいずれかの方法。
22. NOドナーを数週間または数ヶ月の期間投与する、項目1〜21のいずれかの方法。
23. 動脈における拍動性剪断力の外因性刺激と併せてNOドナーを投与する、項目1〜22のいずれかの方法。
24. 外因性刺激の開始前30分間から、外因性刺激の終了後30分間までの期間にNOドナーを投与する、項目23の方法。
25. 外因性刺激前の15分間から、外因性刺激の開始後30分間までの期間にNOドナーを投与する、項目24の方法。
26. 刺激は、身体運動または動脈血管への内因性の力の適用によって達成される、項目23〜25のいずれかの方法。
27. 方法は動脈不全の防止を目的とする、項目1〜26のいずれかの方法。
28. NOドナーを、舌に、舌下に、吸入で、頬に、経粘膜で、または口腔粘膜に投与する、項目1〜27のいずれかの方法。
29. 動脈新生の誘導に有効な量で間欠的様式でNOドナーを投与する、動脈不全の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナー。
30. 項目2〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目29に従った使用のためのNOドナー。
31. 治療に供される対象に動脈新生の誘導に有効な量および様式でNOドナーを投与する工程を含む、抗動脈原性（anti-anteriogenic）であるまたは動脈新生を阻害している、動脈不全の任意の治療に伴う負の効果の抑制の方法。
32. 治療に供される対象に動脈新生の誘導に有効な量および様式でNOドナーを投与する、抗動脈原性であるまたは動脈新生を阻害している、動脈不全の任意の治療に伴う負の効果の抑制の方法における使用のためのNOドナー。
33. 項目2〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目32に従った使用のためのNOドナー、または項目32に従った方法。
34. 心不整脈の治療に有効な量および様式でNOドナーを対象に投与する、心不整脈の防止または治療のための方法。
35. 項目18〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目34の方法。
36. 心不整脈の治療に有効な量および様式でNOドナーを対象に投与する、心不整脈の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナー。
37. 項目18〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目36に従った使用のためのNOドナー。
38. 治療有効量のNOドナーが、生理的または病的な条件において側副循環を増強するのに十分な動脈新生を促進する、対象を治療有効量のNOドナーに曝露する工程を含む、側副循環を促進する方法。
39. 対象は動脈不全に罹患している、項目38の方法。
40. 項目2〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目39の方法。
1. 動脈新生の誘導に有効な量で間欠的様式でNOドナーを対象に投与する、動脈不全を治療するまたは防止する方法。
2. 動脈不全は、身体的安静中または運動中の、動脈またはバイパスもしくはシャントによって供給される、組織の不十分な酸素または血液の供給によるものである、項目1の方法。
3. 動脈不全は、動脈またはバイパスもしくはシャントによって供給される、組織の酸素または血流の需要の増大によるものである、項目1または2のいずれかの方法。
4. 動脈不全は動脈血管の部分的または完全な閉塞によって特徴付けられる、項目1〜3のいずれかの方法。
5. 動脈不全は血管における物質の沈着によるものである、項目1〜4のいずれかの方法。
6. 動脈不全は動脈の外部または内部の圧縮によるものである、項目1〜5のいずれかの方法。
7. 動脈不全は血管疾患である、項目1〜6のいずれかの方法。
8. 動脈不全は、アテローム性動脈硬化症、虚血性疾患、およびさらなる慢性動脈疾患からなる群より選択される疾患である、項目1〜6のいずれかの方法。
9. 動脈不全は冠動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
10. 動脈不全は脳動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
11. 動脈不全は末梢動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
12. 動脈不全は腸動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
13. 動脈不全は尿生殖動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
14. 動脈不全は神経動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
15. 動脈不全は強皮症との関連である、項目1〜6のいずれかの方法。
16. 動脈不全は網膜中心動脈不全である、項目1〜6のいずれかの方法。
17. 動脈不全は内皮機能不全の非存在によって特徴付けられる、項目1〜16のいずれかの方法。
18. NOドナーは、一酸化窒素、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール（PETN）、モルシドミン、亜硝酸アミル、またはニコランジルである、項目1〜17のいずれかの方法。
19. NOドナーは短時間作用型NOドナーである、項目1〜6のいずれかの方法。
20. NOドナーはニトログリセリンである、項目1〜19のいずれかの方法。
21. 少なくとも2週間の間、1週間に少なくとも1日かつ1日に少なくとも1回のNOドナーである、項目1〜19のいずれかの方法。
22. NOドナーを数週間または数ヶ月の期間投与する、項目1〜21のいずれかの方法。
23. 動脈における拍動性剪断力の外因性刺激と併せてNOドナーを投与する、項目1〜22のいずれかの方法。
24. 外因性刺激の開始前30分間から、外因性刺激の終了後30分間までの期間にNOドナーを投与する、項目23の方法。
25. 外因性刺激前の15分間から、外因性刺激の開始後30分間までの期間にNOドナーを投与する、項目24の方法。
26. 刺激は、身体運動または動脈血管への内因性の力の適用によって達成される、項目23〜25のいずれかの方法。
27. 方法は動脈不全の防止を目的とする、項目1〜26のいずれかの方法。
28. NOドナーを、舌に、舌下に、吸入で、頬に、経粘膜で、または口腔粘膜に投与する、項目1〜27のいずれかの方法。
29. 動脈新生の誘導に有効な量で間欠的様式でNOドナーを投与する、動脈不全の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナー。
30. 項目2〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目29に従った使用のためのNOドナー。
31. 治療に供される対象に動脈新生の誘導に有効な量および様式でNOドナーを投与する工程を含む、抗動脈原性（anti-anteriogenic）であるまたは動脈新生を阻害している、動脈不全の任意の治療に伴う負の効果の抑制の方法。
32. 治療に供される対象に動脈新生の誘導に有効な量および様式でNOドナーを投与する、抗動脈原性であるまたは動脈新生を阻害している、動脈不全の任意の治療に伴う負の効果の抑制の方法における使用のためのNOドナー。
33. 項目2〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目32に従った使用のためのNOドナー、または項目32に従った方法。
34. 心不整脈の治療に有効な量および様式でNOドナーを対象に投与する、心不整脈の防止または治療のための方法。
35. 項目18〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目34の方法。
