JP6278491B2 - 受精卵の正常発生率向上剤 - Google Patents
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Description
(1)下記式(I)で示される化合物又はその塩を含有することを特徴とする受精卵の正常発生率向上剤;
(2)R1及びR2が、水素原子であることを特徴とする上記(1)記載の受精卵の正常発生率向上剤;
(3)さらに、鉄化合物を含有することを特徴とする上記(1)又は(2)記載の受精卵の正常発生率向上剤;
(4)鉄化合物が、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、及び硫化グリシン鉄から選ばれる1種又は2種以上の化合物であることを特徴とする上記(3)記載の受精卵の正常発生率向上剤;
(5)受胎率を高めることができることを特徴とする上記(1)〜(4)のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤;
(6)受精卵が、体外受精又は体内受精による受精卵であることを特徴とする上記(1)〜(5)のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤;
(7)さらに哺乳動物の受精卵の体外培養培地を含む受精卵発生率向上用培地であることを特徴とする上記(1)〜(6)のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤;
(8)上記(1)〜(7)のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤に受精卵を接触させることを特徴とする受精卵の正常発生率を向上する方法;
(9)上記(1)〜(7)のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤を対象雌親に投与することを特徴とする受精卵の正常発生率を向上する方法;
(10)a)上記式(I)で示される化合物又はその塩;及びb)鉄化合物;を含む受精卵の正常発生率を向上するためのキット;
(11)さらに、c)哺乳動物の受精卵の体外培養培地を含むことを特徴とする上記(10)記載の受精卵の正常発生率を向上するためのキット;
(12)上記式(I)で示される化合物又はその塩の、受精卵の正常発生率向上剤を調製するための使用;
(13)式(I)で示される化合物又はその塩と鉄化合物とを用いることを特徴とする上記(12)記載の使用;
(14)式(I)で示される化合物又はその塩と鉄化合物と哺乳動物の受精卵の体外培養培地とを用いることを特徴とする上記(13)記載の使用;
(15)受精卵の正常発生率の向上に用いるための上記式(I)で示される化合物又はその塩;
(マウスの交配)
受精卵を採取する雌マウスとして、C57BL/6J系統の雌マウス(21週齢〜27週齢、体重21.0〜24.5g)を用いた。交配用の雄マウスとして、C57BL/6J系統の雄マウス(32〜38週齢、体重30.0〜35.5g)を用いた。過排卵誘導の常法にしたがって、5U(ユニット)のウマ絨毛性性腺刺激ホルモン(血清性腺刺激ホルモン)(あすか製薬株式会社製)を各雌マウスの腹腔内に投与し、45〜48時間後に5U(ユニット)のゴナトロピン(ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン)(あすか製薬株式会社製)を各雌マウスの腹腔内に投与した。ゴナトロピン投与直後の各雌マウスと、上記各雄マウスとを交配した。
翌日、交配した雌マウスにおいて、乳白色で樹脂様の膣栓の有無を判定し、膣栓が有ることを確認した雌マウスから卵管を採取した。採取された卵管は15分程度、生理食塩水(0.9%(w/v)NaCl)中に静置後、卵丘細胞除去処理を行うため、約300μg/mLのヒアルロニダーゼ(シグマ社製)を添加したM16培地中に卵管を移した。卵管を切開して受精卵を取り出し、CO2インキュベータ内で37℃にて、5〜10分間静置後、卵丘細胞が分離している受精卵は回収され、ヒアルロニダーゼ未添加のM16培地で洗浄して、ヒアルロニダーゼを除去した。かかる卵丘細胞除去受精卵は、CO2インキュベータ内で37℃にて静置された。
別途、35mmシャーレに、ミネラルオイル(シグマ社製)が重層し、かつ、最終濃度が0μM(コントロール)、0.1μM、0.5μM、1μMのいずれかのALA塩酸塩(SBIファーマ社製)を添加した、100μLのM16培地のドロップを作製し、CO2インキュベータ内で37℃にて静置した。かかるドロップに、29個又は30個の上記卵丘細胞除去受精卵を移し、CO2インキュベータ内で37℃にて、体外培養を行った。
