JP6268309B2 - 細胞撮像装置、細胞撮像方法及び試料セル - Google Patents
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Description
本発明は、液体試料に含まれる細胞を撮像するための細胞撮像装置、細胞撮像方法および試料セルに関する。
特許文献１には、ステージに載置されたプレパラート中の尿に含まれる有形成分を撮像し、得られた画像を用いて有形成分の分析を行う分析装置が開示されている。特許文献１には、プレパラート毎の製造誤差によるピントのずれ発生を回避するために、スライドガラス又はカバーガラスの一方の面に合焦マークを設けておき、合焦マークに焦点を合わせるように合焦点調整を行うことも開示されている。特許文献１では、分析装置が、合焦マークによる合焦点調整で得られた合焦位置から、ステージを対物レンズに対して鉛直方向に所定の距離だけ移動させて、有形成分の観察を開始する分析開始位置を設定する。次に、分析開始位置から微小ずつ鉛直方向にステージを移動させ、合焦状態が検出された場合、合焦位置に有形成分が存在すると判定して合焦位置で有形成分を撮像する。続いて、異なる視野領域で新たな有形成分を撮像するために、ステージを水平方向に移動させて停止させ、前回の視野領域における合焦位置を中心として、鉛直方向に沿って前後所定の距離だけステージを移動させ、合焦状態が検出された場合、合焦位置で有形成分の撮像を行う。
特許文献１に開示された分析装置では、各視野領域においてステージと対物レンズとの相対距離を鉛直方向に変動させて合焦位置を検出し、検出された合焦位置で有形成分の撮像を実行するため、撮像に時間がかかる。また、新たな視野領域に移るたびに、ステージを水平方向に移動させて停止させるため、ステージの停止に起因してプレパラート中の有形成分が振動する。そのため、有形成分の明瞭な画像を得るためには、有形成分の振動が収まるまで待つ必要があり、撮像に時間がかかるおそれがある。
細胞撮像装置は、細胞を含む液体試料を保持するための内部空間を備える試料セルと、対物レンズを備え、内部空間に保持された液体試料に含まれる細胞を撮像するための撮像部と、試料セルおよび対物レンズの少なくとも一方を第１方向へ移動させるための第１駆動部と、試料セルおよび対物レンズの少なくとも一方を第１方向と異なる第２方向へ移動させるための第２駆動部と、試料セルおよび対物レンズの少なくとも一方を第１方向へ移動させ続けている間に、試料セルおよび対物レンズの少なくとも一方を第２方向へ移動させ続けながら、内部空間に保持された液体試料に含まれる細胞を複数の撮像位置で撮像するよう第１駆動部、第２駆動部及び撮像部を制御するための制御部と、を備える。
細胞撮像方法は、細胞を含む液体試料を、内部空間を備える試料セルの前記内部空間に導入し、試料セルおよび対物レンズの少なくとも一方を第１方向へ移動させ続けている間に、試料セルおよび対物レンズの少なくとも一方を第１方向と異なる第２方向へ移動させ続けながら、内部空間に保持された液体試料に含まれる細胞を複数の撮像位置で撮像する。
本発明によれば、従来に比して液体試料中の細胞の撮像時間を短縮することが可能となる。
以下、好ましい実施の形態を、図面を参照しながら説明する。
（実施の形態１）
＜細胞撮像装置の構成＞
図１を参照し、細胞撮像装置の構成について説明する。細胞撮像装置１００は、試料セル１０と、設置部２０と、光源部４０と、撮像部５０と、駆動部６０と、制御部７０と、表示部８０とを備える。細胞撮像装置１００は、液体試料に含まれる細胞、例えば、被検者から採取された尿試料中の細胞を撮像する装置であり、試料セル１０内に尿試料を充填し、試料セル１０を水平方向に移動させている間に、撮像部５０で試料セル１０内の細胞を撮像するように構成されている。撮像対象となる液体試料としては、大きさの異なる複数種類の細胞を含む生体試料であればよく、例えば、血液、体腔液、子宮頸部組織等であってもよい。
＜細胞撮像装置の構成＞
図１を参照し、細胞撮像装置の構成について説明する。細胞撮像装置１００は、試料セル１０と、設置部２０と、光源部４０と、撮像部５０と、駆動部６０と、制御部７０と、表示部８０とを備える。細胞撮像装置１００は、液体試料に含まれる細胞、例えば、被検者から採取された尿試料中の細胞を撮像する装置であり、試料セル１０内に尿試料を充填し、試料セル１０を水平方向に移動させている間に、撮像部５０で試料セル１０内の細胞を撮像するように構成されている。撮像対象となる液体試料としては、大きさの異なる複数種類の細胞を含む生体試料であればよく、例えば、血液、体腔液、子宮頸部組織等であってもよい。
図２を参照する。試料セル１０は、尿試料を保持するための内部空間１１と、内部空間１１に連なる流入口１２と、内部空間１１に連なる流出口１３とを備える。試料セル１０は、扁平で一方向に延伸した直方体形状をなしており、透光性がある材料により構成されている。内部空間１１は、扁平で一方向に延伸した直方体形状の空間であり、試料セル１０の内部に設けられている。内部空間１１の長手方向は、試料セル１０の長手方向と合わせられている。内部空間１１の各面は、平坦に形成されている。
内部空間１１の一端から、流入口１２が長手方向に直交する方向に延びている。内部空間１１の他端からは、流出口１３が流入口１２と同一方向に延びている。流入口１２及び流出口１３のそれぞれは、試料セル１０の一側面に開口している。
試料セル１０は、内部空間１１の流出口１３側の位置に第１基準マーク１６ａを備え、内部空間１１の流入口１２側の位置に第２基準マーク１６ｂを備える。第１基準マーク１６ａ及び第２基準マーク１６ｂは、内部空間１１の底面１１ａに設けられている。
第１基準マーク１６ａ及び第２基準マーク１６ｂを、試料セル１０の上面、底面、又は内部空間１１の上面等、内部空間１１の底面１１ａ以外の場所に設けてもよい。
図３を参照し、第１基準マーク１６ａの形状について説明する。第２基準マーク１６ｂの形状は、第１基準マーク１６ａの形状と同じであるので、第２基準マーク１６ｂの形状についての説明を省略する。第１基準マーク１６ａは、レーザ加工により形成された複数の微細溝１６１を備える。微細溝１６１の線幅は数μｍであり、長さは数十μｍである。互いに平行な３つの微細溝１６１が１組とされ、矩形の領域に微細溝１６１の組が複数形成されて、第１基準マーク１６ａが構成されている。それぞれの微細溝１６１の長手方向は、試料セル１０の内部空間１の長手方向と同一方向に延びている。
図４を参照する。試料セル１０の流入口１２は、チューブ及び電磁弁を介して、吸引管１５１に接続されている。試料セル１０の流出口１３は、チューブ及び電磁弁を介して、ポンプ１５２に接続されている。ポンプ１５２は、チューブ及び電磁弁を介して、緩衝液を収容する容器１５３に接続されている。緩衝液は、尿試料の導入のために、チューブ中に充填される。容器１５３は、チューブ及び電磁弁を介して、洗浄槽１５４に接続されている。緩衝液は、洗浄槽１５４に供給され、洗浄液としても用いられる。廃液容器１５５が洗浄槽１５４の下方に設けられている。
吸引管１５１は、採尿管である試料容器１６０に挿入される。ポンプ１５２が動作することで、試料容器１６０中の尿試料が吸引管１５１から吸引される。所定量の尿試料が吸引されると、吸引管１５１は、試料容器１６０から抜き出される。吸引管１５１が試料容器１６０から抜き出された後も、ポンプ１５２が動作することで、吸引管１５１から空気が吸引され、尿試料が流入口１２から内部空間１１に導入される。尿試料が流出口１３から出るまでポンプ１５２が動作することで、内部空間１１の全体に尿試料が充填される。
尿試料に含まれる細胞が撮像された後、吸引管１５１及び試料セル１０の洗浄が行われる。洗浄のために、吸引管１５１が洗浄槽１５４に移動される。ポンプ１５２が動作することで、緩衝液が内部空間１１に供給され、内部空間１１が洗浄される。内部空間１１から押し出された尿試料は、吸引管１５１から洗浄槽１５４に排出される。さらにポンプ１５２が動作することで、吸引管１５１から緩衝液が排出され、吸引管１５１の内部が洗浄される。洗浄槽１５４には、容器１５３から緩衝液が供給され、吸引管１５１の外側が洗浄される。洗浄槽１５４からの廃液は、廃液容器１５５に貯留される。
洗浄が完了した後は、次の尿試料が吸引管１５１で吸引され、試料セル１０の内部空間１１に導入される。
再び図２を参照する。試料セル１０は、内部空間１１において、第１基準マーク１６ａ及び第２基準マーク１６ｂが設けられた底面１１ａが下側になるように、設置部２０に固定される。試料セル１０は、水平方向に対して所定方向に所定角度だけ傾くように設置部２０に固定されている。試料セル１０が水平方向に対して傾かないように設置部２０を構成したとしても、機差により微妙に試料セル１０が水平方向に対して傾いてしまうことがあり、また、試料セル１０は水平方向に対して上方に傾くこともあれば、下方に傾くこともある。そこで、本実施形態では、試料セル１０を水平方向に対して予め所定方向に傾けることにより、後述する撮像動作において、対物レンズ５２を移動させる方向を各尿試料で一定にすることができ、対物レンズ５２の移動機構及び移動制御を簡略化させることができる。
試料セル１０は、取り外しできないように、設置部２０に取り付けられている。試料セル１０を使い捨てとしてもよい。この場合、設置部２０は、試料セル１０を着脱可能な構成とする。
再び図１を参照する。駆動部６０は、第１駆動部６１と、第２駆動部６２とを備え、試料セル１０と撮像部５０の対物レンズ５２を移動させる。第１駆動部６１は、電気モータを備える。設置部２０は、第１駆動部６１によって、水平方向の一方向である第１方向に移動される。第１方向は、内部空間１１が延伸される方向である。
図５を参照する。光源部４０は、設置部２０の下方に設けられる。光源部４０は、ＬＥＤの光源４１と、拡散板４２と、レンズ４３とを備える。光源４１は等間隔でパルス発光するパルス発光光源であり、各照明時間は１４０〜２００μｓｅｃである。光源部４０の光軸方向である第２方向は、水平方向に交差する方向であり、例えば鉛直方向である。試料セル１０に光を照射するため、光源４１は上方に光を照射する。光源４１の上方に、拡散板４２及びレンズ４３が配置される。光源４１から出た光は、拡散板４２により拡散され、レンズ４３により平行光にされる。平行光が試料セル１０に照射される。
撮像部５０は、設置部２０の上方に設けられる。撮像部５０は、ＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサである撮像素子５１と、対物レンズ５２とを備える。撮像素子５１と対物レンズ５２とは、光源部４０と同一の光軸に沿って、撮像素子５１が上側に、対物レンズ５２が下側になるように配置される。撮像素子５１と対物レンズ５２とは、１つの鏡筒に保持されている。つまり、撮像素子５１と対物レンズ５２との距離は変わることがない。対物レンズ５２の倍率は、１５倍であるが、尿中の白血球、赤血球、上皮細胞等の細胞、及び円柱等の他の有形成分の像を適切な大きさに拡大することができる倍率であれば、１５倍に限られない。
再び図１を参照する。第２駆動部６２は、電気モータを備える。撮像部５０は、第２駆動部６２によって、第２方向に移動される。撮像部５０が第２方向に移動されることで、対物レンズ５２の焦点が調整される。
制御部７０は、マイクロコンピュータ、及びメモリを備え、光源部４０、撮像部５０、第１駆動部６１、第２駆動部６２、及び表示部８０のそれぞれを制御する。撮像部５０によって得られた画像は、制御部７０に与えられる。制御部７０は、取得した画像に対して所定の処理を行う。制御部７０は、撮像部５０の自動合焦動作を実行する合焦検出部７１を備える。
画像処理をパーソナルコンピュータによって実行する構成とすることもできる。この場合、制御部７０がパーソナルコンピュータと通信を行い、細胞の画像をパーソナルコンピュータに送信する。パーソナルコンピュータは、細胞毎に部分画像を切り出すなど、画像処理を行う。
表示部８０は、液晶表示パネルを備えている。表示部８０は、制御部７０に接続されており、制御部７０によって制御され、画面を表示する。表示部８０には、撮像された画像、又は画像処理により得られた部分画像等が表示される。画像処理をパーソナルコンピュータにより実行する場合は、パーソナルコンピュータの表示部に、撮像された画像、又は画像処理によって得られた部分画像を表示してもよい。
＜細胞撮像装置の動作＞
細胞撮像装置１００は、試料セル１０の内部空間１１に充填された尿試料に含まれる細胞を、撮像部５０により撮像する。撮像動作においては、試料セル１０を第１方向に一定速度で移動させつつ、試料セル１０の傾きにしたがった移動速度で対物レンズ５２を第２方向に等速移動させ、撮像部５０の複数の視野において撮像を実行する。これにより、各視野で合焦状態の検出を行うことなく、内部空間１１の底面近傍に焦点が合わせられる。対物レンズ５２の第２方向への移動速度は、尿試料の撮像に先立ち、細胞撮像装置１００の初期化動作中に決定される。このような細胞撮像装置１００の動作について、以下に説明する。
細胞撮像装置１００は、試料セル１０の内部空間１１に充填された尿試料に含まれる細胞を、撮像部５０により撮像する。撮像動作においては、試料セル１０を第１方向に一定速度で移動させつつ、試料セル１０の傾きにしたがった移動速度で対物レンズ５２を第２方向に等速移動させ、撮像部５０の複数の視野において撮像を実行する。これにより、各視野で合焦状態の検出を行うことなく、内部空間１１の底面近傍に焦点が合わせられる。対物レンズ５２の第２方向への移動速度は、尿試料の撮像に先立ち、細胞撮像装置１００の初期化動作中に決定される。このような細胞撮像装置１００の動作について、以下に説明する。
ユーザが細胞撮像装置１００を起動させると、細胞撮像装置１００は、初期化動作を実行する。初期化動作には、尿中の細胞を撮像するときの撮像部５０の移動速度を決定する移動速度決定動作が含まれる。図６を参照し、移動速度決定動作について説明する。
ステップＳ１０１において、制御部７０は、ポンプ１５２を制御し、容器１５３から緩衝液を吸引管１５１までの流路に充填する。これにより、試料セル１０の内部空間１１に緩衝液が保持される。
ステップＳ１０２において、制御部７０は、第１駆動部６１を制御し、撮像部５０の光軸上に、試料セル１０の流出口１３側の第１基準マーク１６ａが配置されるよう、設置部２０を移動させる。以下、撮像部５０の光軸上に第１基準マーク１６ａが配置されるときの設置部２０の位置を、「初期位置」という。撮像部５０の光軸上に、試料セル１０の流入口１２側の第２基準マーク１６ｂが配置されるときの設置部２０の位置を、「最終位置」という。
ステップＳ１０３において、制御部７０は、初期位置における対物レンズ５２の合焦位置である第１合焦位置を検出する。制御部７０は、第１合焦位置の検出のために、自動合焦動作を３回実行する。自動合焦動作では、第２駆動部６２が、対物レンズ５２を第２方向へ移動させ、合焦検出部７１が、第１基準マーク１６ａに焦点が合う状態を検出する。
自動合焦動作は、コントラスト検出方式である。撮像素子５１によって得られる画像のコントラストが最大となる対物レンズ５２の位置が、対物レンズ５２の合焦位置として検出される。検出された合焦位置は、制御部７０のメモリに記憶される。
コントラスト検出方式以外の自動合焦動作を採用してもよい。例えば、位相差検出方式、ラインセンサ方式、超音波方式、及び赤外線方式等の公知の自動合焦動作を採用することができる。
制御部７０は、得られた３つの合焦位置のうち、合焦位置を示す数値が最も離れた１つを除外し、残った２つの合焦位置の平均値を求める。制御部７０は、得られた平均値を第１合焦位置としてメモリに記憶する。
ステップＳ１０４において、制御部７０は、第１駆動部６１を制御し、設置部２０を最終位置に移動させる。
ステップＳ１０５において、制御部７０は、最終位置における対物レンズ５２の合焦位置である第２合焦位置を検出する。制御部７０は、第２合焦位置の検出のために、自動合焦動作を３回実行する。
制御部７０は、得られた３つの合焦位置のうち、合焦位置を示す数値が最も離れた１つを除外し、残った２つの合焦位置の平均値を求める。制御部７０は、得られた平均値を第２合焦位置としてメモリに記憶する。
第１及び第２合焦位置の検出における自動合焦動作の回数は、３回に限られない。１回であってもよいし、３回以外の複数回であってもよい。但し、自動合焦動作の回数が多くなると、動作時間が長くなるため、可能な限り少なくすることが好ましい。検出精度の観点からは、自動合焦動作を複数回実行することが好ましい。
第１合焦位置の検出において、２つの合焦位置の平均値を算出したが、これに限られない。３つの合焦位置の平均値を第１合焦位置としてもよいし、３つの合焦位置のうちの中央の１つを、第１合焦位置としてもよい。第２合焦位置についても同様である。
ステップＳ１０６において、制御部７０は、第１合焦位置と、第２合焦位置を用いて、対物レンズ５２の移動速度を決定する。
図７を参照し、対物レンズ５２の移動速度の決定について説明する。上述したように試料セル１０は水平方向に対して傾くように設置部２０に設置されており、図７に示すように、試料セル１０が傾いていると、試料セル１０における複数の位置を視野として撮像を行う場合に、各視野で内部空間１１の底面１１ａに焦点が合う対物レンズ５２の位置が異なる。このため、対物レンズ５２を静止させたまま、試料セル１０を第１方向に水平移動させると、対物レンズ５２と試料セル１０の底面１１ａとの距離が変化するため、一の視野で底面１１ａに焦点が合っていても、他の視野では底面１１ａに焦点が合わなくなる。どの視野でも底面１１ａに焦点を合わせるためには、試料セル１０を第１方向に移動させている間、対物レンズ５２と底面１１ａの距離を一定に保つ必要がある。つまり、内部空間１１の底面１１ａに焦点が合う対物レンズ５２の位置は、底面１１ａと平行な直線５２ａ上にある。直線５２ａは、第１合焦位置と第２合焦位置とを通過する直線である。
１つの尿試料に対する撮像動作において、試料セル１０の複数の視野で撮像が行われる。後述するように、撮像動作では、第１駆動部６１が設置部２０を第１方向に等速で移動させている間に、撮像部５０が複数回撮像を実行する。内部空間１１に導入された尿試料中の細胞は、底面１１ａより上方に位置するため、細胞撮像装置１００は、各視野において底面１１ａより一定距離上方の位置に対物レンズ５２の焦点を合わせる。
撮像動作の間、底面１１ａより一定距離上方の位置に対物レンズ５２の焦点を合わせ続けるために、第２駆動部６２が撮像部５０を第２方向に等速で移動させる。このとき、設置部２０の第１方向への移動速度と、撮像部５０の第２方向への移動速度とが合成され、対物レンズ５２と試料セル１０とは、相対的に斜め方向に等速移動する。ステップＳ１０６では、設置部２０が第１方向に等速で移動している間に、対物レンズ５２が試料セル１０に対して直線５２ａに沿って相対移動するための移動速度が決定される。
撮像動作の開始から終了までの時間、つまり、第２駆動部６２が対物レンズ５２を移動させる時間（以下、「設定時間」という）は予め設定されている。設定時間は、第１駆動部６１が設置部２０を移動させる時間でもある。対物レンズ５２の移動速度は、設定時間に第１合焦位置から第２合焦位置に移動する速度となる。具体的には、第２方向における第１合焦位置と第２合焦位置の差分距離を算出し、算出した差分距離を設定時間で除することにより、対物レンズ５２の移動速度を決定する。
試料セル１０に３つ以上の基準マークを第１方向に互いに離して設けた場合には、これらの基準マークのそれぞれにおいて合焦位置を検出し、検出された３つ以上の合焦位置から移動速度を決定してもよい。
制御部７０は、対物レンズ５２の移動速度を決定すると、移動速度を示す速度情報をメモリに記憶する。速度情報は、対物レンズ５２の各視野の焦点調整に用いられる情報である。速度情報は、内部空間１１の底面１１ａの傾きを反映した情報でもある。
再び図６を参照する。ステップＳ１０６の後、制御部７０は、移動速度決定動作を終了する。
細胞撮像装置１００は、初期化動作を終了すると、スタンバイ状態に入る。スタンバイ状態は、尿試料の受け入れが可能な状態である。
細胞撮像装置１００は、スタンバイ状態において、尿試料の撮像の開始の指示をユーザから受け付けると、尿試料撮像処理を実行する。以下、図８を参照し、尿試料撮像処理について説明する。
ステップＳ２０１において、制御部７０は、吸引管１５１及びポンプ１５２を制御し、試料容器１６０から所定量の尿試料を吸引させ、試料セル１０の内部空間１１に尿試料を導入させる。尿試料には、染色液又は希釈液などの試薬が混合されておらず、遠心処理も施されていない。
ステップＳ２０２において、制御部７０は、所定時間、例えば１００秒間待機する。これにより、試料セル１０に保持された尿試料が所定時間静止した状態で置かれ、尿試料中で細胞が沈降し、多くの細胞が内部空間１１の底面１１ａ上に配置される。
ステップＳ２０３において、制御部７０は、第１駆動部６１を制御し、設置部２０を初期位置に移動させる。
ステップＳ２０４において、制御部７０は、初期位置における対物レンズ５２の合焦位置である第１合焦位置を検出する。制御部７０は、第１合焦位置の検出のために、自動合焦動作を３回実行する。制御部７０は、得られた３つの合焦位置のうち、合焦位置を示す数値が最も離れた１つを除外し、残った２つの合焦位置の平均値を求める。制御部７０は、得られた平均値を第１合焦位置としてメモリに記憶する。
移動速度決定動作において第１合焦位置を検出しているにもかかわらず、ステップＳ２０４において第１合焦位置を再度検出するのは、時間経過による合焦位置のずれを解消するためである。時間経過により、細胞撮像装置１００が置かれた室内の温度が変化する場合があり、温度変化によって細胞撮像装置１００の各部間の距離、例えば、対物レンズ５２と試料セル１０との距離が変化することがある。したがって、移動速度決定動作において検出された第１合焦位置に対物レンズ５２を位置付けると、温度変化によって対物レンズ５２の焦点が底面１１ａに合わなくなっていることがある。このため、ステップＳ２０４において再度第１合焦位置を検出し、対物レンズ５２の焦点を内部空間１１の底面１１ａに合わせる。
ステップＳ２０５において、制御部７０は、第１合焦位置から所定のオフセット量だけ上方の位置に補正した撮像開始位置を求める。
図９を参照し、オフセット量について説明する。対物レンズ５２が第１合焦位置にあるとき、対物レンズ５２の焦点は、底面１１ａに合っている。細胞の多くは、底面１１ａ上に配置されているため、対物レンズ５２の焦点は、細胞に合っておらず、この状態で撮像を行うと、細胞の画像が不明瞭となってしまう。したがって、対物レンズ５２の焦点を細胞に合わせるために、細胞の半径分程度、対物レンズ５２を上方に移動させ、細胞の中心近くに対物レンズ５２の焦点を位置させる。
オフセット量は、予め制御部７０が記憶している。オフセット量を、例えば５乃至６μｍとすれば、対物レンズ５２の焦点が赤血球に合うことになる。但し、オフセット量は、５乃至６μｍでなくてもよく、注目する細胞のサイズによって適宜オフセット量を設定することができる。
第１基準マーク１６ａ及び第２基準マーク１６ｂを、試料セル１０の内部空間１１の底面１１ａ以外の場所に設けている場合には、第１基準マーク１６ａ及び第２基準マーク１６ｂが設けられている面から注目する細胞の中心位置までの第２方向の距離をオフセット量とすればよい。
再び図８を参照する。ステップＳ２０６において、制御部７０は、第２駆動部６２を制御し、対物レンズ５２を撮像開始位置に位置付ける。ステップＳ２０７において、制御部７０は、メモリから速度情報を読み出す。
ステップＳ２０８において、制御部７０は、撮像動作を実行する。撮像動作では、制御部７０が、第１駆動部６１及び第２駆動部６２を制御して、設置部２０の第１方向への移動と、撮像部５０の第２方向への移動とを同時に開始する。第１駆動部６１は、設置部２０を途中で停止させることなく設定された速度で設定時間だけ第１方向に移動させる。第２駆動部６２は、撮像部５０を途中で停止させることなく速度情報に示される速度で設定時間だけ第２方向に移動させる。
図１０を参照する。撮像動作において、制御部７０は、撮像部５０を制御し、撮像を複数回実行させる。設置部２０の移動に伴い、対物レンズ５２の視野は、第１基準マーク１６ａから、第２基準マーク１６ｂへと移動する。したがって、撮像部５０は、第１基準マーク１６ａと第２基準マーク１６ｂとの間の領域における複数の視野で撮像を実行する。
設置部２０が設定速度で第１方向に連続して移動している間、撮像部５０は速度情報に示される速度で第２方向に連続して移動する。したがって、対物レンズ５２は、試料セル１０に対して、内部空間１１の底面１１ａと平行に相対移動する。つまり、試料セル１０の内部空間１１の傾きにしたがって、対物レンズ５２が第２方向へ移動することとなる。設置部２０が初期位置にあるとき、対物レンズ５２の焦点は、底面１１ａよりもオフセット量だけ上方に位置付けられている。このため、対物レンズ５２の焦点は、底面１１ａよりもオフセット量だけ上方の直線上を移動する。したがって、対物レンズ５２と試料セル１０とが相対移動している間、対物レンズ５２の焦点位置が各視野において内部空間１１の底面１１ａ近傍に位置づけられる。この結果、対物レンズ５２の焦点が細胞に合う状態が維持され、安定して明瞭な細胞の画像が得られる。また、設置部２０が等速で第１方向に連続して移動している間、光源４１は等間隔でパルス発光するため、撮像のたびに設置部２０を停止させなくても、ブレの無い画像を得ることができる。
撮像動作では、各視野で合焦状態を検出することなく、決められた移動速度で対物レンズ５２を等速移動させることで焦点調整が行われる。したがって、撮像動作の時間を短くすることができる。また、尿試料における細胞の濃度又は細胞の大きさに焦点位置が左右されることがなく、各視野での焦点位置を均一にすることができる。試料セル１０を停止させることなく第１方向に連続して移動させながら撮像を行うので、各視野において撮像のために試料セル１０を停止させる必要がなく、試料セル１０の停止に起因して液体試料中の細胞が振動することを抑制することができる。したがって、細胞の振動が収まるのを待つ必要が無く、安定して明瞭な細胞の画像を得ることができる。
撮像部５０及び設置部２０の移動開始から設定時間が経過すると、設置部２０は最終位置に到達する。つまり、撮像部５０の光軸上に第２基準マーク１６ｂが位置する。このとき、撮像部５０及び設置部２０が停止し、撮像動作が完了する。
尿試料撮像処理では、１つの尿試料の撮像につき、初期位置における第１合焦位置の検出にのみ、自動合焦動作を実行する。しかし、移動速度決定動作において、各視野の焦点調整を行うための情報として、決定された移動速度を示す速度情報と、検出された第１合焦位置を示す情報とを記憶し、尿試料撮像処理において、記憶された第１合焦位置を示す情報を用いて、初期位置における対物レンズ５２の位置決めを行う構成としてもよい。これにより、尿試料撮像処理において、初期位置における合焦状態を検出する必要がなくなり、より一層尿試料の撮像を短時間に行うことが可能となる。但し、上述したように、施設内の温度環境等が原因となって、移動速度決定動作において決定された第１合焦位置では、内部空間１１の底面１１ａに対物レンズ５２の焦点が合わなくなる場合がある。このため、焦点のあった明瞭な画像を得る観点からは、尿試料毎に第１合焦位置を検出することが好ましい。
複数の尿試料の撮像を連続して実行する場合には、相前後する尿試料の撮像では、時間間隔が短いため温度変化が実質的に生じない。このため、尿試料毎に第１合焦位置を検出するのではなく、複数の尿試料毎、例えば、１０の尿試料毎に第１合焦位置を検出する構成としてもよい。これにより、各尿試料において細胞に焦点が合う状態を維持しつつ、第１合焦位置の検出の回数を抑制して時間を節約することができる。
尿試料撮像処理において、初期位置と最終位置とで自動合焦動作を実行し、第１合焦位置及び第２合焦位置を検出してもよい。この場合、制御部７０は、撮像部５０の移動速度を、尿試料毎に決定する。したがって、初期化動作中に移動速度決定動作を実行する必要がない。これにより、尿試料毎に、正確に内部空間１１の底面１１ａの傾斜角を特定することができる。
再び図８を参照する。撮像素子５１から信号として出力された画像は、制御部７０に入力され、記憶される。ステップＳ２０９において、制御部７０は、画像処理を実行し、撮像部５０によって得られた各画像から、細胞及び他の有形成分毎に部分画像を切り出す。
ステップＳ２１０において、制御部７０は、切り出した部分画像を表示部８０に表示させる。図１１に、細胞撮像装置における画像の表示例を示す。図に示すように、表示部８０には、１つの尿試料に含まれる細胞及び他の有形成分の画像が複数並べて表示される。ステップＳ２１０の後、制御部７０は、尿試料撮像処理を終了する。
第１基準マーク１６ａ及び第２基準マーク１６ｂではなく、内部空間１１の底面１１ａの複数位置のそれぞれに対する相対距離を光学式又は超音波式の距離センサを用いて検出し、検出した相対距離に基づいて上記複数位置のそれぞれの座標を求め、求めた座標に基づいて試料セル１０の傾きを反映した情報を取得してもよい。
（実施の形態２）
図１２に示すように、細胞撮像装置が備える試料セル２１０は、内部空間２１１の底面２１１ａに基準マークを備えない。細胞撮像装置のその他の構成は、上述した細胞撮像装置１００の構成と同様であるので、その説明を省略する。
図１２に示すように、細胞撮像装置が備える試料セル２１０は、内部空間２１１の底面２１１ａに基準マークを備えない。細胞撮像装置のその他の構成は、上述した細胞撮像装置１００の構成と同様であるので、その説明を省略する。
細胞撮像装置は、設定された大きさの標準粒子を含むコントロール試料を用いて移動速度を決定する。コントロール試料に含まれる標準粒子は、大きさが均一にそろえられている。
ユーザが細胞撮像装置を起動させると、細胞撮像装置は、初期化動作を実行する。初期化動作には、尿中の細胞を撮像するときの撮像部５０の移動速度を決定する移動速度決定動作が含まれる。図１３を参照し、移動速度決定動作について説明する。
ステップＳ１２１において、制御部７０は、吸引管１５１及びポンプ１５２を制御し、コントロール試料が収容された試料容器から所定量のコントロール試料を吸引させ、試料セル２１０の内部空間２１１にコントロール試料を導入させる。
ステップＳ１２２において、制御部７０は、所定時間、例えば１００秒間待機する。これにより、試料セル２１０に保持されたコントロール試料が所定時間静止した状態で置かれ、コントロール試料中で標準粒子が沈降し、多くの標準粒子が内部空間２１１の底面上に配置される。
ステップＳ１２３において、制御部７０は、第１駆動部６１を制御し、撮像部５０の光軸上に、試料セル２１０の内部空間２１１の第１位置、例えば、流出口１３側の位置が配置されるよう、設置部２０を移動させる。
ステップＳ１２４において、制御部７０は、第１位置における対物レンズ５２の合焦位置である第１合焦位置を検出する。制御部７０は、第１合焦位置の検出のために、自動合焦動作を３回実行する。自動合焦動作では、第２駆動部６２が、対物レンズ５２を第２方向へ移動させ、合焦検出部７１が、第１位置に存在する標準粒子に焦点が合う状態を検出する。
制御部７０は、得られた３つの合焦位置のうち、合焦位置を示す数値が最も離れた１つを除外し、残った２つの合焦位置の平均値を求める。制御部７０は、得られた平均値を第１合焦位置としてメモリに記憶する。
ステップＳ１２５において、制御部７０は、第１駆動部６１を制御し、撮像部５０の光軸上に、試料セル２１０の内部空間２１１の第２位置、例えば、流入口１２側の位置が配置されるよう、設置部２０を移動させる。
ステップＳ１２６において、制御部７０は、第２位置における対物レンズ５２の合焦位置である第２合焦位置を検出する。制御部７０は、第２合焦位置の検出のために、自動合焦動作を３回実行する。
制御部７０は、得られた３つの合焦位置のうち、合焦位置を示す数値が最も離れた１つを除外し、残った２つの合焦位置の平均値を求める。制御部７０は、得られた平均値を第２合焦位置としてメモリに記憶する。
ステップＳ１２７において、制御部７０は、第１合焦位置と、第２合焦位置を用いて、対物レンズ５２の移動速度を決定する。ステップＳ１２７の動作は、ステップＳ１０６の動作と同様であるので、その説明を省略する。ステップＳ１２７の後、制御部７０は、移動速度決定動作を終了する。
細胞撮像装置２００は、初期化動作を終了すると、スタンバイ状態に入る。スタンバイ状態は、尿試料の受け入れが可能な状態である。
細胞撮像装置２００は、スタンバイ状態において、尿試料の撮像の開始の指示をユーザから受け付けると、尿試料撮像処理を実行する。以下、図１４を参照し、尿試料撮像処理について説明する。
ステップＳ２２１において、制御部７０は、吸引管１５１及びポンプ１５２を制御し、試料容器１６０から所定量の尿試料を吸引させ、試料セル１０の内部空間１１に尿試料を導入させる。尿試料には、染色液又は希釈液などの試薬が混合されておらず、遠心処理も施されていない。
ステップＳ２２２において、制御部７０は、所定時間、例えば１００秒間待機する。これにより、試料セル２１０に保持された尿試料が所定時間静止した状態で置かれ、尿試料中で細胞が沈降し、多くの細胞が内部空間２１１の底面上に配置される。
ステップＳ２２３において、制御部７０は、第１駆動部６１を制御し、撮像部５０の光軸上に、試料セル２１０の内部空間２１１の第１位置が配置されるよう、設置部２０を移動させる。
ステップＳ２２４において、制御部７０は、第１位置における対物レンズ５２の合焦位置である撮像開始位置を検出する。制御部７０は、撮像開始位置の検出のために、自動合焦動作を３回実行する。各自動合焦動作においては、合焦検出部７１が、第１位置に存在する細胞に焦点が合う状態を検出する。制御部７０は、得られた３つの合焦位置のうち、最も数値が離れた１つを除外し、残った２つの合焦位置の平均値を求める。制御部７０は、得られた平均値を撮像開始位置としてメモリに記憶する。
ステップＳ２２５において、制御部７０は、第２駆動部６２を制御し、対物レンズ５２を撮像開始位置に位置付ける。ステップＳ２２６において、制御部７０は、メモリから速度情報を読み出す。撮像開始位置は、細胞に焦点が合う位置であるので、オフセット量による補正は必要ない。
ステップＳ２２７において、制御部７０は、撮像動作を実行する。ステップＳ２２７の動作は、ステップＳ２０８の動作と同様であるので、その説明を省略する。
ステップＳ２２８において、制御部７０は、画像処理を実行し、撮像部５０によって得られた各画像から、細胞及び他の有形成分毎に部分画像を切り出す。
ステップＳ２２９において、制御部７０は、切り出した部分画像を表示部８０に表示させる。ステップＳ２２９の後、制御部７０は、尿試料撮像処理を終了する。
（実施の形態３）
図１５を参照し、細胞撮像装置の他の実施形態について説明する。実施の形態３に係る細胞撮像装置１００Ａは、温度変動に起因する対物レンズの焦点ズレを抑制するための温度制御を実行するように構成されている。実施の形態１と同様の構成については説明を省略する。
図１５を参照し、細胞撮像装置の他の実施形態について説明する。実施の形態３に係る細胞撮像装置１００Ａは、温度変動に起因する対物レンズの焦点ズレを抑制するための温度制御を実行するように構成されている。実施の形態１と同様の構成については説明を省略する。
細胞撮像装置１００Ａは、撮像部として、対物レンズ５２Ａと、対物レンズ５２Ａを保持するレンズ保持部であるレンズブロック５３と、レンズブロック５３と空間を介して設けられた撮像素子５１Ａとを含む。レンズブロック５３は、内部が空洞の立方体形状を有しており、その下面には、対物レンズ５２Ａの上端部を挿入可能な孔部を備え、孔部を介して挿入された対物レンズ５２Ａを保持可能に構成されている。図１６に示すように、レンズブロック５３は、リニアスライダ５４に取り付けられ、リニアスライダ５４に沿って、光軸方向である第２方向に移動可能に構成されている。レンズブロック５３は、電気モータ６２Ａによってプーリー６２Ｂ及びベルト６２Ｃが駆動された場合に、リニアスライダ５４に沿って、光軸方向に移動するように構成されている。電気モータ６２Ａはステッピングモータである。撮像素子５１Ａおよびリニアスライダ５４は基板であるベースブロック９０に固定され、レンズブロック５３が撮像素子５１に対して光軸方向に移動する。実施の形態１の細胞分析装置１００のように撮像素子と対物レンズとを保持する鏡筒を光軸方向に移動させる場合に比べて、光軸方向に移動させる部材の重量が軽くなるため、駆動機構である電気モータ６２Ａ、プーリー６２Ｂ及びベルト６２Ｃを小型化することが可能となる。
図１５に示すように、設置部２０は、リニアスライダ２１に取り付けられている。設置部２０は水平方向に設置されている。リニアスライダ２１は、水平方向に対して鉛直方向に所定角度傾斜するようにベースブロック９０に固定されている。リニアスライダ２１の傾斜角は微小であり、略水平方向にベースブロック９０に固定されている。電気モータ６１Ａによってベルト６１Ｂが駆動されると、設置部２０は、リニアスライダ２１に沿って略水平方向に移動する。設置部２０には、２つの試料セル１０Ａ，１０Ｂが固定されており、設置部２０が移動すると、試料セル１０Ａ，１０Ｂも設置部２０と一体的に移動する。２つの試料セル１０Ａ、１０Ｂを用いて複数の尿試料を並行して撮像することができるので、効率的に撮像処理を行うことが可能となる。
レンズブロック５３には、対物レンズ５２Ａの温度制御を行うためのヒータ９１が取り付けられている。ヒータ９１はラバーヒータであり、レンズブロック５３の一側面全体に取り付けられ、レンズブロック５３を加温するように構成されている。レンズブロック５３にはサーミスタ９２が取り付けられており、サーミスタ９２によってレンズブロック５３の温度が検出される。サーミスタ９２の代わりに、温度センサとして熱電対を用いてもよい。レンズブロック５３は熱伝導性の高いアルミニウムにより形成されており、ヒータ９１でレンズブロック５３を加温することで、レンズブロック５３内部の空気が温められ、温められた空気が対物レンズ５２Ａに伝わる。対物レンズ５２Ａは、レンズ部分と、レンズ部分を取り囲む筒状部を含んでおり、レンズブロック５３で温められた空気が対物レンズ５２Ａの筒状部内に入り込み、レンズ部分の温度が制御される。レンズブロック５３は、熱伝導性の高い材料により形成されればよく、たとえば銅により形成されてもよい。対物レンズ５２Ａよりも表面積の広いレンズブロック５３にヒータ９１を設けるように構成しているため、対物レンズ５２Ａの表面積が小さくてヒータを設置することができないような場合でも、効果的に対物レンズ５２Ａの温度制御を行うことができる。
図１６に示すように、ベースブロック９０には、撮像素子５１Ａ、電気モータ６１Ａ、電気モータ６２Ａ、リニアスライダ５４、リニアスライダ２１が固定されている。ベースブロック９０において、撮像素子５１Ａ等が取り付けられた面と反対側の面には、ベースブロック９０の温度制御を行うためのヒータ９３が取り付けられている。ヒータ９３もラバーヒータであり、ベースブロック９０を加温するように構成されている。図１７に示すように、ベースブロック９０にはサーミスタ９４が取り付けられており、サーミスタ９４によってベースブロック９０の温度が検出される。サーミスタ９４の代わりに、温度センサとして熱電対を用いてもよい。ベースブロック９０は熱伝導性の高いアルミニウムにより形成されている。ベースブロック９０は、熱伝導性の高い材料により形成されればよく、たとえば銅により形成されてもよい。
図１５に示すように、ベースブロック９０、撮像素子５１Ａ、レンズブロック５３、対物レンズ５２Ａ、設置部２０、電気モータ６１Ａ，６２Ａ等は、筐体３０内に設置されている。また、細胞分析装置１００Ａには、装置外の周辺温度を検知するための温度センサ９５が取り付けられている。
対物レンズ５２Ａが温度変動のある環境で用いられた場合、温度変動に伴って対物レンズ５２Ａのレンズ部分が膨張又は収縮し、焦点ズレを生じるおそれがある。たとえば細胞撮像装置１００Ａが起動して細胞の撮像動作が行われている間、撮像素子５１Ａは発熱し、温度が上昇する。撮像素子５１Ａの発熱により生じた熱が対物レンズ５２Ａに伝わった場合、その熱に起因して対物レンズ５２Ａ自体の温度が上昇し、焦点ズレが生じるおそれがある。図１８は、レンズブロック５３およびベースブロック９０にヒータを設けなかった場合の対物レンズ５２Ａの焦点位置の変化を示すグラフである。このグラフは細胞分析装置１００Ａの周辺温度が３２℃の場合の実験結果を示している。このグラフが示すように、装置の起動後、撮像動作が行われている間、撮像素子５１Ａの温度が上昇し、それにつれてレンズブロック５３の温度も上昇する。図１８のグラフの右側の縦軸に示す「パルス数」は、対物レンズ５２Ａをその原点位置から既定の焦点位置に調整するためにモータ６２Ａに与えた駆動パルス数を示している。グラフが示すように、レンズブロック５３の温度が上昇するにつれて、対物レンズ５２Ａの焦点位置にズレが生じ、対物レンズ５２Ａを既定の焦点位置に調整するための駆動パルス数が上昇する。この実験では、装置が起動してから対物レンズ５２Ａの焦点位置が安定するまでに約２５パルスもの変動が生じている。また、装置が起動してからレンズブロック５３の温度が安定するまでに２００分以上かかっているため、対物レンズ５２Ａの焦点位置が安定するまでに長時間を要している。そのため、対物レンズ５２Ａの焦点位置が安定するまでの間は、新たな尿試料を試料セルに導入するたびに対物レンズ５２Ａの焦点調整を行う必要があり、撮像動作に時間がかかる。
実施の形態３では、対物レンズ５２Ａを保持するレンズブロック５３にヒータ９１が取り付けられ、ヒータ９１によってレンズブロック５３が一定温度に制御される。具体的には、レンズブロック５３は４１℃に制御される。ヒータ９１の熱はレンズブロック５３を介して対物レンズ５２Ａに伝わるため、対物レンズ５２Ａの温度も一定に保たれる。そのため、対物レンズ５２Ａの温度変動が抑制され、焦点ズレの発生を抑制することができる。
対物レンズ５２Ａの温度には、撮像素子５１Ａからの熱だけでなく、細胞撮像装置１００Ａの周辺温度も影響を与えることがある。実施の形態３では、ベースブロック９０にもヒータ９３が取り付けられ、ベースブロック９０が一定温度に制御される。ベースブロック９０は、レンズブロック５３と同じ温度になるよう制御され、具体的には４１℃に制御される。ベースブロック９０は筐体３０内に配置されており、筐体３０内外での空気の出入りが遮断されているため、筐体３０内の空気の温度をベースブロック９０とほぼ同じ温度に維持することができ、温度変動が抑制される。そのため、筐体３０内に配置された対物レンズ５２Ａの周囲の空気の温度をベースブロック９０とほぼ同じ温度に維持することができるため、細胞撮像装置１００Ａの周辺温度の変化による影響を抑制でき、対物レンズ５２Ａの焦点ズレをさらに抑えることができる。
なお、対物レンズ５２Ａを保持するレンズブロック５３と撮像素子５１Ａとは、空間を介して離れるように配置されているため、互いに熱伝導が生じることを抑制することができる。そのため、撮像素子５１Ａの発熱により生じた熱が対物レンズ５２Ａに伝わることが抑制され、対物レンズ５２Ａの温度上昇により焦点ズレが生じることをさらに防止することができる。
図１９、図２０を参照して、細胞分析装置１００Ａの動作手順を説明する。図１９は細胞分析装置１００Ａの起動時の初期化動作を示すフローである。細胞分析装置１００Ａが起動すると、制御部７０は、ステップＳ３２１において、温度センサ９５からの検知結果に基づき、装置外温度Ｔ、すなわち、細胞分析装置１００Ａが設置された室内の温度がＴ１以上であるか否かを判断する。温度Ｔ１はたとえば１５℃であるが、他の温度でもよい。装置外温度ＴがＴ１以上である場合、制御部７０は、ステップＳ３２２においてヒータ９１，９３による温度制御を開始し、ステップＳ３２３において時間Ｍ１が経過したか否かを判断する。時間Ｍ１はたとえば１５分であるが他の時間でもよい。時間Ｍ１が経過すると、制御部７０は、ステップＳ３２７において移動速度決定動作を行う。移動速度決定動作は、図６で説明した動作と同様である。移動速度決定動作の後、制御部７０は、ステップＳ３２８においてスタンバイに移行する。
装置外温度ＴがＴ１未満の場合、制御部７０は、ステップＳ３２４において、装置外温度ＴがＴ２以上であるか否かを判断する。温度Ｔ２はたとえば１０℃であるが、温度Ｔ１よりも低い温度であれば他の温度でもよい。装置外温度ＴがＴ２以上の場合、制御部７０は、ステップＳ３２５において、ヒータ９１，９３による温度制御を開始し、ステップＳ３２６において時間Ｍ２が経過したか否かを判断する。時間Ｍ２はたとえば２５分であるが、時間Ｍ１よりも長い時間であれば他の時間でもよい。時間Ｍ２が経過すると、制御部７０は、ステップＳ３２７において移動速度決定動作を行い、ステップＳ３２８においてスタンバイに移行する。このように、細胞分析装置１００Ａの周辺温度が高ければスタンバイに移行するまでの時間を短くし、周辺温度が低ければスタンバイに移行するまでの時間を長くする。細胞分析装置１００Ａの周辺温度に応じてスタンバイに移行するまでの時間を変更することにより、周辺温度が低い場合でも確実に対物レンズ５２Ａを目標の温度に設定することができる。
装置外温度ＴがＴ２未満である場合、制御部７０は、ステップＳ３２９において「撮像不可」を表示部８０に表示し、スタンバイに移行せずに、ステップＳ３２１に戻る。細胞分析装置１００Ａの周辺温度が通常想定される温度に対して低すぎる場合には、ヒータ９１，９３による温度制御を行ったとしても対物レンズ５２Ａの焦点ずれが生じるおそれがある。そのため、このような場合には、撮像動作を禁止することにより精度の悪い撮像が行われることを防止することができる。
次に、図２０を参照して、ヒータ９１，９３による温度制御処理について説明する。この温度制御処理は、ステップＳ３２２またはステップＳ３２５で温度制御処理が開始された後、シャットダウン指示を受けるまで継続する。温度制御処理が開始されると、制御部７０は、ステップＳ４２１において、サーミスタ９２からの検知結果に基づいて、レンズブロック５３の温度、すなわち対物レンズ５２Ａの温度が目標温度ＴＧ以上であるか否かを判断する。目標温度ＴＧはたとえば４１℃である。対物レンズ５２Ａの温度が目標温度ＴＧ未満である場合には、制御部７０は、ステップＳ４２３においてヒータ９１をＯＮにする。対物レンズ５２Ａの温度が目標温度ＴＧ以上になっている場合には、制御部７０は、ステップＳ４２２においてヒータ９１をＯＦＦにする。
続いて、制御部７０は、ステップＳ４２４において、サーミスタ９４からの検知結果に基づいて、ベースブロック９０の温度が目標温度ＴＧ以上であるか否かを判断する。目標温度ＴＧはたとえば４１℃である。ベースブロック９０の温度が目標温度ＴＧ未満である場合には、制御部７０は、ステップＳ４２６においてヒータ９３をＯＮにする。ベースブロック９０の温度が目標温度ＴＧ以上になっている場合には、制御部７０は、ステップＳ４２５においてヒータ９３をＯＦＦにする。
制御部７０は、ステップＳ４２７においてシャットダウン指示を受け付けたか否かを判断し、シャットダウン指示がない場合には、ステップＳ４２１〜Ｓ４２６の処理を繰り返す。これにより、対物レンズ５２Ａ、ベースブロック９０が目標温度ＴＧに到達すればヒータがＯＦＦになり、目標温度ＴＧ未満になればヒータがＯＮになるという動作が繰り返されるため、対物レンズ５２Ａ、ベースブロック９０の温度を目標温度ＴＧ近傍に維持することができる。
図２１を参照して、ヒータ９１，９３による温度制御を行った場合の実験結果を説明する。この実験は、細胞分析装置１００Ａの周辺温度が３２℃、ヒータ９１，９３の設定温度が４１℃の条件下で行われた。図２１のグラフに示すように、細胞分析装置１００Ａが起動すると、撮像素子５１Ａの温度は発熱により上昇するが、ベースブロック９０がヒータ９３により加温されるため、図１８の場合と比べて、ベースブロック９０と撮像素子５１Ａの間の温度差が小さくなる。そのため、撮像素子５１Ａからベースブロック９０への熱移動が抑えられ、撮像素子５１Ａの温度がすぐに安定し、ベースブロック９０の温度もすぐに４１℃で安定する。図２１の実験ではベースブロック９０及びレンズブロック５３は１０分程度で４１℃に安定している。グラフに示されるように、レンズブロック５３の温度が安定している間、対物レンズ５２Ａの焦点位置にはほとんどズレが生じていない。装置起動から約１５分経過時点での対物レンズ５２Ａの焦点位置を基準とすると、対物レンズ５２Ａの焦点位置のズレは５パルス以内に収まっており、図１８の場合と比べると焦点位置の変動幅を大きく減らすことができている。このように、ヒータ９１，９３による温度制御を行った場合には、対物レンズ５２Ａの焦点位置を迅速に安定化することができる。そのため、焦点位置を安定化させた後は、対物レンズ５２Ａの焦点調整の実施頻度を低減させることができ、撮像処理を効率的に行うことができる。たとえば、新たな尿試料の撮像を行うたびに焦点調整をする回数も減らすことができ、迅速に撮像処理を実施することができる。