36. 心不整脈の治療に有効な量および様式でNOドナーを対象に投与する、心不整脈の防止または治療のための方法における使用のためのNOドナー。
37. 項目18〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目36に従った使用のためのNOドナー。
38. 治療有効量のNOドナーが、生理的または病的な条件において側副循環を増強するのに十分な動脈新生を促進する、対象を治療有効量のNOドナーに曝露する工程を含む、側副循環を促進する方法。
39. 対象は動脈不全に罹患している、項目38の方法。
40. 項目2〜28のいずれかに規定される特色を有する、項目39の方法。
Claims (12)
- NOドナーを含む、動脈新生の誘導を介する動脈不全の防止または治療のための方法における使用のための組成物であって、該NOドナーは、側副循環を増強するのに十分な動脈新生を促進するために有効な量で間欠的様式で投与されるニトログリセリン（三硝酸グリセリン）であり、該NOドナーは、少なくとも2週間の間、1週間に少なくとも1日で、かつ1日に少なくとも1回、投与される、組成物。
- 動脈血管の部分的または完全な閉塞によって動脈不全が特徴付けられる、請求項1記載の使用のための組成物。
- 動脈不全が、血管における物質の沈着によるものであるか、または動脈の外部もしくは内部の圧縮によるものである、請求項1または2のいずれか一項記載の使用のための組成物。
- 動脈不全が血管疾患であるか、または動脈不全はアテローム性動脈硬化症、虚血性疾患、およびさらなる慢性動脈疾患からなる群より選択される疾患であるか、または動脈不全は冠動脈不全、脳動脈不全、末梢動脈不全、腸動脈不全、尿生殖動脈不全、神経動脈不全、強皮症、もしくは網膜中心動脈不全である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用のための組成物。
- 数週間または数ヶ月の期間投与される、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用のための組成物。
- 動脈における拍動性剪断力の外因性刺激と併せて投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用のための組成物。
- 外因性刺激の開始前30分間から外因性刺激の終了後30分間までの期間に投与される、請求項6記載の使用のための組成物。
- 身体運動または動脈血管への内因性の力の適用によって前記刺激が達成される、請求項6または7のいずれか一項記載の使用のための組成物。
- 前記方法は動脈不全の防止を目的とするものである、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用のための組成物。
- 舌に、舌下に、吸入で、頬に、経粘膜で、または口腔粘膜に投与される、請求項1〜9のいずれか一項記載の使用のための組成物。
- NOドナーを含む、動脈新生の誘導を介する、抗動脈原性であるか動脈新生を阻害する動脈不全の任意の治療に伴う負の効果の抑制の方法における使用のための組成物であって、該NOドナーは、治療に供される対象に、側副循環を増強するのに十分な動脈新生を促進するために有効な量および様式で投与されるニトログリセリン（三硝酸グリセリン）である、組成物。
- NOドナーを含む、動脈新生の誘導を介する心不整脈の防止または治療のための方法における使用のための組成物であって、該NOドナーは、側副循環を増強するのに十分な動脈新生を促進することにより、心不整脈の治療に有効な量および様式で対象に投与されるニトログリセリン（三硝酸グリセリン）であり、該心不整脈は心室性不整脈である、組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261653595P | 2012-05-31 | 2012-05-31 | |
| US61/653,595 | 2012-05-31 | ||
| EP12004187.6 | 2012-05-31 | ||
| EP12004187.6A EP2668947B1 (en) | 2012-05-31 | 2012-05-31 | Induction of arteriogenesis with a nitric oxide-donor such as nitroglycerin |
| PCT/EP2013/061131 WO2013178715A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-05-29 | Induction of arteriogenesis with an no (nitric oxide) donor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015518030A JP2015518030A (ja) | 2015-06-25 |
| JP6280106B2 true JP6280106B2 (ja) | 2018-02-14 |
Family
ID=46275671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015514497A Expired - Fee Related JP6280106B2 (ja) | 2012-05-31 | 2013-05-29 | Ｎｏ（一酸化窒素）ドナーを用いた動脈新生の誘導 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20150164845A1 (ja) |
| EP (3) | EP2668947B1 (ja) |
| JP (1) | JP6280106B2 (ja) |
| CN (2) | CN104519881A (ja) |
| AU (2) | AU2013269631B2 (ja) |
| CA (1) | CA2872465C (ja) |
| DE (1) | DE112013002717T5 (ja) |
| EA (1) | EA032534B1 (ja) |
| ES (2) | ES2617494T3 (ja) |
| HU (2) | HUE033092T2 (ja) |
| PL (2) | PL2668947T3 (ja) |
| TR (1) | TR201908817T4 (ja) |
| WO (1) | WO2013178715A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE033092T2 (hu) | 2012-05-31 | 2017-11-28 | G Pohl-Boskamp Gmbh & Co Kg | Arteriogenezis indukálása nitroglicerinnel mint nitrogén-oxid donorral |
| CA3040872A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Reducing side effects of short acting no donors |
| TWI650326B (zh) * | 2017-10-24 | 2019-02-11 | 國立交通大學 | 醫藥組合物、化合物的用途及合成方法 |
| WO2021073535A1 (zh) * | 2019-10-16 | 2021-04-22 | 上海岸阔医药科技有限公司 | 预防或治疗与vegfr和/或vegf被抑制相关疾病的方法 |
| CN110934865A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-03-31 | 牡丹江医学院 | 一种用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE632504A (ja) | 1962-05-24 | |||