ドロップ内での体外培養開始時(0時間)から、24時間、48時間、72時間、96時間経過後に、実体顕微鏡観察により、各胚の発生ステージを判定し、正常に発生が進行している胚の数・発生率の変化を算出した。具体的には、培養開始24時間後では2細胞期の卵の数を、48時間後では3細胞期、4細胞期及び8細胞期の卵の数を、72時間後では桑実胚及び胚盤胞の数を、96時間後では胚盤胞の数を、それぞれのステージにおいて正常に発生が進行した胚としてカウントした。各ステージの胚の数を表2に、受精卵(0時間)の数を100%とした場合の発生率を表3及び図1のグラフに示す。また、発生率の評価は、受精卵(0時間)の卵の数を100%として、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後に正常に発生が進行した胚の数の割合を算出し、正常発生率とした。また、自然交配のため、回収された受精卵(0時間)の数にはある程度の未受精卵が含まれており、同一の実験で回収された受精卵(0時間)の集団であっても、各条件群間で分配された受精卵(0時間)集団において、未受精卵の含有率が偶然に変動する可能性がある。受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%として算出した発生率は、各条件群間で、偶然に変動する未受精卵の含有率の影響を排除するため算出した。すなわち、胚発生が確実に開始された卵の数を基礎として発生率を算出するため、24時間後の2細胞期の卵の数を100%とした場合の発生率を表4及び図2のグラフに示す。各結果の統計解析はχ(カイ)二乗検定により行い、p<0.01(**)、p<0.05(*)を統計学的有意差があるとした。
表2、表3及び図1から明らかなとおり、受精卵(0時間)の数を100%とした場合、ALA未添加のコントロールと比較して、ALAを0.1μM、0.5μM、1μMのいずれかを添加した場合においても、発生率が上昇したことを確認した。特に、ALAを0.1μM添加した場合、72時間後の発生率は47%、96時間後の発生率は23%であり、ALAを0.5μM添加した場合、72時間後の発生率は48%であって、コントロールの値と比較して発生率は有意に高かった。また、ALAを0.5μM添加した場合、96時間後の発生率は45%であり、ALAを1μM添加した場合、72時間後の発生率は52%、96時間後の発生率は45%であって、コントロールの値と比較して発生率は顕著に高かった。
受精卵を採取する雌マウスとして、BDF1系統(C57BL/6雌 × DBA/2雄のF1)の雌と雄との交配で得られたBDF2系統の雌マウス(5〜24週齢、体重16〜25g)を用い、交配用の雄マウスとして、BDF1系統(C57BL/6雌 × DBA/2雄のF1)系統の雄マウス(46〜52週齢、体重30〜45g)を用い、1μMのALAについて検討したこと以外は、実施例1と同様の検討を行った。結果を以下の表5〜表7、図3及び図4に示す。
表5、表6及び図3から明らかなとおり、BDF2系統の雌マウスとBDF1系統の雄マウスとの交配による受精卵(0時間)の数を100%とした場合、ALA未添加のコントロールと比較して、ALAを1μM添加することにより、発生率が上昇したことを確認した。
C57BL/6J系統の雌マウス(4週齢〜6週齢)に対し、過排卵誘 導の定法にしたがい、ウマ絨毛性性腺刺激ホルモン(血清性性腺刺激ホルモン)(あすか製薬株式会社)5U(ユニット)を腹腔内に投与し、45〜48時間後にゴナトロピン(ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン)(あすか製薬株式会社)5U(ユニット)を腹腔内に投与した。ゴナトロピン投与直後の雌マウス一匹ずつをC57BL/6J系統、雄マウス一匹ずつと交配し、翌朝、膣栓の確認できた雌マウスから卵管を生理食塩水(0.9%(w/v)NaCl)に回収し、ヒアルロニダーゼ(約300μg/ml,Sigma)入りKSOM又はmWM(ともにアークリソース株式会社より購入,http://www.ark-resource.co.jp/seihin/cryopreservation-liquid/)で卵管を還流し、得られた受精卵の卵丘細胞が除去されるのをまって、受精卵を回収した。ヒアルロニダーゼを除くため、受精卵をKSOM又はmWMの各培地で洗浄し、全ての雌マウスから受精卵を回収するまで37℃、5%CO2のインキュベータ内でKSOM中又はmWM(アークリソース株式会社)で維持した。なお、使用した2種の培地はマウス胚培養に用いられる代表的な培地であり、KSOMは、代表的な低グルコース含有培地であるのに対し、mWMは高グルコース含有培地である。
