JP7035487B2 - マニピュレーションシステム - Google Patents

Description

本発明は、マニピュレーションシステム及び容器に関する。

バイオ医薬品は細胞を原料として製造される。原料となる細胞は、単一細胞に由来していることが求められる。このため、培養液中から特定の細胞を選別し回収することが必要となる。特定の細胞を選別し回収する方法として、セルソータを用いる方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。セルソータは、液流中の細胞にレーザー光を照射し、その細胞から発する散乱光、蛍光強度等を解析することにより、特定の細胞を選別し回収することができる。

特開平０６－２８８８９６号公報

セルソータによる細胞の選別、回収方法では、濃度が調整された培養液が液滴にされて、ウェルプレートに分注される。しかし、分注される液滴内に細胞が１個ずつ含まれる保証はない。液滴内に含まれる細胞の数が０個又は２個以上となることもある。

本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、微小対象物を１個ずつ採取することが可能なマニピュレーションシステム及び容器を提供することを目的とする。

一態様に係るマニピュレーションシステムは、管状器具を用いて微小対象物を採取するマニピュレーションシステムであって、前記管状器具が取り付けられるマニピュレータと、前記微小対象物を収容するための容器が載置される試料ステージと、前記試料ステージの上方に配置される第１顕微鏡と、前記第１顕微鏡を介して第１画像を撮像する第１撮像装置と、前記管状器具に対して前記試料ステージを相対的に移動させる第１駆動装置と、コントローラと、を備え、前記コントローラは、前記第１画像に基づいて、前記容器における前記微小対象物の位置を自動で検出する位置検出部と、前記位置検出部によって検出された前記微小対象物の位置に前記管状器具の先端管部が近づくように前記第１駆動装置を自動で制御する制御部と、を有する。

これによれば、マニピュレーションシステムは、第１画像に基づいて微小対象物の位置を自動で検出し、検出した位置に管状器具の先端管部が近づくように試料ステージを自動で移動させることができる。これにより、マニピュレーションシステムは、微小対象物を１個ずつ自動で採取することができる。なお、本開示において「自動」とは、装置が作業者の判断を介さずに動作することを意味する。

望ましい態様として、前記制御部は、前記試料ステージを移動させて、前記管状器具の先端管部に対して検出された前記微小対象物を近づける。これによれば、管状器具を試料ステージの載置面に平行な方向（例えば、後述の水平方向）に動かさずに、検出された微小対象物を採取することができる。制御部は、検出された微小対象物を採取するときに、管状器具の先端管部を水平方向に動かす必要がない。これにより、マニピュレーションシステムは、自動制御によるシステムの複雑化を抑制することができる。

望ましい態様として、前記管状器具に接続して、前記管状器具の外部から内部に前記微小対象物を吸引する、又は、前記管状器具の内部から外部に前記微小対象物を吐出するポンプ、をさらに備える。

望ましい態様として、前記コントローラは、前記位置検出部によって検出された前記微小対象物と前記先端管部との離隔距離を自動で検出する距離検出部、をさらに有し、前記制御部は、前記離隔距離が予め設定された値以下になると、前記位置検出部によって検出された前記微小対象物が前記管状器具の内部に移動するように前記ポンプを制御する。これによれば、マニピュレーションシステムは、微小対象物が管状器具の先端管部に近づくと、微小対象物を先端管部の内部に移動させることができる。

望ましい態様として、前記コントローラは、前記第１画像に基づいて、前記管状器具の内部に位置する前記微小対象物の個数を自動で検出する個数検出部、をさらに有する。これによれば、マニピュレーションシステムは、個数検出部の検出結果に基づいて、微小対象物の採取をやり直すことができる。

望ましい態様として、前記制御部は、前記個数検出部の検出結果が１個の場合は、前記管状器具の内部に位置する前記微小対象物が前記容器の第２領域に配置されるように前記第１駆動装置及び前記ポンプを自動で制御し、前記個数検出部の検出結果が２個以上の場合は、前記管状器具の内部に位置する前記微小対象物が前記容器の第１領域に配置されるように前記第１駆動装置及び前記ポンプを自動で制御する。これによれば、マニピュレーションシステムは、微小対象物をより確実に１個ずつ自動で採取することができる。