| GB1205019A (en) | 1966-12-07 | 1970-09-09 | Sterwin Ag | Improvements in or relating to oral dosage forms |
| JPS599539B2 (ja) | 1979-11-13 | 1984-03-03 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリン水溶液及びその製造法 |
| CA1163195A (en) | 1980-06-26 | 1984-03-06 | Alec D. Keith | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
| US4542013A (en) | 1981-07-08 | 1985-09-17 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparation therefrom |
| DE3246081A1 (de) | 1982-12-13 | 1984-06-14 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt | Nitroglycerin-spray |
| US4671953A (en) | 1985-05-01 | 1987-06-09 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics |
| CA1319099C (en) | 1987-01-23 | 1993-06-15 | James A. Nathanson | Atriopeptins, guanylate cyclase activators, and phosphodiesterase inhibitors as treatment for glaucoma, hydrocephalus and cerebral edema (cranial fluid volume dysfunction) |
| JPH0645538B2 (ja) | 1987-09-30 | 1994-06-15 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリンスプレー剤 |
| HU199678B (en) | 1988-07-08 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing aerosols containing nitroglicerol |
| DE4007705C1 (ja) | 1990-03-10 | 1991-09-26 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De | |
| US5370862A (en) | 1990-06-13 | 1994-12-06 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina |
| DE4018919C2 (de) | 1990-06-13 | 1994-08-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerin-Spray |
| DE4026072A1 (de) | 1990-08-17 | 1992-02-20 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray |
| DE4038203A1 (de) | 1990-11-30 | 1992-06-04 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pharmazeutische spray-zubereitungen mit coronaraktiven wirkstoffen |
| US5698589A (en) | 1993-06-01 | 1997-12-16 | International Medical Innovations, Inc. | Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof |
| JPH09504274A (ja) * | 1993-09-17 | 1997-04-28 | ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル | 人工表面および血管面の血栓を予防する酸化窒素付加物の利用 |
| US5869082A (en) | 1996-04-12 | 1999-02-09 | Flemington Pharmaceutical Corp. | Buccal, non-polar spray for nitroglycerin |
| US20010044584A1 (en) | 1997-08-28 | 2001-11-22 | Kensey Kenneth R. | In vivo delivery methods and compositions |
| US20030095925A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
| ATE209911T1 (de) | 1997-10-03 | 2001-12-15 | Warner Lambert Co | Gepresste nitroglycerintablette und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6796966B2 (en) | 1997-10-15 | 2004-09-28 | Jeffrey E. Thomas | Apparatus, and kits for preventing of alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal |
| WO1999038472A2 (en) | 1998-01-28 | 1999-08-05 | Seatrace Pharmaceuticals Inc | Topical vasodilatory gel composition and methods of use and production |
| US5989529A (en) | 1998-11-20 | 1999-11-23 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Substantive topical composition |
| IT1303793B1 (it) | 1998-11-27 | 2001-02-23 | Promefarm S R L | "composizione farmaceutica comprendente un composto organico donatoredi ossido nitrico (no)" |
| US6962691B1 (en) | 1999-05-20 | 2005-11-08 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Topical spray compositions |
| RU2174838C2 (ru) | 1999-11-04 | 2001-10-20 | Ивановская государственная медицинская академия | Способ лечения тяжелого бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста |
| US20020049188A1 (en) | 1999-12-15 | 2002-04-25 | Azarnoff Daniel L. | Nitroglycerin ointment for treatment of pain associated with anal disease |
