CN110934865A

CN110934865A - 一种用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物及其用途

Info

Publication number: CN110934865A
Application number: CN201911244283.3A
Authority: CN
Inventors: 邵德荣; 佟艳; 孔娟; 覃建阳; 滕玲; 马晶
Original assignee: Mudanjiang Medical University
Current assignee: Mudanjiang Medical University
Priority date: 2019-12-06
Filing date: 2019-12-06
Publication date: 2020-03-31

Abstract

本发明公开了一种用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物，所述药物组合物包含1,1’‑羰基双{O²‑[(3R)‑吡咯烷‑3‑基]·1‑(N‑叔丁基‑N‑甲基氨基)二氮烯‑1‑鎓‑1,2‑二醇化物}和药学上可接受的载体。该药物组合物可以用于制备用于预防和治疗血液透析低血压的药物。

Description

一种用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物及其用途。

背景技术

血液透析(HD)是急性和慢性肾功能衰竭患者的肾脏替代治疗的重要方式。血液透析是将体内血液引流至体外，进入由无数根空心纤维组成的透析器中，在此血液与透析液(含与机体浓度相似的电解质溶液)通过弥散、吸附、超滤和对流原理进行物质交换，清除体内的代谢废物、维持酸碱和电解质平衡；同时清除体内过多的水分，并将经过净化的血液回输的整个过程。

血液透析技术固然能够明显提高肾功能衰竭患者的生活质量并延长其生存期，但它并非能够完全替代肾脏的功能，既无法完全清除体内的废物、毒素和纠正体内代谢紊乱，也不能替代肾脏的内分泌功能。随着透析时间延长，各种不利因素的叠加会导致各种并发症的出现，而血液透析低血压就是血液透析中最为常见的并发症之一。

血液透析低血压又称透析中低血压(IDH)，是指在血液透析中，收缩压下降≥20mmHg，或平均动脉压下降≥10mmHg，并可伴有临床症状如面色苍白、恶心、呕吐、无力、胸闷、出汗、头晕、腹痛、肌肉痉挛等的并发症。老年人以及糖尿病或心血管疾病的患者是血液透析低血压的高发人群。

目前临床上针对血液透析低血压主要通过改变透析方法、限制透析间期水和盐的摄入量、适当延长每次透析时间等手段加以预防和干预，但这些手段往往会造成血液透析质量的下降，降低血液透析的适应性及提高血液透析的成本。

鉴于血液透析低血压是血液透析中最为常见的并发症之一，预期用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物能够用于改善肾功能衰竭患者的顺应性，提高其生活质量，而这已经成为肾病科学领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物及其用途。

发明人意外地发现，1,1’-羰基双{O²-[(3R)-吡咯烷-3-基]·1-(N-叔丁基-N-甲基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物}(其在下文中可互换地称为“本发明的化合物”)能够有效地降低血液透析低血压的发生率，减少透析过程中收缩压降低值，因此可以预期其在预防和治疗血液透析低血压中是有用的。

为此，本发明提供一种用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物，所述药物组合物包含1,1’-羰基双{O²-[(3R)-吡咯烷-3-基]·1-(N-叔丁基-N-甲基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物}和药学上可接受的载体。

本发明所使用的1,1’-羰基双{O²-[(3R)-吡咯烷-3-基]·1-(N-叔丁基-N-甲基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物}具有以下结构式：

该化合物的结构式和合成方法先前描述于专利文献WO2012/058203A1(参见实施例118)中。专利文献WO2012/058203A1一般地涉及可用作抗高血压药的新的二醇二氮烯鎓类杂环衍生物。该专利文献的实验部分利用犬遥测术流程评估了该发明的若干实施例化合物(包括实施例118)的降血压效力，并发现“在1-6小时的时间段上，它们使血压降低至少5mm Hg”。但是，本发明意外地发现该1,1’-羰基双{O²-[(3R)-吡咯烷-3-基]·1-(N-叔丁基-N-甲基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物}不但具有降血压效力，反而在血液透析低血压的背景下具有改善血液透析低血压的效力，即具有双相调节血压的作用，这构成了本发明的预料不到的发现。

本发明所述的药物组合物还可以包含其它用于预防和治疗血液透析低血压的药物，所述药物包括但不限于米多君、麻黄素或其药学上可接受的盐。

本发明所述的用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物还包括药学上可接受的载体。只要与所用的活性成分相容且不减低其治疗效力，可以采用本领域内通常使用的任何药学上可接受的载体来制备所述药物组合物。

例如，为了制备用于口服给药的固体剂型，可以使用乳糖、微晶纤维素、糖粉、环糊精、山梨醇、阿拉伯胶、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶等本领域已知的固体载体；为了制备用于口服给药的液体剂型，可以使用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇以及植物油如花生油、芝麻油、大豆油等本领域已知的液体载体；为了制备胃肠外给药的剂型，可以使用注射用水、注射用油如大豆油、花生油、蓖麻油以及其它注射用溶剂如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基乙酰胺等本领域已知的无菌载体；为了制备注射用无菌粉末，还可以使用如乳糖、海藻糖、甘氨酸和人血清白蛋白等填充剂与保护剂。

可根据本领域的常规制剂技术将本发明所述的药物组合物制成各种药学上可接受的剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、可注射溶液、注射用无菌粉末等。

可以通过口服和胃肠外等任何适当的给药途径给药本发明所述的药物组合物。优选地，本发明所述的药物组合物通过口服途径给药。应理解，优选的给药途径取决于待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般医学状况、待治疗疾病的严重程度等因素，并由主治医师根据经验判断。

本发明还提供了一种本发明的药物组合物在制备用于预防和治疗血液透析低血压的药物中的用途。

下面将结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于说明性的目的，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。

具体实施方式

实施例1

片剂

共制备1000片

将本发明的化合物在研钵中充分研磨，过80目筛，然后与处方中的其它辅料混匀，过40目筛，将得到的粉末直接压成1000片即得每片含2.5mg本发明的化合物的片剂。

实施例2

片剂

共制备1000片

将本发明的化合物在研钵中充分研磨，过80目筛，然后与处方中的其它辅料混匀，过40目筛，将得到的粉末直接压成1000片即得每片含5mg本发明的化合物的片剂。

实施例3

片剂

共制备1000片

将本发明的化合物在研钵中充分研磨，过80目筛，然后与处方中的其它辅料混匀，过40目筛，将得到的粉末直接压成1000片即得每片含10mg本发明的化合物的片剂。

实验例本发明的药物组合物对血液透析低血压的作用评价

本实验的目的是分析和评价根据实施例1-3制备的片剂对血液透析低血压的作用。

1、研究对象：

本研究选择：(1)维持血液透析时间在1年以上，(2)在实验开始前半年以内，在血液透析期间曾发生过6次以上低血压事件，且(3)年龄在45-65岁之间的75名血液透析患者(其中男性:女性数量比约为1.08:1)作为受试者。所有受试者的都经过医学检查，以排除其具有不受控制的高血压(>140/90mm Hg)、长期低血压(<90/60mm Hg)、不稳定性心绞痛、脑血管疾病、精神疾病、恶性肿瘤或其它影响实验结果判断的严重疾病。

2、分组：

将所有患者随机分为5组，每组15人，具体为：空白组、阳性对照组和实施例1、2、3组。经专业医务人员评估，各个组的患者在性别、年龄、病情严重程度之间无统计学显著性差异，具有可比性。所述实验得到了所有患者的书面同意。

3、实验方法及结果：

在本实验中，各实验组的给药方案如下：

空白组：实验期间每日口服安慰剂片剂(除不含活性成分以外，与实施例2的制备方法相同)，如在透析过程中发生血液透析低血压则视情况回血停止透析，必要时给予多巴胺等升压药治疗。

阳性对照组：实验期间每日口服盐酸米多君片(国药集团川抗制药有限公司，规格2.5mg/片)，剂量为5mg/日。

实施例1组：实验期间每日口服实施例1制备的片剂，剂量为2.5mg/日。

实施例2组：实验期间每日口服实施例2制备的片剂，剂量为5mg/日。

实施例3组：实验期间每日口服实施例3制备的片剂，剂量为10mg/日。

所有受试者每周透析1次(每次2小时)，持续4周。于每次透析前、后测量所有受试者的血压值，并监测透析过程中受试者的血压变化。将透析过程中受试者的收缩压降低＞20mmHg以上，或平均动脉压降低＞10mmHg，并伴有低血压症状者判定为血液透析低血压患者，计数1人次。统计各组在4周的透析过程中出现低血压症状的受试者数量及透析过程中收缩压降低值，具体实验结果见表1。

表1本发明的药物组合物对血液透析低血压的作用

注：结果表示为均值±标准差；**表示与空白组比较：P<0.01。

4、讨论：

表1中的结果指示了空白组患者中有73.3％的较高水平的血液透析低血压发生率。相比于空白组的数据，阳性对照组患者的血液透析低血压发生率显著降低(46.7％)，且透析过程中收缩压降低值大幅减少(18.3±3.2)，这说明市售的盐酸米多君片对于治疗和改善血液透析低血压是有效的。

进一步地，表1中的结果还提示实施例1-3的片剂能够使服药的受试者的血液透析低血压发生率(分别为：实施例1组13.3％、实施例2组0.0％和实施例3组0.0％)和透析过程中收缩压降低值(分别为：实施例1组14.9±2.8mm Hg、实施例2组11.0±2.4mm Hg和实施例3组7.8±1.6mm Hg)大幅降低，且效果明显优于阳性对照药盐酸米多君片(例如，在剂量同为5mg/日的情况下，阳性对照组(服用盐酸米多君片)的低血压发生率为46.7％，而实施例2组的低血压发生率为0.0％)，从而表明1,1’-羰基双{O²-[(3R)-吡咯烷-3-基]·1-(N-叔丁基-N-甲基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物}相比于盐酸米多君而言对于治疗和改善血液透析低血压而言是更为有效的，因而可以用于制备用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物。

Claims

1.一种用于预防和治疗血液透析低血压的药物组合物，所述药物组合物包含1,1’-羰基双{O²-[(3R)-吡咯烷-3-基]·1-(N-叔丁基-N-甲基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物}和药学上可接受的载体。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含其它用于预防和治疗血液透析低血压的药物。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，其它用于预防和治疗血液透析低血压的药物选自米多君、麻黄素或其药学上可接受的盐。

4.权利要求1-3中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和治疗血液透析低血压的药物中的用途。