なお、ベースブロック９０およびレンズブロック５３の目標温度は４１℃でなくてもよいが、細胞分析装置１００Ａの周辺温度よりも高い温度であることが望ましく、たとえば本発明の技術分野において一般に室温とされる２５℃よりも高い温度であることが好ましい。また、目標温度を撮像素子５１Ａの温度に近づけるほど、ベースブロック９０およびレンズブロック５３の温度を早く安定化することができるが、目標温度が高すぎると試料セル１０Ａ、１０Ｂ内の尿試料中の細胞に影響を与えるおそれがあるため、目標温度は３８℃以上４２℃未満であることが特に好ましい。
１００ 細胞撮像装置
１０ 試料セル
１１ 内部空間
１１ａ 底面
１２ 流入口
１３ 流出口
１６ａ 第１基準マーク
１６ｂ 第２基準マーク
１６０ 試料容器
２０ 設置部
４０ 光源部
５０ 撮像部
５１、５１Ａ 撮像素子
５２、５２Ａ 対物レンズ
５３ レンズブロック
６０ 駆動部
６１ 第１駆動部
６２ 第２駆動部
７０ 制御部
７１ 合焦検出部
８０ 表示部
９０ ベースブロック
９１、９３ ヒータ
１０ 試料セル
１１ 内部空間
１１ａ 底面
１２ 流入口
１３ 流出口
１６ａ 第１基準マーク
１６ｂ 第２基準マーク
１６０ 試料容器
２０ 設置部
４０ 光源部
５０ 撮像部
５１、５１Ａ 撮像素子
５２、５２Ａ 対物レンズ
５３ レンズブロック
６０ 駆動部
６１ 第１駆動部
６２ 第２駆動部
７０ 制御部
７１ 合焦検出部
８０ 表示部
９０ ベースブロック
９１、９３ ヒータ
Claims (15)
- 細胞を含む液体試料を保持するための内部空間を備える試料セルと、
対物レンズを備え、前記内部空間に保持された前記液体試料に含まれる細胞を撮像するための撮像部と、
前記試料セルおよび前記対物レンズの少なくとも一方を第１方向へ移動させるための第１駆動部と、
前記試料セルおよび前記対物レンズの少なくとも一方を前記第１方向と異なる第２方向へ移動させるための第２駆動部と、
前記試料セルおよび前記対物レンズの少なくとも一方を前記第１方向へ移動させ続けている間に、前記試料セルおよび前記対物レンズの少なくとも一方を前記第２方向へ移動させ続けながら、前記内部空間に保持された前記液体試料に含まれる細胞を複数の撮像位置で撮像するよう前記第１駆動部、前記第２駆動部及び前記撮像部を制御するための制御部と、
を備える、
細胞撮像装置。 - 前記第１駆動部は、前記試料セルを前記第１方向に移動させるよう構成され、
前記第２駆動部は、前記対物レンズを前記第２方向に移動させるよう構成されている、
請求項１に記載の細胞撮像装置。 - 前記試料セルは、前記内部空間内で前記液体試料を支持する底面を備え、
前記制御部は、前記試料セルおよび前記対物レンズの少なくとも一方を前記第１方向へ移動させている間に、前記第１方向に対する前記底面の傾きを反映した情報に基づき、前記底面の傾きにしたがって前記試料セルおよび前記対物レンズの少なくとも一方を前記第２方向へ移動させるよう前記第１駆動部及び前記第２駆動部を制御するように構成されている、
請求項１又は２に記載の細胞撮像装置。 - 前記試料セルの位置に関する位置情報を検出する検出部を備え、
前記制御部は、前記試料セルに前記液体試料が導入される前に、前記検出部により前記試料セルの複数位置のそれぞれに関する位置情報を検出し、検出結果に基づいて、前記底面の傾きを反映した情報を取得するように構成されている、
請求項３に記載の細胞撮像装置。 - 前記第１方向に対して前記底面が傾くように前記試料セルが設置される設置部をさらに備え、
前記第１駆動部は、前記設置部を前記第１方向へ移動させるように構成されている、
請求項３又は４に記載の細胞撮像装置。 - 前記制御部は、前記対物レンズの焦点位置が前記複数の撮像位置において前記内部空間の底面近傍に位置づけられるよう、前記試料セルおよび前記対物レンズの少なくとも一方を前記第１方向へ移動させている間に、前記試料セルおよび前記対物レンズの少なくとも一方を前記第２方向へ移動させるよう前記第１駆動部及び前記第２駆動部を制御するように構成されている、
請求項１乃至５の何れか一項に記載の細胞撮像装置。 - 前記制御部は、前記試料セルを停止させることなく前記第１方向へ連続して移動させている間に、前記対物レンズを前記第２方向に連続して移動させるよう前記第１駆動部及び前記第２駆動部を制御するように構成されている、
請求項２に記載の細胞撮像装置。 - 前記制御部は、前記試料セルを前記第１方向へ等速で移動させている間に、前記対物レンズを前記第２方向に等速で移動させるよう、前記第１駆動部及び前記第２駆動部を制御するように構成されている、
請求項7に記載の細胞撮像装置。 - 前記試料セルの内部空間は、前記第１方向に延伸するように構成されている、
請求項１乃至８の何れか一項に記載の細胞撮像装置。 - 前記液体試料は、尿試料である、
請求項１乃至９の何れか一項に記載の細胞撮像装置。 - 前記対物レンズの温度制御を行うためのヒータをさらに備え、
前記ヒータが、前記対物レンズを保持するレンズ保持部に設けられている、
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の細胞撮像装置。 - 前記撮像部は、所定位置に固定された撮像素子を備え、
前記第２駆動部は、前記レンズ保持部を前記撮像素子に対して前記第２方向に移動させるように構成されている、
請求項１１に記載の細胞撮像装置。 - 前記撮像部および前記試料セルが取り付けられた基板と、
前記撮像部、前記試料セル及び前記基板を収容する筐体と、
前記基板の温度制御を行うための第2ヒータと、をさらに備える、
請求項１１又は１２に記載の細胞撮像装置。 - 前記試料セルの前記内部空間に保持された前記液体試料に含まれる細胞に光を照射するパルス発光光源をさらに備える、
請求項１乃至１３の何れか一項に記載の細胞撮像装置。 - 細胞を含む液体試料を、内部空間を備える試料セルの前記内部空間に導入し、
前記試料セルおよび対物レンズの少なくとも一方を第１方向へ移動させ続けている間に、前記試料セルおよび前記対物レンズの少なくとも一方を前記第１方向と異なる第２方向へ移動させ続けながら、前記内部空間に保持された前記液体試料に含まれる細胞を複数の撮像位置で撮像する、
細胞撮像方法。
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