| US6443307B1 (en) | 2000-01-25 | 2002-09-03 | Michael D. Burridge | Medication dispenser with an internal ejector |
| US20010048987A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-12-06 | David Kanios | Packaging materials for transdermal drug delivery systems |
| US6538033B2 (en) | 2000-08-29 | 2003-03-25 | Huntington Medical Research Institutes | Nitric oxide donor compounds |
| SK15732003A3 (sk) | 2001-06-22 | 2005-01-03 | Pfizer Products Inc. | Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry |
| JP3984225B2 (ja) | 2002-02-08 | 2007-10-03 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 子供用安全袋 |
| US20090118019A1 (en) * | 2002-12-10 | 2009-05-07 | Onlive, Inc. | System for streaming databases serving real-time applications used through streaming interactive video |
| US20050095278A1 (en) | 2003-01-14 | 2005-05-05 | Viorel Nicolaescu | Use of nitroglycerin to relieve nocturnal muscle cramps |
| US20040228883A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-11-18 | Mitchell Karl | Prepackaged aqueous pharmaceutical formulation for the treatment of cardiac conditions containing at least two different active agents and method of formulation |
| CA2530843A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Todd Maibach | Film comprising therapeutic agents |
| US20070053966A1 (en) | 2003-10-17 | 2007-03-08 | Robert Ang | Medicated orthopedic support structures for treatment of damaged musculoskeletal tissue |
| US7781226B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-08-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Particle on membrane assay system |
| WO2005084301A2 (en) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Lumen Therapeutics, Llc | Compositions and methods for treating diseases |
| FR2868314B1 (fr) * | 2004-04-05 | 2008-10-24 | Therabel Pharmaceuticals Ltd | Nouvelle utilisation therapeutique de la molsidomine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| US20080260861A1 (en) | 2004-04-07 | 2008-10-23 | The General Hospital Corporation | Modulating Lymphatic Function |
| US20090221540A1 (en) | 2006-01-09 | 2009-09-03 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of Treating An Acute Vascular Disorder |
| CA2649895C (en) | 2006-04-19 | 2013-03-26 | Novadel Pharma Inc. | Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods |
| WO2008105731A1 (en) | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Jon Lundberg | New use of nitrites and nitrates and compositions containing these |
| WO2009077764A1 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Athera Biotechnologies Ab | Compounds and methods for the treatment of vascular disease |
| CN101229148A (zh) | 2007-12-28 | 2008-07-30 | 天津医科大学 | 硝酸甘油口腔(舌下)崩解片的制剂及其制备方法 |
| DE102008005484A1 (de) * | 2008-01-22 | 2009-07-23 | Schaper, Wolfgang, Dr. | Induktion und Förderung der Arteriogenese |
| PT2098249E (pt) | 2008-03-05 | 2013-01-07 | Rivopharm Sa | Veículos para nicorandil com estabilidade melhorada |
| DE202008007318U1 (de) | 2008-03-14 | 2008-07-31 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Langzeitstabile pharmazeutische Zubereitung mit dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat |
| US20100184870A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-07-22 | Rolf Groteluschen | Long-term stable pharmaceutical preparation containing the active ingredient glycerol trinitrate |
| EP2379070A4 (en) | 2008-07-21 | 2013-11-13 | Imi Internat Medical Innovations D B A Procris Pharmaceuticals | WATER BASED TOPICAL STABLE PHARMACEUTICAL CREAMES AND METHODS FOR PREPARING AND USING SAME |