望ましい態様として、前記試料ステージの側方に配置された第２顕微鏡と、前記第２顕微鏡を介して前記管状器具を撮像する第２撮像装置と、をさらに備え、前記個数検出部は、前記第２撮像装置によって撮像される第２画像に基づいて、前記管状器具の内部に位置する前記微小対象物の個数を自動で検出する。これによれば、個数検出部は、第１画像と第２画像とに基づいて、管状器具の内部に位置する微小対象物の個数を自動で検出することができる。第２画像は第１画像とは異なる角度から撮像されるため、微小対象物の個数検出の信頼性を高めることができる。

望ましい態様として、前記容器は、基部と、前記基部の一方の面側に開口した複数の凹部と、を有し、前記凹部の開口端面の直径は前記微小対象物の直径よりも大きく、前記凹部の深さは前記微小対象物の直径以下である。これによれば、複数の凹部の各々に微小対象物を１個ずつ収容することが可能である。

望ましい態様として、前記容器の一方の面側に配置されるツールと、前記ツールを、前記基部の一方の面上で移動させる第３駆動装置と、をさらに備える。これにより、マニピュレーションシステムは、複数の微小対象物のうち、容器の凹部に収容されなかった余分な微小対象物を、容器の周縁部から外側へ排出することができる。

望ましい態様として、前記試料ステージの載置面に対して前記容器を自動で傾斜させる傾斜装置、をさらに備える。これによれば、マニピュレーションシステムは、容器の凹部に収容されなかった余分な微小対象物を、傾斜に沿って移動させて、容器の周縁部から外側へ排出することができる。

一態様に係る容器は、管状器具を用いて微小対象物を採取するマニピュレーションシステムで使用される容器であって、基部と、前記基部の一方の面側に開口した複数の凹部と、を有し、前記凹部の開口端面の直径は前記微小対象物の直径よりも大きく、前記凹部の深さは前記微小対象物の直径以下である。これによれば、複数の凹部の各々に微小対象物を１個ずつ収容することが可能である。したがって、微小対象物を１個ずつ採取することが可能である。

本発明によれば、微小対象物を１個ずつ採取することが可能なマニピュレーションシステム及び容器を提供することができる。

図１は、実施形態１に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す斜視図である。 図２は、図１に示すマニピュレーションシステムの一部を拡大して示す斜視図である。 図３は、実施形態１に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す模式図である。 図４は、実施形態１に係るマニピュレーションシステムの構成例を示すブロック図である。 図５は、検出部の構成例を示すブロック図である。 図６は、記憶部の構成例を示すブロック図である。 図７は、表示部の画面の一例を示す図である。 図８は、実施形態１に係る採取用ピペットの構成例を示す側面図である。 図９は、実施形態１に係る採取用ピペットの先端管部を拡大して示す図である。 図１０は、実施形態１に係るマニピュレーションシステムの動作シーケンスの一例を示すフローチャートである。 図１１は、容器に対する採取用ピペットの相対的な移動を模式的に示す断面図である。 図１２は、実施形態１に係る第１画像の一例を示す写真図である。 図１３は、実施形態１に係る第１画像の一例を示す写真図である。 図１４は、実施形態１に係る第１画像の一例を示す写真図である。 図１５は、実施形態１に係る第１画像と、第１画像を画像処理することより得られる拡大図と、拡大２値画像とを示す模式図である。 図１６は、実施形態１に係る第１画像と、第１画像を画像処理することより得られる拡大図と、拡大２値画像とを示す模式図である。 図１７は、実施形態１に係る第１画像と、第１画像を画像処理することより得られる拡大図と、拡大２値画像とを示す模式図である。 図１８は、実施形態１に係る第１画像と、第１画像を画像処理することより得られる拡大図と、拡大２値画像とを示す模式図である。 図１９は、実施形態２に係る容器の構成例を示す平面図である。 図２０は、実施形態２に係る容器と、採取用ピペット及び細胞を模式的に示す断面図である。 図２１は、実施形態２に係る容器に細胞が収容されている様子を示す写真図である。 図２２は、実施形態２に係るマニピュレーションシステムの構成例を模式的に示す断面図である。 図２３は、実施形態２の比較例１を模式的に示す断面図である。 図２４は、実施形態２の比較例２を模式的に示す断面図である。 図２５は、実施形態３に係る試料ステージの構成例を模式的に示す断面図である。 図２６は、実施形態４に係る試料ステージの構成例を模式的に示す断面図である。

