JP6271502B2 - マイコプラズマ・ハイオニューモニエワクチン - Google Patents
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Description
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1] マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)の全細胞調製物の可溶性部分が含まれる免疫原性組成物であって、該M.hyo調製物の可溶性部分が(i)IgGおよび(ii)免疫グロブリンに結合した抗原からなる免疫複合体の両方を実質的に含まない、前記組成物。
[態様2] 可溶性部分が免疫原性組成物に添加される前にプロテインAまたはプロテインGで処理されている、態様1に記載の組成物。
[態様3] M.hyo調製物の可溶性部分が少なくとも1種類のM.hyoタンパク質抗原を含む、態様1または態様2に記載の組成物。
[態様4] M.hyo調製物の可溶性部分が2種類以上のM.hyoタンパク質抗原を含む、態様3に記載の組成物。
[態様5] 組成物がさらに少なくとも1種類の追加の抗原を含む、態様3に記載の組成物。
[態様6] 少なくとも1種類の追加の抗原がブタにおいて疾患を引き起こし得る微生物に対して防御的である、態様5に記載の組成物。
[態様7] 微生物が細菌、ウイルス、または原生動物を含む、態様6に記載の組成物。
[態様8] 微生物がブタサーコウイルス2型(PCV2)、ブタ生殖および呼吸症候群ウイルス(PRRSV)、ブタパルボウイルス(PPV)、ヘモフィルス・パラスイス、パスツレラ・マルトシダ、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcum suis)、ストレプトコッカス・ヒカス、アクチノバチルス・プルロニューモニエ、ボルデテラ・ブロンキセプティカ、サルモネラ・コレラエスイス、サルモネラ・エンテリティディス、エリジペロスリックス・ルジオパシエ、マイコプラズマ・ハイオリニス(Mycoplama hyorhinis)、マイコプラズマ・ヒオシノヴィエ、レプトスピラ属の細菌、ローソニア・イントラセルラリス、ブタインフルエンザウイルス(SIV)、大腸菌抗原、ブラキスピラ・ヒオディセンテリア、ブタ呼吸器コロナウイルス、ブタ流行性下痢(PED)ウイルス、ロタウイルス、トルクテノウイルス(TTV)、ブタサイトメガロウイルス、ブタエンテロウイルス、脳心筋炎ウイルス、オーエスキー病(Aujesky’s Disease)、ブタコレラ(CSF)を引き起こす病原体、およびブタ伝染性胃腸炎を引き起こす病原体、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様7に記載の組成物。
[態様9] 少なくとも1種類の追加の抗原がブタサーコウイルス2型(PCV2)抗原、PRRSウイルス抗原またはそれらの組み合わせである、態様8に記載の組成物。
[態様10] 組成物がM.hyoおよびPCV2に対する防御免疫応答を引き出す、態様9に記載の組成物。
[態様11] 組成物がブタにおいてM.hyo、PCV2およびPRRSウイルスに対する防御免疫応答を引き出す、態様9に記載の組成物。
[態様12] PCV2抗原がキメラ1型−2型サーコウイルスの形態であり、前記のキメラウイルスがブタサーコウイルス2型のORF2タンパク質を発現する不活化組み換えブタサーコウイルス1型を含む、態様9に記載の組成物。
[態様13] PCV2抗原が組み替えORF2タンパク質の形態である、態様9に記載の組成物。
[態様14] 組み換えORF2タンパク質がバキュロウイルスベクターから発現される、態様13に記載の組成物。
[態様15] 組成物がさらにアジュバントを含む、態様1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
[態様16] アジュバントが水中油型アジュバント、ポリマーおよび水のアジュバント、油中水型アジュバント、水酸化アルミニウムアジュバント、ビタミンEアジュバントおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様15に記載の組成物。
[態様17] 組成物がさらに薬学的に許容可能なキャリヤーを含む、態様1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
[態様18] 組成物が1回量投与として投与された際にM.hyoに対する防御免疫応答を引き出す、態様1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
[態様19] 組成物が1回量投与として投与された際にM.hyoおよびブタにおいて疾患を引き起こし得る少なくとも1種類の追加の微生物に対する防御免疫応答を引き出す、態様6に記載の組成物。
[態様20] 態様1に記載の組成物をブタに投与することを含む、ブタをマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)に対して免疫化する方法。
[態様21] 組成物を筋内、皮内、経皮、または皮下投与する、態様20に記載の方法。
[態様22] 組成物を1回量で投与する、態様20または態様21に記載の方法。
[態様23] M.hyo調製物の可溶性部分が少なくとも1種類のM.hyoタンパク質抗原を含む、態様20〜22のいずれか1項に記載の方法。
[態様24] 組成物がブタにおいて疾患を引き起こし得る微生物に対して防御的である少なくとも1種類の追加の抗原と合わせて投与される、態様23に記載の方法。
[態様25] 微生物がブタサーコウイルス2型(PCV2)、ブタ生殖および呼吸症候群ウイルス(PRRSV)、ブタパルボウイルス(PPV)、ヘモフィルス・パラスイス、パスツレラ・マルトシダ、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcum suis)、ストレプトコッカス・ヒカス、アクチノバチルス・プルロニューモニエ、ボルデテラ・ブロンキセプティカ、サルモネラ・コレラエスイス、サルモネラ・エンテリティディス、エリジペロスリックス・ルジオパシエ、マイコプラズマ・ハイオリニス(Mycoplama hyorhinis)、マイコプラズマ・ヒオシノヴィエ、レプトスピラ属の細菌、ローソニア・イントラセルラリス、ブタインフルエンザウイルス(SIV)、大腸菌抗原、ブラキスピラ・ヒオディセンテリア、ブタ呼吸器コロナウイルス、ブタ流行性下痢(PED)ウイルス、ロタウイルス、トルクテノウイルス(TTV)、ブタサイトメガロウイルス、ブタエンテロウイルス、脳心筋炎ウイルス、オーエスキー病(Aujesky’s Disease)、ブタコレラ(CSF)を引き起こす病原体、およびブタ伝染性胃腸炎を引き起こす病原体、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様24に記載の方法。
[態様26] 組成物がM.hyoに対する母系由来抗体を有するブタに投与される、態様20〜25のいずれか1項に記載の方法。
[態様27] 組成物がM.hyoおよびブタにおいて疾患を引き起こし得る少なくとも1種類の他の微生物の両方に対する母系由来抗体を有するブタに投与される、態様24に記載の方法。
[態様28] 組成物が3週齢以上のブタに投与される、態様20〜27のいずれか1項に記載の方法。
[態様29] マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)全細胞調製物の可溶性部分が含まれる免疫原性組成物を含むボトルを含むキットであって、該M.hyo調製物の可溶性部分が(i)IgGおよび(ii)抗原/免疫グロブリン免疫複合体の両方を実質的に含まない、前記キット。
[態様30] さらに免疫原性組成物を投与するための情報を含有する取扱い説明書が含まれる、態様29に記載のキット。
[態様31] 免疫原性組成物を調製するための方法であって、該方法が以下の工程:
i)M.hyoを適切な培地中で18〜144時間の範囲の期間にわたって培養し;
ii)続いて該M.hyo培養物を不活化し;
iii)該不活化された培養液を回収し、ここで該不活化された培養液は可溶性液体画分および不溶性細胞性物質の両方を含むM.hyo全細胞調製物を含み;
iv)該可溶性液体画分を該不溶性細胞性物質から分離し;そして
v)IgGおよび抗原/免疫グロブリン免疫複合体の両方を該分離された可溶性液体画分から実質的に除去する;
を含む、前記方法。
SEQ ID NO:1は、M.hyoのP−5722株からのp46をコードするヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:2は、M.hyoのP−5722株からのp46に対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:3は、M.hyoのP−5722株からのp97をコードするヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:4は、M.hyoのP−5722株からのp97に対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:5は、キメラPCV1−2ウイルスをコードするゲノム配列の1態様であり;
SEQ ID NO:6は、ブタサーコウイルスのORF2に対応するヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:7は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:8は、キメラPCV1−2ウイルスをコードするゲノム配列の1態様であり;
SEQ ID NO:9は、ブタサーコウイルスのORF2に対応するヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:10は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:11は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:12は、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:13は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:14は、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:15は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:16は、P129と名付けられた北米型PRRSウイルス分離株の非病毒性形態のゲノム配列の1態様であり;そして
SEQ ID NO:17は、ISU−55と名付けられたPRRSウイルス分離株のORF2〜ORF5に対応するヌクレオチド配列の1態様である。
M.hyoの発酵および不活化
シードスケール(seed scale)および抗原生成のための培地は以下のように調製された。ブタ心臓由来胸膜肺炎(Pleuropenumonia)様生物(PPLO)ブロス(BD Biosciencesカタログ番号21498)を製造業者の指示通りに作製し(すなわち21g/L)、酵母抽出物溶液をUSP中で21g/Lで作製した。次いで酵母抽出物溶液をPPLOに6.25%で添加し、その混合物を121℃で30分以上加熱することにより滅菌した。システイン塩酸塩を90g/Lで調製し、濾過滅菌した。デキストロース溶液を、USP水1リットルあたり450gのデキストロースを添加し、続いて加熱滅菌することにより作製した。最終的な培地を調製するため、ブタ血清をその基礎培地に10%で添加し、続いてシステインを0.01%で、デキストロースを1.0%で添加した。その培地に10%v:vのM.ハイオニューモニエ(M.hyopeumoniae)(株P−5722−3)の対数期培養物を植え付けた。その培養物を37℃に保ち、pHおよびdOをそれぞれ7.0および25%で維持した。後期対数増殖期において、その培養物を2−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(BEA)から生成されるアジリジン化合物であるバイナリーエチレンイミン(BEI)により不活化した。具体的には、不活化は2−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(BEA)を4mMの終濃度まで添加することによりpHを7.8に上げ、24時間保温することにより行われた。BEIを、チオ流酸ナトリウムを1:1のモル比で添加し、続いてさらに24時間保温することにより中和した。その不活化された培養液を、さらなる処理まで2〜8℃で保った。
cPCV1−2を、病原性ブタサーコウイルス2型(PCV2)の免疫原性カプシド遺伝子を非病原性ブタサーコウイルス1型(PCV1)のゲノムバックボーン中にクローニングすることにより構築した。そのキメラDNAクローンの構築に関する手順は、例えば米国特許第7,279,166号において記載されており、それは参照により本明細書にそのまま援用される。そのキメラウイルスの感染性ストックをDr.X.J.Meng(バージニア工科大学、バージニア州ブラックスバーグ)から得て、それを用いて0.05%ラクトアルブミン加水分解物(LAH)、30μg/mLゲンタマイシン硫酸塩、および5%ウシ胎児血清を補った最少必須培地(MEM)中で増殖させたブタ腎臓(PK)−15細胞を感染させた。結果として得られたcPCV1−2に感染したPK−15細胞を、2〜3%のウシ胎児血清を含むことを除いて同じ増殖培地を用いてさらに4回連続して継代することにより、さらに増やした。5回目の継代培養物を凍結し、融解させ、濾過し、得られた溶解物を用いてプレマスターシード(pre−master seed)を調製し、続いてマスターシードを調製した。
M.hyo抗原の下流の処理:
(上記で実施例1において記述したように調製された)不活化された発酵液を、以下のようなそれぞれの示された群に関して処理した。これらの処理されたM.hyo抗原を、下記の実施例4において用いた。
(上記で記載したように調製された)下流処理されたM.hyo抗原調製物を、M.hyo特異的p46抗原の回収およびPCV2抗体の存在に関して試験した。加えて、これらのM.hyo抗原調製物を、遺伝子型1(g1TTV)および遺伝子型2(g2TTV)が含まれるトルクテノウイルス(TTV)の存在に関して試験した。その結果を下記で表3において示す。
全ての実験的なM.hyoワクチンは5%の終濃度のAmphigenアジュバントを用いて配合された。加えて、全てのワクチンをp46 ELISAで標準化し、チメロサール(thimerosol)で保存した。その実験ワクチン配合物を、上記の処理T02〜T10に従って処理したM.hyo抗原を用いて調製した。加えて、処理T01はプラセボ(M.hyo抗原なし、5%Amphigenアジュバントのみ)に対応しており、一方で処理T11は有効期限が切れたバクテリンに基づくM.hyoワクチン(RespiSure−ONE(登録商標)、Pfizer Animal Health)に対応する陽性対照である。これらの配合物を下記の表4において記載する。
この研究は、異なる下流のプロセス(DSP)からのM.hyo抗原を用いたマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)ワクチンのインビボ有効性を評価するために実施された。3週齢のブタに、上記の表4において記載された1回量の異なるワクチン配合物を筋内接種した。16匹の動物がその処置群のそれぞれに含まれていた。動物にワクチン接種の21日後に病毒性M.hyo野生分離株(field isolate)を用いて負荷をかけた。動物を負荷の28日後に検死し、肺を取り出してM.hyo感染と一致する硬化に関して採点した。M.hyo負荷に対する防御に関する主な基準は肺硬化スコアであった。一般に、家畜地方病性肺炎により引き起こされる肺病変の大きさおよび増殖速度への有害な作用の間には関連があることが受け入れられている。下記の表5は、それぞれの処置群に関する肺病変スコアを含有する。統計的有意性はそれぞれの群に関する肺スコアの混合モデル分析により決定された。
この試験は、異なる下流のプロセスからのM.hyo抗原を用いたM.hyo実験ワクチンのPCV2抗原との適合性を評価するために実施された。そのM.hyo実験ワクチン配合物は上記の表4および5において記載されている。これらのワクチンに関する観察されたp46相対力価は上記の表5において記載されている。これらのM.hyo実験ワクチンをそれぞれPCV2抗原と組み合わせた。この実施例において、そのPCV2抗原は、上記で実施例2において記載した通りに調製した死菌PCV1型−2型キメラウイルス(Fostera PCV)であった。そのキメラウイルスを組成物中に約1.6≦RPの初期レベルで含ませ、ここでそのRPは、有効参照ワクチンと比較したPCV2 ELISA抗原定量化(インビトロ力価試験)により決定された相対力価単位である。
この研究は、異なるアジュバント配合物における1ボトルPCV2/M.hyo混合ワクチンにおけるPCV2有効性を評価するために設計された。この実施例において、そのPCV2抗原は死菌PCV1型−2型キメラウイルス(Fostera PCV)であった。そのキメラウイルスを、実質的にIgGを含まないM.hyo可溶性抗原調製物(すなわち、プロテインA処理した上清)と組み合わせた。
(上記で実施例1において記載した)不活化M.hyo発酵液を、以下のような示した群のそれぞれに関して処理した。
この研究は、異なるアジュバント配合物を用いた1ボトルPCV2/M.hyo混合ワクチンのM.hyo有効性を評価するために設計された。そのM.hyo抗原を1つのボトル中でブタサーコウイルス(1型−2型キメラ、またはPCV1−2、死菌ウイルス)と組み合わせた。
(上記で実施例1において記載した)不活化M.hyo発酵液を、以下のようなそれぞれの示した群に関して処理した。
この研究は、標準的なM.hyo製造プロセスにより調製された対照ワクチンと比較した、IgG除去のためにプロテインAを利用する異なるM.hyo製造プロセスにより調製された4種類の実験PCV2/M.hyoワクチン(下記の表11中の一連番号L0711RK11、L0711RK12、L0711RK13およびL0711RK14)のM.hyo画分有効性を評価するために設計された概念実証である。これらの4種類の実験PCV2/M.hyoワクチンのそれぞれには10%SPオイルがアジュバントとして含まれていた。
T02:上記で実施例1において“発酵および不活化”の下で記載したような不活化M.ハイオニューモニエ抗原。
この研究は、最も若い年齢(3週齢)において与えた場合の、宿主動物における様々なアジュバント配合物で最大抗原用量で配合された実験PCV2−M.hyoワクチンのインビボ安全性を評価するために実施された。異なるアジュバントプラットフォームを、これらのプラットフォームのどれが許容可能な安全性プロフィールを提供するかを決定するために、温度、注射部位反応および臨床的観察に基づいて評価した。20%SLCD/10%SPオイル配合物を、本研究グループおよび他のグループにより観察された注射部位反応に関する歴史的問題(historic issues)のため、陽性(“安全ではない”)対照として用いた。
図9は、PCV2と適合性のプロテインA処理されたM.hyo抗原を調製するために用いられた製造プロセスの1態様を示す流れ図である。不活化したM.hyoの培養物全体を、タンジェント流濾過により細胞を取り除いて澄ませた。簡潔には、0.45μMの公称孔径を有するポリエーテルスルホンフィルター(GE HealthCare、部品番号56−4102−49)を0.5N水酸化ナトリウム溶液で衛生化し、続いて滅菌USP水で大規模にすすいだ。不活化マイコプラズマ培養液をその装置に11.0L/分を目標とした再循環速度および約5PSIの膜間圧で導入した。清澄化は室温で実施された。フィルターの透過液を集め、さらなる処理まで2〜8℃で保管した。
この実施例において示される研究は、様々なアジュバントプラットフォームをPRRSウイルスに対する殺ウイルス活性に関して評価するために設計された。最初の実験はアジュバントのみに焦点を合わせた(すなわち、その配合物はPCV抗原もM.hyo抗原も含有していなかった)。PRRS殺ウイルス活性に関するアジュバントの評価を図10において示す。予備的な殺ウイルス評価は、10%SPオイル、0.2% Carbopolおよび2.5%AmphigenはPRRSウイルスに対して非殺ウイルス性であることを示した。対照的に20%SLCDアジュバントはPRRSウイルスに対して殺ウイルス性であるようであった。
PRRSウイルスに対して非殺ウイルス性であるアジュバントプラットフォームで抗原性補強したPCV/M.hyo配合物(上記の表13および14参照)は、1ボトル液体組成物中で使用準備済のものとして提供される。この1ボトルPCV/M.hyo配合物は、プロテインA処理したM.hyo上清を用いている。M.hyoおよびPCV2有効性の両方が、M.hyoプロテインA処理上清を用いるそのようなPCV2/M.hyo配合物において実証されている(実施例7〜9参照)。本実施例において、この2価PCV2/M.hyo配合物を単価PRRSウイルス抗原と組み合わせる。
Claims (16)
- マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)の全細胞調製物の可溶性部分が含まれる免疫原性組成物であって、該M.hyo調製物の可溶性部分が、M.hyo特異的可溶性タンパク質抗原を含み、そして、不溶性細胞物質から分離されており、そして、IgG、及び、抗原/免疫グロブリンの免疫複合体の両方を実質的に含まない、前記組成物。
- 可溶性部分が免疫原性組成物に添加される前にプロテインAまたはプロテインGで処理されている、請求項1に記載の組成物。
- 可溶性部分が免疫原性組成物に添加される前にプロテインAで処理されている、請求項2に記載の組成物。
- 組成物がさらに、ブタにおいて疾患を引き起こし得る微生物に対して防御的である、少なくとも1種類の追加の抗原を含み、該微生物が、ブタ生殖および呼吸症候群ウイルス(PRRSV)、ブタパルボウイルス(PPV)、ヘモフィルス・パラスイス、パスツレラ・マルトシダ、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcum suis)、ストレプトコッカス・ヒカス、アクチノバチルス・プルロニューモニエ、ボルデテラ・ブロンキセプティカ、サルモネラ・コレラエスイス、サルモネラ・エンテリティディス、エリジペロスリックス・ルジオパシエ、マイコプラズマ・ハイオリニス(Mycoplama hyorhinis)、マイコプラズマ・ヒオシノヴィエ、レプトスピラ属の細菌、ローソニア・イントラセルラリス、ブタインフルエンザウイルス(SIV)、大腸菌抗原、ブラキスピラ・ヒオディセンテリア、ブタ呼吸器コロナウイルス、ブタ流行性下痢(PED)ウイルス、ロタウイルス、トルクテノウイルス(TTV)、ブタサイトメガロウイルス、ブタエンテロウイルス、脳心筋炎ウイルス、オーエスキー病(Aujesky’s Disease)、ブタコレラ(CSF)を引き起こす病原体、およびブタ伝染性胃腸炎を引き起こす病原体、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種類の追加の抗原がPRRSウイルス抗原である、請求項4に記載の組成物。
- 組成物がさらにアジュバントを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- アジュバントが水中油型アジュバント、ポリマーおよび水のアジュバント、油中水型アジュバント、水酸化アルミニウムアジュバント、ビタミンEアジュバントおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 1回量投与として投与された場合に、M.hyoに対する防御免疫応答を引き出し、そして、1回量投与として投与された場合に、存在する場合に、ブタにおいて疾患を引き起こし得る少なくとも1種類の追加の微生物に対する防御免疫応答も引き出すための組成物の製造における、請求項1〜7のいずれか1項の組成物の使用。
- ブタをマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)に対して免疫化するための組成物の製造における、請求項1〜7のいずれか1項の組成物の使用。
- 組成物を1回量で投与する、請求項9に記載の使用。
- 組成物がM.hyoに対する母系由来抗体を有するブタに投与される、請求項9又は10に記載の使用。
- 組成物が3週齢以上のブタに投与される、請求項9〜11のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項の免疫原性組成物を含むワクチン組成物であって、当該組成物はさらに、薬学的に許容可能なキャリアーを含む、前記組成物。
- ブタを家畜地方病性肺炎に対して保護するための組成物の製造において特徴付けられる、請求項13に記載のワクチン組成物の使用。
- マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)全細胞調製物の可溶性部分が含まれる免疫原性組成物若しくはワクチン組成物を含むボトルを含むキットであって、
請求項1〜14のいずれか1項に記載の通り、該M.hyo調製物の可溶性部分が、M.hyo特異的可溶性タンパク質抗原を含み、そして、不溶性細胞物質から分離されており、そして、IgG、及び、抗原/免疫グロブリンの免疫複合体の両方を実質的に含まない、そして、所望により、さらに組成物を投与するための情報を含有する取扱い説明書が含まれる、
前記キット。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の免疫原性組成物若しくはワクチン組成物を調製するための方法であって、該方法が以下の工程:
(i)M.hyoを適切な培地中で18〜144時間の範囲の期間にわたって培養し;
(ii)続いて該M.hyo培養物を不活化し;
(iii)該不活化された培養液を回収し、ここで該不活化された培養液は可溶性液体画分および不溶性細胞性物質の両方を含むM.hyo全細胞調製物を含み、ここで、該可溶性液体画分がM.hyo特異的可溶性タンパク質抗原を含む;
(iv)該可溶性液体画分を該不溶性細胞性物質から分離し;そして
(v)IgGおよび抗原/免疫グロブリン免疫複合体の両方を該分離された可溶性液体画分から実質的に除去する;
を含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
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