| US20120059245A1 (en) | 2008-12-23 | 2012-03-08 | Ivo Buschmann | Method and device for monitoring and improving arteriogenesis |
| CA2671029A1 (en) | 2009-06-30 | 2010-12-30 | James S. Baldassarre | Methods of treating term and near-term neonates having hypoxic respiratory failure associated with clinical or echocardiographic evidence of pulmonary hypertension |
| CA2806636C (en) * | 2010-08-03 | 2018-01-23 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Use of glyceryl trinitrate for treating traumatic edema |
| ES2672261T3 (es) * | 2011-02-25 | 2018-06-13 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Gránulos estabilizados que contienen trinitrato de glicerilo |
| US20140057977A1 (en) | 2012-05-31 | 2014-02-27 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Induction of Arteriogenesis |
| EP2668948A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-04 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG | Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis |
| CA2778679A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-11-30 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis |
| HUE033092T2 (hu) * | 2012-05-31 | 2017-11-28 | G Pohl-Boskamp Gmbh & Co Kg | Arteriogenezis indukálása nitroglicerinnel mint nitrogén-oxid donorral |
| US9248099B2 (en) * | 2012-05-31 | 2016-02-02 | Desmoid Aktiengesellschaft | Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis |
| JP5996371B2 (ja) | 2012-10-29 | 2016-09-21 | 株式会社東芝 | 電子機器 |
| EP2805730A1 (en) | 2013-05-21 | 2014-11-26 | Bergen Teknologioverforing AS | Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome |
| EP2878310B1 (en) | 2013-11-29 | 2017-01-11 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG | Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate |
| CA3040872A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Reducing side effects of short acting no donors |
-
2012
- 2012-05-31 HU HUE12004187A patent/HUE033092T2/hu unknown
- 2012-05-31 EP EP12004187.6A patent/EP2668947B1/en not_active Not-in-force
- 2012-05-31 ES ES12004187.6T patent/ES2617494T3/es active Active
- 2012-05-31 PL PL12004187T patent/PL2668947T3/pl unknown
-
2013
- 2013-05-29 CA CA2872465A patent/CA2872465C/en active Active
- 2013-05-29 WO PCT/EP2013/061131 patent/WO2013178715A1/en active Application Filing
- 2013-05-29 TR TR2019/08817T patent/TR201908817T4/tr unknown
- 2013-05-29 DE DE112013002717.8T patent/DE112013002717T5/de not_active Withdrawn
- 2013-05-29 CN CN201380028543.8A patent/CN104519881A/zh active Pending
- 2013-05-29 EP EP18179582.4A patent/EP3412285A3/en not_active Withdrawn
- 2013-05-29 JP JP2015514497A patent/JP6280106B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-29 EP EP13726197.0A patent/EP2877170B1/en active Active
- 2013-05-29 ES ES13726197T patent/ES2731664T3/es active Active
- 2013-05-29 AU AU2013269631A patent/AU2013269631B2/en active Active
- 2013-05-29 CN CN201910506944.9A patent/CN110251500A/zh active Pending
- 2013-05-29 HU HUE13726197A patent/HUE044056T2/hu unknown
- 2013-05-29 EA EA201492251A patent/EA032534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-05-29 US US14/403,713 patent/US20150164845A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-29 PL PL13726197T patent/PL2877170T3/pl unknown
-
2017
- 2017-03-06 US US15/450,656 patent/US11166931B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-05 AU AU2018200831A patent/AU2018200831A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-22 US US17/448,508 patent/US20220096417A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2015518030A (ja) | 2015-06-25 |