以下、発明を実施するための形態（以下、実施形態という）につき図面を参照しつつ詳細に説明する。なお、下記の実施形態により本発明が限定されるものではない。また、下記実施形態における構成要素には、当業者が容易に想定できるもの、実質的に同一のもの、いわゆる均等の範囲のものが含まれる。さらに、下記実施形態で開示した構成要素は適宜組み合わせることが可能である。

（実施形態１）
図１は、実施形態１に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す斜視図である。図２は、図１に示すマニピュレーションシステムの一部を拡大して示す斜視図である。図３は、実施形態１に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す模式図である。図１から図３に示すマニピュレーションシステム１００は、容器３８に収容された複数個の微小対象物のうちから、所望の微小対象物を１個ずつ分取する装置である。微小対象物は、例えば細胞である。

図１から図３に示すように、マニピュレーションシステム１００は、基台１と、採取用ピペット１０と、ピペット保持部１５と、マニピュレータ２０と、試料ステージ３０と、第１撮像装置４５を有する第１顕微鏡ユニット４０と、コントローラ５０と、第２撮像装置６５を有する第２顕微鏡ユニット６０と、第３撮像装置７５と、ジョイスティック５７と、入力部５８と、表示部８０と、を備える。なお、本実施形態では、試料ステージ３０の載置面３０ａに平行な一方向をＸ軸方向とする。載置面３０ａに平行で、かつ、Ｘ軸方向と直交する方向をＹ軸方向とする。載置面３０ａの法線方向をＺ軸方向とする。例えば、載置面３０ａが鉛直方向と直交する水平面となるように、基台１の配置が調整されている。

採取用ピペット１０は、細胞を採取するための管状器具である。例えば、採取用ピペット１０は針状であり、その材質は例えばガラスである。採取用ピペット１０の先端には、細胞を採取するための開口部が設けられている。採取用ピペット１０の詳細は、後で図８及び図９を参照しながら説明する。

ピペット保持部１５は、採取用ピペット１０を保持するための管状器具である。ピペット保持部１５の材質は、例えばガラス又は金属である。ピペット保持部１５の一端は、採取用ピペット１０に連結している。また、ピペット保持部１５の他端は、マニピュレータ２０が有する電動マイクロポンプ２９に接続されている。ピペット保持部１５及び採取用ピペット１０の内部圧力は、電動マイクロポンプ２９から供給される圧力Ｐにより減圧又は増圧される。採取用ピペット１０の内部圧力が常圧よりも低いとき、採取用ピペット１０は先端の開口部から細胞を吸引して採取することができる。また、採取用ピペット１０の内部圧力が常圧よりも高いとき、採取用ピペット１０は、採取した細胞を採取用ピペット１０の先端の開口部から外部へ吐出（放出）することができる。ピペット保持部１５は、後述の連結部２８を介してマニピュレータ２０に連結されている。

マニピュレータ２０は、ピペット保持部１５及び採取用ピペット１０をＸ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向に移動させるための装置である。また、マニピュレータ２０は、第１顕微鏡ユニット４０をＸ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向に移動させるための装置でもある。 マニピュレータ２０は、Ｘ軸テーブル２１と、Ｙ軸テーブル２２と、Ｚ軸テーブル２３と、駆動装置２６、２７と、連結部２８、７１と、電動マイクロポンプ２９と、を備える。Ｘ軸テーブル２１は、駆動装置２６が駆動することによって、Ｘ軸方向に移動する。Ｙ軸テーブル２２は、駆動装置２６が駆動することによって、Ｙ軸方向に移動する。Ｚ軸テーブル２３は、駆動装置２７が駆動することによって、Ｚ軸方向に移動する。駆動装置２６、２７と、電動マイクロポンプ２９は、コントローラ５０に接続されている。