ALA未添加群のコントロールにおける37℃培養と35℃培養の発生率を比較すると、KSOMを用いた場合(表9・図5,表10・図6)、培養96時間後での胚盤胞への発生率は、受精卵(0時間)の数を100%とした場合(表9)は23%から4%へと、受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%とした場合(表10)は56%から6%へと、それぞれ有意に低下し、mWMを用いた場合(表12・図7,表13・図8)でも、受精卵(0時間)の数を100%とした場合(表12)は35%から23%へと、受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%とした場合(表13)は71%から49%へと、それぞれ有意に低下した。これらの結果から、本実験条件でのC57BL/6J受精卵の低温培養では発生の進行が障害されることが明らかとなった。
35℃培養条件下では、KSOMを用いた場合、ALA未添加群のコントロールにおける培養96時間後での胚盤胞への発生率は、受精卵(0時間)の数を100%とした場合は4%(表9)、受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%とした場合は6%(表10)であるのに対し、1μM ALA添加群の発生率は、受精卵(0時間)の数を100%とした場合は10%(表9)、受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%とした場合は15%(表10)となり、それぞれ有意に上昇した。一方、mWMを用いた場合、ALA未添加群のコントロールにおける培養96時間後での胚盤胞への発生率は、受精卵(0時間)の数を100%とした場合は23%(表12)、受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%とした場合は49%(表13)であるのに対し、3μM ALA添加群の発生率は、受精卵(0時間)の数を100%とした場合は32%(表12)、受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%とした場合は65%(表13)となり、それぞれ有意に上昇したが、KSOMと異なり、1μM ALA添加群の発生率では、有意な上昇は認められなかった(表12,13)。
C57BL/6J系統の雌マウス(3.9週齢〜4.0週齢)にウマ絨毛性性腺刺激ホルモン(血清性性腺刺激ホルモン)(あすか製薬株式会社)5U(ユニット)を腹腔内に投与し、45〜48時間後にゴナトロピン(ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン)(あすか製薬株式会社)5U(ユニット)を腹腔内に投与し過排卵誘起を行った。ゴナトロピン投与15時間後に、開腹して卵管を回収した。ミネラルオイル中で、解剖針により卵管膨大部を切開し、卵子をmHTF培地(アークリソース株式会社)のドロップ中へ回収した。C57BL/6J雄マウスの精巣上体尾部から精子を回収し、mHTF培地中で40分から1時間37℃、5%CO2条件下で培養を行い、キャパシテーションを行った。回収した卵子の入った培地ドロップに精子を含むmHTF培地を2μlから4μl加え媒精し、37℃、5%CO2条件下で培養した。媒精後4時間から6時間後、受精卵をKSOM(アークリソース株式会社)又はmWM(アークリソース株式会社)で洗浄し、卵丘細胞や精子を取り除いた。一旦、全ての受精卵を回収するまで37℃、5%CO2のインキュベータ内でKSOM又はmWMで培養した。
ALA未添加群のコントロールである37℃、35.5℃、35℃での培養の発生率を比較すると、KSOMを用いた場合(表15,図9)、受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%とした場合の培養120時間後での胚盤胞への発生率は、37℃で74%から、35.5℃で41%、35℃で24%へと、有意に低下した。mWMを用いた場合(表17、図10)も同様に、受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%とした場合の培養96時間後での胚盤胞への発生率は、37℃で83%から、35.5℃で53%、35℃で25%へと、温度に依存して有意に低下した。これらの結果から、本実験条件でのC57BL/6Jの体外受精卵の低温培養では、自然交配から得られた受精卵と同様に、発生の進行が抑制されることが明らかとなった。
KSOMを用いた場合(表14及び表15)、35℃培養条件下(図11)では、ALA未添加群の培養120時間後での、受精後24時間後の2細胞期の胚の数を100%とした場合の胚盤胞への発生率は24%であるのに対し、1μM ALA添加群で36%、3μM ALA添加群で27%となり、35℃培養で1μM ALAを添加した場合に、胚盤胞への発生率が有意に上昇した。
<ALAによる発生率への影響>
発生が正常に進まない受精卵や胚においては、細胞内ヘム合成量の低下、すなわち、内在性の5−ALAとも供給不全によってエネルギー産生障害が惹起することで初期発生停止が引き起こされているのではないかということが考えられる。5−ALA、さらには鉄を補充することにより、発生率や受胎率を高めることができると考えられる。
自然交配及び体外受精の両方から得られたC57/BL6受精卵の体外(in vitro)発生系において、37℃での正常培養と比較して、35.5℃及び35℃の低温培養において、胚盤胞への発生率が低下し、発生抑制が認められた。特に、体外受精卵の胚培養において、温度依存的に胚盤胞への発生抑制が観察され(図9及び図10)、この系が低体温症による不妊モデルになりうることが示された。
本実験条件で、低温培養でのマウス胚発生へのALAの効果を検討したところ、自然交配から得られた受精卵及び体外受精卵のin vitro発生において、低温培養において、ALAが発生促進作用を示すことが確認された。特に、mWMを用いた場合に、強い促進作用を観察した。mWMは高グルコース培地であるのに対し、KSOMは低グルコース培地であることから、ALAの作用がグルコース依存的である可能性が考えられる。
本実験はマウス受精卵を用いたものであるが、低温での受精卵の発生は、不妊の原因の一つとされる低体温症と、類似したストレスが掛かった状態と推定され、ALAの服用が、低体温によるヒト不妊症の改善に有効である可能性が示された。
Claims (14)
- 下記式(I)で示される化合物又はその塩を含有することを特徴とする受精卵の正常発生率向上剤。
- R1及びR2が、水素原子であることを特徴とする請求項1記載の受精卵の正常発生率向上剤。
- さらに、鉄化合物を含有することを特徴とする請求項1又は2記載の受精卵の正常発生率向上剤。
- 鉄化合物が、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、及び硫化グリシン鉄から選ばれる1種又は2種以上の化合物であることを特徴とする請求項3記載の受精卵の正常発生率向上剤。
- 受胎率を高めることができることを特徴とする請求項1〜4のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤。
- 受精卵が、体外受精又は体内受精による受精卵であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤。
- さらに哺乳動物の受精卵の体外培養培地を含む受精卵発生率向上用培地であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤。
- 請求項1〜7のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤にヒト以外の哺乳動物の受精卵を接触させることを特徴とするヒト以外の哺乳動物の受精卵の正常発生率を向上する方法。
- 請求項1〜7のいずれか記載の受精卵の正常発生率向上剤をヒト以外の哺乳動物の対象雌親に投与することを特徴とするヒト以外の哺乳動物の受精卵の正常発生率を向上する方法。
- a)下記式(I)で示される化合物又はその塩;
b)鉄化合物;
を含む受精卵の正常発生率を向上するためのキット。 - さらに、c)哺乳動物の受精卵の体外培養培地を含むことを特徴とする請求項10記載の受精卵の正常発生率を向上するためのキット。
- 下記式(I)で示される化合物又はその塩の、受精卵の正常発生率向上剤を調製するための使用。
- 式(I)で示される化合物又はその塩と鉄化合物とを用いることを特徴とする請求項12記載の使用。
- 式(I)で示される化合物又はその塩と鉄化合物と哺乳動物の受精卵の体外培養培地とを用いることを特徴とする請求項13記載の使用。
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