| AU2013269631B2 (en) | 2018-03-01 |
| DE112013002717T5 (de) | 2015-02-26 |
| ES2617494T3 (es) | 2017-06-19 |
| EA201492251A1 (ru) | 2015-05-29 |
| US11166931B2 (en) | 2021-11-09 |
| EP2877170B1 (en) | 2019-04-10 |
| AU2018200831A1 (en) | 2018-02-22 |
| EP3412285A2 (en) | 2018-12-12 |
| EP3412285A3 (en) | 2019-02-20 |
| WO2013178715A1 (en) | 2013-12-05 |
| US20170172966A1 (en) | 2017-06-22 |
| PL2877170T3 (pl) | 2019-11-29 |
| EP2668947A1 (en) | 2013-12-04 |
| US20150164845A1 (en) | 2015-06-18 |
| EA032534B1 (ru) | 2019-06-28 |
| CN110251500A (zh) | 2019-09-20 |
| PL2668947T3 (pl) | 2017-06-30 |
| AU2013269631A1 (en) | 2014-11-13 |
| ES2731664T3 (es) | 2019-11-18 |
| EP2668947B1 (en) | 2016-11-30 |
| US20220096417A1 (en) | 2022-03-31 |
| CA2872465C (en) | 2021-02-16 |
| TR201908817T4 (tr) | 2019-07-22 |
| CA2872465A1 (en) | 2013-12-05 |
| HUE044056T2 (hu) | 2019-09-30 |
| HUE033092T2 (hu) | 2017-11-28 |
| EP2877170A1 (en) | 2015-06-03 |
| CN104519881A (zh) | 2015-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220096417A1 (en) | Induction of arteriogenesis with an no (nitric oxide) donor | |
| Feriani et al. | Impact of exercise training associated to pyridostigmine treatment on autonomic function and inflammatory profile after myocardial infarction in rats | |
| EP2878310B1 (en) | Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate | |
| US20190365693A1 (en) | Induction of arteriogenesis | |
| US20160271053A1 (en) | Use of Stabilized Granules Containing Glyceryl Trinitrate for Arteriogenesis | |
| EP2854794B1 (en) | Stabilized granules containing glyceryl trinitrate for inducing arteriogenesis | |
| AU2012203219B2 (en) | Induction of arteriogenesis | |
| CN103315968B (zh) | 一种注射用粉针剂及其制备方法 | |
| CA2778559A1 (en) | Induction of arteriogenesis | |
| Granberry et al. | Comparison of two formulations of nifedipine during 24‐hour ambulatory blood pressure monitoring | |
| Turkkan et al. | Blood pressure hyperreactivity in non-human primates during dietary sodium combined with behavioral stress | |
| RU2493836C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации | |
| Buyse et al. | TO 3 SNT-MC17/idebenone in Duchenne muscular dystrophy: long-term blinded controlled preclinical study in the mdx mouse followed by a 12 month double-blind randomized controlled trial in humans | |
| Dyke et al. | Digitalis and diuretics | |
| Ripp et al. | CHANGE OF VASCULAR REACTIVITY OF BRAIN IN HYPERTENSIVE PATIENTS AFTER TREATMENT OF EPROSARTAN: PP. 4.159 | |
| CA2778735A1 (en) | Induction of arteriogenesis | |
| BR102014015781A2 (pt) | composição farmacêutica compreendendo lipossomas multilamelares como sistema entregador de piridostigmina | |
| Ripp et al. | EPROSARTAN IMPROVES CEREBROVASCULAR RESERVE OF HYPERTENSIVE PATIENTS: PP. 4.160 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150526 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160307 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161205 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170302 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170420 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170612 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170905 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171109 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171206 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171225 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180118 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6280106 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |