HRP20140957A2 - Cjepivo protiv bakterije mycoplasma hyopneumoniae - Google Patents
Cjepivo protiv bakterije mycoplasma hyopneumoniae Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20140957A2 HRP20140957A2 HRP20140957AA HRP20140957A HRP20140957A2 HR P20140957 A2 HRP20140957 A2 HR P20140957A2 HR P20140957A A HRP20140957A A HR P20140957AA HR P20140957 A HRP20140957 A HR P20140957A HR P20140957 A2 HRP20140957 A2 HR P20140957A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- hyo
- preparation
- pcv2
- lys
- antigen
- Prior art date
Links
- 241000204045 Mycoplasma hyopneumoniae Species 0.000 title claims abstract description 33
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title description 119
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 186
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 186
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 173
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 155
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 44
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 241001673669 Porcine circovirus 2 Species 0.000 claims description 170
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 144
- 208000005342 Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 98
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 93
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 67
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 42
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 29
- 241000202347 Porcine circovirus Species 0.000 claims description 24
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 20
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 19
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 claims description 18
- 101710113540 ORF2 protein Proteins 0.000 claims description 18
- 101710090523 Putative movement protein Proteins 0.000 claims description 18
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 claims description 17
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 13
- 241000960387 Torque teno virus Species 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 11
- 241001135989 Porcine reproductive and respiratory syndrome virus Species 0.000 claims description 9
- 208000001726 Classical Swine Fever Diseases 0.000 claims description 8
- 241000702619 Porcine parvovirus Species 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001533384 Circovirus Species 0.000 claims description 6
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 claims description 6
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 claims description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 claims description 5
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 claims description 4
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 claims description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 4
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000606807 Glaesserella parasuis Species 0.000 claims description 4
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 claims description 4
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 claims description 4
- 241001485053 Suid betaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 4
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 4
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 3
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 claims description 3
- 101710169459 Secreted protein ORF2 Proteins 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241001135549 Porcine epidemic diarrhea virus Species 0.000 claims 4
- 241000725681 Swine influenza virus Species 0.000 claims 4
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 claims 2
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 claims 2
- 241000186810 Erysipelothrix rhusiopathiae Species 0.000 claims 2
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 claims 2
- 241001215120 Leptospirales Species 0.000 claims 2
- 241001148549 Mycoplasma hyosynoviae Species 0.000 claims 2
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 claims 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 claims 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims 1
- 241000711493 Porcine respiratory coronavirus Species 0.000 claims 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 131
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 65
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 28
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 28
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 27
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 25
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 24
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 24
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 21
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 18
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 18
- 101710159752 Poly(3-hydroxyalkanoate) polymerase subunit PhaE Proteins 0.000 description 17
- 101710130262 Probable Vpr-like protein Proteins 0.000 description 17
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 15
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 15
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 14
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YBIAYFFIVAZXPK-AVGNSLFASA-N Arg-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YBIAYFFIVAZXPK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 10
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 10
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 102100037364 Craniofacial development protein 1 Human genes 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 9
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 8
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 8
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 8
- NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100382437 Porcine circovirus 2 Cap gene Proteins 0.000 description 7
- URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N Val-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 7
- 239000012562 protein A resin Substances 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 6
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 6
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 6
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 6
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 6
- FDKDGFGTHGJKNV-FHWLQOOXSA-N Tyr-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N FDKDGFGTHGJKNV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 6
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N Ala-Ala-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N Ala-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N Arg-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 5
- CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- NKNILFJYKKHBKE-WPRPVWTQSA-N Arg-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NKNILFJYKKHBKE-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 5
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N Asn-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N 0.000 description 5
- OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N Asn-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 5
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- JWKDQOORUCYUIW-ZPFDUUQYSA-N Asn-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JWKDQOORUCYUIW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 5
- SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- OFPWCBGRYAOLMU-AVGNSLFASA-N Gln-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OFPWCBGRYAOLMU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N Gly-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 5
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N His-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N His-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 5
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- OXIWIYOJVNOKOV-SRVKXCTJSA-N Met-Met-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N OXIWIYOJVNOKOV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- NSMXRFMGZYTFEX-KJEVXHAQSA-N Met-Thr-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O NSMXRFMGZYTFEX-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 5
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N Phe-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N Phe-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 5
- HTKNPQZCMLBOTQ-XVSYOHENSA-N Phe-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O HTKNPQZCMLBOTQ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 5
- FMMIYCMOVGXZIP-AVGNSLFASA-N Phe-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FMMIYCMOVGXZIP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- UAMFZRNCIFFMLE-FHWLQOOXSA-N Phe-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N UAMFZRNCIFFMLE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 5
- SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N Phe-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 5
- MWQXFDIQXIXPMS-UNQGMJICSA-N Phe-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O MWQXFDIQXIXPMS-UNQGMJICSA-N 0.000 description 5
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- SKICPQLTOXGWGO-GARJFASQSA-N Pro-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SKICPQLTOXGWGO-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- XSXABUHLKPUVLX-JYJNAYRXSA-N Pro-Ser-Trp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O XSXABUHLKPUVLX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N Ser-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 5
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- CRZNCABIJLRFKZ-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N CRZNCABIJLRFKZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 5
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 5
- PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 5
- KXIQQAWIPDDVOE-BPUTZDHNSA-N Trp-Pro-Cys Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O KXIQQAWIPDDVOE-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 5
- YLHFIMLKNPJRGY-BVSLBCMMSA-N Tyr-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O YLHFIMLKNPJRGY-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 5
- NRFTYDWKWGJLAR-MELADBBJSA-N Tyr-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O NRFTYDWKWGJLAR-MELADBBJSA-N 0.000 description 5
- JHDZONWZTCKTJR-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JHDZONWZTCKTJR-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 5
- AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 5
- KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 5
- ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N Val-Glu-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 5
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 5
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 5
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 5
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 244000144980 herd Species 0.000 description 5
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 5
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 5
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 5
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- 241000710788 Lelystad virus Species 0.000 description 4
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 241000928435 Porcine circovirus 1 Species 0.000 description 4
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 3
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 3
- FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 3
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 3
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 description 3
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 101000621943 Acholeplasma phage L2 Probable integrase/recombinase Proteins 0.000 description 2
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WEZNQZHACPSMEF-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 WEZNQZHACPSMEF-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- 101000618348 Allochromatium vinosum (strain ATCC 17899 / DSM 180 / NBRC 103801 / NCIMB 10441 / D) Uncharacterized protein Alvin_0065 Proteins 0.000 description 2
- ORJQQZIXTOYGGH-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ORJQQZIXTOYGGH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N Asn-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- 101000781117 Autographa californica nuclear polyhedrosis virus Uncharacterized 12.4 kDa protein in CTL-LEF2 intergenic region Proteins 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000708323 Azospirillum brasilense Uncharacterized 28.8 kDa protein in nifR3-like 5'region Proteins 0.000 description 2
- 101000770311 Azotobacter chroococcum mcd 1 Uncharacterized 19.8 kDa protein in nifW 5'region Proteins 0.000 description 2
- 101000748761 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized MFS-type transporter YcxA Proteins 0.000 description 2
- 101000765620 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YlxP Proteins 0.000 description 2
- 101000916134 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YqxJ Proteins 0.000 description 2
- 101000754349 Bordetella pertussis (strain Tohama I / ATCC BAA-589 / NCTC 13251) UPF0065 protein BP0148 Proteins 0.000 description 2
- 101000827633 Caldicellulosiruptor sp. (strain Rt8B.4) Uncharacterized 23.9 kDa protein in xynA 3'region Proteins 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- 101000947628 Claviceps purpurea Uncharacterized 11.8 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101000686796 Clostridium perfringens Replication protein Proteins 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 101000788129 Escherichia coli Uncharacterized protein in sul1 3'region Proteins 0.000 description 2
- 101000788370 Escherichia phage P2 Uncharacterized 12.9 kDa protein in GpA 3'region Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 101000787096 Geobacillus stearothermophilus Uncharacterized protein in gldA 3'region Proteins 0.000 description 2
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 101000976889 Haemophilus phage HP1 (strain HP1c1) Uncharacterized 19.2 kDa protein in cox-rep intergenic region Proteins 0.000 description 2
- WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 2
- 101000827627 Klebsiella pneumoniae Putative low molecular weight protein-tyrosine-phosphatase Proteins 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMIKFNIYPDJF-WDSOQIARSA-N Leu-Trp-Met Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)=CNC2=C1 UIIMIKFNIYPDJF-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 101001130841 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus (isolate United Kingdom/H123990006/2012) Non-structural protein ORF5 Proteins 0.000 description 2
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710087110 ORF6 protein Proteins 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 101000974028 Rhizobium leguminosarum bv. viciae (strain 3841) Putative cystathionine beta-lyase Proteins 0.000 description 2
- 101000756519 Rhodobacter capsulatus (strain ATCC BAA-309 / NBRC 16581 / SB1003) Uncharacterized protein RCAP_rcc00048 Proteins 0.000 description 2
- 101000948219 Rhodococcus erythropolis Uncharacterized 11.5 kDa protein in thcD 3'region Proteins 0.000 description 2
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 101000936711 Streptococcus gordonii Accessory secretory protein Asp4 Proteins 0.000 description 2
- 101000929863 Streptomyces cinnamonensis Monensin polyketide synthase putative ketoacyl reductase Proteins 0.000 description 2
- 101000788468 Streptomyces coelicolor Uncharacterized protein in mprR 3'region Proteins 0.000 description 2
- 101000845085 Streptomyces violaceoruber Granaticin polyketide synthase putative ketoacyl reductase 1 Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000711771 Thiocystis violacea Uncharacterized 76.5 kDa protein in phbC 3'region Proteins 0.000 description 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- 101710110895 Uncharacterized 7.3 kDa protein in cox-rep intergenic region Proteins 0.000 description 2
- 101710095001 Uncharacterized protein in nifU 5'region Proteins 0.000 description 2
- 101000711318 Vibrio alginolyticus Uncharacterized 11.6 kDa protein in scrR 3'region Proteins 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- -1 dextran sulfate Chemical compound 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 235000003869 genetically modified organism Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001881 scanning electron acoustic microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- SUQWGICKJIJKNO-IHRRRGAJSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SUQWGICKJIJKNO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- CSAHOYQKNHGDHX-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CSAHOYQKNHGDHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- CZPAHAKGPDUIPJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Gln-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CZPAHAKGPDUIPJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N Ala-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 1
- XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N Ala-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- YCTIYBUTCKNOTI-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCTIYBUTCKNOTI-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PEFFAAKJGBZBKL-NAKRPEOUSA-N Arg-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PEFFAAKJGBZBKL-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MAISCYVJLBBRNU-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N MAISCYVJLBBRNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N Arg-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YHZQOSXDTFRZKU-WDSOQIARSA-N Arg-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)=CNC2=C1 YHZQOSXDTFRZKU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NNMUHYLAYUSTTN-FXQIFTODSA-N Asn-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NNMUHYLAYUSTTN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FUHFYEKSGWOWGZ-XHNCKOQMSA-N Asn-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O FUHFYEKSGWOWGZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N Asp-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ATYWBXGNXZYZGI-ACZMJKKPSA-N Asp-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ATYWBXGNXZYZGI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N Asp-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- QOVWVLLHMMCFFY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QOVWVLLHMMCFFY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N Asp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- WLKVEEODTPQPLI-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLKVEEODTPQPLI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Lys Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N Asp-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RQYMKRMRZWJGHC-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RQYMKRMRZWJGHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N Asp-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PAYPSKIBMDHZPI-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PAYPSKIBMDHZPI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N Asp-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010090461 DFG peptide Proteins 0.000 description 1
- 235000001809 DL-alpha-tocopherylacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011626 DL-alpha-tocopherylacetate Substances 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100038664 Fibrinogen-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PONUFVLSGMQFAI-AVGNSLFASA-N Gln-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PONUFVLSGMQFAI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N Gln-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N Gln-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N Gln-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N Gln-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SBHVGKBYOQKAEA-SDDRHHMPSA-N Gln-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SBHVGKBYOQKAEA-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HXOLDXKNWKLDMM-YVNDNENWSA-N Gln-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HXOLDXKNWKLDMM-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N Gln-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- KKCJHBXMYYVWMX-KQXIARHKSA-N Gln-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KKCJHBXMYYVWMX-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N Gln-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N Gln-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- CMBXOSFZCFGDLE-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O CMBXOSFZCFGDLE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RLZBLVSJDFHDBL-KBIXCLLPSA-N Glu-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RLZBLVSJDFHDBL-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N Glu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N Glu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OQXDUSZKISQQSS-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OQXDUSZKISQQSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YRMZCZIRHYCNHX-RYUDHWBXSA-N Glu-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O YRMZCZIRHYCNHX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N Glu-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XEJTYSCIXKYSHR-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN XEJTYSCIXKYSHR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZKLYPEGLWFVRGF-IUCAKERBSA-N Gly-His-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZKLYPEGLWFVRGF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Leu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N Gly-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- JKSMZVCGQWVTBW-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JKSMZVCGQWVTBW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N His-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OQDLKDUVMTUPPG-AVGNSLFASA-N His-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OQDLKDUVMTUPPG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YIGCZZKZFMNSIU-RWMBFGLXSA-N His-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N YIGCZZKZFMNSIU-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 description 1
- 241001662043 Icterus Species 0.000 description 1
- LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ATXGFMOBVKSOMK-PEDHHIEDSA-N Ile-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N ATXGFMOBVKSOMK-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- YKRIXHPEIZUDDY-GMOBBJLQSA-N Ile-Asn-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKRIXHPEIZUDDY-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- PJLLMGWWINYQPB-PEFMBERDSA-N Ile-Asn-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PJLLMGWWINYQPB-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- FJWYJQRCVNGEAQ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asn-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N FJWYJQRCVNGEAQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ZZHGKECPZXPXJF-PCBIJLKTSA-N Ile-Asn-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZZHGKECPZXPXJF-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- UDLAWRKOVFDKFL-PEFMBERDSA-N Ile-Asp-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N UDLAWRKOVFDKFL-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N Ile-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N 0.000 description 1
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N Ile-Ser-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N Ile-Tyr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N Leu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N Leu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IBSGMIPRBMPMHE-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IBSGMIPRBMPMHE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025080 Lung consolidation Diseases 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCCN=C(N)N NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N Lys-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N Lys-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N Lys-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- KEPWSUPUFAPBRF-DKIMLUQUSA-N Lys-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KEPWSUPUFAPBRF-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N Lys-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N Lys-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N Lys-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027256 Meningitis streptococcal Diseases 0.000 description 1
- IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N Met-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JCMMNFZUKMMECJ-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JCMMNFZUKMMECJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N Met-Lys-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ILKCLLLOGPDNIP-RCWTZXSCSA-N Met-Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ILKCLLLOGPDNIP-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- DSZFTPCSFVWMKP-DCAQKATOSA-N Met-Ser-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DSZFTPCSFVWMKP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WXJLBSXNUHIGSS-OSUNSFLBSA-N Met-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WXJLBSXNUHIGSS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- 241000202899 Mycoplasma flocculare Species 0.000 description 1
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- LSXGADJXBDFXQU-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LSXGADJXBDFXQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- AWAYOWOUGVZXOB-BZSNNMDCSA-N Phe-Asn-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AWAYOWOUGVZXOB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VLZGUAUYZGQKPM-DRZSPHRISA-N Phe-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VLZGUAUYZGQKPM-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- MGBRZXXGQBAULP-DRZSPHRISA-N Phe-Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MGBRZXXGQBAULP-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N Phe-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OYQBFWWQSVIHBN-FHWLQOOXSA-N Phe-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O OYQBFWWQSVIHBN-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N Phe-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- RMKGXGPQIPLTFC-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RMKGXGPQIPLTFC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N Phe-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N Phe-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- BSHMIVKDJQGLNT-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BSHMIVKDJQGLNT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- ZVRJWDUPIDMHDN-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZVRJWDUPIDMHDN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GLJZDMZJHFXJQG-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GLJZDMZJHFXJQG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- PTDAGKJHZBGDKD-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O PTDAGKJHZBGDKD-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N Phe-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N Pro-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N Pro-Arg-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- INXAPZFIOVGHSV-CIUDSAMLSA-N Pro-Asn-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 INXAPZFIOVGHSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XWYXZPHPYKRYPA-GMOBBJLQSA-N Pro-Asn-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XWYXZPHPYKRYPA-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N Pro-Asp-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N Pro-Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HBBBLSVBQGZKOZ-GUBZILKMSA-N Pro-Met-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HBBBLSVBQGZKOZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N Pro-Trp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N Ser-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N Ser-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VAIZFHMTBFYJIA-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VAIZFHMTBFYJIA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IXUGADGDCQDLSA-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IXUGADGDCQDLSA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WBINSDOPZHQPPM-AVGNSLFASA-N Ser-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O WBINSDOPZHQPPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N Ser-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N Ser-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N Ser-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CO)N NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asn Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N Ser-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N Ser-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N)O NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N Thr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- YBXMGKCLOPDEKA-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YBXMGKCLOPDEKA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- ZQUKYJOKQBRBCS-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O ZQUKYJOKQBRBCS-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N Thr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N Thr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N Thr-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- UUSQVWOVUYMLJA-PPCPHDFISA-N Thr-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UUSQVWOVUYMLJA-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N Thr-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=CC=C1 VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N Thr-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N Thr-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=C(O)C=C1 CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N Trp-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N Trp-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- XGEUYEOEZYFHRL-KKXDTOCCSA-N Tyr-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XGEUYEOEZYFHRL-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- KSVMDJJCYKIXTK-IGNZVWTISA-N Tyr-Ala-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KSVMDJJCYKIXTK-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- ADBDQGBDNUTRDB-ULQDDVLXSA-N Tyr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ADBDQGBDNUTRDB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GFHYISDTIWZUSU-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GFHYISDTIWZUSU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- RCLOWEZASFJFEX-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RCLOWEZASFJFEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QHEGAOPHISYNDF-XDTLVQLUSA-N Tyr-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QHEGAOPHISYNDF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- WZQZUVWEPMGIMM-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O WZQZUVWEPMGIMM-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- KGSDLCMCDFETHU-YESZJQIVSA-N Tyr-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O KGSDLCMCDFETHU-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N Tyr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NZBSVMQZQMEUHI-WZLNRYEVSA-N Tyr-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NZBSVMQZQMEUHI-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- CLEGSEJVGBYZBJ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CLEGSEJVGBYZBJ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N Tyr-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- RVGVIWNHABGIFH-IHRRRGAJSA-N Tyr-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RVGVIWNHABGIFH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LABUITCFCAABSV-UHFFFAOYSA-N Val-Ala-Tyr Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LABUITCFCAABSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N Val-Gln-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N Val-His-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SDUBQHUJJWQTEU-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N SDUBQHUJJWQTEU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UZFNHAXYMICTBU-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N UZFNHAXYMICTBU-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002867 ciliostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010075431 glycyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010059573 lysyl-lysyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108010074082 phenylalanyl-alanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 208000010707 pulmonary consolidation Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001739 streptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N tiamulin Chemical compound CCN(CC)CCSCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N 0.000 description 1
- 229960004885 tiamulin Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0208—Specific bacteria not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0241—Mollicutes, e.g. Mycoplasma, Erysipelothrix
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/30—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Mycoplasmatales, e.g. Pleuropneumonia-like organisms [PPLO]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/36—Adaptation or attenuation of cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
- A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/10011—Circoviridae
- C12N2750/10021—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/10011—Circoviridae
- C12N2750/10034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/10011—Circoviridae
- C12N2750/10061—Methods of inactivation or attenuation
- C12N2750/10063—Methods of inactivation or attenuation by chemical treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/10011—Arteriviridae
- C12N2770/10034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Ovaj izum osigurava imunogeni pripravak koji sadrži topljivi dio cjelostaničnog pripravka bakterije Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo), gdje topljivi dio preparata M.hyo uglavnom ne sadrži ni (i) IgG niti (ii) imunokomplekse koji se sastoje od antigena vezanog na imuoglobulin.
Description
Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na bakteriju Mycoplasma hyopneumoniae (M. hyopneumoniae ili M.hyo). Specifičnije, ovaj izum se odnosi na topljivi dio cjelostaničnog pripravka M.hyo i na njegovu upotrebu u cjepivu za zaštitu prasadi od enzootske pneumonije.
Pozadina izuma
Enzootsku pneumoniju kod svinja, poznatu i kao mikoplazmatsku pneumoniju, uzrokuje M.hyo. Ta bolest je kronična, neletalna bolest od koje mogu oboljeti svinje svih uzrasta. Inficirane svinje pokazuju tek blage simptome kašlja i groznice, no ta bolest ima značajan ekonomski utjecaj zbog smanjene djelotvornosti hranjenja i smanjenog prirasta na težini. Enzootska pneumonija prenosi se od praseta do praseta kroz nosne puteve zrakom nošenim organizmima izbačenim iz pluća inficiranih prasadi. Primarnu infekciju s M.hyo moe slijediti sekundarna infekcija drugim mikoplazmatskim vrstama (Mycoplasma hyorhinis i Mycoplasma floculare), kao i drugim bakterijskim patogenima.
M.hyo je maleni, prokariotski mikroorganizam, koji može živjeti samostalno, iako se često nađe vezan uz eukariotske stanice zbog apsolutne potrebe za egzogenim sterolima i masnim kiselinama. Zbog tih potreba nužan je uzgoj u medijima koji sadrže serum. M.hyo se veže na staničnu membranu, no ne i za staničnu stijenku.
Fizička povezanost M.hyo s površinom stanice domaćina osnova je za razvoj i trajanje enzootske pneumonije. M.hyo inficira dišni sustav svinja, kolonizirajući dušnik, bronhe i bronhiole. Ta mikoplazma proizvodi ciliostatski čimbenik, koji uzrokuje prestanak gibanja cilija koje oivičuju dišne puteve. Na kraju cilije degeneriraju, zbog čega prase postane podložno infekciji sekundarnim patogenima. Kod inficiranioh životinja opažaju se karakterisične lezije s purpurnim do sivim područjima konsolidacije. Pretrage zaklanih životinja otkrivaju lezije kod 30 do 80% svinja. Rezultati iz 37 krda u 13 država ukazuju da je 99% krda imalo grla s pneumoničnim lezijama tipičnim za enzootsku pneumoniju. Prema tome, potreba za djelotvornim mjerama sprječavanja i liječenja je velika.
Antibiotici poput tiamulina, trimetoprima, tetraciklina i linkomicina pokazuju ponešto povoljan učinak, no skupi su i zahtijevaju dugu upotrebu. Uz to, pokazalo se da antibiotici nisu djelotvorni u zaustavljanju širenja ili reinfekcije s M.hyo. Sprječavanje održavanjem krda koja ne sadrže patogene je ponekad moguće, no često dolazi do reintrodukcije M.hyo. Zbog ozbiljnih ekonomskih posljedica svinjske pneumonije često su tražena cjepiva protiv M.hyo. na tržištu ima cjepiva koja sadrže pripravke mikoplazmatskih organizama uzgajanih u mediju koji sadrži serum, no takva cjepiva uzrokuju zabrinutost zbog štetnih reakcija na komponente seruma (poput imunokompleksa ili neimunogenih specifičnih proteina) prisutnih u imunizirajućem materijalu. Drugi pokušaji osiguravanja cjepiva protiv M.hyo su bili uspješni, no bolest je i dalje vrlo raširena.
M.hyo i svinjski cirkovirus tip 2 (PCV2) su dva najprisutnija patogena koja se sreće u svinjskoj industriji. Svinje inficirane s PCV2 pokazuju sindrom koji se obično navodi kao sindrom multisistemskog propadanja nakon prestanka dojenja (PMWS). Kliničke značajke PMWS su propadanje, bljedilo kože, izostanak prirasta, dišni problemi, ikterus i žutica. Uz PMWS, PCV2 prate i neke druge infekcije, uključujući lažnu bjesnoću, svinjski reproduktivni i respiratorni sindrom, Glasserovu bolest, streptokokni meningitis, salmonelozu, kolibacilozu nakon prestanka dojenja, dijetetshu hepatozu, te gnojnu bronhopneumoniju. M.hyo je povezana s enzootskom pneumonijom, a također je implicirana i kao jedan od glavnih sučimbenika u razvoju bolesti povezane sa svinjskim cirkovirusom (PCVAD).
Uzročnik svinjskog reproduktivnog i respiratornog sindroma je arterivirus, koji ima osobiti afinitet prema pakrofazima, a osobito onima koji se nalaze u plućima (alveolarni makrofazi). Ti makrofazi gutaju i uklanjaju invadirajuće bakterije i viruse, no ne i u slučaju virusa PPRS. U slučaju virusa PPRS taj virus se razmnožava unutar makrofaga, proizvodi još virusa, te ubija makrofage. Kad PPRSV jednom uđe u krdo običava ostati tamo i biti aktivan neograničeno dugo. Do 40% makrofaga biva uništeno, što omogućuje da se bakterije i dugi virusi razmnožavaju i čine štetu. Uobičajeni primjer toga je opazivi porast težine enzootske pneumonije u jedinicama za uzgoj i finiširanje kada dođe do infekcije virusom PPRS. Preko polovice prasadi u dobi prestanka dojenja koja ne sadrže virus biva zaraženo prije nego dospiju na tržište.
Ono što je potrebno je poboljšano cjepivo protiv mikoplazmatske infekcije kod svinja. Po mogućnosti, cjepivo protiv M.hyo je kompatibilno s drugim svinjskim antigenima, poput PCV2 i virusa PPRS, bilo da ih se daje istodobno kao odvojena pojedinačna cjepiva ili kombinirana u cjepivo spremno za upotrebu. Bilo bi vrlo poželjno osigurati jednodozno cjepivo protiv M.hyo i PCV2, spremno za upotrebu.
Bit izuma
Ovaj izum osigurava imunogeni pripravak koji sadrži topljivi dio cjelostaničnog pripravka bakterije Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo), gdje topljivi dio pripravkaM.hyo uglavnom ne sadrži ni (i) IgG niti (ii) imunokomplekse koji se sastoje od antigena vezanog na imuoglobulin. U jednom aspektu topljivi dio cjelostaničnog pripravka M.hyo se obradi proteinom A ili proteinom G prije dodavanja imunogenom pripravku.
U jednoj izvedbi topljivi dio pripravkaM.hyo sadrži jedan proteinski antigen iz M.hyo.
U nekim izvedbama imunogeni pripravak prema ovom izumu dodatno sadrži najmanje jedan dodatni antigen. U jednoj izvedbi najmanje jedan dodatni antigen štiti protiv mikroorganizma koji može uzrokovati bolest kod prasadi.
U jednoj izvedbi mikroorganizam uključuje bakterije, viruse ili protozoe. U dakjnjoj izvedbi mikroorganizam se bira između, no ne ograničuje se na sljedeće: svinjski cirkovirus tip 2 (PCV2), virus svinjskog reproduktivnog i respiratornog sindroma (PRRSV), svinjski parvovirus (PPV), Haemophilus parasuis, Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Staphylococcus hyicus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Salmonella choleraesuis, Salmonella enteritidis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Mycoplasma hyorhinis, Mycoplasma hyosynoviae, leptospirne bakterije, Lawsonia intracellularis, virus svinjske influence (SIV), antigen iz bakterije Escherichia coli, Brachyspira hyodysenteriae, svinjski respiratorni koronavirus, virus svinjske epidemijske dijareje (PED), rotavirus, virus Torque teno (TTV), svinjski citomegalovirus, svinjske enteroviruse, virus encefalomiokarditisa, patogeni uzročnik Aujeszkyjeve bolesti, klasičnu svinjsku groznicu (CSF) i patogeni uzročnik svinjskog zaraznog gastroenteritisa, ili njihove kombinacije.
U izvjesnim izvedbama najmanje jedan dodatni antigen je antigen iz svinjskog cirkovirusa tip 2 (PCV2), antigen iz virusa PRRS, ili njihova kombinacija. U jednoj izvedbi pripravak izaziva zaštitni imunosni odgovor kod praseta i protiv M.hyo i protiv PCV2. U daljnjoj izvedbi pripravak pripravak izaziva zaštitni imunosni odgovor kod praseta protiv M.hyo, PCV2 i virusa PRRS.
U jednoj izvedbi antigen iz PCV2 je u obliku kimernog cirkovirusa tip 1-tip 2, gdje navedeni kimerni cirkovirus uključuje inaktivirani rekombinantni svinjski cirkovirus koji eksprimira protein ORF2 iz svinjskog cirkovirusa tip 2. U daljnjoj izvedbi antigen iz PCV2 je u obliku rekombinantnog proteina ORF2. U još daljnjoj izvedbi rekombinantni protein ORF2 se eksprimira iz bakulovirusnog vektora.
U nekim izvedbama pripravak prema ovom izumu dodatno sadrži adjuvans. U jednoj izvedbi adjuvans se bira između, no ne ograničuje se na sljedeće: ulje u vodi kao adjuvans, polimer i vodu kao adjuvans, vodu u ulju kao adjuvans, aluminijev hidroksid kao adjuvans, vitamin E kao adjuvans i njihove kombinacije. U daljnjoj izvedbi pripravak prema ovom izumu dodatno sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.
U izvjesnim izvedbama pripravak prema ovom izumu izaziva zaštitni imunosni odgovor protiv M.hyo kada se primijenjuje u jednoj dozi. U daljnjim izvedbama pripravak izaziva zaštitni imunosni odgovor protiv M.hyo i najmanje još jednog mikroorganizma koji može uzrokovati bolest kod prasadi kada se primijenjuje u jednoj dozi. U još daljnjim izvedbama pripravak prema ovom izumu izaziva zaštitni imunosni odgovor i protiv M.hyo i protiv najmanje još jednog mikroorganizma koji može uzrokovati bolest kod prasadi kada se primijenjuje u dvije doze.
Ovaj izum također osigurava postupak imuniziranja praseta protiv M.hyo. Taj postupak uključuje primjenu na prasetu imunogenog pripravka koji sadrži topljivi dio cjelostaničnog pripravka M.hyo, gdje topljivi dio pripravkaM.hyo uglavnom ne sadrži ni (i) IgG niti (ii) imunokomplekse koji se sastoje od antigena vezanog na imuoglobulin. U jednoj izvedbi topljivi dio pripravkaM.hyo u primijenjenom pripravku sadrži najmanje jedan proteinski antigen iz M.hyo. U jednoj izvedbi postupka prema ovom izumu pripravak se primijenjuje intramuskularno, intradermalno, transdermalno ili supkutano. U daljnjoj izvedbi postupka prema ovom izumu pripravak se primijenjuje u jednoj dozi. U još daljnjoj izvedbi postupka prema ovom izumu pripravak se primijenjuje u dvije doze.
U daljnjoj izvedbi postupka prema ovom izumu pripravak se primijenjuje uz dodatak još najmanje jednog dodatnog antigena koji štiti od mikroorganizma koji može uzrokovati bolest kod prasadi, poput jednog ili više mkroorganizama opisanih gore. Takve druge antigene može se dati istodobno s pripravkom protiv M.hyo, (tj. kao odvojena pojedinačna cjepiva) ili kombinirane u cjepivo spremno za upotrebu.
U daljnjoj izvedbi pripravak se primijenjuje na prasadi koja ima protutijela protiv M.hyo dobivena od majke. U još daljnjoj izvedbi pripravak se primijenjuje na prasadi koja ima protutijela i protiv M.hyo i protiv najmanje jednog drugog mikroorganizna koji može uzrokovati bolest kod prasadi dobivena od majke.
U jednoj izvedbi pripravak se primijenjuje na prasadi staroj 3 tjedna ili starijoj.
Ovaj izum dodatno osigurava komplet. Taj komplet sadrži bočicu koja sadrži imunogeni pripravak. Taj imunogeni pripravak sadrži topljivi dio cjelostaničnog pripravka bakterije Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo), gdje topljivi dio pripravkaM.hyo uglavnom ne sadrži ni (i) IgG niti (ii) imunokomplekse koji se sastoje od antigena vezanog na imuoglobulin. U jednoj izvedbi komplet dodatno sadrži informacije o primjeni imunogenog pripravka.