連結部２８は、ピペット保持部１５をマニピュレータ２０に連結している。また、連結部７１は、第１顕微鏡ユニット４０の鏡筒４１１をマニピュレータ２０に連結している。連結部２８、７１は、例えば金属製である。連結部２８、７１は、例えばＺ軸テーブル２３に取り付けられている。これにより、ピペット保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、Ｚ軸テーブル２３の移動にしたがって、Ｚ軸テーブル２３と同じ距離だけＺ軸方向に移動することができる。

また、マニピュレータ２０において、Ｚ軸テーブル２３はＹ軸テーブル２２上に取り付けられている。これにより、ピペット保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、Ｙ軸テーブル２２の移動にしたがって、Ｙ軸テーブル２２と同じ距離だけＹ軸方向に移動することができる。さらに、Ｙ軸テーブル２２はＸ軸テーブル２１上に取り付けられている。これにより、ピペット保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、Ｘ軸テーブル２１の移動にしたがって、Ｘ軸テーブル２１と同じ距離だけＸ軸方向に移動することができる。このように、ピペット保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、連結部２８、７１を介して、互いに固定されている。また、ピペット保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、マニピュレータ２０の動作にしたがって、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向に一体となって移動することができる。

試料ステージ３０は、容器３８を支持する。例えば、試料ステージ３０の載置面３０ａに容器３８が載置される。容器３８は、例えば、ディッシュ又はウェルプレートである。試料ステージ３０は、Ｘ軸ステージ３１と、Ｙ軸ステージ３２と、駆動装置３６と、を備える。Ｘ軸ステージ３１は、駆動装置３６が駆動することによって、Ｘ軸方向に移動する。Ｙ軸ステージ３２は、駆動装置３６が駆動することによって、Ｙ軸方向に移動する。Ｘ軸ステージ３１はＹ軸ステージ３２上に取り付けられている。駆動装置３６は、コントローラ５０に接続されている。

なお、図３では、試料ステージ３０の平面視による形状（以下、平面形状）が円形の場合を示しているが、試料ステージ３０の平面形状は円形に限定されず、例えば矩形でもよい。また、図３では、容器３８の平面形状が円形の場合を示しているが、容器３８の平面形状は円形に限定されない。図１に示すように、容器３８の平面形状は、例えば矩形でもよい。また、図１及び図３では、試料ステージ３０上に１個の容器３８が載置されている場合を示しているが、試料ステージ３０上に載置される容器３８の数は１個に限定されず複数個でもよい。

第１顕微鏡ユニット４０は、試料ステージ３０の上方に配置されている。第１顕微鏡ユニット４０は、第１顕微鏡４１と、第１撮像装置４５と、試料ステージ３０の載置面３０ａに向けて光を照射する光源（図示せず）とを有する。第１顕微鏡４１は、鏡筒４１１と、対物レンズ４１２と、駆動装置４１４とを有する。第１顕微鏡４１は、対物レンズ４１２が容器３８の上方に位置する実体顕微鏡である。対物レンズ４１２は、駆動装置４１４が駆動することによって、Ｚ軸方向に移動する。これにより、第１顕微鏡４１は、焦点位置を調節することができる。対物レンズ４１２は、所望の倍率に合わせて複数種類が用意されていてもよい。また、第１撮像装置４５は、例えば、ＣＭＯＳイメージセンサ又はＣＣＤイメージセンサ等の固体撮像素子を有する。第１撮像装置４５は、第１顕微鏡４１を介して、採取用ピペット１０の先端をＺ軸方向から撮像することができる。なお、第１顕微鏡ユニット４０は、図示しない接眼レンズを備えてもよい。

第２顕微鏡ユニット６０は、試料ステージ３０の側方に配置されている。第２顕微鏡ユニット６０は、第２顕微鏡６１と、第２撮像装置６５とを有する。第２顕微鏡６１は、鏡筒６１１と、対物レンズ６１２と、駆動装置６１３と、を有する。対物レンズ６１２は、駆動装置６１３が駆動することによって、Ｙ軸方向に移動する。これにより、第２顕微鏡６１は、焦点位置を調節することができる。第２撮像装置６５は、例えば、ＣＭＯＳイメージセンサ又はＣＣＤイメージセンサ等の固体撮像素子を有する。第２撮像装置６５は、第２顕微鏡６１を介して、採取用ピペット１０の先端をＹ軸方向から撮像することができる。第２顕微鏡ユニット６０は、固定具３を介して基台１に固定されている。