Uz to, ovaj izum osigurava postupak priprave imunogenog pripravka prema ovom izumu. Taj postupak uključuje i) uzgoj M.hyo u pogodnim medijima u vremenskom rasponu od 18-144 sati; ii) naknadno inaktiviranje kulture M.hyo; iii) prikupljanje tekućine iz inaktivirane kulture M.hyo, gdje tekućina iz inaktivirane kulture M.hyo sadrži cjelostanični pripravak M.hyo, koji sadrži i topljivu tekuću frakciju i netopljivi stanični materijal; iv) odvajanje topljive tekuće frakcije od netopljivog staničnog materijala; i v) uglavnom uklanjanje i IgG i imunokompleksa između antigena i imunoglobulina iz odvojene topljive tekuće frakcije.
Kratak opis slika
Slika 1 je dijagram koji prikazuje djelotvornost jednovalentnih cjepiva protiv M.hyo pripravljenih s antigenima iz M.hyo iz različitih obrada (T02-T10, opisanih u Primjeru 3) u usporedbi s placebom (T01). Rezultati su prikazani kao vrijednosti najmanjih kvadrata za % plućnih lezija.
Slika 2 je dijagram koji prikazuje rezultate potentnosti antigena iz PCV2 (ELISA na antigen iz PCV2) iz cjepiva protiv M.hyo u kombinaciji s usmrćenim kimernim virusom PCV tip 1-tip 2. Kimerni virus uključen je u pripravak u početnoj količini od otprilike 1,6 ≤ RP. Status svakog uzorka izražen je kao relativna potentnost (RP).
Slika 3 je dijagram koji prikazuje rezultate viremije za PCV2 (kvantnitativni PCR PCV2) opažene za cjepivne formulacije protiv PCV i M.hyo, uz upotrebu različitih adjuvantnih platformi.
Slika 4 je dijagram koji prikazuje serološke rezultate ELISA na protutijelo protiv PCV2 (S/P) opažene za cjepivne formulacije protiv PCV i M.hyo, uz upotrebu različitih adjuvantnih platformi, 1., 20. i 42. dana izlaganja.
Slika 5 je dijagram koji prikazuje izlučivanje PCV2 izmetom dobivene za obrade T02-T04 opisane u Primjeru 7 u usporedbi s placebom (T01). Rezultati su izraženi kao broj kopija DNA iz PCV2 po ml.
Slika 6 je dijagram koji prikazuje nazalno izlučivanje PCV2 dobivene za obrade T02-T04 opisane u Primjeru 7 u usporedbi s placebom (T01). Rezultati su izraženi kao broj kopija DNA iz PCV2 po ml.
Slika 7 (A i B) su dijagrami koji prikazuju rezultate testa na interferon-gama (IFN-γ) u kojem se mjeri stanične imunosne (CMI) odgovore specifične za PCV2. Rezultati za nakon cijepljenja/prije izlaganja prikazani su na Slici 7A, a rezultati za nakon cijepljenja/nakon izlaganja prikazani su na Slici 7B. Stimuliranje 5 × 106 stanica smatrano je značajnim.
Slika 8 je dijagram koji prikazuje djelotvornost protiv M.hyo eksperimentalnih cjepivnih formulacija protiv M.hyo i PCV2 u SP-ulju. Plućni bodovi za formulacije kod kojih se upotrebljavaju obrade T02-T08 M.hyo u usporedbi s placebom (T01) prikazani su grafički na Slici 8A. Tablica na Slici 8B prikazuje usporedbu obrada T02-T08 s placebom.
Slika 9 je blok dijagram koji prikazuje jednu izvedbu proizvodnog postupka upotrijebljenog za pripravu antigena iz M.hyo obrađenog proteinom A i kompatibilnog s PCV2.
Slika 10 je tablica koja prikazuje procjenu adjuvansa na virucidnu aktivnost protiv virusa PRRS.
Kratak opis sljedova
SEQ ID NO: 1 je jedna izvedba nukleotidnog slijeda koji kodira p46 iz soja P-5722 M.hyo;
SEQ ID NO: 2 je jedna izvedba aminokiselinskog slijeda koji odgovara p46 iz soja P-5722 M.hyo;
SEQ ID NO: 3 je jedna izvedba nukleotidnog slijeda koji kodira p97 iz soja P-5722 M.hyo;
SEQ ID NO: 4 je jedna izvedba aminokiselinskog slijeda koji odgovara p97 iz soja P-5722 M.hyo;
SEQ ID NO: 5 je jedna izvedba genomskog slijeda koji kodira kimerni virus PCV1-2;
SEQ ID NO: 6 je jedna izvedba nukleotidnog slijeda koji odgovara ORF2 iz svinjskog cirkovirusa;
SEQ ID NO: 7 je jedna izvedba aminokiselinskog slijeda koji odgovara polipeptidu ORF2 iz svinjskog cirkovirusa;
SEQ ID NO: 8 je jedna izvedba genomskog slijeda koji kodira kimerni virus PCV1-2;
SEQ ID NO: 9 je jedna izvedba nukleotidnog slijeda koji odgovara ORF2 iz svinjskog cirkovirusa;
SEQ ID NO: 10 je jedna izvedba aminokiselinskog slijeda koji odgovara polipeptidu ORF2 iz svinjskog cirkovirusa;
SEQ ID NO: 11 je jedna izvedba aminokiselinskog slijeda koji odgovara polipeptidu ORF2 iz svinjskog cirkovirusa;
SEQ ID NO: 12 je jedna izvedba nukleotidnog slijeda koji kodira aminokiselinski slijed SEQ ID NO: 11;
SEQ ID NO: 13 je jedna izvedba aminokiselinskog slijeda koji odgovara polipeptidu ORF2 iz svinjskog cirkovirusa;
SEQ ID NO: 14 je jedna izvedba nukleotidnog slijeda koji kodira aminokiselinski slijed SEQ ID NO: 13;
SEQ ID NO: 15 je jedna izvedba aminokiselinskog slijeda koji odgovara polipeptidu ORF2 iz svinjskog cirkovirusa;
SEQ ID NO: 16 je jedna izvedba genomskog slijeda iz nevirulentnog oblika sjevernoameričkog izolata virusa PRRS, označenog s P129; i
SEQ ID NO: 17 je jedna izvedba nukleotidnog slijeda koji odgovara ORF2 do ORF5 iz izolata virusa PRRS označenog s ISU-55.
SEQ ID NO: 18 je jedna izvedba nukleotidnog slijeda koji odgovara ORF6 i ORF7 iz izolata virusa PRRS označenog s ISU-55.
Detaljni opis izuma
Ovaj izum osigurava imunogeni pripravak koji sadrži topljivi dio cjelostaničnog pripravka M.hyo, gdje topljivi dio pripravka M.hyo uglavnom ne sadrži ni (i) IgG niti (ii) imunokomplekse s vezanim antigenom. Podnositelji su neočekivano otkrili da netopljiva frakcija cjelostaničnog pripravka M.hyo nije imunogena. Nasuprot tome, topljivi pripravak M.hyo koji ne sadrži IgG je imunogen i može se djelotvorno kombinirati s antigenima iz drugih patogena, poput PCV2, bez analnoitičke ili imunološke interferencija između antigena. Zato je topljivi pripravak M.hyo prema ovom izumu djelotvorna platforma za viševalentna cjepiva, uključujući formulacije spremne za upotrebu u jednoj bočici. Podnositelji su također neočekivano otkrili da uklanjanje imunoglobulina i netopljivog staničnog taloga povećava sigurnost imunogenog pripravaka.
Kao što se upotrebljava u specifikaciji i patentnim zahtjevima, oblici u jednini "jedan", "neki" i "taj" uključuje množinu, ukoliko kontekst jasno ne zahtijeva drugačije. Kao primjer, termin "proteinski antigen" uklučuje više proteinskih antigena, uključujući njihove smjese.
Kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "sadrži" treba značiti da pripravci i postupci uključuju spomenute elemente, no ne isključuje druge elemente.
Kao što je definirano u ovoj specifikaciji, topljivi dio cjelostaničnog pripravka M.hyo se odnosi na topljivu tekuću frakciju cjelostaničnog pripravka M.hyo nakon odvajanja netopljivog materijala i uglavnom uklanjanje IgG i imunokompleksa s vezanim antigenom. Topljivi dio M.hyo može se alternativno navoditi u ovoj specifikaciji kao supernatantnu frakciju, supernatant kulture i slično. To uključuje topljive proteine koje eksprimira M.hyo (proteinske antigene iz M.hyo) odvojene ili izdvojene od netopljivih proteina, cijelih bakterija i drugog netopljivog materijala iz stanica M.hyo konvencionalnim načinima, poput centrifugiranja, filtriranja ili taloženja. Uz to što uključuje topljive proteine specifične za M.hyo, topljivi dio cjelostaničnog pripravka M.hyo također uključuje heterologne proteine, poput onih koji se nalaze u mediju za kulturu koji se upotrebljava za fermentiranje M.hyo.
Termin "antigen" odnosi se na spoj, pripravak ili imunogenu tvar koja može stimulirati proizvodnju protutijela ili odgovor T-stanica, ili oboje, kod životinje, uključujući pripravke koje se injicira ili apsorbira u životinju. Imunosni odgovor može se dobiti na cijelu molekulu, ili na dio molekule (primjerice epitop ili hapten).
Kao što je definirano u ovoj specifikaciji, "imunogeni ili imunološki pripravak" se odnosi na pripravak kao predmet ovog izuma koji sadrži najmanje jedan antigen koji izaziva imunološki odgovor kod domaćina staničnog i/ili protutijelnog imunosnog odgovora na pripravak ili cjepivo od interesa.
Termin "imunosni odgovor", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na odgovor izazvan kod životinje. Imunosni odgovor može se odnositi na staničnu imunost (CMI), humoralnu imunost ili može uključivati oboje. Ovaj izum također razmatra odgovor ograničen na dio imunosnog sustava. Obično "imunološki odgovor" uključuje, no ne ograničuje se na jedan ili više sljedećih učinaka: proizvodnju ili aktiviranje protutijela, B-stanica, pomoćničkih T-stanica, supresorskih T-stanica i/ili citotoksičnih T-stanica i/ili γδ T-stanica, specifično usmjerenih na jedan ili više antigena koje sadrži pripravak ili cjepivo od interesa. Po mogućnosti, domaćin će pokazivati bilo terapijski ili zaštitni imunološki odgovor, tako da otpornost na novu infekciju bude veća i/ili da klinička težina bolesti bude manja. Takva zaštita očitovat će se bilo blažim ili izostankom simptoma koje normalno pokazuje inficirani domaćin, kraćim vremenom oporavka i/ili smanjenim virusnim titrom kod inficiranog domaćina.
Kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "imunogenost" znači sposobnost dobivanja imunosnog odgovora kod životinje domaćina protiv jednog ili više antigena. Taj imunosni odgovor osnova je zaštitne imunosti izazvane cjepivom protiv specifičnog infektivnog organizma.
"Adjuvans", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači pripravak koji se sastoji od jedne ili više tvari koje pojačavaju imunosni odgovor na jedan ili više antigena. Mehanizam djelovanja adjuvansa nije posve jasan. Smatra se da neki adjuvansi pojačavaju imunosni odgovor sporim otpuštanje antigena, dok su drugi adjuvansi jako imunogeni sami po sebi, te se smatra da funkcioniraju sinergistički.
Kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "viševalentni" znači cjepivo koje sadrži više od jednog antigena, bilo iz iste vrste (tj. različitih izolata bakterije Mycoplasma hyopneumoniae), iz različitih vrsta (tj. izolata i iz bakterije Pasteurella hemolytica i iz bakterije Pasteurella multocida), ili cjepivo koje sadrži kombinaciju antigena iz različitih rodova (primjerice cjepivo kopje sadrži antigene iz bakterija Pasteurella multocida, Salmonella, Escherichia coli, Haemophilus somnus i Clostridium).
Termin "prase" ili "svinjče", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači životinja svinjskog podrijetla, dok se "krmača" odnosi na ženku reproduktivne dobi i sposobnu za reprodukciju. "Mlada krmača" je ženka svinje koja još nije bila skotna.
Kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "virulentan" znači izolat koji zadržava svoju sposobnost infektivnosti kod životinje domaćina.
"Inaktivirano cjepivo" znači cjepivni pripravak koji sadrži infektivni organizam ili patogen koji se više ne može razmnožavati ili rasti. Patogen može biti bakterijskog, virusnog, protozojskog ili gljivičnog podrijetla. Inaktiviranje se može postići različitim postupcima, uključujući smrzavanje s odmrzavanjem, kemijsku obradu (primjerice obradu tiomersalom ili formalinom), sonificiranje, zračenje, toplinsku obradu ili bilo koji drugi konvencionalan način dovoljan da spriječi razmnožavanje ili rast organizma, uz zadržavanje njegove imunogenosti.
Termin "varijanta", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na polipeptid ili nukleinskokiselinski slijed koji kodira polipeptid, koji sadrži jednu ili više konzervativnih aminokiselinskih varijacija ili druge manje modifikacije, tako da odgovarajući polipeptid ima uglavnom ekvivalentnu funkciju u usporedbi s divljim tipom polipeptida.
"Konzervativna varijacija" označuje zamjenu jednog aminokiselinskog ostatka drugim, biološki sličnim ostatkom, ili zamjenu nukleotida u nukleinskokiselinskom slijedu, tako da se kodirani aminokiselinski ostatak ne mijenja ili je zamijenjen drugim, biološki sličnim ostatkom. Primjeri konzervativnih varijacija uključuju zamjenu jednog hidrofobnog ostatka, poput izoleucina, valina, leucina ili metionina, drugim hidrofobnim ostatkom, ili zamjenu jednog polarnog ostatka, poput zamjene lizina argininom, asparaginske kiseline glutaminskom kiselinom, ili asparagina glutaminom i slično. Termin "konzervativna varijacija" također uključuje upotrebu zamijenjenske aminokiseline umjesto izvorne, osnovne aminokiseline, uz uvjet da protutijela dobivena na zamjenski polipeptid također imunološki reagiraju s izvornim polipeptidom.
Kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termini "farmaceutski prihvatljiv nosač" i "farmaceutski prihvatljiv vehikulum" su sinonimi i odnose se na tekući vehikulum za cjepivne antigene koje se može injicirati u domaćina bez štetnih učinaka. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači poznati u struci uključuju, no ne ograničuju se na sterilnu vodu, fiziološku otopinu, glukozu, dekstrozu, ili na puferirane otopine. Nosači mogu sadržavati pomoćna sredstva, uključujući, no ne ograničujući se na razrjeđivače, stabilizatore (tj. šećere i aminokiseline), konzervanse, humektanse, emulgatore, sredstva za puferiranje pH, aditive za povećavanje viskoznosti, boje i slično.
Kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "cjepivni pripravak" uključuje najmanje jedan antigen ili imunogen u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu kojeg se može upotrijebiti za poticanje imunosnog odgovora kod domaćina. Cjepivne pripravke može se primijeniti u doziranjima i tehnikama dobro poznatim stručnjacima u području medicine ili veterine, s tim da se uzme u obzir čimbenike poput dobi, spola, težine, vrste i stanja životinje primatelja, te načina primjene. Način primjene može biti perkutani, primjenom preko sluznice (primjerice oralno, nazalno, analno, vaginalno) ili parenteralnim načinom (intradermalno, transdermalno, intramuskularno, supkutano, intravenski ili intraperitonealno). Cjepivne pripravke može se primijeniti same, ili ih se može suprimijeniti ili primijeniti naizmjence s drugim oblicima liječenja ili terapije. Oblici primjene mogu uključivati suspenzije, sirupe ili ljekovite napitke, te pripravke za parenteralnu, supkutanu, intradermalnu, intramuskularnu ili intravensku primjenu (primjerice primjenu injiciranjem), poput sterilnih suspenzija ili emulzija. Cjepivne pripravke može se primijeniti u obliku spreja ili umiješane u hranu i/ili vodu, ili umijeti u smjesi s pogodnim nosačem, razrjeđivačem ili pomoćnom tvari, poput sterilne vode, fiziološke otopine, glukoze, i slično. Pripravci nogu sadržavati pomoćne tvari, poput humektansa ili emulgatora, sredstava za puferiranje pH, adjuvansa, aditiva za želiranje ili povećavanje viskoznosti, konzervansa, aroma, boja i slično, ovisno o načinu primjene i željenom pripravku. Kako bi se pripravilo pogodne pripravke, bez nepotrebnog eksperimentiranja, može se konzultirati standardne knjige iz područja farmaceutike, poput "Remington's Pharmaceutical Sciences", 1990.
"Sjevernoamerički virus PRRS" znači bilo koji virus PRRS koji ima genetičke značajke povezane sa sjevernoameričkim izolatom virusa PRRS, poput, no bez ograničavanja na virus PRRS koji je najprije izoliran u Sjedinjenim Državama u ranim 1990-ima (vidjeti, primjerice, J.E. Collins i sur., 1992., J. Vet. Diagn. Invest., 4:117-126); sjevernoamerički izolat virusa PRRS MN-1b (J. Kwang i sur., 1994., J. Vet. Diagn. Invest., 6:293-296); soj Quebec LAF-exp91 virusa PRRS (H. Mardassi i sur., 1995., Arch. Virol., 140:1405-1418); i sjevernoamerički izolat virusa PRRS VR 2385 (X.-J Meng i sur., 1994., J. Gen. Virol., 75:1795-1801). U ovoj specifikaciji opisani su i drugi primjeri sjevernoameričkih sojeva virus PRRS. Genetičke značajke odnose se na genomski sličnost nukleotidnih sljedova i sličnost aminokiselinskih sljedova koju dijele sjevernoamerički sojevi virusa PRRS. Kineski sojevi virusa PRRS općenito pokazuju otprilike sličnost nukleotidnih sljedova od 80-93% sa sjevernoameričkim sojevima.
"Evropski virus PRRS" odnosi se na bilo koij soj virusa PRRS koji ima genetičke značajke povezane s virusom PRRS koji je najprije izoliran u Evropi oko 1991. (vidjeti, primjerice, G. Wensvoort i sur., 1991., Vet. Q., 13:121-130). "Evropski virus PRRS" također se ponekad navodi u struci kao "lelystadski virus". U ovoj specifikaciji opisani su i drugi primjeri evropskih sojeva virusa PRRS.
Genetički modificirani virus je "ublažen" ako je manje virulentan nego njegov nemodificirani roditeljski soj. Soj je "manje virulentan" ako pokazuje statistički značajno smanjenje in jedan ili više parametara koji određuju težinu bolesti. Takvi parametri mogu uključivati razinu viremijde, groznicu, težinu dišnih problema, težinu reproduktivnih simptoma, ili broj ili težina plućnih lezija itd.
"Infektivni klon" je izoliran ili klonirani genom uzročnika bolesti (primjerice virusa) koji može biti specifično i ciljano modificiran u naporatoriju, te upotrijebljen za ponovno stvaranje živog, genetički modificiranog organizma. Živi, genetički modificirani virus, proizveden iz infektivnog klona, može se upotrijebiti u cjepivu sa živim virusom. Alternativno, se može pripraviti cjepiva s inaktiviranim virusom, obradom živog virusa dobivenog iz infektivnog klona sredstvima za inaktiviranje, poput formalina ili hidrofobnih otapala, kiselina itd., ozračivanjem ultraljubičastim svjetlom ili rendgenskim zrakama, grijanjem itd.
Sva trenutno dostupna cjepiva protiv M.hyo načinjena su iz cjelostaničnih pripravaka usmrćenih mikoplazma (bakterini). Nasuprot tome, ovaj izum upotrebljava topljivi dio cjelostaničnog pripravka bakterije Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo), gdje topljivi dio pripravka M.hyo uglavnom ne sadrži ni (i) IgG niti (ii) imunokomplekse koji se sastoje od antigena vezanog na imunoglobulin.
M.hyo ima apsolutnu potrebu za egzogenim sterolima i masnim kiselinama. Zbog tih potreba općenito je nužan uzgoj M.hyo u medijima koji sadrže serum, poput svinjskog seruma. Odvajanjem netopljivog materijala od topljivog dijela cjelostaničnog pripravka Mhyo (primjerice centrifugiranjem, filtriranjem ili taloženjem) se ne uklanjaju svinjski IgG ili imunosni kompleksi. U jednoj izvedbi ovog izuma topljivi dio M.hyo se obradi proteinom A ili proteinom G kako bi se uglavnom uklanilo IgG i imunosni kompleksi koji se nalaze u supernatantu kulture. U ovoj izvedbi podrazumijeva se da obradu proteinom A provodi nakon fermentiranja M.hyo. To se alternativno navodi u ovoj specifikaciji kao nizvodna obrada proteinom A. U daljnjoj izvedbi može se upotrijebiti uzvodna obrada medija za uzgoj proteinom A (tj. prije fermentiranja M.hyo). Protein A veže se na Fc dio IgG. Protein G preferencijalno se veže na Fc dio IgG, no također se može vezati na područje Fab. U struci su poznati postupci pročišćavanja odnosno uklanjanja ukupnog IgG iz sirovih proteinskih smjesa, poput supernatanta kulture tkiva, seruma i ascitesne tekućine.
U nekim izvedbama topljivi dio pripravka M.hyo sadrži najmanje jedan proteinski antigen iz M.hyo. U daljnjim izvedbama topljivi dio pripravka M.hyo sadrži dva ili više proteinskih antigena iz M.hyo.
U jednoj izvedbi supernatantna frakcija M.hyo sadrži jedan ili više sljedećih proteinskih antigena specifičnih za M.hyo: proteine iz M.hyo molekulskih težina od približno 46 kDa (p46), 64 kDa (p64) i 97 kDa (p97). U daljnjoj izvedbi supernatantna frakcija u najmanju ruku sadrži proteinske antigene p46, p64 i p97 iz M.hyo. Protein iz M.hyo od približno 64 kDa (p64) može se alternativno navoditi u ovoj specifikaciji kao p65 površinski antigen iz M.hyo kojeg su opisali Kim i sur. [Infect. Immun., 58(8):2637-2643 (1990.)], kao i u US patentu br. 5,788,962.
Futo i sur. opisali su kloniranje i okarakterizirali površinski protein od 46 kDa iz M.hyo, kojeg se može upotrijebiti u pripravcima prema ovom izumu [J. Bact., 177: 1915-1917 (1995.)]. U jednoj izvedbi supernatant kulture M.hyo sadrži p46, čiji su odgovarajući nukleotidni i aminokiselinski slijed iz soja P-5722 iznijeti u SEQ ID NO: 1 odnosno 2. Daljnje je razmatrana mogućnost upotrebe varijanti takvih sljedova p46 u pripravcima prema ovom izumu, kao što je opisano niže.
Zhang i sur. opisali su i okarakterizirali adhezinski protein p97 iz M.hyo [Infect. Immun., 63: 1013-1019, 1995.]. Uz to, King i sur. su opisali protein od 124 kDa nazvan Mhp1 iz soja P-5722 M.hyo i iznijeli podatke koji ukazuju da Mhp1 i p97 su isti protein [Vaccine, 15:25-35 (1997)]. Takve proteine p97 može se upotrijebiti u pripravcima prema ovom izumu. U jednoj izvedbi supernatant kulture M.hyo sadrži p97, čiji su odgovarajući nukleotidni i aminokiselinski slijed iz soja P-5722 iznijeti u SEQ ID NO: 3 odnosno 4. Daljnje je razmatrana mogućnost upotrebe varijanti takvih sljedova p97 u pripravcima prema ovom izumu, kao što je opisano niže.
Supernatant kulture M.hyo dodatno može sadržavati proteinske antigene specifične za M.hyo poput, no bez ograničavanja na proteine od približno 41 kDa (p41), 42 kDa (p42), 89 kDa (p89), i 65 kDa (p65). Vidjeti Okada i sur., 2000., J. Vet. Med. B, 47:527-533; i Kim i sur., 1990., Infect. Immun., 58(8):2637-2643. Uz to, supernatant kulture M.hyo moe sadržavati proteinske antigene specifične za M.hyo od približno 102 kDa (p102) i 216 kDa (p216). Vidjeti US patente br. 6,162,435 i 7,419,806 u vlasništvu Minniona i sur.
Bilo koji soj M.hyo može se upotrijebiti kao polazni materijal za dobivanje topljivog dijela pripravka M.hyo prema ovom izumu. Pogodni sojevi M.hyo može se dobiti iz komercijalnih ili akademskih izvora, uključujući depozitorije, poput Zbirke američkog tipa kultura (ATCC) (Manassas, Va.) i Zbirke NRRL kultura (Služba za istraživanja u poljoprtivredi, Američko ministarstvo poljoprivrede, Peoria, 111.). ATCC sam ima sljedećih šest sojeva M.hyo za prodaju: M.hyo ATCC 25095, M.hyo ATCC 25617, M.hyo ATCC 25934, M.hyo ATCC 27714, M.hyo ATCC 27715, i M.hyo ATCC 25934D. Poželjni soj M.hyo, namijenjen upotrebi u izvedbama ovog izuma identificiran je kao soj P-5722-3, ATCC br. 55052, deponiran 30. svibnja 1990. prema pravilima dostupnosti koje zahtijeva Američki ured za patente i žigove. S obzirom na široku rasprostranjenost bolesti, sojeve se također može dobiti prikupljanjem M.hyo iz izlučina iz pluća ili tkiva iz svinja inficiranih poznatim sojevima koji uzrokuju mikoplazmatska pneumonija kod svinja.
Stručnjaci podrazumijevaju da se u pripravcima prema ovom izumu mogu upotrijebiti varijante sljedova iz M.hyo. Takve varijante mogu varirati i do 10-20% u identičnosti sljedova, a da još uvijek zadrže antigenske karakteristike zbog kojih su korisni u imunogenim pripravcima. Po mogućnosti, varijante M.hyo imaju najmanje 80%, po mogućnosti najmanje 85%, poželjnije najmanje 90%, te još poželjnije najmanje 95% identičnosti slijeda s genomskim slijedom pune duljine iz divljeg tipa soja M.hyo. Antigenske karakteristike imunološkog pripravka može se, primjerice, procijeniti u eksperimentu s izlaganjem, kao što je dano u Primjerima. Osim toga, antigenska karakteristika modificiranog antigena iz M.hyo je još uvijek zadržana kada modificirani antigen pruža najmanje 70%, po mogućnosti 80%, poželjnije 90% zaštitne imunosti u usporedbi s proteinom iz divljeg tipa M.hyo.
U jednoj izvedbi pripravci prema ovom izumu sadrže topljivi antigen p46 iz M.hyo, u konačnoj koncentraciji od otprilike 1,5 µg/ml do otprilike 10 µg/ml, po mogućnosti od otprilike 2 µg/ml do otprilike 6 µg/ml. Zapaženo je da je p46 protein koji je upotrijebljen u ispitivanju potentnosti M.hyo (vidjeti odjeljak primjera, niže). U daljnjoj izvedbi pripravci mogu sadržavati antigen iz M.hyo u konačnoj količini od otprilike 5,5% do otprilike 35% supernatanta cijele kulture M.hyo obrađenog proteinom A.
Topljivi pripravak M.hyo prema ovom izumu je i siguran i djelotvoran protiv M.hyo i pogodan je za primjenu u jednoj dozi. Uz to, Podnositelji su neočekivano otkrili da se topljivi pripravak M.hyo može djelotvorno kombinirati s antigenima iz drugih patogena bez imunološke interferencije između antigena. Zato je topljivi pripravak M.hyo prema ovom izumu djelotvorna platforma za viševalentna cjepiva. Dodatne antigene može se dati istodobno s pripravkom protiv M.hyo (tj. kao odvojena pojedinačna cjepiva) ili kombinirati u cjepivo spremno za upotrebu.
U jednoj izvedbi imunogeni pripravak prema ovom izumu sadrži najmanje jedan topljivi antigen iz M.hyo i najmanje jedan dodatni antigen. U jednoj izvedbi najmanje jedan dodatni antigen štiti protiv mikroorganizma koji može uzrokovati bolest kod prasadi.
U nekim izvedbama najmanje jedna dodatna antigenska komponenta štiti protiv bakterija, virusa ili protozoa za koje se zna da inficiraju prasad. Primjeri takvih mikroorganizama uključuju, no ne ograničuju se na sljedeće: svinjski cirkovirus tip 2 (PCV2), virus svinjskog reproduktivnog i respiratornog sindroma (PRRSV), svinjski parvovirus (PPV), Haemophilus parasuis, Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Staphylococcus hyicus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Salmonella choleraesuis, Salmonella enteritidis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Mycoplasma hyorhinis, Mycoplasma hyosynoviae, leptospirne bakterije, Lawsonia intracellularis, virus svinjske influence (SIV), antigen iz bakterije Escherichia coli, Brachyspira hyodysenteriae, svinjski respiratorni koronavirus, virus svinjske epidemijske dijareje (PED), rotavirus, virus Torque teno (TTV), svinjski citomegalovirus, svinjske enteroviruse, virus encefalomiokarditisa, patogeni uzročnik Aujeszkyjeve bolesti, klasičnu svinjsku groznicu (CSF) i patogeni uzročnik svinjskog zaraznog gastroenteritisa, ili njihove kombinacije.
U jednoj izvedbi imunogeni pripravak prema ovom izumu sadrži kombinaciju najmanje jednog topljivog antigena iz M.hyo (primjerice dva ili više) s antigenom iz PCV2. U daljnjoj izvedbi pripravak izaziva zaštitni imunosni odgovor kod praseta i protiv M.hyo i protiv PCV2.
U jednoj izvedbi kombinacijsko cjepivo protiv M.hyo i PCV2 prema ovom izumu je osigurano kao cjepivo u jednoj dozi u jednoj bočici spremno za upotrebu. Takvo kombinacijsko cjepivo spremno za upotrebu ne zahtijeva miješanje odvojenih cjepiva, so there nema opasnosti od zagađenja ili dodatnog napora povezanog s miješanjem, te nije potrebno upotrijebiti smjesu unutar nekoliko sati. Isto tako, kombinacijsko cjepivo protiv M.hyo i PCV2 u jednoj bočici smanjuje otpad i skladišni prostor u hladnjaku na polovicu. Nadalje, primjena u jednoj dozi otklanja napor povezan s primjenom druge doze na životinji. Zapaženo je da iako trenutno postoje kombinacijska cjepiva protiv PCV2 i M.hyo, osigurana su bilo kao cjepivo u dvije doze spremno za upotrebu (Circumvent®PCVM) ili kao cjepivo u jednoj dozi u dvije bočice, koje zahtijeva istodobnu primjenu odvojenih cjepiva (primjerice Ingelvac CircoFLEX® i Ingelvac MycoFLEX®). Po mogućnosti, kombinacija protiv M.hyo i PCV2 prema ovom izumu bi bila kompatibilna s drugim antigenima, poput antigena iz virusa PRRS, tako da se sve antigene može primijeniti u jednoj dozi.
U nekim izvedbama antigenska komponenta iz PCV2 kombinacijskog cjepiva protiv M.hyo i PCV2 je u obliku kimernog cirkovirusa tip 1-tip 2. Kimerni virus uključuje inaktivirani rekombinantni svinjski cirkovirus tip 1 koji eksprimira protein ORF2 iz svinjskog cirkovirusa tip 2. Kimerni svinjski cirkovirusi i postupci njihove priprave opisani su u dokumentu WO 03/049703 A2, te također u US patentima br. 7,279,166 i 7,575,752, uključenima u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
U jednoj izvedbi DNA slijed pune duljine genoma kimernog virusa PCV1-2 odgovara SEQ ID NO: 5 ili njegovim varijantama, kao što je opisano niže. U daljnjoj izvedbi gen za imunogeni kapsidni protein ORF2 iz kimernog virusa PCV1-2 odgovara SEQ ID NO: 6. U daljnjoj izvedbi aminokiselinski slijed imunogenog proteina ORF2 kojeg eksprimira kimerni virus PCV1-2 odgovara SEQ ID NO: 7.
U još daljnjoj izvedbi DNA slijed pune duljine genoma kimernog virusa PCV1-2 odgovara SEQ ID NO: 8. U jednoj izvedbi gen za imunogeni kapsidni protein ORF2 iz kimernog virusa PCV1-2 odgovara SEQ ID NO: 9. U daljnjoj izvedbi aminokiselinski slijed imunogenog proteina ORF2 kojeg eksprimira kimerni virus PCV1-2 odgovara SEQ ID NO: 10.
Međutim, PCV2 ORF2 DNA i protein iz kimernog virusa PCV1-2 se ne ograničuju na sljedove opisane gore jer je PCV2 ORF2 DNA i protein visoko konzervirana domena među izolatima PCV2.
U nekim izvedbama antigenska komponenta iz PCV2 kombinacijskog cjepiva protiv M.hyo i PCV2 je u obliku rekombinantnog proteina ORF2. U jednoj izvedbi rekombinantni protein ORF2 se eksprimira iz bakulovirusnog vektora. Alternativno se može upotrijebiti i druge poznate ekspresijske vektore, primjerice uključujući, no bez ograničavanja na parapoks vektore.
U jednoj izvedbi rekombinantni protein ORF2 iz PCV2 je onaj SEQ ID NO: 11, kojeg kodira SEQ ID NO: 12 (GenBank pristupni br. AF086834). U daljnjoj izvedbi rekombinantni protein ORF2 je onaj SEQ ID NO: 13, kojeg kodira SEQ ID NO: 14. U još daljnjoj izvedbi rekombinantni protein ORF2 odgovara SEQ ID NO: 15. U još daljnjoj izvedbi rekombinantni protein ORF2 iz PCV2 odgovara SEQ ID NO: 7. U još daljnjoj izvedbi rekombinantni protein ORF2 iz PCV2 odgovara SEQ ID NO: 10.
Međutim, ovaj izum se ne ograničuje na određenu ORF2 DNA i proteinske sljedove opisane gore. Kako je PCV2 ORF2 DNA i protein visoko konzervirana domena među izolatima PCV2, any PCV2 ORF2 jako je vjerojatno da će biti djelotvoran kao izvor PCV2 ORF2 DNA i/ili polipeptida kao što se upotrebljava u kimernom virusu PCV1-2 ili u rekombinantnom proteinu iz PCV2.
Primjer pogodnog izolata PCV2 iz kojeg se može dobiti PCV2 ORF2 DNA i proteinske sljedove je izolat PCV2 broj 40895 (deponiran u ATCC 7. prosinca 2001., te mi je pridodana ATCC patentma depozitna oznaka PTA-3914). Genomski (nukleotidni) slijed iz izolata PCV2 broj 40895 dostupan je pod GenBank pristupnim brojem AF264042. Drugi primjeri pogodnih izolata PCV2 iz kojih se može dobiti PCV2 ORF2 DNA i proteinske sljedove uključuju, no ne ograničuju se na sljedeće: Imp.999, Imp.1010-Stoon, Imp. 1011-48121 i Imp. 1011-48285. GenBank pristupni brojevi genomskih sljedova koji odgovaraju tim izolatima PCV2 su AF055391, AF055392, AF055393 odnosno AF055394.
U nekim oblicima, imunogene dijelove proteina ORF2 iz PCV2 se upotrebljava kao antigensku komponentu u pripravku. Kao primjer, u pripravcima prema ovom izumu mogu se upotrijebiti skraćeni i/ili supstituirani oblici ili fragmenti proteina ORF2 iz PCV2.
Stručnjaci podrazumijevaju da se u pripravcima prema ovom izumu mogu upotrijebiti varijante sljedova iz PCV2. Takve varijante mogu varirati i do 10-20% u identičnosti sljedova, a da još uvijek zadrže antigenske karakteristike zbog kojih su korisni u imunogenim pripravcima. Po mogućnosti, varijante PCV2 imaju najmanje 80%, po mogućnosti najmanje 85%, poželjnije najmanje 90%, te još poželjnije najmanje 95% identičnosti slijeda s genomskim slijedom pune duljine iz izolata divljeg tipa PCV2. Antigenske karakteristike imunološkog pripravka može se, primjerice, procijeniti u eksperimentu s izlaganjem, kao što je dano u Primjerima. Osim toga, antigenska karakteristika modificiranog antigena iz PCV2 je još uvijek zadržana kada modificirani antigen pruža najmanje 70%, po mogućnosti 80%, poželjnije 90% zaštitne imunosti u usporedbi s proteinom ORF2 iz divljeg tipa PCV2.
Antigenska komponenta iz PCV2 je osigurana u imunogenom pripravku u razini uključenosti antigena koja djelotvorno potiče željeni imunosni odgovor, a to je smanjivanje incidencije ili ublažavanje težine kliničkih znakova koji su posljedica infekcije s PCV2.
U jednoj izvedbi pripravcu prema ovom izumu sadrže kimerni virus PCV1-2 u razini od najmanje 1,0 ≤ RP ≤ 5,0, gdje je RP jedinica relativne potentnosti određena kvantificiranjem antigena ELISA-om (ispitivanje potentnosti in vitro), u usporedbi s referentnim cjepivom. U daljnjoj izvedbi pripravak prema ovom izumu sadrži kimerni virus PCV1-2 u konačnoj koncentraciji od otprilike 0,5% do otprilike 5% 20-ostruko (20 ×) koncentrirane glavnine antigena iz PCV1-2.
U daljnjoj izvedbi pripravci prema ovom izumu sadrže rekombinantni protein ORF2 iz PCV2 u razini od najmanje 0,2 µg antigena po ml konačnog imunogenog pripravka (µg/ml). U daljnjoj izvedbi razina uključenosti rekombinantnog proteina ORF2 iz PCV2 je od otprilike 0,2 do otprilike 400 µg/ml. U još daljnjoj izvedbi razina uključenosti rekombinantnog proteina ORF2 iz PCV2 je od otprilike 0,3 do otprilike 200 µg/ml. U još daljnjoj izvedbi razina uključenosti rekombinantnog proteina ORF2 iz PCV2 je od otprilike 0,35 do otprilike 100 µg/ml. U još daljnjoj izvedbi razina uključenosti rekombinantnog proteina ORF2 iz PCV2 je od otprilike 0,4 do otprilike 50 µg/ml.
U jednoj izvedbi imunogeni pripravak prema ovom izumu sadrži kombinaciju najmanje jednog topljivog antigena iz M.hyo (primjerice dva ili više), antigena iz svinjskog cirkovirusa tip 2 (PCV2) i antigena iz virusa PRRS. U daljnjoj izvedbi pripravak izaziva zaštitni imunosni odgovor kod praseta protiv M.hyo, PCV2 i virusa PRRS.
U jednoj izvedbi kombinacijsko cjepivo protiv M.hyo, PCV2 i PRRS prema ovom izumu je osigurano kao cjepivo u jednoj dozi u dvije bočice. Kao primjer, u nekim izvedbama, kombinacija protiv M.hyo i PCV2 je osigurana kao stabilni tekući pripravak u prvoj bočici, a virus PRRS je osiguran u liofiliziranom stanju u drugoj bočici. U nekim izvedbama dodatne svinjske antigene se može dodati bilo u prvu ili u drugu bočicu.
U jednoj izvedbi virus PRRS kao komponenta je osiguran kao liofilizirani, genetički modificirani živi virus. Prije primjene, tekućinu s M.hyo i PCV2 iz prve bočice se može upotrijebiti za rehidriranje virusa PRRS u drugoj bočici, tako da se sva tri antigena može primijeniti na životinji u jednoj dozi. Zapaženo je da iako trenutno postoje kombinacijska cjepiva protiv PCV2, M.hyo i PRRS, osigurana su kao cjepivo u jednoj dozi u tri bočice, koje zahtijeva istodobnu primjenu tri odvojena cjepiva (primjerice Ingelvac CircoFLEX®, Ingelvac MycoFLEX® i Ingelvac®PRRS MLV).
Etiološki uzročnik PRRS izoliran je po prvi puta u Nizozemskoj, te nazvan lelystadski virus. Taj virus opisan je u dokumentu WO 92/21375 (Stichting Centraal Diegeneeskundig Instituut). Izolat evropskog virusa PRRS deponiran je u Pasteurovom institutu u Parizu, pod brojem I-1102. Sjevernoamerički tip izoliran je gotovo istodobno s izoliranjem evropskog tipa virus, te je opisan u dokumentu WO-93/03760 (Collins i sur.). Izolat sjevernoameričkog tipa virusa deponiran je u Zbirci američkog tipa kultura (ATCC), pod brojem VR-2332.
Izolirani su različiti sojevi i od evropskog i od sjevernoameričkog tipa virusa. Dokument WO 93/07898 (Akzo) opisuje evropski soj, te cjepiva dobivena iz njega, deponiran u CNCM (Pasteurov institut), pod brojem I-1140. Isto tako, dokument WO 93/14196 (Rhone-Merieux) opisuje novi soj izoliran u Francuskoj, deponiran u CNCM (Pasteurov institut), pod brojem I-1153. Nadalje, dokument EP0595436 B1 (Solvay) opisuje novi soj sjevernoameričkog tipa, virulentniji od onog opisanog na početku, te cjepiva protiv njega. Taj soj deponiran je u ATCC, no u patentnoj prijavi nije naveden njegov depozitni broj. Uz to, dokument ES2074950 BA (Cyanamid Iberica) i njegov ekvivalent GB2282811 B2 opisuju tzv. "španjolski soj", koji se razlikuje od drugih evropskih i od sjevernoameričkih sojeva. Taj "španjolski soj" deponiran je u Evropskoj zbirci kultura životinjskih stanica (EACCC), pod brojem V93070108.
Antigeni iz virusa PRRS pogodni za upotrebu u pripravcima protiv M.hyo, PCV2 i PRRS prema ovom izumu uključuju sjevernoameričke izolate virusa PRRS, kineske sojeve virusa PRRS i evropske sojeve virusa PRRS, kao i genetički modificirane verzije takvih izolata odnosno sojeva. U jednoj izvedbi antigenska komponenta iz virusa PRRS upotrijebljena u pripravcima prema ovom izumu je sjevernoamerički virus PRRS.
U nekim izvedbama antigenska komponenta iz virusa PRRS upotrijebljena u pripravcima prema ovom izumu je sjevernoamerički izolat virusa PRRS označen kao P129 ili njegova živa, genetički modificirana verzija. Po mogućnosti, genetički modificirani virus PRRS ne može uzrokovati patogenu infekciju, no ipak može izazvati djelotvorni imunološki zaštitni odgovor protiv infekcije divljim tipom virusa PRRS.
Genetički modificirani virus PRRS, namijenjen upotrebi u pripravcima prema ovom izumu, može se dobiti iz infektivnog klona. Priprava infektivnog cDNA klona sjevernoameričkog izolata virusa PRRS označenog kao P129 opisana je u US patentu br. 6,500,662, uključenom u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti. Slijed P129 cDNA razotkriven je pod GenBank pristupnim brojem AF494042 i u US patentu br. 6,500,662.
U jednoj izvedbi nukleotidni slijed iz nevirulentnog oblika P129, namijenjen upotrebi u pripravcima prema ovom izumu predstavljen je sa SEQ ID NO: 16. Međutim, ovaj izum se ne ograničuje na taj slijed. Taj slijed i sljedovi drugih nevirulentnih oblika P129 opisani su u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/IB2011/055003, podnesenoj 9. studenog 2011., čiji sadržaj (uključujući sve podneske u američkoj nacionalnoj fazi utemeljene na toj Međunarodnoj patentnoj prijavi) je uključen u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti. Po mogućnosti, virus PRRS je modificiran da spriječi prilagodbu na niže interferonske funkcije.
U daljnjim izvedbama antigenska komponenta iz virusa PRRS upotrijebljena u pripravcima prema ovom izumu je izolat virusa PRRS označen kao ISU-55. Izolat ISU-55 deponiran je u Zbirci američkog tipa kultura (ATCC), pod pristupnim brojem VR2430. Nukleotidni slijed gena za ORF2 do ORF5 iz izolata ISU-55 predstavljen je sa SEQ ID NO: 17. Nukleotidni slijed gena za ORF6 i ORF7 iz izolata ISU-55 predstavljen je sa SEQ ID NO: 18.
Daljnji sjevernoamerički izolat virusa PRRS pogodan za upotrebu u pripravcima je ISU-12, deponiran je u ATCC pod pristupnim brojevima VR2385 [trostruko pročišćen kroz plakove] i VR2386 [nije pročišćen kroz plakove]. Slijede još daljnji sjevernoamerički izolati virusa PRRS pogodni za upotrebu u pripravcima prema ovom izumu: ISU-51, ISU-3927, ISU-1894, ISU-22 i ISU-79, deponirani u ATCC pod pristupnim brojevima VR2498, VR2431, VR2475, VR2429 odnosno VR2474. U pripravcima prema ovom izumu može se upotrijebiti genetički modificirane verzije bilo kojeg od tih ISU izolata. Ti ISU izolati i izolat ISU-55 detaljno su opisani u sljedećim US patentima, u vlasništvu Paula i sur.: US 5,695,766, 6,110,467, 6,251,397, 6,251,404, 6,380,376, 6,592,873, 6,773,908, 6,977,078, 7,223,854, 7,264,802, 7,264,957 i 7,517,976, od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
U još daljnjim izvedbama antigenska komponenta iz virusa PRRS upotrijebljena u pripravcima prema ovom izumu je sjevernoamerički tip deponiran u Zbirci američkog tipa kultura (ATCC), pod brojem VR-2332 ili njegova genetički modificirana verzija. Kao primjer, virus PRRS može biti modificirani živi virus baziran na izolatu identificiranom kao ATCC VR2332, upotrijebljen u INGELVAC® PRRS ATP i INGELVAC® PRRS MLV, od strane Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc.
U još daljnjim izvedbama antigenska komponenta iz virusa PRRS upotrijebljena u pripravcima prema ovom izumu je evropski izolat virusa PRRS ili lelystadski virus ili njegova genetički modificirana verzija. Primjer pogodnog soja virusa PRRS identificiran je kao depozitni br. I-1102, opisan gore. Nukleotid i aminokiselinski sljedovi koji odgovaraju onom pod depozitnim brojem I-1102 opisani su u US patentu br. 5,620,691, u vlasništvu Wensvoorta i sur., uključenim u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti. Priprava infektivnog klona evropskog izolata virusa PRRS ili lelystadskog virusa opisana je u US patentu br. 6,268,199, uključenom u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti.
Drugi primjeri pogodnih izolata virusa PRRS uključuju, no ne ograničuju se na one opisane gore. Isto tako, u pripravcima prema ovom izumu se mogu upotrijebiti žive, genetički modificirane verzije izolata virusa PRRS. Infektivni klon može se upotrijebiti za ponovno stvaranje takvih živih, genetički modificiranih organizama.
Stručnjaci podrazumijevaju da se u pripravcima prema ovom izumu mogu upotrijebiti varijante sljedova iz virusa PRRS. Takve varijante mogu varirati i do 10-20% u identičnosti sljedova, a da još uvijek zadrže antigenske karakteristike zbog kojih su korisni u imunogenim pripravcima. Po mogućnosti, virus PRRS varijante imaju najmanje 80%, po mogućnosti najmanje 85%, poželjnije najmanje 90%, te još poželjnije najmanje 95% identičnosti slijeda s genomskim slijedom pune duljine iz izolata divljeg tipa virus PPRS. Antigenske karakteristike imunološkog pripravka može se, primjerice, procijeniti u eksperimentima s izlaganjem. Osim toga, antigenska karakteristika modificiranog antigena iz virusa PRRS je još uvijek zadržana kada modificirani antigen pruža najmanje 70%, po mogućnosti 80%, poželjnije 90% zaštitne imunosti u usporedbi s antigenom iz divljeg tipa virusa PRRS.
U jednoj izvedbi antigenska komponenta iz virusa PRRS je genetički modificirani, živi virus, kojeg pripravci prema ovom izumu sadrže u razini od najmanje 2,1 ≤ TCID50 ≤ 5,2, gdje je TCID50 50%-tna infektivna doza za kulturu tkiva, određena kvantificiranjem antigena (ispitivanje potentnosti in vitro).
Antigenska komponenta iz PCV2 u pripravcima protiv M.hyo, PCV2 i PRRS prema ovom izumu može biti u obliku kimernog cirkovirusa tip 1-tip 2, gdje kimerni virus uključuje inaktivirani rekombinantni svinjski cirkovirus tip 1 koji eksprimira protein ORF2 iz svinjskog cirkovirusa tip 2. U daljnjoj izvedbi antigenska komponenta iz PCV2 u pripravcima protiv M.hyo, PCV2 i PRRS prema ovom izumu je u obliku rekombinantnog proteina ORF2.
Antigene iz PCV2 pogodne za upotrebu u pripravcima protiv M.hyo, PCV2 i PRRS može se dobiti iz bilo kojeg od izolata PCV2 opisanih gore, kao i iz drugih izolata PCV2. Antigeni iz PCV2 pogodni za upotrebu u pripravcima prema ovom izumu uključuju, no ne ograničuju se na sljedove iz PCV2 opisane gore i njihove varijante.
Cjepiva prema ovom izumu može se formulirati prema prihvaćenoj konvenciji da sadrže nosače prihvatljive za životinje, uključujući ljude (ako je to izvedivo), poput standardnih pufera, stabilizatora, razrjeđivača, konzervansa i/ili solubilizatora, i također ih se može tako formulirati da omoguće produljeno otpuštanje. Razrjeđivači uključuju vodu, fiziološku otopinu, dekstrozu, etanol, glicerol i slično. Aditivi za izotoničnost uključuju natrijev klorid, dekstrozu, manitol, sorbitol i laktozu, između ostalog. Stabilizatori uključuju albumin, između ostalog. Drugi vehikulumi i aditivi pogodni za cjepiva, uključujući one koji su osobito korisni u formuliranju modificiranih živih cjepiva, su poznati ili će biti očigledni stručnjacima. Vidjeti primjerice, priručnik Remington's Pharmaceutical Science, 18. izd., 1990., Mack Publishing, uključen u ovu specifikaciju kao referenca.
Cjepiva prema ovom izumu mogu dodatno sadržavati jedan ili više dodatnih imunomodulacijskih komponenata, poput, primjerice, adjuvansa ili citokina, između ostalog. Oblici pogodnih adjuvansa, namijenjenih upotrebi u pripravcima prema ovom izumu, uključuju sljedeće: ulje u vodi kao adjuvans, polimer i vodu kao adjuvans, vodu u ulju kao adjuvans, aluminijev hidroksid kao adjuvans, vitamin E kao adjuvans i njihove kombinacije. Neki specifični primjeri adjuvansa uključuju, no ne ograničuju se na potpuni Freundov adjuvans, nepotpuni Freundov adjuvans, Corynebacterium parvum, Calmette-Guérinov bacil, gel od aluminijevog hidroksida, glukan, dekstran-sulfat, željezni oksid, natrijev alginat, Bacto-Adjuvans, izvjesne sintetske polimere, poput poliaminokiselina i kopolimera aminokiselina, blok-kopolimera (CytRx, Atlanta, Ga.), QS-21 (Cambridge Biotech Inc., Cambridge Mass.), SAF-M (Chiron, Emeryville Calif.), adjuvans AMPHIGEN®, saponin, Quil A ili drugu saponinsku frakciju, monofosforilni lipid A, te lipidno-aminski adjuvans Avridine (N,N-dioktadecil-N′,N′-bis(2-hidroksietil)propandiamin), "REGRESSIN" (Vetrefarm, Athens, Ga.), parafinsko ulje, RIBI adjuvantni sustav (Ribi Inc., Hamilton, Mont.), muramildipeptid i slično.
Neograničavajući primjeri emulzija ulja u vodi korisnih za cjepivo prema ovom izumu uključuju formulacije s modificiranim SEAM62 i SEAM 1/2. Modificirani SEAM62 je emulzija ulja u vodi koja sadrži 5% (vol./vol.) skvalena (Sigma), 1% (vol./vol.) detergenta SPAN® 85 (ICI Surfactants), 0,7% (vol./vol.) detergenta TWEEN® 80 (ICI Surfactants), 2,5% (vol./vol.) etanola, 200 µg/ml Quil A, 100 µg/ml kolesterola i 0,5% (vol./vol.) lecitina. Modificirani SEAM 1/2 je emulzija ulja u vodi koja sadrži 5% (vol./vol.) skvalena, 1% (vol./vol.) detergenta SPAN® 85, 0,7% (vol./vol.) detergenta Tween 80, 2,5% (vol./vol.) etanola, 100 µg/ml Quil A i 50 µg/ml kolesterola.
Daljnji primjer adjuvansa korisnog za pripravke prema ovom izumu je SP-ulje. Kao što se upotrebljava u specifikaciji i patentnim zahtjevima, termin "SP-ulje" označuje uljnu emulziju koja sadrži polioksietilen-polioksipropilenski blok-kopolimer, skvalan, polioksietilen-sorbitan-monooleat i puferiranu otopinu soli. Polioksietilen-polioksipropilenski blok-kopolimeri su surfaktanti koji olakšavaju suspendiranje čvrstih i tekućih komponenata. Ti surfaktanti dostupni su na tržištu kao polimeri pod trgovačkim nazivom Pluronic®. Poželjni surfaktant je poloksamer 401, dostupan na tržištu pod trgovačkim nazivom Pluronic® L-121. Općenito, emulzija SP-ulja je imunostimulirajuća adjuvantna smjesa koja sadrži otprilike 1 do 3% vol./vol. blok-kopolimera, otprilike 2 do 6% vol./vol. skvalana, specifičnije otprilike 3 do 6% skvalana, te otprilike 0,1 do 0,5% vol./vol. polioksietilen-sorbitan-monooleata, gdje ostatak čini puferirana otopina soli. U jednoj izvedbi emulzija SP-ulja prisutna je u konačnom pripravku u vol./vol. količinama od otprilike 1% do 25%, po mogućnosti otprilike 2% do 15%, poželjnije otprilike 5% do 12% vol./vol.
Još daljnji primjer pogodnog adjuvansa, namijenjenog upotrebi u pripravcima prema ovom izumu, je adjuvans AMPHIGEN™, koji se sastoji od lecitina očišćenog od ulja, te otopljenog u ulju, obično lakom tekućem parafinu.
Drugi primjeri adjuvansa korisni u pripravcima prema ovom izumu su sljedeći zakonski zaštićeni adjuvansi: Microsol Diluvac Forte® dvojni emulzijski adjuvantni sustav, adjuvans Emunade, te adjuvans XSolve. I adjuvans Emunade i adjuvans XSolve su emulzije lakog mineralnog ulja u vodi, no Emunade također sadrži alhidrogel, a adjuvans XSolve sadrži d,l-α-tokoferil-acetat. Još daljnji primjer pogodnog adjuvansa, namijenjenog upotrebi u pripravcima prema ovom izumu, je adjuvans ImpranFLEX™ (voda u ulju kao adjuvans). Još daljnji primjer pogodnog adjuvansa je adjuvans na bazi karbomera (Carbopol®). Poželjni adjuvansi na bazi Carbopol® uključuju polimer Carbopol® 934 i polimer Carbopol®941.
U jednoj izvedbi adjuvans ili adjuvantnu smjesu se dodaje u količini od otprilike 100 µg do otprilike 10 mg po dozi. U daljnjoj izvedbi adjuvans odnosno adjuvantnu smjesu se dodaje u količini od otprilike 200 µg do otprilike 5 mg po dozi. U još daljnjoj izvedbi adjuvans odnosno adjuvantnu smjesu se dodaje u količini od otprilike 300 µg do otprilike 1 mg po dozi.
Adjuvans ili adjuvantna smjesa u pravilu je prisutna u cjepivnom pripravku prema ovom izumu u vol./vol. količinama od otprilike 1% do 25%, po mogućnosti otprilike 2% do 15%, poželjnije otprilike 5% do 12% vol./vol..
Drugi "imunomodulatori" koje može sadržavati cjepivo uključuju, primjerice, jedan ili više interleukina, interferona, ili druge poznate citokine. U jednoj izvedbi adjuvans može biti ciklodekstrinski derivat ili polianionski polimer, poput onih opisanih in US patentima br. 6,165,995 odnosno 6,610,310.
Daljnji aspekt odnosi se na postupak priprave imunogenog pripravka prema ovom izumu. Taj postupak sastoji se u i) uzgoju M.hyo u pogodnim medijima u vremenskom rasponu od 18-144 sati; ii) naknadnom inaktiviranju kulture M.hyo; iii) prikupljanju tekućine iz inaktivirane kulture, gdje tekućina iz inaktivirane kulture sadrži cjelostanični pripravak M.hyo koji sadrži i topljivu tekuću frakciju i netopljivi stanični materijal; iv) odvajanju topljive tekuće frakcije od netopljivog staničnog materijala; i v) uglavnom uklanjanju i IgG i imunokompleksa između antigena i imunoglobulina iz odvojene topljive tekuće frakcije.
Primjer medija pogodnih za uzgoj M.hyo je PPLO bujon (bujonska baza za mikoplazme), kojeg se nakon dodavanja nutricijenata upotrebljava za izoliranje i uzgoj mikoplazma.
U nekim izvedbama kulturu M.hyo se uzgaja do rasta u kasnoj logaritamskoj fazi, nakon čega se kulturu inaktivira. U nekim daljnjim izvedbama kulturu se inaktivira podizanjem pH (primjerice do otprilike 7,8). To se provodi izlaganjem proizvodne kulture sredstvu za inaktiviranje, poput binarnog etilenimina (BEI). BEI se dobije na licu mjesta tijekom inkubiranja l-brometilamin-hidrobromida (BEA) u proizvodnoj kulturi. Zatim se pH inaktivirane kulture neutralizira, poput dodavanjem ekvivalentne količine sredstva koje neutralizira sredstvo za inaktiviranje u otopini. U nekim izvedbama sredstvo za inaktiviranje je BEI, a sredstvo za neutraliziranje je natrijev tiosulfat. U jednoj izvedbi pH inaktivirane kulture se podesi do otprilike 7,4 dodavanjem natrijevog tiosulfata.
U nekim izvedbama topljivu tekuću frakciju cjelostaničnog pripravka M.hyo se konvencionalnim postupcima odvoji od netopljivog staničnog materijala. U jednoj izvedbi to odvajanje se provodi u koraku filtriranja. U daljnjoj izvedbi to odvajanje se provodi u koraku centrifugiranja. U još daljnjoj izvedbi odvajanje se provodi u koraku taloženja.
U jednoj izvedbi topljivu tekuću frakciju inaktiviranog, neutraliziranog cjelostaničnog pripravka M.hyo se obradi smolom s proteinom A kako bi se uglavnom uklonilo i IgG i imunokomplekse između antigena i imunoglobulina prisutne u toj frakciji. U daljnjim izvedbama može se upotrijebiti smola s proteinom G kako bi se uglavnom uklonilo i IgG i imunokomplekse između antigena i imunoglobulina koje sadrži topljiva tekuća frakcij. Postupci uklanjanja i IgG i imunokompleksa između antigena i imunoglobulina smolama s bilo proteinom A ili s proteinom G su dobro poznati u struci.
Prema daljnjem aspektu postupak priprave imunogenog pripravka, poput cjepiva prema ovom izumu sastoji se u pripravi topljivog antigena iz M.hyo, kao što je opisano gore, i njegovom miješanju s pogodni adjuvans i jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Taj postupak izborno uključujed dodavanje najmanje jednog dodatnog svinjskog antigena, poput antigena iz PCV2 i/ili antigena iz virusa PRRS, kao što je opisano gore.
Daljnji aspekt ovog izuma odnosi se na komplet. "Komplet" se odnosi na više komponenata skupljenih zajedno. U jednoj izvedbi komplet prema ovom izumu sadrži bočicu (ili koji drugi pogodni spremnik) koja sadrži imunogeni pripravak koji sadrži topljivi dio cjelostaničnog pripravka bakterije Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo), gdje topljivi dio pripravka M.hyo uglavnom ne sadrži ni (i) IgG niti (ii) imunokomplekse između antigena i imunoglobulina. Izborno, komplet može dodatno sadržavati upute. Te upute sadrže informacije o primjeni imunogenog pripravka.
U nekim izvedbama bočica koja sadrži topljivi dio pripravka M.hyo dodatno sadrži antigen iz PCV2. U nekim izvedbama kombinacija protiv M.hyo i PCV2 u bočici je osigurana kao tekući pripravak spreman za upotrebu.
U daljnjim izvedbama komplet sadrži drugu bočicu koja sadrži antigen iz virusa PRRS. U nekim izvedbama antigen iz virusa PRRS je u obliku genetički modificiranog, živog virusa koji je osiguran u liofiliziranom stanju. U takvim slučajevima upute će sadržavati upoute o rehidriranju virus PRRS kao komponente, gdje sadržaj tekućine iz bočica sadrži kombinaciju protiv M.hyo i PCV2. Te upute također će sadržavati informacije o primjeni dobivenih jedne ili više trovalentnih formulacija protiv M.hyo, PCV2 i PRRS.
U nekim izvedbama imunogeni pripravak prema ovom izumu se primijenjuje na prasadi koja ima protutijela protiv M.hyo dobivena od majke. U daljnjim izvedbama imunogeni pripravak prema ovom izumu se primijenjuje na prasadi koja ima dobivena od majke protutijela i protiv M.hyo i protiv najmanje jednog drugog mikroorganizma koji može uzrokovati bolest kod prasadi.
U nekim izvedbama imunogeni pripravak prema ovom izumu, poput jednovalentnog ili viševalentnog cjepiva, se primijenjuje na prasetu starom 3 tjedna ili starijem. Međutim, razmatra se i mogućnost upotrebe jednovalentnog ili viševalentnog cjepivnog pripravka prema ovom izumu u precjepljivanju mladih krmača prije rasploda. Kao što je poznato u struci, mlada krmača je ženka svinje koja još nije bila skotna. Cijepljene mlade krmače prenijet će majčinska protutijela svoju sisančad putem mljeziva.
Daljnje je razmatrana mogućnost upotrebe jednovalentnog ili viševalentnog cjepiva prema ovom izumu u godišnjem precjepljivanju rasplodnih krda. Po mogućnosti, jednovalentno ili viševalentno cjepivo prema ovom izumu se primijenjuje na prasadi (primjerice oraščićima ili mladim krmačama) u jednoj dozi. U jednoj izvedbi viševalentno cjepivo prema ovom izumu ne zahtijeva miješanje odvojenih jednovalentnih cjepiva prije primjene, tj. osigurano je kao formulacija spremna za upotrebu. U daljnjoj izvedbi viševalentna formulacija zahtijeva miješanje dvovalentnog cjepiva kojeg sadrži prva bočica s jednovalentnim cjepivom kojeg sadrži druga bočica. Izborno, dodatni antigeni može se dodati u bilo koju od tih bočica.
U nekim izvedbama početak imunosti je od 2-3 tjedna nakon cijepljenja jednovalentnim ili viševalentnim cjepivnim pripravkom prema ovom izumu. U daljnjim izvedbama trajanje imunosti je otprilike 17-23 tjedna nakon cijepljenja jednovalentnim ili viševalentnim cjepivni pripravkom prema ovom izumu.
U sljedećim primjerima iznijeti su poželjni materijali i postupci prema ovom izumu. Međutim, traba imati na uzmu da su ti primjeri dani samo kao ilustracija, te ništa u njima n treba uzeti kao ograničenje ukupnog opsega zaštite ovog izuma.
Primjeri
Primjer 1
Postupci proizvodnje Mycoplasma hyopneumoniae za antigen iz M.hyo koji se može kombinirati s PCV2
Fermentiranje i inaktiviranje M.hyo
Mediji za umnaanje sjemena i proizvodnju antigena pripravljeni su na sljedeći način. PPLO (organizam sličan uzročniku pleuropneumonije) bujon (BD Biosciences, katalog br. 21498) dobiven iz svinjskog srca načinjen je prema proizvođačevim uputama (tj. 21 g/l), a otopina ekstrakta kvasca je načinjena u 21 g/l u USP. Otopina ekstrakta kvasca je zatim dodana u PPLO od 6,25%, a smjesa je sterilizirana grijenjem do 121 °C u trajanju od ≥ 30 minuta. Cistein-hidroklorid je pripravljen u 90 g/l, te steriliziran filtriranjem. Otopina dekstroza načinjena je dodavanjem 450 g dekstroze po litri USP vode, uz naknadno steriliziranje toplinom. Kako bi se pripravilo konačni medij, u osnovni medij je dodan svinjski serum od 10%, zatim cistein od 0,01% i dekstroza od 1,0%. Taj medij inokuliran je s 10% vol./vol. kulture bakterije M. hyopeumoniae (soj P-5722-3) u logaritamskoj fazi. Kultura je držana na 37 °C, a pH i dO su održavani na 7,0 odnosno 25%. Kod rasta u kasnoj logaritamskoj fazi kultura je inaktivirana binarnim etileniminom (BEI), aziridinskim spojem dobivenim iz 2-brometilamin-hidrobromida. Specifično, inaktiviranje je provedeno povišenjem pH do 7,8 dodavanjem 2-brometilamin-hidrobromida (BEA) do konačne koncentracije od 4 mM i inkubiranjem u trajanju od 24 sata. BEI je neutraliziran dodavanjem natrijevog tiosulfata u molarnom omjeru od 1:1, uz naknadno inkubiranje u trajanju od 24 sata. Tekućina iz inaktivirane kulture držana je na 2-8 °C do daljnje obrade.
Primjer 2
Postupci proizvodnje kimernog svinjskog cirkovirusa (cPCV)1-2
cPCV1-2 je konstruiran kloniranjem gena za imunogeni kapsidni protein iz patogenog svinjskog cirkovirusa tip 2 (PCV2) u genomsku okosnicu nepatogenog svinjskog cirkovirusa tip 1 (PCV1). Postupak konstruiranja klona kimerne DNA opisan je, primjerice, u US patentu br. 7,279,166, uključenom u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti. Infektivna zaliha kimernog virusa dobivena je od strane dr. X.J. Menga, s Virginijskog politehničkog instituta i Državnog sveučilišta u Blacksburgu, VA, te upotrijebljena za inficiranje stanica (PK)-15 iz svinjskog bubrega, uzgajanih u minimalnom esencijalnom mediju (MEM), uz dodatak 0,05% hidrolizata laktalbumina (LAH), 30 µg/ml gentamicin-sulfata i 5% fetalnog goveđeg seruma. Dobivene stanice PK-15 inficirane s cPCV1-2 su daljnje ekspandirane s još četiri serijske pasaže uz upotrebu istog medija za uzgoj, s izuzetkom 2-3% fetalnog goveđeg seruma. Peta pasaža je zamrznuta, odmrznuta, te filtrirana, a dobiveni lizati su upotrijebljeni za dobivanje predglavnog sjemena, a zatim i glavnog sjemena.
Medij upotrijebljen za proizvodnju virusnog sjemena bio je isti kao onaj upotrijebljen u proizvodnji zalihe virusa. Medij za uzgoj je MEM, OptiMEM, ili koji ekvivalentni, kao osnovni medij kojeg se može upotrijebiti za nasađivanje stanične linije PK-15 za rast. U medij za uzgoj može se dodati do 10% goveđeg seruma, do 0,5% hidrolizata laktalbumina, do 0,5% goveđeg seralbumina, te do 30 µg/ml gentamicina. Kao medij za razmnožavanje virusa upotrijebljen je MEM, OptiMEM, ili koji ekvivalentni. U medij za razmnožavanje virusa može se dodati do 0,5% hidrolizata laktalbumina, do 2% goveđeg seruma, do 0,5% goveđeg seralbumina, te do 30 µg/ml gentamicina. U medij za uzgoj i/ili medij za razmnožavanje virusa može se dodati do 5 g/l glukoze i do 5 mmol/l l-glutamina, što je nužno za održavanje stanica.
cPCV1-2 kao glavno virusno sjeme doda se u suspenziju stanica PK-15, te adsorbira u trajanju do 3 sata. Virusno sjeme se razrijedi u osnovnom mediju za uzgoj kako bi se postiglo multiplicitet infekcije (MOI) od 0,1-0,0001.
Kulture stanica PK-15 najprije se inokulira radnim virusnim sjemenom za vrijeme nasađivanja stanica, ili kada stanice dosegnu konfluentnost od približno 20% do 50%. Ovu početnu pasažu može se navesti kao "Postupak inficiranja u jednom koraku", namijenjen proizvodnji zalihe antigena, ili se može dalje upotrijebiti za serijske pasaže. Radi serijskih pasaža stanice PK-15 inficirane s cPCV1-2 su daljnje ekspandirane do sedme pasaže serijskim dijeljenjem u omjeru od 1:5-20 radi razmnožavanja virusa. Medij za kultura koji sadrži suspenziju inficiranih stanica iz prethodne pasaže služi kao sjemenski materijal za sljedeću pasažu. Stanice inficirane s cPCV1-2 inkubirane su tri (3) do 14 dana za svaku pasažu na 36 ± 2 °C kada stanice dosegnu konfluentnost ≥ 90%. Virus cPCV1-2 uzrokuje opazive citopatološke poimjene tijekom svog repliciranja. Kod prikupljanja je opaženo zaobljivanje stanica i značajni plutajući talog. Kulture su također promatrane na vidljivi dokaz bakterijskog ili gljivičnog zagađenja. Vrijeme inkubiranja između prikupljanja antigena iz cPCV dano je u Tablici 1, niže:
Tablica 1
Najkraća i najdulja vremena prikupljanja antigena iz cPCV
[image]
Tekućine iz kulture cPCV1-2 prikupljene su u sterilne posude, te su uzeti uzorci za testiranje na mikoplazme upotrebom poznatih postupaka. Više prikupljanja može se provesti iz boca za tresilicu, bioreaktora i perfuzijskih posuda.
Prije inaktiviranja prikupljenog virusa cPCV1-2 ultrafiltriranjem se može koncentrirati jednu ili više šarži antigena (primjerice do 60 ×). Koncentrate se može isprati uravnoteženom otopinom soli kako bi se smanjilo količinu serumskih proteina.
Ovdje će biti opisan postupak inaktiviranja, ublažavanja ili detoksiciranja virusa cPCV1-2. Nakon koncentriranja antigena iz cPCV u prikupljeni cPCV1-2 virusni materijal se doda β-propiolakton (BPL) kako bi se postiglo približnu koncentraciju od 0,2% vol./vol. Prikupljene virusne tekućine se zatim trese najmanje 15 minuta, a zatim se inaktiviranu glavninu antigenske tekućine prebaci u drugu sterilnu posudu. Prebačene antigenske tekućine održava se na 2-7 °C, uz stalno tresenje, najmanje 24 sata. Nakon najmanje 24 sata, u prikupljenu suspenziju se doda drugo dodavanje 0,2% vol./vol. BPL. Sadržaj se zatim trese, prebaci u treću posudu, te održava na 2-7 °C, uz stalno tresenje, još najmanje 84 sata. Općenito, ukupno vrijeme inaktiviranja je najmanje 108 sati, a najviše 120 sati. Postupak inaktiviranja sažeto je prikazan u Tablici 2, niže.
Tablica 2
Postupak inaktiviranja
[image]
Inaktiviranje se prekida dodavanjem konačne koncentracije od najviše 0,1 M otopine natrijevog tiosulfata. pH inaktivirane zalihe antigena podesi se do otprilike 6,8 uz pomoć NaOH ili HCl. Nakon inaktiviranja, reprezentativni uzorak se uzme iz prikupljenog materijela, te ispita je li inaktiviranje gotovo. Inaktivirani antigenski proizvod cPCV1-2 se standardizira kako bi se postiglo ciljanu vrijednost veću od 1,0 RP, što se izmjeri ELISA-om na potentnost.
Primjer 3
Nizvodna obrada antigena iz M. hyo i analitičko ispitivanje tih obrađenih antigena
Nizvodna obrada antigena iz M.hyo:
Inaktivirana fermentacijska tekućina (pripravljen kao što je opisano gore, u Primjeru 1) obrađena je za svaku naznačenu skupinu na sljedeći način. Ti obrađeni antigeni iz M.hyo upotrijebljeni su u Primjeru 4, niže.
T02: (Cijela glavnina) Nije obrađeno.
T03: (10 × UF koncentrirano) Koncentriran filtriranjem tangencijalnim protokom kroz graničnu membranu za molekulsku težinu od 100 kDa (šuplja vlakna). Konačno smanjenje volumena iznosilo je 10 ×.
T04 i T05: (10 × UF koncentrirano i centrifugirano) Koncentrirane mikoplazmatske stanice (from T03) su prikupljene, te isprane jednom PBS-om uz pomoć centrifugiranja na ~20.000 × g (Sorvall model RC5B).
T06 i T07: (10 × centrifugirano) Inaktivirana fermentacijska tekućina centrifugirana je na ~20.000 × g (Sorvall RC5B), te isprana jednom resuspendiranjem stanica u PBS-u, uz naknadno dodatno centrifugiranje. Konačno smanjenje volumena iznosilo je 10 ×.
T08: (10 × centrifugirano i grijano) Mikoplazmatske stanice su koncentrirane, isprane prema T06, te grijane do 65 °C u trajanju od 10 minuta.
T09: (Supernatant bez stanica) Supernatant prikupljen iz prvog centrifugiranja kao što je opisano za T06 je steriliziran filtriranjem kroz 0,2 mikrometarski filtar (Nalgene).
T10: (Supernatant bez stanica; obrada proteinom A) Sterilni supernatant (pripravljen prema T09) pomiješan je sa smolom s proteinom A (Protein A Sefaroza, Pharmacia Inc) u volumnom omjeru od 10:1 u trajanju od 4 sata. Smola je uklonjena sterilnim filtriranjem, a filtrirana tekućina je uskladištena na 2-8 °C. U tom postupku upotrebljava se "nizvodna" obrada proteinom A nakon fermentiranja kako bi se uklonilo protutijela i imunokomplekse. Iako ovaj izum ne isklučuje uzvodnu obradu proteinom A, izumitelji ovog izuma su otkrili da u slučaju M.hyo uzvodna obrada proteinom A medija za uzgoj daje rezultate s p46 koji su lošiji i nekonzistentni u usporedbi s neobrađenim medijima (podaci nisu prikazani).
Analitičko ispitivanje nizvodno obrađenih antigena iz M.hyo
Nizvodno obrađeni antigeni iz preparata M.hyo (pripravljen kao što je opisano gore) ispitani su na prikupljanje antigena p46 specifičnog za M.hyo i prisutnost protutijela protiv PCV2. Uz to, ti antigen iz preparata M.hyo su ispitani na prisutnost virusa Torque teno (TTV), uključujući genotip 1 (g1TTV) i genotip 2 (g2TTV). Rezultati su prikazani niže, u Tablici 3.
Tablica 3
Karakteriziranje nizvodno obrađenih antigena iz M.hyo
[image]
Prema Tablici 3, gore, prikupljanje antigena p46 specifičnog za M.hyo je dokazano za svaki od nizvodno obrađenih pripravaka antigena iz M.hyo. Uz to, protutijelo protiv PCV2 je uspješno uklonjeno sljedećim obradama: 10 × UF koncentriranje i centrifugiranje, 10 × centrifugiranje, 10 × centrifugiranje i grijanje, te Supernatant bez stanica (obrađen proteinom A). S obzirom na TTV, g1TTV je uspješno uklonjen sljedećim obradama: 10 × UF koncentriranje i centrifugiranje, 10 × centrifugiranje i grijanje, te Supernatant bez stanica (obrađen proteinom A). g2TTV je uklonjen samo obradom označenom kao 10 × UF koncentriranje i centrifugiranje. Izolati virusa Torque teno, uključujući genotipove 1 i 2, opisani su u dokumentu US20110150913, uključenom u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti.
Kako je u struci poznato da se protein A veže na IgG, prosječni stručnjaci znaju da će obrada proteinom A djelotvorno ukloniti ne samo protutijelo protiv PCV2, već i druga svinjska protutijela, uključujući protutijelo protiv PRRS, protutijelo protiv HPS, te protutijelo protiv SIV. Zato je supernatant M.hyo obrađen proteinom A koji ne sadrži stanice prema ovom izumu kompatibilan ne samo s antigenom iz PCV2, već također i s drugim svinjskim antigenima jer nema imunološke interferencije između antigena. Uz to, razumno je očekivati da će uklanjanje nezaštićujućeg staničnog taloga i uklanjanje immunoglobulina i kompleksa između antigena i immunoglobulina učiniti cjepivo sigurnijim.
Primjer 4
Priprava eksperimentalnih cjepivnih formulacija protiv M.hyo
Sva eksperimentalna cjepiva protiv M.hyo formulirana su uz konačnu koncentraciju od 5% adjuvansa Amphigen. Uz to, sva cjepiva su standardizirana ELISA-om na p46 i konzervirana tiomersalom. Eksperimentalne cjepivne formulacije pripravljene su s antigenima iz M.hyo obrađenim prema obradama T02-T10, gore. Uz to, Obrada T01 odgovara placebu (bez antigena iz M.hyo, samo 5% adjuvansa Amphigen) dok je Obrada T11 pozitivna kontrola, koja odgovara zastarjelom cjepivu protiv M.hyo na bazi bakterina (RespiSure-ONE®, Pfizer Animal Health). Te formulacije opisane su u Tablici 4, niže.
Tablica 4
Eksperimentalne cjepivne formulacije protiv M.hyo
[image] *Serija Ispitivanog veterinarskog proizvoda (IVP)
Primjer 5
Procjenjivanje djelotvornosti cjepiva protiv M.hyo in vivo na antigenima iz M.hyo iz različitih nizvodnih postupaka
Ta studija je provodena kako bi se procijenilo djelotvornost in vivo cjepiva protiv bakterije Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo) s antigenima iz M.hyo iz različitih nizvodnih postupaka (DSP). Prasad stara 3 tjedna je intramuskularno inokulirana jednom dozom različitih cjepivnih formulacija opisanih u Tablici 4, gore. U svaku od obrađenih skupina uključeno je po 16 životinja. Životinje su 21 dan nakon cijepljenja izložene virulentnom terenskom izolatu M.hyo. Životinje su nekropsirane 28 dana nakon izlaganja, a zatim su pluća su izvađena i bodovana na konsolidaciju konzistentnu s infekcijom bakterijom M.hyo. Primarni kriterij za zaštitu protiv izlaganja bakteriji M.hyo bili su bodovi plućne konsolidacije. Općenito je prihvaćeno da postoji odnos između veličine plućnih lezija uzrokovanih enzootskom pneumonijom i štetnog učinka na stopu rasta. Tablica 5, niže, sadrži bodove plućnih lezija za odgovarajuće obrađene skupine. Statistički značaj određen je Analizom miješanog modela plućnih bodova za svaku skupinu.
Tablica 5
Rezultati za plućne lezije
[image]
Prema Tablici 5, gore, rezultati s antigenima iz M.hyo iz različitih nizvodnih postupaka ukazuju da se sva eksperimentalna cjepiva osim T04 značajno razlikuju od placeba. Ti rezultati za lezije uzrokovane bakterijom M.hyo prikazani su grafički na Slici 1. Kao što je prikazano na Slici 1, T04 daje neprihvatljive rezultate. Sve druge obrade značajno su se razlikovale od placeba (T01). Bodovi plućne konsolidacije ukazuju da T02, T03 i T09-T11 pružaju najdjelotvorniju zaštitu protiv izlaganja bakteriji M.hyo.
Relativna potentnost eksperimentalnih cjepiva protiv p46 procijenjena je uz pomoć sendvič enzimski vezanog imunosorpcijskog testa s dva protutijela (DAS ELISA). Rezultati DAS ELISA-e na p46 prikazani u Tablici 5, gore, ukazuju da sva eksperimentalna cjepiva nadilaze ciljanu potentnost. Uz to, relativna potentnost protiv p46 je ili zadržana ili povećana tijekom skladištenja cjepiva u trajanju od mjesec dana (podaci nisu prikazani). Primijećeno povećanje potentnosti s vremenom opaženo je za centrifugirane antigene, osim za antigene izložene toplini. Bez želje za ograničavanje na bilo koju teoriju, vjerojatno je da se "leševi" stanica raspadnu s vremenom i otpuste više membranski vezanog antigena p46 u slučaju centrifugiranih antigena.
Primjer 6
Procjenjivanje kompatibilnosti eksperimentalnih cjepiva protiv M.hyo s antigenom iz PCV2
Ta studija je provodena kako bi se procijenilo kompatibilnost eksperimentalnih cjepiva protiv M.hyo s antigenima iz M.hyo iz različitih nizvodnih postupaka s antigenom iz PCV2. Eksperimentalne cjepivne formulacije protiv M.hyo opisane su u Tablicama 4 i 5, gore. Opažene relativne potencije tih cjepiva protiv p46 prikazane su u Tablici 5, gore. Svako od tih eksperimentalna cjepiva protiv M.hyo je kombinirano s antigenom iz PCV2. U ovom primjeru antigen iz PCV2 je bio usmrćeni kimerni virus PCV tip 1-tip 2 (Fostera PCV) pripravljen kao što je opisano gore, u Primjeru 2. Pripravci su sadržavali kimerni virus u početnoj razini od otprilike 1,6 ≤ RP, gdje je RP jedinica relativne potentnosti određene ELISA-om na PCV2 za kvantificiranje antigena (test na potentnost in vitro) u usporedbi s djelotvornim referentnim cjepivom.
Eksperimentalne kombinacijske formulacije protiv M.hyo i PCV2 su procijenjene ELISA-om na PCV2. Rezultati su prikazani na Slici 2. Kao što je prikazano na Slici 2, samo antigen iz preparata M.hyo iz sljedećih nizvodnih postupaka su bili kompatibilni s antigenom iz PCV2: Ultrafiltriranje i centrifugiranje (T04 i T05), Centrifugiranje (T06 i T07), Centrifugiranje i grijanje (T08) i Supernatant obrađen proteinom A (T10). Od tih, supernatant M.hyo obrađen proteinom A je bio najkompatibilniji s antigenom iz PCV2 usporedbi s placebom kao kontrolom koja je sadržavala kimerni virus i adjuvans Amphigen, no ne i antigen iz M.hyo. Razina kimernog virusa PCV u supernatantu obrađenom proteinom A bila je 1,5 RP u usporedbi s 1,69 RP za placebo. Stoga je zaključeno da imunološke interferencije između topljivog pripravka antigena iz M.hyo obrađenog proteinom A i antigena iz PCV2 kimernog virusa nema ili je minimalna.
Djelotvornost in vivo supernatanta M.hyo obrađenog proteinom A prikazana u Primjeru 5, gore, zajedno s rezultatima opisanim u ovom primjeru ukazuju da bi supernatant obrađen proteinom A mogao biti djelotvorna platforma za kombinacije protiv M.hyo i PCV2.
Primjer 7
Procjenjivanje djelotvornosti protiv PCV2 kombinacijskog cjepiva protiv PCV2 i M.hyo u jednoj bočici u formulacijama s različitim adjuvansima
Ta studija je osmišljena kako bi se procijenilo djelotvornost protiv PCV2 in a kombinacijsko cjepivo protiv PCV2 i M.hyo u jednoj bočici u različitim adjuvantnim formulacijama. U ovom primjeru antigen iz PCV2 je bio usmrćeni kimerni virus PCV tip 1-tip 2 (Fostera PCV). Kimerni virus kombiniran je s topljivim pripravkom antigena iz M.hyo koji uglavnom ne sadrži IgG (tj. supernatant obrađen proteinom A).
Obrada tekućina:
Inaktivirana M.hyo fermentacijska tekućina (opisana gore, u Primjeru 1) obrađena je za svaku naznačenu skupinu na sljedeći način.
T02-T04: Cijela fermentacijska tekućina koja sadrži žive stanice bakterije M. hyopneumoniae (opisane gore) centrifugirana je na ~20.000 × g (Sorvall RC5B), a supernatant je prikupljen i steriliziran kroz 0,2 µM filtar. rProtein A Sefaroza (parcijalni broj 17-5199-03, GE Healthcare) pakiran je u kromatografsku kolonu od 1 l. Nakon uklanjanja pufera za skladištenje i obrade s 2 kolonska volumena 1M octene kiseline, smola je uravnotežena s 5 kolonskih volumena pufera 50 mM NaPO4/1M NaCl, pH 7,04. Približno 2 l izbistrenih odnosno filtriranih tekućina koje sadrže antigen iz M. hyopneumoniae je propušteno kroz smolu s proteinom A uz brzinu protoka od 100 cm na sat. Propuštena tekućina je prikupljena i steriliziran kroz 0,2 µM filtar.
T05: To je pozitivna kontrola, koja odgovara Fostera-inoj formulaciji sličnoj onoj s PCV-om (bez antigena iz M.hyo). Razina kimernog virusa u toj Fostera-inoj formulaciji sličnok onoj s PCV-om bila je približna formulacijskim razinama s najmanjom imunizirajućom dozom (MID). Eksperimentalna cjepiva protiv PCV2 i M.hyo sadrže kimerni virus u sličnim formulacijskim razinama.
Sva eksperimentalna cjepiva protiv PCV2 i M.hyo formulirana su s različitim adjuvantnim formulacijama. Eksperimentalne cjepivne formulacije pripravljene su s antigenima iz M.hyo obrađenim prema obradama T02-T04, gore. Uz to, Obrada T01 odgovara placebu (sterilna fiziološka otopina).
Sva cjepiva su standardizirana ELISA-om na p46 i konzervirana tiomersalom. Te eksperimentalne formulacije opisane su u Tablici 6 niže, gdje simbol * prikazuje antigen iz M.hyo iz globalnog M.hyo sjemena, supernatanta obrađenog proteinom A, a simbol ** prikazuje seriju Ispitivanog veterinarskog proizvoda (IVP).
Tablica 6
Eksperimentalne cjepivne formulacije protiv PCV2 i M.hyo
upotrijebljene u studiji djelotvornosti protiv PCV2
[image]
Prasad stara 3 tjedna je intramuskularno inokulirana jednom dozom različitih cjepivnih formulacija opisanih u Tablici 6 gore. U svaku od obrađenih skupina uključeno je po 16 životinja. Životinje su 21 dan nakon cijepljenja izložene virulentnom terenskom izolatu PCV2.
Slika 3 je dijagram koji prikazuje rezultate viremije za PCV2 (kvantitativni PCR PCV2) opažene uz različite adjuvantne platforme. Opaženo je da PCV2 je viremija upotrijebljena kao primarna varijabla djelotvornosti. Rezultati viremije za PCV2 su prikazani kao broj kopija DNA na ml. Kao što je prikazano na Slici 3, sve obrade su imale značajno manju viremiju u usporedbi s placebom 28., 35. i 42. dana (izlaganje je provedeno 21. dana). 10%-tno SP-ulje kao adjuvans imalo je značajno manju viremiju u usporedbi s 5%-tnim Amphigen-om 28. i 35. dana. 5%-tni Amphigen i 5%-tni SLCD kao adjuvans imali su značajno manju viremiju u usporedbi s 5%-tnim Amphigen-om 28. i 35. dana. 20%-tni SLCD kao adjuvantna platforma imao je značajno manju viremiju u usporedbi s 5%-tnim Amphigen-om 28., 35. i 42. dana.
Serologija PCV2, izlučivanje PCV2 izmetom, nazalno izlučivanje PCV2, stanični imunosni (CMI) odgovori, gubitak limfnih stanica, te imunohistokemija (IHC) također su praćeni kao sekundarne varijable djelotvornosti. Ti rezultati ovdje će biti opisan niže.
Slika 4 je dijagram koji prikazuje rezultate ELISA-e na PCV2 1., 20. i 42. dana studije (izlaganje je provedeno 21. dana). Status svakog uzorka izražen je kao omjer uzorak/pozitivno (S/P). Kao što je prikazano na Slici 4, 20%-tni SLCD je bio jedina obrada koja se značajno razlikovala od placeba (T01) i 20. dana i 42. dana. Isto tako, 5%-tni Amphigen je bio jedina obrada koje se nije značajno razlikovala od placeba 20. dana.
Slika 5 je dijagram koji prikazuje izlučivanje PCV2 izmetom dobiveno uz obrade T02-T04 u usporedbi s placebom (T01). Ti rezultati su izraženi kao broj kopija PCV2 DNA na ml. Rezultati na Slici 5 ukazuju da su sve obrade imale značajno manje izlučivanje izmetom usporedbi s placebom 42. dana. Uz to, 5%-tni Amphigen i 5%-tni SLCD (T04) su imali značajno manje izlučivanje izmetom u usporedbi s 5%-tnim Amphigen-om (T03) 42. dana. Između obrada nisu opažene nikakve druge razlike.
Slika 6 je dijagram koji prikazuje nazalno izlučivanje PCV2 dobiveno uz obrade T02-T04 u usporedbi s placebom (T01). Ti rezultati su izraženi kao broj kopija PCV2 DNA na ml. Rezultati na Slici 6 ukazuju da su sve obrade imale značajno manje nazalno izlučivanje usporedbi s placebom 42. dana. Uz to, 20%-tni SLCD (T05) had značajno manje nazalno izlučivanje u usporedbi s 5%-tnim Amphigen-om (T03) 42. dana. Između obrada nisu opažene nikakve druge razlike.
Slika 7 (A i B) su dva dijagrama koji prikazuju rezultate ispitivanja na interferon-gama (IFN-γ) u kojem se mjeri stanične imunosne (CMI) odgovore specifične za PCV2. CMI rezultati su prikazani nakon cijepljenja/prije izlaganja (Slika 7A), te nakon cijepljenja/nakon izlaganja (Slika 7B). U tim dijagramima stimulacije od 5 × 106 stanica su smatrane značajnima (...). Sva eksperimentalna cjepiva protiv PCV2 i M.hyo su dala opazivi IFN-γ odgovor nakon cijepljenja. 10%-tno SP-ulje (T02) dalo je najjači IFN-γ odgovor nakon cijepljenja. 20%-tni SLCD (T05) potaknuo je raniji odgovor, no najslabiji odgovor 20. dana. Opažen je jak odgovor nakon izlaganja, osobito u slupini s placebom. Uz to, odgovor nakon izlaganja je bio slabiji kod cijepljenih obrađenih skupina prasadi u usporedbi sa skupinom s placebom.
Tablica 7 niže, prikazuje gubitak limfnih stanica dobiven uz eksperimentalne obrade u usporedbi s placebom.
Tablica 7
Histopatologija PCV2 (gubitak limfnih stanica)
[image]
Rezultati iznijeti u Tablici 7, gore, ukazuju da su sva cjepiva pružila jaku zaštitu od gubitka limfnih stanica. Isto tako, nisu opažene nikakve statistički značajne razlike između obrada s cjepivom. Tablica 8, niže, prikazuje imunohistokemiju dobivenu uz eksperimentalne obrade u usporedbi s placebom.
Tablica 8
Histopatologija PCV2 (imunohistokemija)
[image]
Rezultati iznijeti u Tablici 8, gore, ukazuju da su sva cjepiva pružila jaku zaštitu protiv PCV2 koloniziranje, što je dokazano imunohistokemijom. Isto tako, nisu opažene nikakve statistički značajne razlike između obrada s cjepivom.
Za zaključak, rezulati prikazani u ovom primjeru ukazuju da topljivi pripravak antigena iz M.hyo ne interferira s djelotvornošću protiv PCV2. Rezultati također ukazuju da svi the eksperimentalne cjepivne formulacije protiv PCV i M.hyo osiguravaju djelotvornost protiv izlaganja virusu PCV2. Uz to, rezultati ukazuju da postoje neke statističke i numeričke razlike kod različitih adjuvantnih formulacija, gdje 10%-tno SP-ulje daje najveću djelotvornost.
Primjer 8
Procjenjivanje djelotvornosti protiv M.hyo kombinacijskog cjepiva protiv PCV2 i M.hyo u jednoj bočici u formulacijama s različitim adjuvansima
Ta studija je osmišljena kako bi se procijenilo djelotvornost protiv M.hyo kombinacijskog cjepiva protiv PCV2 i M.hyo u jednoj bočici s različitim adjuvantnim formulacijama. Antigen iz M.hyo kombiniran je sa svinjskim cirkovirusom (kimera tip 1-tip 2, ili PCV1-2, usmrćeni virus) u jednoj bočici.
Obrada tekućina:
Inaktivirana M.hyo fermentacijska tekućina (opisana gore, u Primjeru 1) obrađena je za svaku naznačenu skupinu na sljedeći način.
T02-T04: Te obrade bile su iste kao one opisane za obrađene skupine T02-T04 u Primjeru 7, gore.
T05: Ta je formulirana s inaktiviranim stanicama bakterije M.hyo (M.hyo bakterin) kao što je opisano u Primjeru 1, gore, pod naslovom "Fermentiranje i inaktiviranje".
Sva eksperimentalna cjepiva protiv PCV2 i M.hyo formulirana su s različitim adjuvantnim formulacijama. Eksperimentalne cjepivne formulacije pripravljene su s antigenima iz M.hyo obrađenim prema obradama T02-T04. Uz to, Obrada T01 odgovara placebu (sterilna fiziološka otopina). Obrada T05 je pozitivna kontrola, koja odgovara zastarjelom cjepivu RespiSure®, koje je cjepivo na bazi M.hyo bakterina (Pfizer Animal Health).
Te eksperimentalne formulacije opisane su u Tablici 9, niže, gdje simbol * prikazuje antigen iz M.hyo iz globalnog M.hyo sjemena, supernatanta obrađenog proteinom A, a simbol ** prikazuje seriju Ispitivanog veterinarskog proizvoda (IVP).
Tablica 9
Eksperimentalne cjepivne formulacije protiv PCV2 i M.hyo upotrijebljene u
studiji djelotvornosti protiv M.hyo u formulacijama s različitim adjuvansima
[image]
Prasad stara 3 tjedna je intramuskularno inokulirana jednom dozom različitih cjepivnih formulacija opisanih u Tablici 9 gore. Četrnaest životinja je uključeno i u skupinu s placebom i u skupinu s 10%-tnim SP-uljem, trinaest životinja je uključeno u pozitivnu kontrolnu skupinu, a šesnaest životinja je uključeno i u skupinu s 5%-tnim Amphigen-om i u skupinu s 5%-tnim Amphigen-om i 5%-tnim SLCD-om.
Životinje su 21 dan nakon cijepljenja izložene virulentnom terenskom izolatu M.hyo. Životinje su nekropsirane 28 dana nakon izlaganja, a zatim su pluća su izvađena i bodovana na konsolidaciju konzistentnu s infekcijom bakterijom M.hyo. Tablica 10 niže sadrži bodove plućnih lezija za odgovarajuće obrađene skupine. Statistički značaj određen je Analizom miješanog modela plućnih bodova za svaku skupinu.
Tablica 10
Plućne lezije uzrokovane bakterijom M.hyo
[image]
kao što je naznačeno u Tablici 10 gore, skupina s placebom je imala srednju vrijednost bodova plućnih lezija od 13,1%, u usporedbi s obrađenim skupinama s 10%-tnim SP-uljem i 5%-tnim Amphigen-om koje su imale srednju vrijednost plućnih bodova od 4,3% odnosno 4,7%. Obje formulacije s 10%-tnim SP-uljem i 5%-tnim Amphigen-om su smanjile i/ili spriječile plućne lezije. Prema tome, eksperimentalna cjepiva protiv PCV i M.hyo formulirana s 10%-tni, SP-uljem ili 5%-tnim Amphigen-om se smatra djelotvornima. Antigen iz PCV2 očigledno nije interferirao s djelotvornošću protiv M.hyo tih formulacija.
Nasuprot tome, skupina s 5%-tnim Amphigen-om i 5%-tnim SLCD-om je imala srednju vrijednost bodova plućnih lezija od 12,0%, što je bio neprihvatljivi rezultat, jer se nije razlikovao od placeba. Prema tome, eksperimentalno cjepivo protiv PCV i M.hyo formulirano s 5%-tnim Amphigenom i 5%-tnim SLCD-om se ne smatra djelotvornim.
Opaženo je da zbog smanjenog broja životinja i visoke varijabilnost u bodovima plućna lezija u ovoj studiji ne može definitivno dokazati statistički učinak obrade. Zato je odlučeno da treba osmisliti drugu studiju da se ispita djelotvornost protiv M.hyo eksperimentalnih formulacija protiv PCV i M.hyo u 10%-tnom SP-ulju. Ta ponovljena studija prikazana je u Primjeru 9, niže.
Primjer 9
Procjenjivanje djelotvornosti protiv M.hyo kombinacijskog cjepiva protiv PCV2 i M.hyo u jednoj bočici u 10%-tnom SP-ulju
Ta studija je dokaz koncepta osmišljenog za procjenu djelotvornost frakcije M.hyo kod četiri eksperimentalna cjepiva protiv PCV2 i M.hyo (serije L0711RK11, L0711RK12, L0711RK13 i L0711RK14 u Tablici 11, niže), pripravljenih različitim proizvodnim postupcima za M.hyo u kojima se upotrebljava protein A za uklanjanje IgG u usporedbi s kontrolnim cjepivima pripravljenim standardim proizvodnim postupkom za M.hyo. Svako od ta četiri eksperimentalna cjepiva protiv PCV2 i M.hyo sadržavalo je 10%-tno SP-ulje kao adjuvans.
Obrada tekućina:
T02: Inaktivirani antigen iz M. hyopneumoniae kao što je opisano pod "Fermentiranje i inaktiviranje" u Primjeru 1, gore.
T03 i T04: Formulirano s inaktiviranim stanicama bakterije M. hyopneumoniae kao što je opisano pod "Fermentiranje i inaktiviranje" u Primjeru 1, gore.
T05: Obrada medija upotrijebljenog za uzgoj bakterije M. hyopneumoniae proteinom A. PPLO (od svinjskog srca) načinjen je prema proizvođačevim uputama (tj. 21 g/l), a otopina ekstrakta kvasca je načinjena u 21 g/l u USP. Otopina ekstrakta kvasca je dodan u PPLO od 6,25%, a smjesa je sterilizirana grijenjem do 121 °C u trajanju od > 30 minuta. Cistein-hidroklorid je pripravljen u 90 g/l, te steriliziran filtriranjem. Otopina dekstroza načinjena je dodavanjem 450 g dekstroze po litri USP vode, uz naknadno steriliziranje toplinom. Kako bi se pripravilo konačni medij, u osnovni medij je dodan svinjski serum od 10%, zatim cistein od 0,01% i dekstroza od 1,0%. Protutijela u kompletnim PPLO medijima uklonjena su obradom proteinom A. Ukratko, jedan l protein A Sefaroze (parcijalni broj 17-5199-03 GE Healthcare) pakiran je u staklenu kolonu (10 × 11,5 cm). Nakon uklanjanja pufera za skladištenje, kolona je obrađena s 2 kolonska volumena 1M octene kiseline. Smola je uravnotežena s 5 kolonskih volumena od 50 mM NaPO4, 1M NaCl pufer (pH 7,0). Petnaest l kompletnog PPLO medija dodano je na smolu pri brzini linearnog protoka od 140 cm na sat. Tekućina koja je prošla kroz kolonu je prikupljena, te sterilizirana filtriranjem kroz 0,2 mikrometarski filtar (Sartorius). Obrađeni medij je upotrijebljen za razmnožavanje stanica bakterije M. hyopneumoniae kao što je opisano pod "Fermentiranje i inaktiviranje", gore. Cijela inaktivirana kultura (uključujući stanice) je formulirana u konačno cjepivo.
T06: Inaktivirane stanice bakterije M. hyopneumoniae pripravljene su kao što je opisano pod "Fermentiranje i inaktiviranje" u Primjeru 1, gore. Inaktivirana fermentacijska tekućina centrifugirana je na ~20.000 × g (Sorvall RC5B) 30 minuta, a supernatant je steriliziran 0,2 µM filtriranjem. Sto i petnaest ml smole s proteinom A (parcijalni broj 12-1279-04, MAbSelect, GE Healthcare) pakirano je u kromatografsku kolonu (5 × 6 cm). Nakon uklanjanja pufera za skladištenje i obrade s 2 kolonska volumena 1M octene kiseline, smola je uravnotežena s 5 kolonskih volumena pufera 50 mM NaPO4/1M NaCl, pH 7,01. Približno 1,2 l izbistrenih odnosno filtriranih tekućina koje sadrže antigen iz M. hyopneumoniae je propušteno kroz smolu uz brzinu protoka od 120 cm na sat. Propuštena tekućina je prikupljena i steriliziran kroz 0,2 µM filtar.
T07: Inaktivirane stanice bakterije M. hyopneumoniae pripravljene su kao što je opisano pod "Fermentiranje i inaktiviranje" u Primjeru 1, gore. Inaktivirana fermentacijska tekućina je izbistrena filtriranjem tangencijalnim protokom. Ukratko, polieter-sulfonski filtar (GE HealthCare, parcijalni broj 56-4102-71) s nominalnom veličinom pora od 0,2 µM steriliziran je 0,5N otopinom natrijevog hidroksida, a zatim dobrano ispran sterilnom USP vodom. Inaktivirana tekućina iz mikoplazmatske kulture dodana je u aparat pri ciljanoj brzini recirkulacije od 14,6 l u minuti i transmembranski tlak od 2-3,4 PSI. Pročišćavanje je provedeno na sobnoj temperaturi. Filtarski permeat je prikupljen i uskladišten na 2-8 °C do daljnje obrade. Sto i petnaest ml smole s proteinom A (parcijalni broj 12-1279-04, MAbSelect, GE Healthcare) pakirano je u kromatografsku kolonu (5 × 6 cm). Nakon uklanjanja pufera za skladištenje i obrade s 2 kolonska volumena 1M octene kiseline, smola je uravnotežena s 5 kolonskih volumena pufera 50 mM NaPO4/1M NaCl, pH 7,01. Približno 2,3 l izbistrenih odnosno filtriranih tekućina koje sadrže antigen iz M. hyopneumoniae je propušteno kroz smolu uz brzinu protoka od 120 cm na sat. Propuštena tekućina je prikupljena i steriliziran kroz 0,2 µM filtar.
T08: Inaktivirane stanice bakterije M. hyopneumoniae pripravljene su kao što je opisano pod "Fermentiranje i inaktiviranje", gore. Inaktivirana fermentacijska tekućina centrifugirana je na ~20.000 × g (Sorvall RC5B) 30 minuta, a supernatant je steriliziran 0,2 µM filtriranjem. Sto i petnaest ml rProtein A Sefaroza (parcijalni broj 17-5199-03 GE Healthcare) pakirano je u kromatografsku kolonu (5 × 6 cm). Nakon uklanjanja pufera za skladištenje i obrade s 2 kolonska volumena 1M octene kiseline, smola je uravnotežena s 5 kolonskih volumena pufera 50 mM NaPO4/1M NaCl, pH 7,01. Približno 1,2 l izbistrenih odnosno filtriranih tekućina koje sadrže antigen iz M. hyopneumoniae je propušteno kroz smolu uz brzinu protoka od 120 cm na sat. Propuštena tekućina je prikupljena i steriliziran kroz 0,2 µM filtar.
Eksperimentalne cjepivne formulacije pripravljene su s antigenima iz M.hyo obrađenim prema obradama T02-T08, gore. T02, T03 i T04 odgovaraju pozitivnim kontrolama. Uz to, Obrada T01 odgovara placebu (sterilna fiziološka otopina).
Te eksperimentalne formulacije opisane su u Tablici 11, niže. Antigen iz M.hyo odgovara antigenu iz M.hyo iz globalnog M.hyo sjemena, supernatanta obrađenog proteinom A. Informacije u stupcu "Obrada proteinom A" ukazuju je li supernatant M.hyo obrađen proteinom A prije ili nakon fermentiranja.
Tablica 11
Eksperimentalne cjepivne formulacije protiv PCV2 i M.hyo upotrijebljene
u studiji djelotvornosti protiv M.hyo, u SP-ulju kao adjuvansu
[image]
Prasad stara 3 tjedna je intramuskularno inokulirana jednom dozom različitih cjepivnih formulacija opisanih u Tablici 11, gore. U svaku obrađenu skupinu uklučeno je po 18 prasadi. Životinje su 21 dan nakon cijepljenja izložene virulentnom terenskom izolatu M.hyo. Životinje su nekropsirane 28 dana nakon izlaganja, a zatim su pluća su izvađena i bodovana na konsolidaciju konzistentnu s infekcijom bakterijom M.hyo. Slika 8 (A i B) prikazuje bodove plućnih lezija za odgovarajuće obrađene skupine. Statistički značaj određen je Analizom miješanog modela plućnih bodova za svaku skupinu.
Rezultati plućnih lezija opisani na Slikama 8A i 8B ukazuju da su od svih obrada samo dvije (T07 i T08) imale 100% prasadi u kategoriji s <5% plućnih lezija. Opaženo je da u ovoj studiji postoji velika statistička razlika.
Rezultati u ovom primjeru ukazuju na značajnu djelotvornost protiv M.hyo eksperimentalne formulacije protiv PCV2 i M.hyo u jednoj bočici u kojoj se upotrebljava supernatant M.hyo obrađen proteinom A i SP-ulje kao adjuvans. Uz to, Primjer 7, gore, prikazuje djelotvornost protiv PCV2 formulacije protiv PCV2 i M.hyo u jednoj bočici u kojoj se upotrebljava supernatant M.hyo obrađen proteinom A i SP-ulje kao adjuvans. Sve skupa, dokazana je djelotvornost i protiv M.hyo i protiv PCV2 kombinacija protiv PCV2 i M.hyo u jednoj bočici u kojima se upotrebljava supernatant obrađen proteinom A M.hyo.
Primjer 10
Sigurnost in vivo eksperimentalnih cjepiva protiv PCV2 i M.hyo
Ta studija je provodena kako bi se procijenilo sigurnost in vivo eksperimentalnih cjepiva protiv PCV2 i M.hyo formuliranih za najvišu dozu antigena u različitim adjuvantnim formulacijama kod životinje domaćin prilikom davanja kod njamlađe starosti (3 tjedna). Procijenjene su različite adjuvantne platforme kako bi se odredilo koja od tih platformi daje prihvatljivi sigurnosni profil na bazi temperature, reakcije na mjestu injekctije i kliničkih opažanja. Formulacija s 20%-tnim SLCD-om i 10%-tnim SP-uljem je upotrijebljena kao pozitivna ("nesigurna") kontrola zbog povijesnih problema s reakcijama na mjestu injekctije opaženim kod te ispitivane skupine i drugih.
Obrada tekućina:
Sva cjepiva su pripravljena s inaktiviranim antigenom iz M. hyopneumoniae kao što je opisano pod "Fermentiranje i inaktiviranje" u Primjeru 1. Upotrijebljena je cijela glavnina antigena iz M.hyo jer se znalo da sadrži topljive i netopljive antigene iz M.hyo, uz imunoglobuline i imunokomplekse koje će se ukloniti obradom proteinom A. Razuman je zaključak da će uklanjanje netopljivog staničnog taloga, te immunuoglobulina i imunokompleksa samo dodatno povećati sigurnost cjepivnih formulacija. Cilj ove studije bio je strogo isitivanje sigurnosti različitih adjuvantnih formulacija koje sadrže antigen iz PCV2 i antigen iz M.hyo. Antigeni iz PCV2 i M.hyo formulirani su za najveće razine otpuštanja kako bi se dodatno procijenilo sigurnost. Te eksperimentalne formulacije opisane su u Tablici 12, niže. IVP se odnosi na Ispitivani veterinarski proizvod (IVP).
Tablica 12
Eksperimentalne cjepivne formulacije protiv PCV2 i M.hyo upotrijebljene u studiji sigurnosti
[image] * Antigen iz M.hyo = iz globalnog sjemena M.hyo (cijela glavnina antigena).
Sigurnosni parametri upotrijebljeni u ovoj studiji su bili profil rektalne temperature i reakcija na mjestu injekctije. Rezultati ove studije ukazuju da sve kandidatske adjuvantne platforme daju prihvatljivi sigurnosni profil u terminima profila rektalne temperature i kliničkih opažanja (rezultati nisu prikazani). Samo 20%-tni SLCD i 10%-tno SP-ulje (tj. pozitivna kontrola) se značajno razlikovalo od placebnog cjepiva i uzrokovalo je više jakih reakcija na mjestu injekctije (rezultati nisu prikazani).
Primjer 11
Priprava antigena iz M.hyo obrađenog proteinom A u ključnim studijama
Slika 9 je blok dijagram koji prikazuje jedna izvedba proizvodnog postupka upotrijebljenog za pripravu antigena iz M.hyo obrađenog proteinom A i kompatibilnog s PCV2. Inaktivirane cijele kulture M.hyo su pročišćene od stanica filtriranjem tangencijalnim protokom. Ukratko, polieter-sulfonski filtar (GE Healthcare, parcijalni broj 56-4102-49) s nominalnom veličinom pora od 0,45 µM steriliziran je 0,5N otopinom natrijevog hidroksida, a zatim dobrano ispran sterilnom USP vodom. Inaktivirana tekućina iz mikoplazmatske kulture dodana je u aparat pri ciljanoj brzini recirkulacije od 11,0 l u minuti i transmembranski tlak od ~5 PSI (34,5 kPa). Pročišćavanje je provedeno na sobnoj temperaturi. Filtarski permeat je prikupljen i uskladišten na 2-8 °C do daljnje obrade.
Nakon čišćenja tekućine koje sadrže antigene su obrađene smolom s proteinom A kako bi se smanjilo razine protutijela. Ukratko, MAbSelect smola s proteinom A (GE Healthcare) je pakirana u staklenu kolonu do visine od 12 cm. Smola je uravnotežena s 5 kolonskih volumena pufera od 50 mM natrijevog fosfata 250 mM NaCl (pH 7,0). Tekućina s antigenima, ekvivalentna 10 kolonskih volumena, dodana je na smolu pri brzini linearnog protoka od 100 cm na sat. Tekućina koja je prošla kroz kolonu je prikupljena, te sterilizirana filtriranjem kroz 0,2 mikrometarski filtar. Kolona je regenerirana propuštanjem 3 kolonska volumena 25 mM otopine acetata na pH 3,7, a zatim 4 kolonska volumena 1M otopine octene kiseline. Razine protutijela protiv PCV2 i antigena iz M. hyopneumoniae su izmjerene u konačnoj antigenskoj tekućini uz pomoć ELISA-e na protutijelo specifično za PCV2 odnosno ELISA-e za kvantificiranje antigena p46.
Primjer 12
Procjenjivanje virucidne aktivnosti protiv virusa PRRS
Studije prikazane u ovom primjeru su osmišljene za procijenjivanje različitih adjuvantnih platforma za virucidnu aktivnost protiv virusa PRRS. Početni eksperimenti usmjereni samo na adjuvans (tj. formulacije ne sadrže PCV ili antigene iz M.hyo). Procjena adjuvansa na virucidna aktivnost protiv PRRS prikazana je na Slici 10. Preliminarna procjena virucidnosti ukazuje da su 10%-tno SP-ulje, 0,2%-tni Carbopol i 2,5%-tni Amphigen nevirucidni za virus PRRS. Nasuprot tome, pokazalo se da je 20%-tni SLCD kao adjuvans virucidan za virus PRRS.
Provedene su daljnje studije kako bi se procijenilo jesu li formulacije protiv PCV i M.hyo adjuvantirane s različitim adjuvantnim platformama nevirucidne za virus PRRS. Ti rezultati su prikazani u Tablici 13, gdje simbol * ukazuje na serije cjepiva virucidne za PRRSV.
Tablica 13
Rezultati ispitivanja na virucidnost protiv virusa PRRS za različite formulacije
[image] *Označuje virucidnost (>0,7 logaritamski gubitak)
A - Kontrola u ispitivanju na virucidnost GMT ~5,53 log/ml
B - Kontrola u ispitivanju na virucidnost GMT ~6,42 log/ml
Rezultati iznijeti u Tablici 13, gore, ukazuju da je 10%-tno SP-ulje nevirucidno za virus PRRS.
Daljnje serije cjepiva protiv PCV i M.hyo su pripravljene s 10%-tnim SP-uljem kao adjuvansom (Tablica 14). Antigenska potentnost tih serija cjepiva uspoređena je s Referentnom serijom cjepiva protiv PCV i M.hyo (L1211RK15) koja sadrži 0,688% 20 × koncentrata antigena iz PCV2 (pripravljenog kao što je opisano u Primjeru 2); i 9,40% antigena iz M.hyo pripravljenog kao što je opisano u Primjeru 11. Rezultati prikazani u Tablici 14, niže, daljnje ukazuju da je 10%-tno SP-ulje nevirucidno za virus PRRS. Svaka od vrijednosti za ispitivani uzorak u Tablici 14 je bila viša (znak +) od kontrole u ispitivanju na virucidnost, koja je imala geometrijsku sredina titra (GMT) od otprilike 5,9 ± 0,5 log/ml.
Tablica 14
Rezultati ispitivanja virucidnosti za različite formulacije
protiv PCV i M.hyo adjuvantirane 10%-tnim SP-uljem
[image] Kontrolni GMT za ispitivanje virucidnosti ~ 5,9 ± 0,5 log/ml
Rezultati iznijeti u ovom primjeru pokazuju da je 10%-tno SP-ulje nevirucidno za virus PRRS. Rezultati iznijeti u ovom primjeru daljnje ukazuju da je formulacija protiv PCV i M.hyo adjuvantirana 10%-tnim SP-uljem bila među serijama cjepiva koje se smatralo nevirucidnim za virus PRRS (Tablica 13 i Tablica 14). Za zaključak, smatra se da je formulacija protiv PCV i M.hyo adjuvantirana 10%-tnim SP-uljem djelotvorna platforma za trovalentnu kombinaciju koja sadrži PCV, M.hyo i virus PRRS.
Primjer 13
Priprava kombinacijskog cjepiva protiv PCV, M.hyo i PRRS
Formulacija protiv PCV i M.hyo adjuvantirana adjuvantnom platformom nevirucidnom za virus PRRS (vidjeti Tablice 13 i 14, gore) se daje kao tekući pripravak u jednoj bočici spreman za upotrebu. Taj u jednoj bočici formulacija protiv PCV i M.hyo upotrebljava supernatant obrađen proteinom A M.hyo. Djelotvornost i protiv M.hyo i protiv PCV2 je dokazana za takve formulacije protiv PCV2 i M.hyo u kojima se upotrebljava supernatant M.hyo obrađen proteinom A (vidjeti Primjere 7-9). U ovom primjeru tu dvovalentnu formulaciju protiv PCV2 i M.hyo se kombinira s jednovalentnim antigenom iz virusa PRRS.
U jednoj izvedbi kombinacija protiv PCV i M.hyo u 10%-tnom SP-ulju i koja odgovara jednoj od serija cjepiva L0711RK11, L0711RK12, L0711RK13 i L0711RK14 u Tablici 11, gore, se daje kao tekući pripravak u jednoj bočici spreman za upotrebu. Rezultati iznijeti u Primjeru 12, gore, pokazuju da je 10%-tno SP-ulje nevirucidno za virus PRRS. Primjer 12 također pokazuje da su formulacije protiv PCV2 i M.hyo adjuvantirane 10%-tnim SP-uljem bile među serijama cjepiva koje se smatralo nevirucidnim za virus PRRS. U ovom primjeru takav tekući pripravak u jednoj bočici protiv PCV2 i M.hyo je upotrijebljen za rehidriranje liofiliziranog pripravka genetički modificiranog živog virusa PRRS sadržanog u drugoj bočici, tako da su svi antigeni sadržani u jednoj bočici prije primjene na prasetu pogodne starosti (primjerice starom 3 tjedna ili starijem).
U jednoj izvedbi virus PRRS ima genomski slijed koji odgovara SEQ ID NO: 16 ili njegovoj varijanti. U daljnjoj izvedbi virus PRRS upotrijebljen u trovalentnom pripravku je izolat virusa PRRS označen kao ISU-55, deponiran u ATCC pod pristupnim brojem VR 2430. U ovoj specifikaciji opisane su pogodne količine odgovarajućih antigena. Poželjno je da se sve antigene primijeni u jednoj dozi na prasetu.
SPISAK SLJEDOVA
<110> Pfizer Inc.
Galvin, Jeffrey
Nitzel, Gregory
Garrett, Keith
Kulawik II, James
Ricker, Tracy
Smutzer, Megan
<120> Cjepivo protiv bakterije Mycoplasma hyopneumoniae
<130> PC71911A
<150> US 61/620,165
<151> 2012-04-04
<160> 18
<170> PatentIn verzija 3.4
<210> 1
<211> 1260
<212> DNA
<213> Mycoplasma hyopneumoniae
<400> 1
atgaaaaaaa tgcttagaaa aaaattcttg tattcatcag ctatttatgc aacttcgctt 60
gcatcaatta ttgcatttgt tgcagcaggt tgtggacaga cagaatcagg ttcgacttct 120
gattctaaac cacaagccga gacgctaaaa cataaagtaa gtaatgattc tattcgaata 180
gcactaaccg atccggataa tcctcgatga attagtgctc aaaaagatat tatttcttat 240
gttgatgaaa cagaggcagc aacttcaaca attacaaaaa accaggatgc acagaataac 300
tgactcactc agcaagctaa tttaagccca gcaccaaaag gatttattat tgcccctgaa 360
aatggaagtg gagttggaac tgctgttaat acaattgctg ataaaggaat tccgattgtt 420
gcctatgatc gactaattac tggatctgat aaatatgatt ggtatgtttc ttttgataat 480
gaaaaagttg gcgaattaca aggtctttca cttgcagcgg gtctattagg aaaagaagat 540
ggtgcttttg attcaattga tcaaatgaat gaatatctaa aatcacatat gccccaagag 600
acaatttctt tttatacaat cgcgggttcc caagatgata ataactccca atatttttat 660
aatggtgcaa tgaaagtact taaagaatta atgaaaaatt cgggaaataa gataattgat 720
ttatctcctg aaggcgaaaa tgctgtttat gtcccaggat gaaattatgg aactgccggt 780
caaagaatcc aatcttttct aacaattaac aaagatccag caggtggtaa taaaatcaaa 840
gctgttggtt caaaaccagc ttctattttc aaaggatttc ttgccccaaa tgatggaatg 900
gccgarcaag caatcaccaa attaaaactt gaaggatttg atacccaaaa aatctttgta 960
actggtcaag attataatga taaagccaaa acttttatca aagacggcga tcaaaatatg 1020
acaatttata aacctgataa agttttagga aaagttgctg ttgaagttct tcgggtttta 1080
attgcaaaga aaaataaagc atccagatca gaagtcgaaa acgaactaaa agcaaaacta 1140
ccaaatattt catttaaata tgataatcaa acatataaag tgcaaggtaa aaatattaat 1200
acaattttag taagtccagt aattgttaca aaagctaatg ttgataatcc tgatgcctaa 1260
<210> 2
<211> 419
<212> PRT
<213> Mycoplasma hyopneumoniae
<400> 2
Met Lys Lys Met Leu Arg Lys Lys Phe Leu Tyr Ser Ser Ala Ile Tyr
1 5 10 15
Ala Thr Ser Leu Ala Ser Ile Ile Ala Phe Val Ala Ala Gly Cys Gly
20 25 30
Gln Thr Glu Ser Gly Ser Thr Ser Asp Ser Lys Pro Gln Ala Glu Thr
35 40 45
Leu Lys His Lys Val Ser Asn Asp Ser Ile Arg Ile Ala Leu Thr Asp
50 55 60
Pro Asp Asn Pro Arg Trp Ile Ser Ala Gln Lys Asp Ile Ile Ser Tyr
65 70 75 80
Val Asp Glu Thr Glu Ala Ala Thr Ser Thr Ile Thr Lys Asn Gln Asp
85 90 95
Ala Gln Asn Asn Trp Leu Thr Gln Gln Ala Asn Leu Ser Pro Ala Pro
100 105 110
Lys Gly Phe Ile Ile Ala Pro Glu Asn Gly Ser Gly Val Gly Thr Ala
115 120 125
Val Asn Thr Ile Ala Asp Lys Gly Ile Pro Ile Val Ala Tyr Asp Arg
130 135 140
Leu Ile Thr Gly Ser Asp Lys Tyr Asp Trp Tyr Val Ser Phe Asp Asn
145 150 155 160
Glu Lys Val Gly Glu Leu Gln Gly Leu Ser Leu Ala Ala Gly Leu Leu
165 170 175
Gly Lys Glu Asp Gly Ala Phe Asp Ser Ile Asp Gln Met Asn Glu Tyr
180 185 190
Leu Lys Ser His Met Pro Gln Glu Thr Ile Ser Phe Tyr Thr Ile Ala
195 200 205
Gly Ser Gln Asp Asp Asn Asn Ser Gln Tyr Phe Tyr Asn Gly Ala Met
210 215 220
Lys Val Leu Lys Glu Leu Met Lys Asn Ser Gly Asn Lys Ile Ile Asp
225 230 235 240
Leu Ser Pro Glu Gly Glu Asn Ala Val Tyr Val Pro Gly Trp Asn Tyr
245 250 255
Gly Thr Ala Gly Gln Arg Ile Gln Ser Phe Leu Thr Ile Asn Lys Asp
260 265 270
Pro Ala Gly Gly Asn Lys Ile Lys Ala Val Gly Ser Lys Pro Ala Ser
275 280 285
Ile Phe Lys Gly Phe Leu Ala Pro Asn Asp Gly Met Ala Glu Gln Ala
290 295 300
Ile Thr Lys Leu Lys Leu Glu Gly Phe Asp Thr Gln Lys Ile Phe Val
305 310 315 320
Thr Gly Gln Asp Tyr Asn Asp Lys Ala Lys Thr Phe Ile Lys Asp Gly
325 330 335
Asp Gln Asn Met Thr Ile Tyr Lys Pro Asp Lys Val Leu Gly Lys Val
340 345 350
Ala Val Glu Val Leu Arg Val Leu Ile Ala Lys Lys Asn Lys Ala Ser
355 360 365
Arg Ser Glu Val Glu Asn Glu Leu Lys Ala Lys Leu Pro Asn Ile Ser
370 375 380
Phe Lys Tyr Asp Asn Gln Thr Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Ile Asn
385 390 395 400
Thr Ile Leu Val Ser Pro Val Ile Val Thr Lys Ala Asn Val Asp Asn
405 410 415
Pro Asp Ala
<210> 3
<211> 3324
<212> DNA
<213> Mycoplasma hyopneumoniae
<400> 3
atgagtaaaa aatcaaaaac atttaaaatt ggtttgactg ccggaattgt tggtcttgga 60
gtttttggtc taactgtcgg acttagcagc ttggcaaaat acagatcaga aagtccacga 120
aagattgcaa atgattttgc cgcaaaagtt tcaacattag cttttagtcc ttatgctttt 180
gagactgatt ctgattataa aatagtcaaa aggtgactag ttgattctaa taacaatatt 240
agaaataaag aaaaagttat tgattccttt tcctttttta ctaaaaacgg tgatcagtta 300
gaaaaaatta attttcaaga tcctgaatat accaaggcga agataacttt tgagattctt 360
gaaattatcc ctgatgatgt caatcaaaat tttaaggtaa aatttcaggc attacaaaaa 420
cttcataatg gtgatattgc caaatctgat atttatgagc aaacagttgc ttttgccaaa 480
cagtcaaatc ttttagttgc cgaatttaat ttttcgctta aaaaaattac cgaaaaatta 540
aatcaacaaa ttgaaaattt atcaacaaaa attacaaatt ttgctgatga aaaaacaagc 600
agccaaaaag atccctcaac tctaagagct attgacttcc aatacgattt aaatacagcg 660
cgaaatcctg aggatttaga tataaagctt gctaattatt ttccagtact taaaaattta 720
ataaacagac taaataatgc tcctgagaat aaattaccta ataatttggg taatattttt 780
gaatttagct ttgcaaaaga tagttcaact aatcaatatg taagtatcca gaaccaaatt 840
ccttcgctgt ttttaaaagc agatcttagt caaagtgccc gtgaaatttt agctagccca 900
gatgaagttc agccagttat taacatttta agattaatga aaaaagataa ttcttcttat 960
tttctaaatt ttgaggattt tgttaataat ttaacactga aaaatatgca aaaagaagat 1020
ttaaatgcaa agggtcaaaa tctttctgcc tatgaatttc tagcagatat taaatctgga 1080
tttttccctg gagacaagag atccagtcat accaaggcag aaattagtaa tcttttaaat 1140
aaaaaagaaa atatttatga ctttggtaaa tacaatggaa aattcaacga ccgtcttaac 1200
tcgccaaatt tagaatatag cctagatgca gcaagcgcaa gtcttgataa aaaagataaa 1260
tcaatagttt taattcccta ccgccttgaa attaaagata aattttttgc cgatgattta 1320
tatccagata caaaagataa tattctcgta aaagaaggga ttcttaaatt aactggattt 1380
aaaaaaggct caaaaattga tctccctaat atcaatcagc aaatttttaa aaccgaatat 1440
ttaccatttt ttgaaaaagg taaagaagaa caagcaaaat tagactatgg taatatctta 1500
aatccatata atactcaact tgccaaagtt gaagttgaag ctctttttaa agggaataaa 1560
aaccaagaaa tctatcaagc acttgatgga aattatgcct atgaattcgg ggcctttaaa 1620
tccgtgctta attcctgaac aggaaaaatt cagcatcctg aaaaagctga tatccaaaga 1680
tttacaagac atttagaaca agttaaaatt ggttctaatt cagttttaaa tcaaccacaa 1740
acaacaaaag aacaagtaat ttcaagtctt aaaagtaata acttttttaa aaatggacat 1800
caagttgcaa gttatttcca ggatttactc accaaggaca aattaacaat tttagagact 1860
ctttatgatc tagcaaaaaa atggggacta gaaactaaca gagcacaatt cccaaaaggg 1920
gttttccaat atacaaaaga tatttttgca gaagcagata aattaaaatt tttggaattg 1980
aagaaaaagg atccttacaa tcagataaaa gaaattcacc aactttcctt taatatttta 2040
gcccgtaacg atgtaataaa atctgatgga ttttacggag ttttattatt gccccaaagt 2100
gtaaaaactg aattagaagg caaaaatgag gcgcaaattt ttgaagcgct taaaaagtat 2160
tctttaattg agaactcggc ttttaaaact actattttag ataaaaattt acttgaaggg 2220
actgatttta aaaccttcgg tgatttttta aaagcatttt tccttaaagc agcccaattt 2280
aataattttg ctccttgagc aaaattagac gataatcttc agtattcatt tgaagctatc 2340
aaaaaagggg aaactacaaa agaaggtaaa agagaagaag tagataaaaa agttaaggaa 2400
ttggataata aaataaaagg tatattgcct cagcccccag cagcaaaacc agaagcagca 2460
aaaccagtag cggctaaacc agaaacaaca aaaccagtag cagctaaacc tgaagcagct 2520
aaacctgaag cagcaaaacc agtagcggct aaaccagaag cagcaaaacc agtagcggct 2580
aaaccagaag cagcaaaacc agtagcggct aaaccagaag cagcaaaacc agtagcggct 2640
aaaccagaag cagcaaaacc agttgctact aatactggct tttcacttac aaataaacca 2700
aaagaagact atttcccaat ggcttttagt tataaattag aatatactga cgaaaataaa 2760
ttaagcctaa aaacaccgga aattaatgta tttttagaac tagttcatca aagcgagtat 2820
gaagaacaag aaataataaa ggaactagat aaaactgttt taaatcttca atatcaattc 2880
caggaagtca aggtaactag tgaccaatat cagaaactta gccacccaat gatgaccgaa 2940
ggatcttcaa atcaaggtaa aaaaagcgaa ggaactccta accaaggtaa aaaagcagaa 3000
ggcgcgccta accaaggtaa aaaagccgaa ggaactccta accaagggaa aaaagcagag 3060
ggagcaccta gtcaacaaag cccaactacc gaattaacta attaccttcc tgacttaggt 3120
aaaaaaattg acgaaatcat taaaaaacaa ggtaaaaatt gaaaaacaga ggttgaacta 3180
atcgaggata atatcgctgg agatgctaaa ttgctatact ttatcctaag ggatgattca 3240
aaatccggtg atcctaaaaa atcaagtcta aaagttaaaa taacagtaaa acaaagtaat 3300
aataatcagg aaccagaatc taaa 3324
<210> 4
<211> 1108
<212> PRT
<213> Mycoplasma hyopneumoniae
<400> 4
Met Ser Lys Lys Ser Lys Thr Phe Lys Ile Gly Leu Thr Ala Gly Ile
1 5 10 15
Val Gly Leu Gly Val Phe Gly Leu Thr Val Gly Leu Ser Ser Leu Ala
20 25 30
Lys Tyr Arg Ser Glu Ser Pro Arg Lys Ile Ala Asn Asp Phe Ala Ala
35 40 45
Lys Val Ser Thr Leu Ala Phe Ser Pro Tyr Ala Phe Glu Thr Asp Ser
50 55 60
Asp Tyr Lys Ile Val Lys Arg Trp Leu Val Asp Ser Asn Asn Asn Ile
65 70 75 80
Arg Asn Lys Glu Lys Val Ile Asp Ser Phe Ser Phe Phe Thr Lys Asn
85 90 95
Gly Asp Gln Leu Glu Lys Ile Asn Phe Gln Asp Pro Glu Tyr Thr Lys
100 105 110
Ala Lys Ile Thr Phe Glu Ile Leu Glu Ile Ile Pro Asp Asp Val Asn
115 120 125
Gln Asn Phe Lys Val Lys Phe Gln Ala Leu Gln Lys Leu His Asn Gly
130 135 140
Asp Ile Ala Lys Ser Asp Ile Tyr Glu Gln Thr Val Ala Phe Ala Lys
145 150 155 160
Gln Ser Asn Leu Leu Val Ala Glu Phe Asn Phe Ser Leu Lys Lys Ile
165 170 175
Thr Glu Lys Leu Asn Gln Gln Ile Glu Asn Leu Ser Thr Lys Ile Thr
180 185 190
Asn Phe Ala Asp Glu Lys Thr Ser Ser Gln Lys Asp Pro Ser Thr Leu
195 200 205
Arg Ala Ile Asp Phe Gln Tyr Asp Leu Asn Thr Ala Arg Asn Pro Glu
210 215 220
Asp Leu Asp Ile Lys Leu Ala Asn Tyr Phe Pro Val Leu Lys Asn Leu
225 230 235 240
Ile Asn Arg Leu Asn Asn Ala Pro Glu Asn Lys Leu Pro Asn Asn Leu
245 250 255
Gly Asn Ile Phe Glu Phe Ser Phe Ala Lys Asp Ser Ser Thr Asn Gln
260 265 270
Tyr Val Ser Ile Gln Asn Gln Ile Pro Ser Leu Phe Leu Lys Ala Asp
275 280 285
Leu Ser Gln Ser Ala Arg Glu Ile Leu Ala Ser Pro Asp Glu Val Gln
290 295 300
Pro Val Ile Asn Ile Leu Arg Leu Met Lys Lys Asp Asn Ser Ser Tyr
305 310 315 320
Phe Leu Asn Phe Glu Asp Phe Val Asn Asn Leu Thr Leu Lys Asn Met
325 330 335
Gln Lys Glu Asp Leu Asn Ala Lys Gly Gln Asn Leu Ser Ala Tyr Glu
340 345 350
Phe Leu Ala Asp Ile Lys Ser Gly Phe Phe Pro Gly Asp Lys Arg Ser
355 360 365
Ser His Thr Lys Ala Glu Ile Ser Asn Leu Leu Asn Lys Lys Glu Asn
370 375 380
Ile Tyr Asp Phe Gly Lys Tyr Asn Gly Lys Phe Asn Asp Arg Leu Asn
385 390 395 400
Ser Pro Asn Leu Glu Tyr Ser Leu Asp Ala Ala Ser Ala Ser Leu Asp
405 410 415
Lys Lys Asp Lys Ser Ile Val Leu Ile Pro Tyr Arg Leu Glu Ile Lys
420 425 430
Asp Lys Phe Phe Ala Asp Asp Leu Tyr Pro Asp Thr Lys Asp Asn Ile
435 440 445
Leu Val Lys Glu Gly Ile Leu Lys Leu Thr Gly Phe Lys Lys Gly Ser
450 455 460
Lys Ile Asp Leu Pro Asn Ile Asn Gln Gln Ile Phe Lys Thr Glu Tyr
465 470 475 480
Leu Pro Phe Phe Glu Lys Gly Lys Glu Glu Gln Ala Lys Leu Asp Tyr
485 490 495
Gly Asn Ile Leu Asn Pro Tyr Asn Thr Gln Leu Ala Lys Val Glu Val
500 505 510
Glu Ala Leu Phe Lys Gly Asn Lys Asn Gln Glu Ile Tyr Gln Ala Leu
515 520 525
Asp Gly Asn Tyr Ala Tyr Glu Phe Gly Ala Phe Lys Ser Val Leu Asn
530 535 540
Ser Trp Thr Gly Lys Ile Gln His Pro Glu Lys Ala Asp Ile Gln Arg
545 550 555 560
Phe Thr Arg His Leu Glu Gln Val Lys Ile Gly Ser Asn Ser Val Leu
565 570 575
Asn Gln Pro Gln Thr Thr Lys Glu Gln Val Ile Ser Ser Leu Lys Ser
580 585 590
Asn Asn Phe Phe Lys Asn Gly His Gln Val Ala Ser Tyr Phe Gln Asp
595 600 605
Leu Leu Thr Lys Asp Lys Leu Thr Ile Leu Glu Thr Leu Tyr Asp Leu
610 615 620
Ala Lys Lys Trp Gly Leu Glu Thr Asn Arg Ala Gln Phe Pro Lys Gly
625 630 635 640
Val Phe Gln Tyr Thr Lys Asp Ile Phe Ala Glu Ala Asp Lys Leu Lys
645 650 655
Phe Leu Glu Leu Lys Lys Lys Asp Pro Tyr Asn Gln Ile Lys Glu Ile
660 665 670
His Gln Leu Ser Phe Asn Ile Leu Ala Arg Asn Asp Val Ile Lys Ser
675 680 685
Asp Gly Phe Tyr Gly Val Leu Leu Leu Pro Gln Ser Val Lys Thr Glu
690 695 700
Leu Glu Gly Lys Asn Glu Ala Gln Ile Phe Glu Ala Leu Lys Lys Tyr
705 710 715 720
Ser Leu Ile Glu Asn Ser Ala Phe Lys Thr Thr Ile Leu Asp Lys Asn
725 730 735
Leu Leu Glu Gly Thr Asp Phe Lys Thr Phe Gly Asp Phe Leu Lys Ala
740 745 750
Phe Phe Leu Lys Ala Ala Gln Phe Asn Asn Phe Ala Pro Trp Ala Lys
755 760 765
Leu Asp Asp Asn Leu Gln Tyr Ser Phe Glu Ala Ile Lys Lys Gly Glu
770 775 780
Thr Thr Lys Glu Gly Lys Arg Glu Glu Val Asp Lys Lys Val Lys Glu
785 790 795 800
Leu Asp Asn Lys Ile Lys Gly Ile Leu Pro Gln Pro Pro Ala Ala Lys
805 810 815
Pro Glu Ala Ala Lys Pro Val Ala Ala Lys Pro Glu Thr Thr Lys Pro
820 825 830
Val Ala Ala Lys Pro Glu Ala Ala Lys Pro Glu Ala Ala Lys Pro Val
835 840 845
Ala Ala Lys Pro Glu Ala Ala Lys Pro Val Ala Ala Lys Pro Glu Ala
850 855 860
Ala Lys Pro Val Ala Ala Lys Pro Glu Ala Ala Lys Pro Val Ala Ala
865 870 875 880
Lys Pro Glu Ala Ala Lys Pro Val Ala Thr Asn Thr Gly Phe Ser Leu
885 890 895
Thr Asn Lys Pro Lys Glu Asp Tyr Phe Pro Met Ala Phe Ser Tyr Lys
900 905 910
Leu Glu Tyr Thr Asp Glu Asn Lys Leu Ser Leu Lys Thr Pro Glu Ile
915 920 925
Asn Val Phe Leu Glu Leu Val His Gln Ser Glu Tyr Glu Glu Gln Glu
930 935 940
Ile Ile Lys Glu Leu Asp Lys Thr Val Leu Asn Leu Gln Tyr Gln Phe
945 950 955 960
Gln Glu Val Lys Val Thr Ser Asp Gln Tyr Gln Lys Leu Ser His Pro
965 970 975
Met Met Thr Glu Gly Ser Ser Asn Gln Gly Lys Lys Ser Glu Gly Thr
980 985 990
Pro Asn Gln Gly Lys Lys Ala Glu Gly Ala Pro Asn Gln Gly Lys Lys
995 1000 1005
Ala Glu Gly Thr Pro Asn Gln Gly Lys Lys Ala Glu Gly Ala Pro
1010 1015 1020
Ser Gln Gln Ser Pro Thr Thr Glu Leu Thr Asn Tyr Leu Pro Asp
1025 1030 1035
Leu Gly Lys Lys Ile Asp Glu Ile Ile Lys Lys Gln Gly Lys Asn
1040 1045 1050
Trp Lys Thr Glu Val Glu Leu Ile Glu Asp Asn Ile Ala Gly Asp
1055 1060 1065
Ala Lys Leu Leu Tyr Phe Ile Leu Arg Asp Asp Ser Lys Ser Gly
1070 1075 1080
Asp Pro Lys Lys Ser Ser Leu Lys Val Lys Ile Thr Val Lys Gln
1085 1090 1095
Ser Asn Asn Asn Gln Glu Pro Glu Ser Lys
1100 1105
<210> 5
<211> 1773
<212> DNA
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 5
ggtacctccg tggattgttc tccagcagtc ttccaaaatt gcaaagtagt aatcctccga 60
tagagagctt ctacagctgg gacagcagtt gaggagtacc attcctgggg ggcctgattg 120
ctggtaatca aaatactgcg ggccaaaaaa ggaacagtac cccctttagt ctctacagtc 180
aatggatacc ggtcacacag tctcagtaga tcatcccaag gtaaccagcc ataaaaatca 240
tccaaaacaa caacttcttc tccatgatat ccatcccacc acttatttct actaggcttc 300
cagtaggtgt ccctaggctc agcaaaatta cgggcccact ggctcttccc acaaccgggc 360
gggcccacta tgacgtgtac agctgtcttc caatcacgct gctgcatctt cccgctcact 420
ttcaaaagtt cagccagccc gcggaaattt ctcacatacg ttacaggaaa ctgctcggct 480
acagtcacca aagaccccgt ctccaaaagg gtactcacag cagtagacag gtcgctgcgc 540
ttcccctggt tccgcggagc tccacactcg ataagtatgt ggccttcttt actgcagtat 600
tctttattct gctggtcggt tcctttcgct ttctcgatgt ggcagcgggc accaaaatac 660
cacttcacct tgttaaaagt ctgcttctta gcaaaattcg caaacccctg gaggtgagga 720
gttctaccct cttccaaacc ttcctcgcca caaacaaaat aatcaaaaag ggagattgga 780
agctcccgta ttttgttttt ctcctcctcg gaaggattat taagggtgaa cacccacctc 840
ttatggggtt gcgggccgct tttcttgctt ggcattttca ctgacgctgc cgaggtgctg 900
ccgctgccga agtgcgctgg taatactaca gcagcgcact tctttcactt ttataggatg 960
acgtatccaa ggaggcgtta ccgcagaaga agacaccgcc cccgcagcca tcttggccag 1020
atcctccgcc gccgcccctg gctcgtccac ccccgccacc gctaccgttg gagaaggaaa 1080
aatggcatct tcaacacccg cctctcccgc accttcggat atactgtcaa ggctaccaca 1140
gtcagaacgc cctcctgggc ggtggacatg atgagattta atattgacga ctttgttccc 1200
ccgggagggg ggaccaacaa aatctctata ccctttgaat actacagaat aagaaaggtt 1260
aaggttgaat tctggccctg ctcccccatc acccagggtg ataggggagt gggctccact 1320
gctgttattc tagatgataa ctttgtaaca aaggccacag ccctaaccta tgacccatat 1380
gtaaactact cctcccgcca tacaatcccc caacccttct cctaccactc ccgttacttc 1440
acacccaaac ctgttcttga ctccaccatt gattacttcc aaccaaataa caaaaggaat 1500
cagctttgga tgaggctaca aacctctaga aatgtggacc acgtaggcct cggcactgcg 1560
ttcgaaaaca gtatatacga ccaggactac aatatccgtg taaccatgta tgtacaattc 1620
agagaattta atcttaaaga ccccccactt aaaccctaaa tgaataaaaa taaaaaccat 1680
tacgatgtga taacaaaaaa gactcagtaa tttattttat atgggaaaag ggcacagggt 1740
gggtccactg cttcaaatcg gccttcgggt acc 1773
<210> 6
<211> 702
<212> DNA
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 6
atgacgtatc caaggaggcg ttaccgcaga agaagacacc gcccccgcag ccatcttggc 60
cagatcctcc gccgccgccc ctggctcgtc cacccccgcc accgctaccg ttggagaagg 120
aaaaatggca tcttcaacac ccgcctctcc cgcaccttcg gatatactgt caaggctacc 180
acagtcagaa cgccctcctg ggcggtggac atgatgagat ttaatattga cgactttgtt 240
cccccgggag gggggaccaa caaaatctct ataccctttg aatactacag aataagaaag 300
gttaaggttg aattctggcc ctgctccccc atcacccagg gtgatagggg agtgggctcc 360
actgctgtta ttctagatga taactttgta acaaaggcca cagccctaac ctatgaccca 420
tatgtaaact actcctcccg ccatacaatc ccccaaccct tctcctacca ctcccgttac 480
ttcacaccca aacctgttct tgactccacc attgattact tccaaccaaa taacaaaagg 540
aatcagcttt ggatgaggct acaaacctct agaaatgtgg accacgtagg cctcggcact 600
gcgttcgaaa acagtatata cgaccaggac tacaatatcc gtgtaaccat gtatgtacaa 660
ttcagagaat ttaatcttaa agacccccca cttaaaccct aa 702
<210> 7
<211> 233
<212> PRT
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 7
Met Thr Tyr Pro Arg Arg Arg Tyr Arg Arg Arg Arg His Arg Pro Arg
1 5 10 15
Ser His Leu Gly Gln Ile Leu Arg Arg Arg Pro Trp Leu Val His Pro
20 25 30
Arg His Arg Tyr Arg Trp Arg Arg Lys Asn Gly Ile Phe Asn Thr Arg
35 40 45
Leu Ser Arg Thr Phe Gly Tyr Thr Val Lys Ala Thr Thr Val Arg Thr
50 55 60
Pro Ser Trp Ala Val Asp Met Met Arg Phe Asn Ile Asp Asp Phe Val
65 70 75 80
Pro Pro Gly Gly Gly Thr Asn Lys Ile Ser Ile Pro Phe Glu Tyr Tyr
85 90 95
Arg Ile Arg Lys Val Lys Val Glu Phe Trp Pro Cys Ser Pro Ile Thr
100 105 110
Gln Gly Asp Arg Gly Val Gly Ser Thr Ala Val Ile Leu Asp Asp Asn
115 120 125
Phe Val Thr Lys Ala Thr Ala Leu Thr Tyr Asp Pro Tyr Val Asn Tyr
130 135 140
Ser Ser Arg His Thr Ile Pro Gln Pro Phe Ser Tyr His Ser Arg Tyr
145 150 155 160
Phe Thr Pro Lys Pro Val Leu Asp Ser Thr Ile Asp Tyr Phe Gln Pro
165 170 175
Asn Asn Lys Arg Asn Gln Leu Trp Met Arg Leu Gln Thr Ser Arg Asn
180 185 190
Val Asp His Val Gly Leu Gly Thr Ala Phe Glu Asn Ser Ile Tyr Asp
195 200 205
Gln Asp Tyr Asn Ile Arg Val Thr Met Tyr Val Gln Phe Arg Glu Phe
210 215 220
Asn Leu Lys Asp Pro Pro Leu Lys Pro
225 230
<210> 8
<211> 1767
<212> DNA
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 8
ggtacctccg tggattgttc tccagcagtc ttccaaaatt gcaaagtagt aatcctccga 60
tagagagctt ctacagctgg gacagcagtt gaggagtacc attcctgggg ggcctgattg 120
ctggtaatca aaatactgcg ggccaaaaaa ggaacagtac cccctttagt ctctacagtc 180
aatggatacc ggtcacacag tctcagtaga tcatcccaag gtaaccagcc ataaaaatca 240
tccaaaacaa caacttcttc tccatgatat ccatcccacc acttatttct actaggcttc 300
cagtaggtgt cgctaggctc agcaaaatta cgggcccact ggctcttccc acaaccgggc 360
gggcccacta tgacgtgtac agctgtcttc caatcacgct gctgcatctt cccgctcact 420
ttcaaaagtt cagccagccc gcggaaattt ctcacatacg ttacagggaa ctgctcggct 480
acagtcacca aagaccccgt ctccaaaagg gtactcacag cagtagacag gtcgctgcgc 540
ttcccctggt tccgcggagc tccacactcg ataagtatgt ggccttcttt actgcagtat 600
tctttattct gctggtcggt tcctttcgct ttctcgatgt ggcagcgggc accaaaatac 660
cacttcacct tgttaaaagt ctgcttctta gcaaaattcg caaacccctg gaggtgagga 720
gttctaccct cttccaaacc ttcctctccg caaacaaaat aatcaaaaag ggagattgga 780
agctcccgta ttttgttttt ctcctcctcg gaaggattat taagggtgaa cacccacctc 840
ttatggggtt gcgggccgct tttcctgctt ggcattttca ctgacgctgc cgaggtgctg 900
ccgctgccga agtgcgctgg taatactaca gcagcgcact tctttcactt ttataggatg 960
acgtatccaa ggaggcgtta ccgcagaaga agacaccgcc cccgcagcca tcttggccag 1020
atcctccgcc gccgcccctg gctcgtccac ccccgccacc gctaccgttg gagaaggaaa 1080
aatggcatct tcaacacccg cctctcccgc accttcggat atactgtcaa ggctaccaca 1140
gtcagaacgc cctcctgggc ggtggacatg atgagattta atattgacga ctttgttccc 1200
ccgggagggg ggaccaacaa aatctctata ccctttgaat actacagaat aagaaaggtt 1260
aaggttgaat tctggccctg ctcccccatc acccagggtg ataggggagt gggctccact 1320
gctgttattc tagatgataa ctttgtaaca aaggccacag ccctaaccta tgacccatat 1380
gtaaactact cctcccgcca tacaatcgcc caacccttct cctaccactc ccgttacttc 1440
acacccaaac ctgttcttga ctccaccatt gattacttcc aaccaaataa caaaaggaat 1500
cagctttgga tgaggctaca aacctctaga aatgtggacc acgtaggcct cggcactgcg 1560
ttcgaaaaca gtatatacga ccaggactac aatatccgtg taaccatgta tgtacaattc 1620
agagaattta atcttaaaga ccccccactt aaaccctaaa tgaataaaaa taaaaaccat 1680
tacgatgtga taacaaaaaa gactcagtaa tttattttat atgggaaaag ggcacagggt 1740
gggtccactg cttcaaatcg gccttcg 1767
<210> 9
<211> 702
<212> DNA
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 9
atgacgtatc caaggaggcg ttaccgcaga agaagacacc gcccccgcag ccatcttggc 60
cagatcctcc gccgccgccc ctggctcgtc cacccccgcc accgctaccg ttggagaagg 120
aaaaatggca tcttcaacac ccgcctctcc cgcaccttcg gatatactgt caaggctacc 180
acagtcagaa cgccctcctg ggcggtggac atgatgagat ttaatattga cgactttgtt 240
cccccgggag gggggaccaa caaaatctct ataccctttg aatactacag aataagaaag 300
gttaaggttg aattctggcc ctgctccccc atcacccagg gtgatagggg agtgggctcc 360
actgctgtta ttctagatga taactttgta acaaaggcca cagccctaac ctatgaccca 420
tatgtaaact actcctcccg ccatacaatc gcccaaccct tctcctacca ctcccgttac 480
ttcacaccca aacctgttct tgactccacc attgattact tccaaccaaa taacaaaagg 540
aatcagcttt ggatgaggct acaaacctct agaaatgtgg accacgtagg cctcggcact 600
gcgttcgaaa acagtatata cgaccaggac tacaatatcc gtgtaaccat gtatgtacaa 660
ttcagagaat ttaatcttaa agacccccca cttaaaccct aa 702
<210> 10
<211> 233
<212> PRT
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 10
Met Thr Tyr Pro Arg Arg Arg Tyr Arg Arg Arg Arg His Arg Pro Arg
1 5 10 15
Ser His Leu Gly Gln Ile Leu Arg Arg Arg Pro Trp Leu Val His Pro
20 25 30
Arg His Arg Tyr Arg Trp Arg Arg Lys Asn Gly Ile Phe Asn Thr Arg
35 40 45
Leu Ser Arg Thr Phe Gly Tyr Thr Val Lys Ala Thr Thr Val Arg Thr
50 55 60
Pro Ser Trp Ala Val Asp Met Met Arg Phe Asn Ile Asp Asp Phe Val
65 70 75 80
Pro Pro Gly Gly Gly Thr Asn Lys Ile Ser Ile Pro Phe Glu Tyr Tyr
85 90 95
Arg Ile Arg Lys Val Lys Val Glu Phe Trp Pro Cys Ser Pro Ile Thr
100 105 110
Gln Gly Asp Arg Gly Val Gly Ser Thr Ala Val Ile Leu Asp Asp Asn
115 120 125
Phe Val Thr Lys Ala Thr Ala Leu Thr Tyr Asp Pro Tyr Val Asn Tyr
130 135 140
Ser Ser Arg His Thr Ile Ala Gln Pro Phe Ser Tyr His Ser Arg Tyr
145 150 155 160
Phe Thr Pro Lys Pro Val Leu Asp Ser Thr Ile Asp Tyr Phe Gln Pro
165 170 175
Asn Asn Lys Arg Asn Gln Leu Trp Met Arg Leu Gln Thr Ser Arg Asn
180 185 190
Val Asp His Val Gly Leu Gly Thr Ala Phe Glu Asn Ser Ile Tyr Asp
195 200 205
Gln Asp Tyr Asn Ile Arg Val Thr Met Tyr Val Gln Phe Arg Glu Phe
210 215 220
Asn Leu Lys Asp Pro Pro Leu Lys Pro
225 230
<210> 11
<211> 233
<212> PRT
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 11
Met Thr Tyr Pro Arg Arg Arg Tyr Arg Arg Arg Arg His Arg Pro Arg
1 5 10 15
Ser His Leu Gly Gln Ile Leu Arg Arg Arg Pro Trp Leu Val His Pro
20 25 30
Arg His Arg Tyr Arg Trp Arg Arg Lys Asn Gly Ile Phe Asn Thr Arg
35 40 45
Leu Ser Arg Thr Phe Gly Tyr Thr Val Lys Ala Thr Thr Val Thr Thr
50 55 60
Pro Ser Trp Ala Val Asp Met Met Arg Phe Asn Ile Asp Asp Phe Val
65 70 75 80
Pro Pro Gly Gly Gly Thr Asn Lys Ile Ser Ile Pro Phe Glu Tyr Tyr
85 90 95
Arg Ile Arg Lys Val Lys Val Glu Phe Trp Pro Cys Ser Pro Ile Thr
100 105 110
Gln Gly Asp Arg Gly Val Gly Ser Thr Ala Val Ile Leu Asp Asp Asn
115 120 125
Phe Val Thr Lys Ala Thr Ala Leu Thr Tyr Asp Pro Tyr Val Asn Tyr
130 135 140
Ser Ser Arg His Thr Ile Pro Gln Pro Phe Ser Tyr His Ser Arg Tyr
145 150 155 160
Phe Thr Pro Lys Pro Val Leu Asp Ser Thr Ile Asp Tyr Phe Gln Pro
165 170 175
Asn Asn Lys Arg Asn Gln Leu Trp Leu Arg Leu Gln Thr Ser Arg Asn
180 185 190
Val Asp His Val Gly Leu Gly Thr Ala Phe Glu Asn Ser Lys Tyr Asp
195 200 205
Gln Asp Tyr Asn Ile Arg Val Thr Met Tyr Val Gln Phe Arg Glu Phe
210 215 220
Asn Leu Lys Asp Pro Pro Leu Lys Pro
225 230
<210> 12
<211> 713
<212> DNA
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 12
cagctatgac gtatccaagg aggcgttacc gcagaagaag acaccgcccc cgcagccatc 60
ttggccagat cctccgccgc cgcccctggc tcgtccaccc ccgccaccgc taccgttgga 120
gaaggaaaaa tggcatcttc aacacccgcc tctcccgcac cttcggatat actgtggaga 180
aggaaaaatg gcatcttcaa cacccgcctc tcccgcacct tcggatatac tgtgacgact 240
ttgttccccc gggagggggg accaacaaaa tctctatacc ctttgaatac tacagaataa 300
gaaaggttaa ggttgaattc tggccctgct cccccatcac ccagggtgat aggggagtgg 360
gctccactgc tgttattcta gatgataact ttgtaacaaa ggccacagcc ctaacctatg 420
acccatatgt aaactactcc tcccgccata caatccccca acccttctcc taccactccc 480
gttacttcac acccaaacct gttcttgact ccactattga ttacttccaa ccaaataaca 540
aaaggaatca gctttggctg aggctacaaa cctctagaaa tgtggaccac gtaggcctcg 600
gcactgcgtt cgaaaacagt aaatacgacc aggactacaa tatccgtgta accatgtatg 660
tacaattcag agaatttaat cttaaagacc ccccacttaa accctaaatg aat 713
<210> 13
<211> 233
<212> PRT
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 13
Met Thr Tyr Pro Arg Arg Arg Tyr Arg Arg Arg Arg His Arg Pro Arg
1 5 10 15
Ser His Leu Gly Gln Ile Leu Arg Arg Arg Pro Trp Leu Val His Pro
20 25 30
Arg His Arg Tyr Arg Trp Arg Arg Lys Asn Gly Ile Phe Asn Thr Arg
35 40 45
Leu Ser Arg Thr Phe Gly Tyr Thr Val Lys Ala Thr Thr Val Thr Thr
50 55 60
Pro Ser Trp Ala Val Asp Met Met Arg Phe Asn Ile Asp Asp Phe Val
65 70 75 80
Pro Pro Gly Gly Gly Thr Asn Lys Ile Ser Ile Pro Phe Glu Tyr Tyr
85 90 95
Arg Ile Arg Lys Val Lys Val Glu Phe Trp Pro Cys Ser Pro Ile Thr
100 105 110
Gln Gly Asp Arg Gly Val Gly Ser Thr Ala Val Ile Leu Asp Asp Asn
115 120 125
Phe Val Thr Lys Ala Thr Ala Leu Thr Tyr Asp Pro Tyr Val Asn Tyr
130 135 140
Ser Ser Arg His Thr Ile Pro Gln Pro Phe Ser Tyr His Ser Arg Tyr
145 150 155 160
Phe Thr Pro Lys Pro Val Leu Asp Ser Thr Ile Asp Tyr Phe Gln Pro
165 170 175
Asn Asn Lys Arg Asn Gln Leu Trp Leu Arg Leu Gln Thr Ser Arg Asn
180 185 190
Val Asp His Val Gly Leu Gly Thr Ala Phe Glu Asn Ser Lys Tyr Asp
195 200 205
Gln Asp Tyr Asn Ile Arg Val Thr Met Tyr Val Gln Phe Arg Glu Phe
210 215 220
Asn Leu Lys Asp Pro Pro Leu Glu Pro
225 230
<210> 14
<211> 713
<212> DNA
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 14
ccgccatgac gtatccaagg aggcgttacc gcagaagaag acaccgcccc cgcagccatc 60
ttggccagat cctccgccgc cgcccctggc tcgtccaccc ccgccaccgc taccgttgga 120
gaaggaaaaa tggcatcttc aacacccgcc tctcccgcac cttcggatat actgtcaagg 180
ctaccacagt cacaacgccc tcctgggcgg tggacatgat gagatttaat attgacgact 240
ttgttccccc gggagggggg accaacaaaa tctctatacc ctttgaatac tacagaataa 300
gaaaggttaa ggttgaattc tggccctgct cccccatcac ccagggtgat aggggagtgg 360
gctccactgc tgttattcta gatgataact ttgtaacaaa ggccacagcc ctaacctatg 420
acccatatgt aaactactcc tcccgccata caatccccca acccttctcc taccactccc 480
gttacttcac acccaaacct gttcttgact ccactattga ttacttccaa ccaaataaca 540
aaaggaatca gctttggctg aggctacaaa cctctagaaa tgtggaccac gtaggcctcg 600
gcactgcgtt cgaaaacagt aaatacgacc aggactacaa tatccgtgta accatgtatg 660
tacaattcag agaatttaat cttaaagacc ccccacttga accctaagaa ttc 713
<210> 15
<211> 233
<212> PRT
<213> Svinjski cirkovirus
<400> 15
Met Thr Tyr Pro Arg Arg Arg Tyr Arg Arg Arg Arg His Arg Pro Arg
1 5 10 15
Ser His Leu Gly Gln Ile Leu Arg Arg Arg Pro Trp Leu Val His Pro
20 25 30
Arg His Arg Tyr Arg Trp Arg Arg Lys Asn Gly Ile Phe Asn Thr Arg
35 40 45
Leu Ser Arg Thr Phe Gly Tyr Thr Val Lys Ala Thr Thr Val Arg Thr
50 55 60
Pro Ser Trp Ala Val Asp Met Met Arg Phe Asn Ile Asp Asp Phe Val
65 70 75 80
Pro Pro Gly Gly Gly Thr Asn Lys Ile Ser Ile Pro Phe Glu Tyr Tyr
85 90 95
Arg Ile Lys Lys Val Lys Val Glu Phe Trp Pro Cys Ser Pro Ile Thr
100 105 110
Gln Gly Asp Arg Gly Val Gly Ser Thr Ala Val Ile Leu Asp Asp Asn
115 120 125
Phe Val Thr Lys Ala Thr Ala Leu Thr Tyr Asp Pro Tyr Val Asn Tyr
130 135 140
Ser Ser Arg His Thr Ile Pro Gln Pro Phe Ser Tyr His Ser Arg Tyr
145 150 155 160
Phe Thr Pro Lys Pro Val Leu Asp Ser Thr Ile Asp Tyr Phe Gln Pro
165 170 175
Asn Asn Lys Arg Asn Gln Leu Trp Leu Arg Leu Gln Thr Ser Arg Asn
180 185 190
Val Asp His Val Gly Leu Gly Thr Ala Phe Glu Asn Ser Ile Tyr Asp
195 200 205
Gln Asp Tyr Asn Ile Arg Val Thr Met Tyr Val Gln Phe Arg Glu Phe
210 215 220
Asn Leu Lys Asp Pro Pro Leu Lys Pro
225 230
<210> 16
<211> 15450
<212> DNA
<213> Svinjski virus reproduktivnog i respiratornog sindroma
<400> 16
atgacgtata ggtgttggct ctatgccacg gcatttgtat tgtcaggagc tgtggccatt 60
ggcacagccc aaaacttgct gcacggaaaa cgcccttctg tgacagcctt cttcagggga 120
gcttaggggt ctgtccctag caccttgctt ctggagttgc actgctttac ggtctctcca 180
cccctttaac catgtctggg atacttgatc ggtgcacgtg cacccccaat gccagggtgt 240
ttatggcgga gggccaagtc tactgcacac gatgtctcag tgcacggtct ctccttcctc 300
tgaatctcca agttcctgag cttggggtgc tgggcctatt ttataggccc gaagagccac 360
tccggtggac gttgccacgt gcattcccca ctgtcgagtg ctcccctgcc ggggcctgct 420
ggctttctgc gatctttcca attgcacgaa tgaccagtgg aaacctgaac tttcaacaaa 480
gaatggtgcg ggttgcagct gagatttaca gagccggcca actcacccct gcagttttga 540
aggctctaca agtttatgaa cggggttgtc gctggtaccc cattgtcgga cctgtccctg 600
gagtggccgt ttacgccaac tccctacatg tgagtgacaa acctttcccg ggagcaactc 660
atgtgttaac caacctaccg ctcccgcaga ggcccaagcc tgaagacttt tgcccttttg 720
agtgtgctat ggctaacgtc tatgacattg gccataacgc cgtcatgtat gtggccagag 780
ggaaagtctc ctgggcccct cgtggcgggg atgaagtgaa atttgaaacc gtccccgaag 840
agttgaagtt gattgcgaac cgactccaca tctccttccc gccccaccac gcagtggaca 900
tgtctgagtt tgccttcata gcccctggga gtggtgtctc cttgcgggtc gagcaccaac 960
acggctgcct tcccgctgat actgtccctg atgggaactg ctggtggtac ttgtttgact 1020
tgctcccacc ggaagttcag aataaagaaa ttcgccgtgc taaccaattt ggctatcaaa 1080
ccaagcatgg tgtccatggc aagtacctac agcggaggct gcaagttaat ggtctccgag 1140
cagtgactga tacagatgga cctattgtcg tacagtactt ctctgttagg gagagttgga 1200
tccgccactt cagactggcg gaagaaccta gcctccctgg gtttgaagac ctcctcagaa 1260
taagggtaga gcctaatacg tcgccaatgg gtggcaaggg tgaaaaaatc ttccggtttg 1320
gcagtcacaa gtggtacggt gctggaaaga gagcaaggag agcacgctct ggtgcgactg 1380
ccacggtcgc tcaccgcgct ttgcccgctc gcgaagccca gcaggccaag aagctcgagg 1440
ttgccagcgc caacagggct gagcatctca agtactattc cccgcctgcc gacgggaact 1500
gtggttggca ctgcatttcc gccattacca accggatggt gaattccaaa tttgaaacca 1560
ctcttcccga gagagtgaga ccttcagatg actgggctac tgacgaggat cttgtgaata 1620
ccatccaaat cctcaggctc cccgcggcct tggacaggaa cggtgcttgt gctggcgcca 1680
agtacgtgct caagctggaa ggtgagcact ggaccgtctc tgtgacccct gggatgaccc 1740
cttctttgct cccccttgaa tgtgttcagg gttgttgtga gcataagagc ggtcttggtt 1800
tcccagacgt ggtcgaagtt tccggatttg accctgcctg tcttgaccga cttgctgaga 1860
taatgcactt gcctagcagt gtcatcccag ctgctctggc cgagatgtcc gacgacttca 1920
atcgtctggc ttccccggcc gccactgtgt ggactgtttc gcaattcttt gcccgccaca 1980
gaggaggaga gcatcctgac caggtgtgct tagggaaaat tatcaacctt tgtcaggtga 2040
ttgaggaatg ctgctgttcc cggaacaaag ccaaccgggc taccccggaa gaggttgcgg 2100
caaaagttga ccagtacctc cgtggtgcag caagccttgg agaatgcttg gccaagcttg 2160
agagggctcg cccgccgagc gcgacggaca cctcctttga ttggaatgtt gtgcttcctg 2220
gggttgagac ggcgaatcag acaaccaaac agctccatgt caaccagtgc cgcgctctgg 2280
ttcctgtcgt gactcaagag cctttggaca gagactcggt ccctctgacc gccttctcgc 2340
tgtccaattg ctactaccct gcacaaggtg acgaggtccg tcaccgtgag aggctaaact 2400
ccttgctctc taagttggag ggggttgttc gtgaggaata tgggctcacg ccaactggac 2460
ctggcccgcg acccgcactg ccgaacgggc tcgacgagct taaagaccag atggaggagg 2520
atctgctgaa attagtcaac gcccaggcaa cttcagaaat gatggcctgg gcagccgagc 2580
aggttgatct aaaagcttgg gtcaaaaatt acccacggtg gacaccgcca ccccctccac 2640
caagagttca gcctcgaaaa acgaagtctg tcaagagctt gctagagaac aagcctgtcc 2700
ctgctccgcg caggaaggtc agatctgatt gtggcagccc gattttgatg ggcgacaatg 2760
ttcctaacgg ttgggaagat tcgactgttg gtggtcccct tgatctttcg gcaccatccg 2820
agccgatgac acctctgagt gagcctgtac ttatttccag gccagtgaca tctttgagtg 2880
tgccggcccc agttcctgca ccgcgtagag ctgtgtcccg accgatgacg ccctcgagtg 2940
agccaatttt tgtgtctgca ctgcgacaca aatttcagca ggtggaaaaa gcaaatctgg 3000
cggcagcagc gccgatgtgc caggacgaac ccttagattt gtctgcatcc tcacagactg 3060
aatatgaggc ttccccccta acaccaccgc agaacgtggg cattctggag gtaagggggc 3120
aagaagctga ggaagttctg agtgaaatct cggatattct gaatgatacc aaccctgcac 3180
ctgtgtcatc aagcagctcc ctgtcaagtg ttaagatcac acgcccaaaa tactcagctc 3240
aagccattat cgactcgggc gggccctgca gtgggcacct ccaaagggaa aaagaagcat 3300
gcctccgcat catgcgtgaa gcttgtgatg cggccaagct tagtgaccct gccacgcagg 3360
aatggctttc tcgcatgtgg gatagggtgg acatgctgac ttggcgcaac acgtctgctt 3420
accaggcgtt tcgcacctta gatggcaggt ttgggtttct cccaaagatg atactcgaga 3480
cgccgccgcc ctacccgtgt gggtttgtga tgttgcctca cacccctgca ccttccgtga 3540
gtgcagagag cgaccttacc attggttcag tcgccactga agatattcca cgcatcctcg 3600
ggaaaataga aaataccggt gagatgatca accagggacc cttggcatcc tctgaggaag 3660
aaccggtata caaccaacct gccaaagact cccggatatc gtcgcggggg tctgacgaga 3720
gcacagcagc tccgtccgcg ggtacaggtg gcgccggctt atttactgat ttgccacctt 3780
cagacggcgt agatgcggac ggtggggggc cgttgcagac ggtaagaaag aaagctgaaa 3840
ggctcttcga ccaattgagc cgtcaggttt ttaacctcgt ctcccatctc cctgttttct 3900
tctcacacct cttcaaatct gacagtggtt attctccggg tgattggggt tttgcagctt 3960
ttactctatt ttgcctcttt ttgtgttaca gctacccatt cttcggtttc gttcccctct 4020
tgggtgtatt ttctgggtct tctcggcgtg tgcgcatggg ggtttttggc tgctggctgg 4080
cttttgctgt tggcctgttc aagcctgtgt ccgacccagt cggcactgct tgtgagtttg 4140
actcgccaga gtgcaggaac gtccttcatt cttttgagct tctcaaacct tgggaccctg 4200
ttcgcagcct tgttgtgggc cccgtcggtc tcggtcttgc cattcttggc aagttactgg 4260
gcggggcacg ctacatctgg cattttttgc ttaggcttgg cattgttgca gattgtatct 4320
tggctggagc ttatgtgctt tctcaaggta ggtgtaaaaa gtgctgggga tcttgtataa 4380
gaactgctcc taatgaaatc gccttcaacg tgttcccttt tacacgtgcg accaggtcgt 4440
cactcatcga cctgtgcgat cggttttgtg cgccaacagg catggacccc attttcctcg 4500
ccactgggtg gcgtgggtgc tggaccggcc gaagtcccat tgagcaaccc tctgaaaaac 4560
ccatcgcgtt cgcccagttg gatgaaaaga ggattacggc tagaactgtg gtcgctcagc 4620
cttatgatcc taatcaagcc gtgaagtgct tgcgggtgtt acaggcgggt ggggcgatgg 4680
tggccgaggc agtcccaaaa gtggccaaag tttctgctat tccattccga gccccttttt 4740
ttcccaccgg agtgaaagtt gatcccgagt gcaggatcgt ggttgacccc gatactttta 4800
ctacagccct ccggtctggt tactctacca caaacctcgt ccttggtgtg ggggactttg 4860
cccagctgaa tggactaaag atcaggcaaa tttccaagcc ttcgggagga ggcccacacc 4920
tcattgctgc cctgcatgtt gcctgctcga tggcgttgca catgcttgct ggggtttatg 4980
taacttcagt ggggtcttgc ggtgccggca ccaacgatcc atggtgcact aatccgtttg 5040
ccgttcctgg ctacggacca ggctctctct gcacgtccag attgtgcatc tcccaacatg 5100
gccttaccct gcccttgaca gcacttgtgg cgggattcgg tcttcaggaa atcgccttgg 5160
tcgttttgat tttcgtttcc atcggaggca tggctcatag gttgagttgt aaggctgata 5220
tgctgtgcat tttacttgca atcgccagct atgtttgggt accccttacc tggttgcttt 5280
gtgtgtttcc ttgttggttg cgctggttct ctttgcaccc ccttaccatc ctatggttgg 5340
tgtttttctt gatttctgta aatatgcctt cgggaatctt ggccgtggtg ttattggttt 5400
ctctttggct tttgggacgt tatactaaca ttgctggtct tgtcaccccc tatgatattc 5460
atcattacac cagtggcccc cgcggtgttg ccgccttggc taccgcacca gatggaacct 5520
acttggctgc cgtccgccgc gctgcgttga ctggtcgcac catgctgttc accccgtctc 5580
agcttgggtc ccttcttgag ggcgctttca gaactcgaaa gccctcactg aacaccgtca 5640
atgtggttgg gtcctccatg ggctctggtg gagtgttcac catcgacggg aaaattaggt 5700
gcgtgactgc cgcacatgtc cttacgggta attcggctag ggtttccgga gtcggcttca 5760
atcaaatgct tgactttgat gtgaaagggg acttcgccat agctgattgc ccgaattggc 5820
aaggagctgc tcccaagacc caattctgcg aggacggatg gactggccgt gcctattggc 5880
tgacatcctc tggcgtcgaa cccggtgtta ttgggaatgg attcgccttc tgcttcaccg 5940
cgtgcggcga ttccgggtcc ccagtgatca ccgaagctgg tgagattgtc ggcgttcaca 6000
caggatcaaa taaacaagga ggtggcatcg tcacgcgccc ttcaggccag ttttgtaacg 6060
tggcacccat caagctgagc gaattaagtg aattctttgc tggacccaag gtcccgctcg 6120
gtgatgtgaa ggttggcagc cacataatta aagacacgtg cgaagtacct tcagatcttt 6180
gcgccttgct tgctgccaaa cctgaactgg agggaggcct ctccaccgtc caacttctgt 6240
gtgtgttttt cctactgtgg agaatgatgg gacatgcctg gacgcccttg gttgctgtgg 6300
ggtttttcat tctgaatgag gttctcccag ctgtcctggt tcggagtgtt ttctcctttg 6360
ggatgtttgt gctatcttgg ctcacaccat ggtctgcgca agttctgatg atcaggcttc 6420
taacagcagc tcttaacagg aacagatggt cacttgcctt ttacagcctt ggtgcggtga 6480
ccggttttgt cgcagatctt gcggtaactc aagggcaccc gttgcaggca gtaatgaatt 6540
tgagcaccta tgccttcctg cctcggatga tggttgtgac ctcaccagtc ccagtgattg 6600
cgtgtggtgt tgtgcaccta cttgccatca ttttgtactt gttcaagtac cgcggcctgc 6660
acaatgttct tgttggtgat ggagcgtttt ctgcagcttt cttcttgcga tactttgccg 6720
agggaaagtt gagggaaggg gtgtcgcaat cctgcggaat gaatcatgag tcattgactg 6780
gtgccctcgc tatgagactc aatgacgagg acttggactt ccttacgaaa tggactgatt 6840
ttaagtgctt tgtttctgcg tccaacatga ggaatgcagc aggccaattc atcgaggctg 6900
cctatgcaaa agcacttaga attgaacttg cccagttggt gcaggttgat aaggttcgag 6960
gtactttggc caagcttgag gcttttgctg ataccgtggc accccaactc tcgcccggtg 7020
acattgttgt tgctcttggc catacgcctg ttggcagcat cttcgaccta aaggttggtg 7080
gtaccaagca tactctccaa gtcattgaga ccagagtcct tgccgggtcc aaaatgaccg 7140
tggcgcgcgt cgttgaccca acccccacgc ccccacccgc acccgtgccc atccccctcc 7200
caccgaaagt tctagagaat ggtcccaacg cctgggggga tggggaccgt ttgaataaga 7260
agaagaggcg taggatggaa accgtcggca tctttgtcat gggtgggaag aagtaccaga 7320
aattttggga caagaattcc ggtgatgtgt tttacgagga ggtccatgac aacacagatg 7380
cgtgggagtg cctcagagtt ggtgaccctg ccgactttaa ccctgagaag ggaactctgt 7440
gtgggcatac tactattgaa gataaggatt acaaagtcta cgcctcccca tctggcaaga 7500
agttcctggt ccccgtcaac ccagagagcg gaagagccca atgggaagct gcaaagcttt 7560
ccgtggagca ggcccttggc atgatgaatg tcgacggtga actgacggcc aaagaagtgg 7620
agaaactgaa aagaataatt gacaaacttc agggccttac taaggagcag tgtttaaact 7680
gctagccgcc agcggcttga cccgctgtgg tcgcggcggc ttggttgtta ctgagacagc 7740
ggtaaaaata gtcaaatttc acaaccggac tttcacccta gggcctgtga atttaaaagt 7800
ggccagtgag gttgagctga aagacgcggt cgagcacaac caacacccgg ttgcaagacc 7860
ggttgacggt ggtgttgtgc tcctgcgttc cgcagttcct tcgcttatag atgtcctgat 7920
ctccggtgct gacgcatctc ctaagttact cgctcgtcac gggccgggga acactgggat 7980
cgatggcacg ctttgggact ttgaggccga ggccaccaaa gaggaaattg cgctcagtgc 8040
gcaaataata caggcttgtg acattaggcg cggtgacgca cctgaaattg gtctccctta 8100
caagctgtac cctgttaggg gcaaccctga gcgggtaaaa ggagttttac agaatacaag 8160
gtttggagac ataccttaca aaacccccag tgacactggg agcccagtgc acgcggctgc 8220
ctgcctcacg cccaatgcca ctccggtgac tgatgggcgc tccgtcttgg ctactaccat 8280
gccctccggt tttgaattgt atgtaccgac cattccagcg tctgtccttg attatcttga 8340
ctctaggcct gactgcccca aacagttgac agagcacggc tgtgaggatg ccgcattgag 8400
agacctctcc aagtatgact tgtccaccca aggctttgtt ttacctgggg ttcttcgcct 8460
tgtgcgtaag tacctgtttg cccacgtggg taagtgcccg cccgttcatc ggccttccac 8520
ttaccctgcc aagaattcta tggctggaat aaatgggaac aggtttccaa ccaaggacat 8580
tcagagcgtc cccgaaatcg acgttctgtg cgcacaggcc gtgcgagaaa actggcaaac 8640
tgttacccct tgtaccctca agaaacagta ttgtgggaag aagaagacta ggacaatact 8700
cggcaccaat aatttcattg cgttggccca ccgggcagcg ttgagtggtg tcacccaggg 8760
cttcatgaaa aaggcgttta actcgcccat cgccctcggg aaaaacaaat ttaaggagct 8820
acagactccg atcttaggca ggtgccttga agctgatctt gcatcctgtg atcgatccac 8880
acctgcaatt gtccgctggt ttgccgccaa ccttctttat gaacttgcct gtgctgaaga 8940
gcacctaccg tcgtacgtgc tgaactgctg ccatgaccta ttggtcacgc agtccggcgc 9000
agtgactaag aggggtggcc tgtcgtctgg cgacccgatc acttctgtgt ctaacaccat 9060
ttacagcttg gtgatatatg cacagcacat ggtgcttagt tactttaaaa gtggtcaccc 9120
tcatggcctt ctgttcctac aagaccagct gaagttcgag gacatgctca aagtccaacc 9180
cctgatcgtc tattcggacg acctcgtgct gtatgccgaa tctcccacca tgccgaacta 9240
ccactggtgg gtcgaacatc tgaatttgat gctgggtttt cagacggacc caaagaagac 9300
agccataacg gactcgccat catttctagg ctgtaggata ataaatggac gccagctagt 9360
ccccaaccgt gacaggatcc tcgcggccct cgcttaccat atgaaggcaa acaatgtttc 9420
tgaatactac gccgcggcgg ctgcaatact catggacagc tgtgcttgtt tagagtatga 9480
tcctgaatgg tttgaagagc ttgtggttgg gatagcgcat tgcgcccgca aggacggcta 9540
cagctttccc ggcccgccgt tcttcttgtc catgtgggaa aaactcagat ccaatcatga 9600
ggggaagaag tccagaatgt gcgggtattg cggggccctg gctccgtacg ccactgcctg 9660
tggcctcgac gtctgtattt accacaccca cttccaccag cattgtccag tcacaatctg 9720
gtgtggccac ccggctggtt ctggttcttg tagtgagtgc aaaccccccc tagggaaagg 9780
cacaagccct ctagatgagg tgttagaaca agtcccgtat aagcctccac ggactgtaat 9840
catgcatgtg gagcagggtc tcacccctct tgacccaggc agataccaga ctcgccgcgg 9900
attagtctcc gttaggcgtg gcatcagagg aaatgaagtt gacctaccag acggtgatta 9960
tgctagcacc gccctactcc ccacttgtaa agagatcaac atggtcgctg tcgcctctaa 10020
tgtgttgcgc agcaggttca tcatcggtcc gcccggtgct gggaaaacat actggctcct 10080
tcagcaggtc caggatggtg atgtcattta cacaccgact caccagacca tgctcgacat 10140
gattagggct ttggggacgt gccggttcaa cgtcccagca ggtgcaacgc tgcaattccc 10200
tgccccctcc cgtaccggcc cgtgggttcg catcctagcc ggcggttggt gtcctggtaa 10260
gaattccttc ttggatgaag cagcgtattg taatcacctt gatgtcttga ggctccttag 10320
caaaaccacc ctcacctgtc tgggagactt caaacaactc cacccagtgg gttttgattc 10380
tcattgctat gtttttgaca tcatgcctca gacccagttg aagaccatct ggagattcgg 10440
acagaacatc tgtgatgcca tccaaccaga ttacagggac aaacttgtgt ccatggtcaa 10500
cacaacccgt gtaacccacg tggaaaaacc tgtcaagtat gggcaagtcc tcacccctta 10560
ccacagggac cgagaggacg gcgccatcac aattgactcc agtcaaggcg ccacatttga 10620
tgtggtcaca ctgcatttgc ccactaaaga ttcactcaac aggcaaagag cccttgttgc 10680
tatcaccagg gcaagacatg ctatctttgt gtatgaccca cacaggcaat tgcagagcat 10740
gtttgatctt cctgcgaagg gcacacccgt caacctcgca gtgcaccgtg atgagcagct 10800
gatcgtactg gatagaaata ataaagaatg cacagttgct caggctctag gcaacggaga 10860
taaatttagg gccaccgaca agcgcgttgt agattctctc cgcgccattt gtgctgatct 10920
ggaagggtcg agctctccgc tccccaaggt cgcacacaac ttgggatttt atttctcacc 10980
tgatttgaca cagtttgcta aactcccggt agaccttgca ccccactggc ccgtggtgac 11040
aacccagaac aatgaaaagt ggccggatcg gctggttgcc agccttcgcc ctgtccataa 11100
gtatagccgt gcgtgcattg gtgccggcta tatggtgggc ccctcggtgt ttctaggcac 11160
ccctggggtc gtgtcatact acctcacaaa atttgtcaag ggcgaggctc aagtgcttcc 11220
ggagacagtc ttcagcaccg gccgaattga ggtggattgc cgggagtatc ttgatgacag 11280
ggagcgagaa gttgctgagt ccctcccaca tgccttcatt ggcgacgtca aaggcaccac 11340
cgttggggga tgtcatcatg tcacctccaa ataccttccg cgcttccttc ccaaggaatc 11400
agtcgcggta gtcggggttt cgagccccgg gaaagccgca aaagcagtgt gcacattgac 11460
ggatgtgtac ctcccagacc ttgaggccta cctccaccca gagactcagt ccaagtgctg 11520
gaaagttatg ttggacttca aggaagttcg actgatggtc tggaaagaca agacggccta 11580
tttccaactt gaaggccgct atttcacctg gtatcagctt gcaagctacg cctcgtacat 11640
ccgtgttcct gtcaactcca cggtgtatct ggacccctgc atgggccctg ccctttgcaa 11700
cagaagagtt gtcgggtcca cccattgggg agctgacctc gcagtcaccc cttatgatta 11760
cggtgctaaa atcatcttgt ctagcgctta ccatggtgaa atgcctcctg gatacaagat 11820
tctggcgtgc gcggagttct cgctcgacga cccagtcaag tacaaacaca cctggggttt 11880
tgaatcggat acagcgtatc tgtatgagtt caccggaaac ggtgaggact gggaggatta 11940
caatgatgcg tttcgtgcgc gccagaaagg gaaaatttat aaggccactg ctaccagcat 12000
gaagttttat tttcccccgg gccccgtcat tgaaccaact ttaggcctga attgaaatga 12060
aatggggtct atacaaagcc tcttcgacaa aattggccag ctttttgtgg atgctttcac 12120
ggaatttttg gtgtccattg ttgatatcat catatttttg gccattttgt ttggcttcac 12180
catcgccggt tggctggtgg tcttttgcat cagattggtt tgctccgcgg tattccgtgc 12240
gcgccctgcc attcaccctg agcaattaca gaagatccta tgaggccttt ctttctcagt 12300
gccgggtgga cattcccacc tggggggtaa aacacccttt ggggatgttt tggcaccata 12360
aggtgtcaac cctgattgat gaaatggtgt cgcgtcgaat gtaccgcgtc atggataaag 12420
cagggcaagc tgcctggaaa caggtggtga gcgaggctac gctgtctcgc attagtagtc 12480
tggatgtggt ggctcatttt caacatcttg ccgccattga agccgagacc tgtaaatatt 12540
tggcttctcg actgcccatg ctacacaacc tgcgcatgac agggtcaaat gtaaccatag 12600
tgtataatag cactttaaat caggtgtttg ctatttttcc aacccctggt tcccggccaa 12660
agcttcatga ttttcagcaa tggctaatag ctgtacattc ctccatattt tcctctgttg 12720
cagcttcttg tactcttttt gttgtgctgt ggttgcgggt tccaatgcta cgtactgttt 12780
ttggtttccg ctggttaggg gcaatttttc tttcgaactc atggtgaatt acacggtgtg 12840
tccaccttgc ctcacccgac aagcagccgc tgaggtcctt gaacccggta ggtctctttg 12900
gtgcaggata gggcatgacc gatgtgggga ggacgatcac gacgaactgg ggttcatggt 12960
tccgcctggc ctctccagcg aaagccactt gaccagtgtt tacgcctggt tggcgttcct 13020
gtccttcagc tacacggccc agttccatcc cgagatattt gggataggga acgtgagtga 13080
agtttatgtt gacatcaagc accaattcat ctgcgccgtt catgacgggc agaacaccac 13140
cttgcctcgc catgacaata tttcagccgt atttcagacc tactatcaac atcaggtcga 13200
cggcggcaat tggtttcacc tagaatggct gcgtcccttc ttttcctctt ggttggtttt 13260
aaatgtttcg tggtttctca ggcgttcgcc tgcaagccat gtttcagttc gagtctttca 13320
gacatcaaaa ccaacactac cgcagcatca ggctttgttg tcctccagga catcagctgc 13380
cttaggcatg gcgactcgtc ctttccgacg attcgcaaaa gctctcaatg ccgcacggcg 13440
atagggacac ctgtgtatat caccatcaca gccaatgtga cagatgagaa ttacttacat 13500
tcttctgatc tcctcatgct ttcttcttgc cttttctatg cttctgagat gagtgaaaag 13560
ggattcaagg tggtatttgg caatgtgtca ggcatcgtgg ctgtgtgtgt caactttacc 13620
agctacgtcc aacatgtcaa agagtttact caacgctcct tggtggtcga tcatgtgcgg 13680
ctgcttcatt tcatgacacc tgagaccatg aggtgggcaa ccgttttagc ctgtcttttt 13740
gccatcctac tggcaatttg aatgttcaag tatgttgggg aaatgcttga ccgcgggctg 13800
ttgctcgcga ttgctttctt tgtggtgtat cgtgccgttc tggtttgctg tgctcggcaa 13860
cgccaacagc agcagcagct ctcatttcca gttgatttat aacttgacgc tatgtgagct 13920
gaatggcaca gattggctgg cagaaaaatt tgattgggcg gtggagactt ttgtcatctt 13980
tcccgtgttg actcacattg tttcctattg tgcactcacc accagccatt tccttgacac 14040
agttggtctg gttactgtgt ccaccgccgg gttttatcac gggcggtatg tcttgagtag 14100
catctacgcg gtctgtgctc tggctgcgtt gatttgcttc gttattaggc ttgcgaagaa 14160
ctgcatgtcc tggcgctact cttgtaccag atataccaac ttccttctgg acactaaggg 14220
cagactctat cgttggcggt cgcccgttat catagaaaaa aggggtaagg ttgaggtcga 14280
aggtcatctg atcgacctca aaagagttgt gcttgatggt tccgtggcaa cccctttaac 14340
cagagtttca gcggaacaat ggggtcgtct ctagacgact tttgccatga tagcactgct 14400
ccacaaaagg tgcttttggc gttttccatt acctacacgc cagtaatgat atatgctcta 14460
aaggtaagtc gcggccgact gctagggctt ctgcaccttt tgatctttct gaattgtgct 14520
tttaccttcg ggtacatgac attcgcgcac tttcagagca caaatagggt cgcgctcgct 14580
atgggagcag tagttgcact tctttggggg gtgtactcag ccatagaaac ctggaaattc 14640
atcacctcca gatgccgttt gtgcttgcta ggccgcaagt acattctggc ccctgcccac 14700
cacgtcgaaa gtgccgcggg ctttcatccg attgcggcaa atgataacca cgcatttgtc 14760
gtccggcgtc ccggctccat tacggttaac ggcacattgg tgcccgggtt gaaaagcctc 14820
gtgttgggtg gcagaaaagc tgttaaacag ggagtggtaa accttgtcaa atatgccaaa 14880
taacaacggc aagcagcaaa agaaaaagaa ggggaatggc cagccagtca accagctgtg 14940
ccagatgctg ggtaaaatca tcgcccagca aaaccagtcc agaggcaagg gaccgggcaa 15000
gaaaagtaag aagaaaaacc cggagaagcc ccattttcct ctagcgaccg aagatgacgt 15060
caggcatcac ttcacccctg gtgagcggca attgtgtctg tcgtcgatcc agactgcctt 15120
taaccagggc gctggaactt gtaccctgtc agattcaggg aggataagtt acactgtgga 15180
gtttagtttg ccgacgcatc atactgtgcg cctgatccgc gtcacagcat caccctcagc 15240
atgatgggct ggcattcttt aggcacctca gtgtcagaat tggaagaatg tgtggtggat 15300
ggcactgatt gacattgtgc ctctaagtca cctattcaat tagggcgacc gtgtgggggt 15360
aaaatttaat tggcgagaac catgcggccg caattaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 15420
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 15450
<210> 17
<211> 2352
<212> DNA
<213> Svinjski virus reproduktivnog i respiratornog sindroma
<400> 17
cctatcattg aaccaacttt aggcctgaat tgaaatgaaa tggggtctat gcaaagcctt 60
tttgacaaaa ttggccaact tttcgtggat gctttcacgg agttcttggt gtccattgtt 120
gatatcatta tatttttggc cattttgttt ggcttcacca tcgccggttg gctggtggtc 180
ttttgcatca gattggtttg ctccgcgata ctccgtgcgc gccctgccat tcactctgag 240
caattacaga agatcctatg aggcctttct ttctcagtgc caggtggaca ttcccacctg 300
gggaattaaa catcctttgg ggatgctttg gcaccataag gtgtcaaccc tgattgatga 360
aatggtgtcg cgtcgaatgt accgcatcat ggaaaaagca ggacaggctg cctggaaaca 420
ggtggtgagc gaggctacgc tgtctcgcat tagtagtttg gatgtggtgg ctcactttca 480
gcatcttgcc gccattgaag ccgagacctg taaatatttg gcctctcggc tgcccatgct 540
acacaacctg cgcatgacag ggtcaaatgt aaccatagtg tataatagta ctttgaatca 600
ggtgcttgct attttcccaa cccctggttc ccggccaaag cttcatgatt ttcagcaatg 660
gctaatagct gtacattcct ctatattttc ctctgttgca gcttcttgta ctctttttgt 720
tgtgctgtgg ttgcgggttc caatgctacg tattgctttt ggtttccgct ggttaggggc 780
aatttttctt tcgaactcac agtgaactac acggtgtgtc caccttgcct cacccggcaa 840
gcagccacag aggcctacga acctggcagg tctctttggt gcaggatagg gtatgatcgc 900
tgtggggagg acgatcatga tgaactaggg tttgtggtgc cgtctggcct ctccagcgaa 960
ggccacttga ccagtgttta cgcctggttg gcgttcctgt ctttcagtta cacagcccag 1020
ttccatcctg agatattcgg gatagggaat gtgagtcaag tttatgttga catcaggcat 1080
caattcattt gcgccgttca cgacgggcag aacgccactt tgcctcgcca tgacaatatt 1140
tcagccgtgt tccagactta ttaccaacat caagtcgacg gcggcaattg gtttcaccta 1200
gaatggctgc gtcccttctt ttcctcttgg ttggttttaa atgtctcttg gtttctcagg 1260
cgttcgcctg caagccatgt ttcagttcga gtcttgcaga cattaagacc aacaccaccg 1320
cagcggcagg ctttgctgtc ctccaagaca tcagttgcct taggtatcgc aactcggcct 1380
ctgaggcgtt tcgcaaaatc cctcagtgtc gtacggcgat agggacaccc atgtatatta 1440
ctgtcacagc caatgtaacc gatgagaatt atttgcattc ctctgacctt ctcatgcttt 1500
cttcttgcct tttctacgct tctgagatga gtgaaaaggg atttaaagtg gtatttggca 1560
atgtgtcagg catcgtggct gtgtgcgtca actttaccag ctacgtccaa catgtcaagg 1620
aatttaccca acgctccttg gtagtcgacc atgtgcggct gctccatttc atgacacctg 1680
agaccatgag gtgggcaact gttttagcct gtctttttgc cattctgttg gccatttgaa 1740
tgtttaagta tgttggggaa atgcttgacc gcgggctatt gctcgtcatt gctttttttg 1800
tggtgtatcg tgccgtcttg gtttgttgcg ctcgccagcg ccaacagcag caacagctct 1860
catttacagt tgatttataa cttgacgcta tgtgagctga atggcacaga ttggttagct 1920
ggtgaatttg actgggcagt ggagtgtttt gtcatttttc ctgtgttgac tcacattgtc 1980
tcctatggtg ccctcaccac cagccatttc cttgacacag tcggtctggt cactgtgtct 2040
accgccggct tttcccacgg gcggtatgtt ctgagtagca tctacgcggt ctgtgccctg 2100
gctgcgttga tttgcttcgt cattaggttt acgaagaatt gcatgtcctg gcgctactca 2160
tgtaccagat ataccaactt tcttctggac actaagggca gactctatcg ttggcggtcg 2220
cctgtcatca tagagaaaag gggtaaagtt gaggtcgaag gtcatctgat cgacctcaag 2280
agagttgtgc ttgatggttc cgcggcaacc cctataacca aagtttcagc ggagcaatgg 2340
ggtcgtcctt ag 2352
<210> 18
<211> 886
<212> DNA
<213> Svinjski virus reproduktivnog i respiratornog sindroma
<400> 18
atggggtcgt ccttagatga cttctgccat gatagcacgg ctccacaaaa ggtgcttttg 60
gcgttctcta ttacctacac gccagtgatg atatatgccc taaaagtaag tcgcggccga 120
ctgctagggc ttctgcacct tttgatcttc ctaaattgtg ctttcacctt cgggtacatg 180
acattcgtgc actttcagag cacaaacaag gtcgcgctca ctatgggagc agtagttgca 240
ctcctttggg gggtgtactc agccatagaa acctggaaat tcatcacctc cagatgccgt 300
ttgtgcttgc taggccgcaa gtacattttg gcccctgccc accacgttga aagtgccgca 360
ggctttcatc cgatagcggc aaatgataac cacgcatttg tcgtccggcg tcccggctcc 420
actacggtta acggcacatt ggtgcccggg ttgaaaagcc tcgtgttggg tggcagaaaa 480
gctgtcaaac agggagtggt aaaccttgtt aaatatgcca aataacaacg gcaagcagca 540
gaagaaaaag aagggggatg gccagccagt caatcagctg tgccagatgc tgggtaagat 600
catcgctcag caaaaccagt ccagaggcaa gggaccggga aagaaaaaca agaagaaaaa 660
cccggagaag ccccattttc ctctagcgac tgaagatgat gtcagacatc acttcacctc 720
tggtgagcgg caattgtgtc tgtcgtcaat ccagacagcc tttaatcaag gcgctggaac 780
ttgtaccctg tcagattcag ggaggataag ttacactgtg gagtttagtt tgccgacgca 840
tcatactgtg cgcctgatcc gcgtcacagc gtcaccctca gcatga 886
Claims (31)
1. Imunogeni pripravak, naznačen time što sadrži topljivi dio cjelostaničnog pripravka bakterije Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo), gdje topljivi dio preparata M.hyo uglavnom ne sadrži ni (i) IgG niti (ii) imunokomplekse koji se sastoje od antigena vezanog na imuoglobulin.
2. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je topljivi dio obrađen proteinom A ili proteinom G prije dodavanja imunogenom pripravku.
3. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 1 ili patentnim zahtjevom 2, naznačen time što topljivi dio preparata M.hyo sadrži najmanje jedan proteinski antigen iz M.hyo.
4. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 3, naznačen time što topljivi dio preparata M.hyo sadrži dva ili više proteinskih antigena iz M.hyo.
5. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 3, naznačen time što pripravak dodatno sadrži najmanje jedan dodatni antigen.
6. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 5, naznačen time što najmanje jedan dodatni antigen štiti protiv mikroorganizma koji može uzrokovati bolest kod prasadi.
7. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 6, naznačen time što mikroorganizam uključuje bakterije, viruse ili protozoe.
8. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 7, naznačen time što se mikroorganizam bira iz skupine koju čine svinjski cirkovirus tip 2 (PCV2), virus svinjskog reproduktivnog i respiratornog sindroma (PRRSV), svinjski parvovirus (PPV), Haemophilus parasuis, Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Staphylococcus hyicus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Salmonella choleraesuis, Salmonella enteritidis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Mycoplasma hyorhinis, Mycoplasma hyosynoviae, leptospirne bakterije, Lawsonia intracellularis, virus svinjske influence (SIV), antigen iz bakterije Escherichia coli, Brachyspira hyodysenteriae, svinjski respiratorni koronavirus, virus svinjske epidemijske dijareje (PED), rotavirus, virus Torque Teno (TTV), svinjski citomegalovirus, svinjski enterovirusi, virus encefalomiokarditisa, patogeni uzročnik Aujeszkyjeve bolesti, klasična svinjska groznica (CSF) i patogeni uzročnik svinjskog zaraznog gastroenteritisa, ili njihove kombinacije.
9. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 8, naznačen time što je najmanje jedan dodatni antigen antigen iz svinjskog cirkovirusa tip 2 (PCV2), antigen iz virusa svinjskog reproduktivnog i respiratornog sindroma (PRRSV), ili njihova kombinacija.
10. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 9, naznačen time što pripravak izaziva zaštitni imunosni odgovor protiv M.hyo i PCV2.
11. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 9, naznačen time što pripravak izaziva zaštitni imunosni odgovor kod praseta protiv M.hyo, PCV2 i virusa PRRS.
12. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 9, naznačen time što je antigen iz PCV2 u obliku kimernog cirkovirusa tip 1-tip 2, gdje se navedeni kimerni cirkovirus sastoji od inaktiviranog rekombinantnog svinjskog cirkovirusa koji eksprimira protein ORF2 iz svinjskog cirkovirusa tip 2.
13. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 9, naznačen time što je antigen iz PCV2 u obliku rekombinantnog proteina ORF2.
14. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 13, naznačen time što se rekombinantni protein ORF2 eksprimira iz bakulovirusnog vektora.
15. Pripravak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 14, naznačen time što pripravak dodatno sadrži adjuvans.
16. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 15, naznačen time što se adjuvans bira iz skupine koju čine ulje u vodi kao adjuvans, polimer i voda kao adjuvans, voda u ulju kao adjuvans, aluminijev hidroksid kao adjuvans, vitamin E kao adjuvans i njihove kombinacije.
17. Pripravak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 16, naznačen time što pripravak dodatno sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.
18. Pripravak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 17, naznačen time što pripravak izaziva zaštitni imunosni odgovor protiv M.hyo kada se primijenjuje u jednoj dozi.
19. Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 6, naznačen time što pripravak izaziva zaštitni imunosni odgovor protiv M.hyo i najmanje još jednog mikroorganizma koji može uzrokovati bolest kod prasadi kada se primijenjuje u jednoj dozi.
20. Postupak imuniziranja praseta protiv bakterije Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo), naznačen time što se sastoji u primjeni pripravka u skladu s patentnim zahtjevom 1 na prasetu.
21. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 20, naznačen time što se pripravak primijenjuje intramuskularno, intradermalno, transdermalno ili supkutano.
22. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 20 ili patentnim zahtjevom 21, naznačen time što se pripravak primijenjuje u jednoj dozi.
23. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 20 do 22, naznačen time što topljivi dio preparata M.hyo sadrži najmanje jedan proteinski antigen iz M.hyo.
24. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 23, naznačen time što se pripravak primijenjuje uz dodatak još najmanje jednog dodatnog antigena koji štiti od mikroorganizma koji može uzrokovati bolest kod prasadi.
25. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 24, naznačen time što se mikroorganizam bira iz skupine koju čine svinjski cirkovirus tip 2 (PCV2), virus svinjskog virusa svinjskog reproduktivnog oduktivnog i respiratornog sindroma (PRRSV), svinjski parvovirus (PPV), Haemophilus parasuis, Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Staphylococcus hyicus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Salmonella choleraesuis, Salmonella enteritidis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Mycoplasma hyorhinis, Mycoplasma hyosynoviae, leptospirne bakterije, Lawsonia intracellularis, virus svinjske influence (SIV), antigen iz bakterije Escherichia coli, Brachyspira hyodysenteriae, svinjski respiratorni koronavirus, virus svinjske epidemijske dijareje (PED), rotavirus, virus Torque Teno (TTV), svinjski citomegalovirus, svinjski enterovirusi, virus encefalomiokarditisa, patogeni uzročnik Aujeszkyjeve bolesti, klasična svinjska groznica (CSF) i patogeni uzročnik svinjskog zaraznog gastroenteritisa, ili njihove kombinacije.
26. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 20 do 25, naznačen time što se pripravak primijenjuje na prasadi koja ima protutijela protiv M.hyo dobivena od majke.
27. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 24, naznačen time što se pripravak primijenjuje na prasadi koja ima protutijela i protiv M.hyo i protiv najmanje jednog drugog mikroorganizna koji može uzrokovati bolest kod prasadi dobivena od majke.
28. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 20 do 27, naznačen time što se pripravak primijenjuje na prasadi staroj 3 tjedna ili starijoj.
29. Komplet, naznačen time što sadrži:
bočicu koja sadrži imunogeni pripravak koji sadrži topljivi dio cjelostaničnog pripravka bakterije Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo), gdje topljivi dio preparata M.hyo uglavnom ne sadrži ni (i) IgG niti (ii) imunokomplekse koji se sastoje od antigena vezanog na imuoglobulin.
30. Komplet u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačen time što dodatno sadrži informacije o primjeni imunogenog pripravka.
31. Postupak priprave imunogenog pripravka, naznačen time što se postupak sastoji u:
i) uzgoju M.hyo u pogodnim medijima u vremenskom rasponu od 18-144 sati;
ii) naknadnom inaktiviranju kulture M.hyo;
iii) prikupljanju tekućine iz inaktivirane kulture M.hyo, gdje tekućina iz inaktivirane kulture M.hyo sadrži cjelostanični preparat M.hyo, koji sadrži i topljivu tekuću frakciju i netopljivi stanični materijal;
iv) odvajanju topljive tekuće frakcije od netopljivog staničnog materijala; i
v) uglavnom uklanjanju i IgG i imunokompleksa između antigena i imunoglobulina iz odvojene topljive tekuće frakcije.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261620165P | 2012-04-04 | 2012-04-04 | |
PCT/US2013/035083 WO2013152081A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-04-03 | Mycoplasma hyopneumoniae vaccine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20140957A2 true HRP20140957A2 (hr) | 2015-02-27 |
Family
ID=48087777
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20220175TT HRP20220175T1 (hr) | 2012-04-04 | 2013-04-03 | Cjepivo mycoplasma hyopneumoniae |
HRP20140957AA HRP20140957A2 (hr) | 2012-04-04 | 2014-10-03 | Cjepivo protiv bakterije mycoplasma hyopneumoniae |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20220175TT HRP20220175T1 (hr) | 2012-04-04 | 2013-04-03 | Cjepivo mycoplasma hyopneumoniae |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9120859B2 (hr) |
EP (2) | EP4039271A1 (hr) |
JP (1) | JP6271502B2 (hr) |
KR (1) | KR101747507B1 (hr) |
CN (1) | CN104271154B (hr) |
AR (1) | AR090611A1 (hr) |
AU (1) | AU2013243535C1 (hr) |
BR (1) | BR112014024533B1 (hr) |
CA (1) | CA2869603C (hr) |
CL (1) | CL2014002674A1 (hr) |
CO (1) | CO7160026A2 (hr) |
CR (1) | CR20140436A (hr) |
CY (1) | CY1124982T1 (hr) |
DK (1) | DK2833908T3 (hr) |
ES (1) | ES2905302T3 (hr) |
GT (1) | GT201400210A (hr) |
HK (1) | HK1207284A1 (hr) |
HR (2) | HRP20220175T1 (hr) |
HU (1) | HUE058321T2 (hr) |
LT (1) | LT2833908T (hr) |
MX (2) | MX336504B (hr) |
MY (1) | MY166792A (hr) |
NI (1) | NI201400117A (hr) |
PH (1) | PH12014502250A1 (hr) |
PL (1) | PL2833908T3 (hr) |
PT (1) | PT2833908T (hr) |
RS (1) | RS62881B1 (hr) |
RU (1) | RU2644254C2 (hr) |
SI (1) | SI2833908T1 (hr) |
TW (1) | TWI602575B (hr) |
UA (1) | UA114502C2 (hr) |
WO (1) | WO2013152081A1 (hr) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8546149B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-10-01 | Intervet Inc. | Potency test for vaccine formulations |
UA114504C2 (uk) * | 2012-04-04 | 2017-06-26 | Зоетіс Сервісіз Ллс | Комбінована вакцина pcv, mycoplasma hyopneumoniae та prrs |
UA114503C2 (uk) * | 2012-04-04 | 2017-06-26 | Зоетіс Сервісіз Ллс | Комбінована вакцина pcv та mycoplasma hyopneumoniae |
US9120859B2 (en) * | 2012-04-04 | 2015-09-01 | Zoetis Services Llc | Mycoplasma hyopneumoniae vaccine |
WO2014105672A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method of making a mycoplasma vaccine |
EA038206B1 (ru) * | 2012-12-28 | 2021-07-23 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Иммуногенная композиция, содержащая антигены микоплазм |
US9649370B2 (en) | 2013-05-08 | 2017-05-16 | Protatek International, Inc. | Vaccine for PCV2 and mycoplasma |
CN104248759B (zh) * | 2013-11-19 | 2017-05-10 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种疫苗组合物及其制备方法和应用 |
CN105792841B (zh) * | 2013-11-21 | 2019-07-26 | 财团法人农业科技研究院 | 防治霉浆菌感染的组合物 |
BR102014014727B1 (pt) * | 2014-06-16 | 2018-04-03 | Ouro Fino Saúde Animal Ltda | COMPLEXO DE POLIPROTEÍNAS IMUNOGÊNICAS DE M. hyopneumoniae, GENE SINTÉTICO CODIFICANTE DO COMPLEXO DE POLIPROTEÍNAS IMUNOGÊNICAS DE M. hyopneumoniae, COMPOSIÇÃO ANTIGÊNICA, PROCESSO DE OBTENÇÃO DE UM COMPLEXO DE POLIPROTEÍNAS IMUNOGÊNICAS DE M. hyopneumoniae |
CN104324370B (zh) * | 2014-09-30 | 2019-12-20 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 疫苗组合物及其制备方法和应用 |
KR20180094116A (ko) * | 2016-01-07 | 2018-08-22 | 유니버시테이트 젠트 | 브라키스피라 하이오디센테리애의 백신 균주 |
JP2019509302A (ja) * | 2016-03-23 | 2019-04-04 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | アルブミンを含むpcv2及びprrsウイルス感染症に対する混合ワクチン |
CN106497850B (zh) * | 2016-12-20 | 2019-10-29 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 一种纯化猪肺炎支原体的方法 |
BR112019012504A2 (pt) | 2016-12-23 | 2019-11-19 | Intervet Int Bv | vacina de combinação para suínos |
WO2019121916A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Hipra Scientific, S.L.U. | Intradermal combination vaccine against mycoplasma and porcine circovirus |
AU2020290984A1 (en) | 2019-06-10 | 2022-01-20 | Elanco Us Inc. | Mycoplasma media formulations |
WO2021018806A1 (en) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Ceva Sante Animale | Igg-depleted porcine serum and the uses thereof |
BR112023001324A2 (pt) | 2020-07-24 | 2023-02-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Combinação de vacina de suíno |
KR20220168097A (ko) | 2021-06-15 | 2022-12-22 | 엘지전자 주식회사 | 조리기기 |
KR20220168101A (ko) | 2021-06-15 | 2022-12-22 | 엘지전자 주식회사 | 조리기기 |
KR20220168100A (ko) | 2021-06-15 | 2022-12-22 | 엘지전자 주식회사 | 조리기기 |
KR20220168098A (ko) | 2021-06-15 | 2022-12-22 | 엘지전자 주식회사 | 조리기기 |
KR20220168102A (ko) | 2021-06-15 | 2022-12-22 | 엘지전자 주식회사 | 조리기기 |
KR20220168099A (ko) | 2021-06-15 | 2022-12-22 | 엘지전자 주식회사 | 조리기기 |
CN114134098A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-03-04 | 成都史纪生物制药有限公司 | 一种猪肺炎支原体的灭活方法 |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4606918A (en) | 1983-08-22 | 1986-08-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
US4681870A (en) * | 1985-01-11 | 1987-07-21 | Imre Corporation | Protein A-silica immunoadsorbent and process for its production |
JPH0832637B2 (ja) | 1985-02-14 | 1996-03-29 | アクゾ・エヌ・ヴエー | 合成免疫原 |
EP0263840A1 (de) | 1986-03-13 | 1988-04-20 | ZF FRIEDRICHSHAFEN Aktiengesellschaft | Einrichtung zum bestrahlen von flüssigkeiten mit radioaktiven strahlen |
US5084269A (en) | 1986-11-06 | 1992-01-28 | Kullenberg Fred W | Adjuvant for dose treatment with antigens |
EP0283085B1 (en) | 1987-03-17 | 1992-11-11 | Akzo N.V. | Adjuvant mixture |
EP0283840A3 (en) | 1987-03-26 | 1989-08-09 | Ml Technology Ventures, L.P. | Mycoplasma hyopneumoniae antigen and uses therefor |
US5252328A (en) * | 1987-03-26 | 1993-10-12 | Martin Marietta Energy Systems, Inc. | Mycoplasma hyopneumoniae antigen and uses therefor |
IE63692B1 (en) | 1987-11-03 | 1995-05-31 | Syntex Inc | Vaccine adjuvant |
US4985243A (en) | 1988-01-20 | 1991-01-15 | Ml Technology Ventures, L.P. | Composition and method for protecting against diseases caused by microorganisms |
US5240706A (en) | 1989-04-07 | 1993-08-31 | Ml Technology Ventures, L.P. | Intranasal administration of Mycoplasma hyopneumoniae antigen |
ZA906806B (en) | 1989-08-31 | 1991-06-26 | Ici Australia Operations | Plants |
US6113916A (en) | 1990-05-29 | 2000-09-05 | American Cyanamid Company | Method of enhancing cell mediated immune responses |
JP3187419B2 (ja) | 1990-05-29 | 2001-07-11 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | ブタ肺炎ワクチンおよびその製造方法 |
US5695769A (en) | 1990-06-13 | 1997-12-09 | Pfizer Inc. | Pasteurella multocida toxoid vaccines |
US5565205A (en) | 1990-08-16 | 1996-10-15 | Solvay Animal Health, Inc. | Inactivated Mycoplasma hypopneumoniae bacterin and method of use thereof |
CA2103460C (en) | 1991-06-06 | 2000-09-26 | Gert Wensvoort | Causative agent of the mystery swine disease, vaccine compositions and diagnostic kits |
CA2116348C (en) | 1991-08-26 | 2001-07-03 | James E. Collins | Sirs vaccine and diagnosis method |
WO1993007898A1 (en) | 1991-10-14 | 1993-04-29 | Akzo Nobel N.V. | Porcine reproductive respiratory syndrome vaccine and diagnostic |
CA2123222C (en) | 1991-11-15 | 2001-02-27 | Donald A. Dearwester | Gram-negative bacterial vaccines |
FR2686097B1 (fr) | 1992-01-14 | 1994-12-30 | Rhone Merieux | Preparation d'antigenes et de vaccins de virus de la mystery disease, antigenes et vaccins obtenus pour la prevention de cette maladie. |
US5338543A (en) | 1992-02-27 | 1994-08-16 | Ambico, Inc. | Thimerosal inactivated mycoplasma hyopneumoniae vaccine |
US5534256A (en) | 1992-07-02 | 1996-07-09 | University Of Saskatchewan | Haemophilus somnus outer membrane protein extract enriched with iron-regulated proteins |
US6773908B1 (en) | 1992-10-30 | 2004-08-10 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Proteins encoded by polynucleic acids of porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) |
US6380376B1 (en) | 1992-10-30 | 2002-04-30 | Iowa State University Research Foundation | Proteins encoded by polynucleic acids of porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) |
US6251397B1 (en) | 1992-10-30 | 2001-06-26 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Proteins encoded by polynucleic acids isolated from a porcine reproductive and respiratory syndrome virus and immunogenic compositions containing the same |
US5695766A (en) | 1992-10-30 | 1997-12-09 | Iowa State University Research Foundation | Highly virulent porcine reproductive and respiratory syndrome viruses which produce lesions in pigs and vaccines that protect pigs against said syndrome |
US6592873B1 (en) | 1992-10-30 | 2003-07-15 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Polynucleic acids isolated from a porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) and proteins encoded by the polynucleic acids |
ES2074950B1 (es) | 1993-09-17 | 1996-03-16 | Iberica Cyanamid | Vacuna para la prevencion de la enfermedad reproductiva y respiratoria de la cerda. |
CA2189979C (en) | 1994-05-10 | 2011-04-19 | Hsien-Jue Chu | Improved modified live brsv vaccine |
BE1008978A5 (fr) | 1994-12-27 | 1996-10-01 | Solvay | Adjuvants pour vaccins. |
US5788962A (en) | 1995-01-17 | 1998-08-04 | The Curators Of The University Of Missouri | DNA sequences coding for mycoplasma hyopneumoniae surface antigens, corresponding proteins and use in vaccines and diagnostic procedures |
AUPN178995A0 (en) | 1995-03-16 | 1995-04-13 | University Of Melbourne, The | Antigen composition |
US5820869A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-13 | American Home Products Corporation | Recombinant raccoon pox viruses and their use as an effective vaccine against feline immunodeficiency virus infection |
DE19601754A1 (de) | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Hoechst Ag | Dictyocaulus viviparus Antigen zur Diagnose des Lungenwurmbefalls und zur Vakzinierung |
US5846735A (en) | 1996-04-18 | 1998-12-08 | University Of Iowa Research Foundation | Hepatitis C virus Fc-binding function |
GB9622159D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Solvay Sociutu Anonyme | Polyanionic polymers as adjuvants for mucosal immunization |
EP0839912A1 (en) | 1996-10-30 | 1998-05-06 | Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid (Id-Dlo) | Infectious clones of RNA viruses and vaccines and diagnostic assays derived thereof |
CA2274495C (en) | 1996-12-20 | 2009-06-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Uspa1 and uspa2 antigens of moraxella catarrhalis |
EP1034004A1 (en) | 1997-11-26 | 2000-09-13 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Recombinant mycoplasma hyopneumoniae vaccine |
FR2772047B1 (fr) | 1997-12-05 | 2004-04-09 | Ct Nat D Etudes Veterinaires E | Sequence genomique et polypeptides de circovirus associe a la maladie de l'amaigrissement du porcelet (map), applications au diagnostic et a la prevention et/ou au traitement de l'infection |
US6342231B1 (en) | 1998-07-01 | 2002-01-29 | Akzo Nobel N.V. | Haemophilus parasuis vaccine and diagnostic |
NZ513289A (en) | 1998-12-22 | 2003-04-29 | Pfizer Prod Inc | Infectious cDNA clone of north american procine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) virus and uses thereof |
US6632439B2 (en) | 1999-09-29 | 2003-10-14 | Novartis Animal Health, Inc. | Fusobacterium necrophorum vaccine and method for making such vaccine |
US6585981B1 (en) | 2000-07-27 | 2003-07-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Temperature-sensitive live vaccine for Mycoplasma hyopneumoniae |
MY129765A (en) | 2000-12-19 | 2007-04-30 | Wyeth Corp | Improved mycoplasma hyopneumoniae bacterin vaccine |
US7018638B2 (en) | 2000-12-19 | 2006-03-28 | Wyeth | Mycoplasma hyopneumoniae bacterin vaccine |
BR0211049A (pt) * | 2001-07-02 | 2004-07-20 | Pfizer Prod Inc | Método de tratamento ou prevenção de doenças ou disfunções e uso de mycoplasma hyopneumoniae |
CZ305781B6 (cs) | 2001-07-02 | 2016-03-16 | Zoetis Services Llc | Výroba vakcíny Mycoplasma hyopneumoniae |
US7276353B2 (en) | 2001-12-12 | 2007-10-02 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Chimeric infectious DNA clones, chimeric porcine circoviruses and uses thereof |
US7279166B2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-10-09 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Chimeric infectious DNA clones, chimeric porcine circoviruses and uses thereof |
BR0312274A (pt) | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Univ Iowa State Res Found Inc | polipeptìdeos imunogênicos de mycoplasma hyopneumoniae |
KR101146545B1 (ko) * | 2003-07-24 | 2012-07-05 | 메리얼 리미티드 | 수중유 에멀젼을 포함하는 백신 제형물 |
US8449989B2 (en) | 2003-10-17 | 2013-05-28 | Lg Chem, Ltd. | Organic compound and organic light emitting device using the same |
RU2007130801A (ru) | 2005-01-13 | 2009-02-20 | Берингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх (De) | Улучшенные вакцины против репродуктивно-респираторного синдрома свиней (prrs) |
US20080248061A1 (en) * | 2005-09-09 | 2008-10-09 | Intervet International B.V. | Pcv-2 Vaccine |
EP1792996A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | Consejo Superior de Investigaciones Cientificas | Nucleic acid sequences encoding vaccines against Porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) |
PL1968630T3 (pl) | 2005-12-29 | 2018-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Multiwalentne immunogenne kompozycje PCV2 |
WO2007116032A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-18 | Intervet International B.V. | Vaccine against mycoplasma prrsv |
US20090017064A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Wyeth | Methods and Compositions for Immunizing Pigs Against Porcine Circovirus |
MX2010005014A (es) * | 2007-11-06 | 2010-06-30 | Wyeth Llc | Vacuna viva avirulenta de mycoplasma hyopneumoniae con adyuvante. |
EP2242511A4 (en) | 2008-01-23 | 2012-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmed | IMMUNOGENIC COMPOSITIONS OF MYCOPLASMA HYOPNEUMONIAE PCV2, AND METHODS FOR PRODUCING SUCH COMPOSITIONS |
TWI449533B (zh) | 2008-04-18 | 2014-08-21 | Intervet Int Bv | 防備胞內勞森菌(Lawsonia intracellularis)、豬肺炎黴漿菌(Mycoplasma hyopneumoniae)及豬環狀病毒(Porcine circo virus)用疫苗 |
US8444989B1 (en) | 2008-04-18 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | One dose vaccination against mycoplasma infections of pigs |
JP2012505653A (ja) | 2008-10-16 | 2012-03-08 | ファイザー・インク | トルクテノウイルス(TorqueTenoVirusu:TTV)単離株および組成物 |
DK2569007T3 (en) | 2010-05-11 | 2016-01-25 | Intervet Int Bv | VACCINE AGAINST Mycoplasma hyopneumoniae SUITABLE FOR ADMINISTRATION IN PRESENCE OF maternally derived antibodies |
BR112013004594B1 (pt) * | 2010-08-27 | 2020-07-28 | Intervet International B. V. | método para a determinação de um conteúdo de antígeno |
US8546149B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-10-01 | Intervet Inc. | Potency test for vaccine formulations |
UA108902C2 (uk) | 2010-11-10 | 2015-06-25 | Вірус північноамериканського репродуктивного та респіраторного синдрому свиней (prrs) та його застосування | |
MX362166B (es) | 2012-03-07 | 2018-12-14 | Ceva Sante Animale | Nueva vacuna veterinaria. |
UA114504C2 (uk) * | 2012-04-04 | 2017-06-26 | Зоетіс Сервісіз Ллс | Комбінована вакцина pcv, mycoplasma hyopneumoniae та prrs |
UA114503C2 (uk) * | 2012-04-04 | 2017-06-26 | Зоетіс Сервісіз Ллс | Комбінована вакцина pcv та mycoplasma hyopneumoniae |
US9120859B2 (en) * | 2012-04-04 | 2015-09-01 | Zoetis Services Llc | Mycoplasma hyopneumoniae vaccine |
KR102012109B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2019-08-19 | 조에티스 엘엘씨 | 이유 전 돼지 생식기 호흡기 증후군(prrs) 바이러스에 대한 효과적인 백신접종 |
-
2013
- 2013-03-26 US US13/850,318 patent/US9120859B2/en active Active
- 2013-04-02 TW TW102111967A patent/TWI602575B/zh active
- 2013-04-03 DK DK13715881.2T patent/DK2833908T3/da active
- 2013-04-03 CA CA2869603A patent/CA2869603C/en active Active
- 2013-04-03 RS RS20220098A patent/RS62881B1/sr unknown
- 2013-04-03 PL PL13715881T patent/PL2833908T3/pl unknown
- 2013-04-03 RU RU2014140107A patent/RU2644254C2/ru active
- 2013-04-03 KR KR1020147030860A patent/KR101747507B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-03 ES ES13715881T patent/ES2905302T3/es active Active
- 2013-04-03 HR HRP20220175TT patent/HRP20220175T1/hr unknown
- 2013-04-03 MY MYPI2014702899A patent/MY166792A/en unknown
- 2013-04-03 SI SI201331966T patent/SI2833908T1/sl unknown
- 2013-04-03 UA UAA201410837A patent/UA114502C2/uk unknown
- 2013-04-03 JP JP2015504698A patent/JP6271502B2/ja active Active
- 2013-04-03 HU HUE13715881A patent/HUE058321T2/hu unknown
- 2013-04-03 LT LTEPPCT/US2013/035083T patent/LT2833908T/lt unknown
- 2013-04-03 MX MX2014012014A patent/MX336504B/es unknown
- 2013-04-03 AU AU2013243535A patent/AU2013243535C1/en active Active
- 2013-04-03 PT PT137158812T patent/PT2833908T/pt unknown
- 2013-04-03 CN CN201380023655.4A patent/CN104271154B/zh active Active
- 2013-04-03 EP EP21216402.4A patent/EP4039271A1/en active Pending
- 2013-04-03 BR BR112014024533-9A patent/BR112014024533B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-03 WO PCT/US2013/035083 patent/WO2013152081A1/en active Application Filing
- 2013-04-03 EP EP13715881.2A patent/EP2833908B1/en active Active
- 2013-04-04 AR ARP130101111 patent/AR090611A1/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-09-22 CR CR20140436A patent/CR20140436A/es unknown
- 2014-10-03 NI NI201400117A patent/NI201400117A/es unknown
- 2014-10-03 HR HRP20140957AA patent/HRP20140957A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2014-10-03 CL CL2014002674A patent/CL2014002674A1/es unknown
- 2014-10-03 CO CO14219860A patent/CO7160026A2/es unknown
- 2014-10-03 PH PH12014502250A patent/PH12014502250A1/en unknown
- 2014-10-03 GT GT201400210A patent/GT201400210A/es unknown
- 2014-10-03 MX MX2015015466A patent/MX354756B/es unknown
-
2015
- 2015-05-14 US US14/712,393 patent/US9650600B2/en active Active
- 2015-07-27 HK HK15107181.7A patent/HK1207284A1/xx unknown
-
2017
- 2017-04-06 US US15/480,949 patent/US10206991B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-16 US US16/249,031 patent/US10668139B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-27 US US16/859,093 patent/US11141472B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-11 CY CY20221100121T patent/CY1124982T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10668139B2 (en) | Mycoplasma hyopneumoniae vaccine | |
KR102003620B1 (ko) | Pcv/마이코플라즈마 하이요뉴모니아 조합 백신 | |
KR101808903B1 (ko) | Pcv/마이코플라즈마 하이요뉴모니아/prrs 조합 백신 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
PPPP | Transfer of rights |
Owner name: ZOETIS SERVICES LLC, US |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20190327 Year of fee payment: 7 |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20200320 Year of fee payment: 8 |
|
ODBI | Application refused |