第３撮像装置７５は、固定具４を介して基台１に固定されている。固定具４は、Ｘ軸方向及びＹ軸方向に動くことができ、Ｚ軸方向に延伸することができる。これにより、第３撮像装置７５は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向とそれぞれ交差する、試料ステージ３０の斜め上方向から、試料ステージ３０側を撮像することができる。

入力部５８は、キーボードやタッチパネル等である。ジョイスティック５７及び入力部５８は、コントローラ５０に接続されている。オペレータは、ジョイスティック５７及び入力部５８を介して、コントローラ５０にコマンドを入力することができる。

次に、コントローラ５０の機能について、図４を参照して説明する。図４は、実施形態１に係るマニピュレーションシステムの構成例を示すブロック図である。コントローラ５０は、演算手段としてのＣＰＵ（中央演算処理装置）及び記憶手段としてのハードディスク、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）等のハードウェア資源を備える。

図４に示すように、コントローラ５０は、その機能として、画像入力部５１ａ、画像出力部５１ｂ、画像処理部５２、検出部５３、画像編集部５４、制御部５５及び記憶部５６を有する。画像入力部５１ａ、画像出力部５１ｂ、画像処理部５２、検出部５３、画像編集部５４及び制御部５５は、上記の演算手段により実現される。記憶部５６は、上記の記憶手段により実現される。コントローラ５０は、記憶部５６に格納されたプログラムに基づいて各種の演算を行い、演算結果にしたがって制御部５５が各種の制御を行うように駆動信号を出力する。

制御部５５は、第１顕微鏡ユニット４０の駆動装置４１４と、マニピュレータ２０の駆動装置２６、２７及び電動マイクロポンプ２９と、試料ステージ３０の駆動装置３６と、第２顕微鏡ユニット６０の駆動装置６１３とを制御する。制御部５５は、駆動装置４１４、２６、２７、３６、６１３に駆動信号Ｖｚ１、Ｖｘｙ２、Ｖｚ２、Ｖｘｙ３、Ｖｙ４（図３参照）をそれぞれ供給する。また、制御部５５は、電動マイクロポンプ２９に駆動信号Ｖｍｐ（図３参照）を供給する。なお、制御部５５は、必要に応じて設けられたドライバやアンプ等を介して、駆動信号Ｖｚ１、Ｖｘｙ２、Ｖｚ２、Ｖｘｙ３、Ｖｙ４、Ｖｍｐをそれぞれ供給してもよい。

第１撮像装置４５から出力される第１画像信号Ｖｐｉｘ１（図３参照）と、第２撮像装置６５から出力される第２画像信号Ｖｐｉｘ２（図３参照）と、第３撮像装置７５から出力される第３画像信号Ｖｐｉｘ３（図３参照）は、画像入力部５１ａにそれぞれ入力される。画像処理部５２は、画像入力部５１ａから第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３を受け取って、画像処理を行う。画像出力部５１ｂは、画像処理部５２で画像処理された画像情報を記憶部５６及び表示部８０へ出力する。

例えば、第１画像信号Ｖｐｉｘ１には、第１顕微鏡４１を通して第１撮像装置４５が撮像した第１画像と、その撮像時刻とが含まれている。第１画像は動画である。同様に、第２画像信号Ｖｐｉｘ２には、第２顕微鏡６１を通して第２撮像装置６５が撮像した第２画像と、その撮像時刻とが含まれている。第２画像も動画である。第３画像信号Ｖｐｉｘ３には、第３撮像装置７５が撮像した第３画像と、その撮像時刻とが含まれている。第３画像も動画である。

また、第１画像、第２画像及び第３画像は、それぞれカラー画像又はグレー画像である。グレー画像は、白色及び黒色と、白色と黒色の中間色である灰色を含む画像である。グレー画像は、灰色に複数の階調を有する。階調とは、色や明るさの濃淡の段階数のことである。

画像処理部５２は、細胞の検出を容易にするために、第１画像又は第２画像の少なくとも一方について、画像の拡大や２値化等の画像処理をする。画像の２値化とは、カラー画像又はグレー画像（以下、元画像）を、濃淡がなく、白色と黒色としかない２値画像（ｂｉｎａｒｙ ｉｍａｇｅ）に変換することである。画像処理部５２は、第１画像又は第２画像の少なくとも一方について、元画像を拡大した拡大画像や、元画像を２値化した２値画像を生成する。また、画像処理部５２は、元画像を拡大し、２値化した拡大２値画像を生成してもよい。画像処理部５２は、拡大画像、２値画像、拡大２値画像の少なくとも１種類以上を画像情報として、検出部５３と画像編集部５４とに出力する。

検出部５３は、画像処理部５２から画像情報を受け取り、受け取った画像情報に基づいて、細胞の位置や個数を自動で検出する。そして、検出部５３は検出結果を画像編集部５４及び制御部５５に出力する。

図５は、検出部の構成例を示すブロック図である。図５に示すように、検出部５３は、その機能として、位置検出部５３１と、距離検出部５３２と、個数検出部５３３と、を有する。位置検出部５３１は、画像処理部５２によって画像処理された第１画像又は第２画像に基づいて、細胞ｃｅ（後述の図７参照）の位置を自動で検出する。距離検出部５３２は、位置検出部５３１によって検出された細胞ｃｅと先端管部１０３の開口部１０３ａ（後述の図９参照）との離隔距離を自動で検出する。個数検出部５３３は、画像処理部５２によって画像処理された第１画像又は第２画像に基づいて、細胞ｃｅの個数を自動で検出する。画像処理部５２によって画像処理された画像として、例えば、拡大画像、２値画像及び拡大２値画像の少なくとも１種類以上が挙げられる。位置検出部５３１、距離検出部５３２及び個数検出部５３３の各検出結果は、画像編集部５４及び制御部５５にそれぞれ出力される。

画像編集部５４は、第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３を、撮像時刻に基づいて互いに関連付けして、編集画像信号Ｖｐｉｘ４を生成する。編集画像信号Ｖｐｉｘ４には、編集画像が含まれている。編集画像は、互いに同じ時刻に撮像された第１画像、第２画像及び第３画像を並べて表示する動画である。編集画像において、第１画像、第２画像及び第３画像はそれぞれ、元画像でもよいし、元画像を画像処理した拡大画像、２値画像又は拡大２値画像であってもよい。画像出力部５１ｂは、第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３及び編集画像信号Ｖｐｉｘ４を記憶部５６に出力する。

また、画像編集部５４は、検出部５３から細胞ｃｅの検出結果を受信する。検出部５３が細胞の位置を検出した場合、画像編集部５４は、その検出結果を編集画像に反映させてもよい。例えば、画像編集部５４は、画像処理部５２から受け取った拡大画像、２値画像又は拡大２値画像において、検出部５３が検出した細胞ｃｅの位置を矢印で自動で示したり、検出部５３が検出した細胞の位置を枠線で自動で囲んだりしてもよい。

図６は、記憶部の構成例を示すブロック図である。図６に示すように、記憶部５６は、その機能として、マニピュレーションシステム１００を動作させるためのプログラムを記憶したプログラム記憶部５６ａと、画像信号を記憶する画像記憶部５６ｂとを有する。画像記憶部５６ｂは、第１画像信号Ｖｐｉｘ１を記憶する第１画像記憶部５６１と、第２画像信号Ｖｐｉｘ２を記憶する第２画像記憶部５６２と、第３画像信号Ｖｐｉｘ３を記憶する第３画像記憶部５６３と、編集画像信号Ｖｐｉｘ４を記憶する編集画像記憶部５６４と、を有する。

画像出力部５１ｂは、第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３及び編集画像信号Ｖｐｉｘ４のうち、少なくとも１つ以上の画像信号を表示部８０に出力する。

表示部８０は、例えば液晶パネル等である。表示部８０は、コントローラ５０に接続されている。表示部８０は、種々の文字情報や画像等を画面に表示する。図７は、表示部の画面の一例を示す図である。図７は、表示部８０の画面８１に編集画像が表示されている場合を例示している。編集画像では、互いに同じタイミングで撮像された第１画像８１１、第２画像８１２、第３画像８１３が並んで配置されている。表示部８０は、編集画像をリアルタイム又はほぼリアルタイムで表示してもよいし、編集画像記憶部５６４に記憶されている編集画像を読み出して再生表示してもよい。

オペレータがジョイスティック５７又は入力部５８を操作することによって、画面８１に表示される画像を切り替えることが可能である。また、オペレータがジョイスティック５７又は入力部５８を操作することによって、画面８１に表示される編集画像（動画）を一時停止させることが可能である。また、プログラム記憶部５６ａ（図６参照）が記憶しているプログラムに基づいて、制御部５５（図４参照）が所定の画像を画面８１に自動で表示させたり、画面８１に表示される画像を自動で切り替えたりしてもよい。

また、画面８１に表示される画像は、編集画像に限定されることはなく、第１画像８１１、第２画像８１２又は第３画像８１３のみでもよい。また、画面に表示される画像は、元画像に限定されることはなく、画像処理部５２によって画像処理された画像（例えば、拡大画像、２値画像及び拡大２値画像の少なくとも１種以上）であってもよい。例えば、後述の図１５から図１８に示すように、画面８１に表示される画像は、第１画像８１１と、第１画像８１１の一部が拡大された拡大画像８１１１と、拡大画像８１１１が２値化された拡大２値画像８１１２と、であってもよい。図１５から図１８では、第１画像８１１と、拡大画像８１１１と、拡大２値画像８１１２とが並んで表示されている場合を示している。

図８は、実施形態１に係る採取用ピペットの構成例を示す側面図である。図８に示すように、採取用ピペット１０は、２段に屈曲した形状のガラス針である。具体的には、採取用ピペット１０は、平面視で、管状の中央管部１０１と、中央管部１０１の一端に接続する管状の後方管部１０２と、中央管部１０１の他端に接続する管状の先端管部１０３と、を有する。後方管部１０２は、ピペット保持部１５によって保持される側の部位である。先端管部１０３は、細胞等の微小対象物を採取する側の部位である。

中央管部１０１と後方管部１０２との間には第１屈曲部１０４が存在する。中央管部１０１と先端管部１０３との間には第２屈曲部１０５が存在する。中央管部１０１の長手方向と後方管部１０２の長手方向は互いに交差している。中央管部１０１の長手方向と先端管部１０３の長手方向も互いに交差している。後方管部１０２の長手方向と先端管部１０３の長手方向は互いに平行又はほぼ平行である。例えば、中央管部１０１の長手方向と後方管部１０２の長手方向とが成す鈍角の角度（以下、第１屈曲部１０４の屈曲角度）をθ１とする。中央管部１０１の長手方向と先端管部１０３の長手方向とが成す鈍角の角度（以下、第２屈曲部１０５の屈曲角度）をθ２とする。第１屈曲部１０４の屈曲角度θ１と第２屈曲部１０５の屈曲角度θ２との差の絶対値｜θ１－θ２｜は、０°以上５°未満である。

また、中央管部１０１の長手方向の長さをＬ１とし、後方管部１０２の長手方向の長さをＬ２とし、先端管部１０３の長手方向の長さをＬ３としたとき、Ｌ３＜Ｌ１、かつ、Ｌ３＜Ｌ２である。これによれば、採取用ピペット１０の先端管部である先端管部１０３を容器３８内に配置することが容易である。

中央管部１０１を、中央管部１０１の長手方向と直交する平面で切断した形状は円形である。同様に、後方管部１０２を、後方管部１０２の長手方向と直交する平面で切断した形状は円形である。先端管部１０３を、先端管部１０３の長手方向と直交する平面で切断した形状は円形である。後方管部１０２の外径をφ２１とし、先端管部１０３の外径をφ３１としたとき、φ２１＞φ３１である。また、第１管部の外径φ１１は、第１屈曲部１０４の側から第２屈曲部１０５の側に向かって小さくなっている。

例えば、中央管部１０１は、第１屈曲部１０４と第２屈曲部１０５との間に、外径が大きく変化する狭窄部１０６を有する。中央管部１０１において、狭窄部１０６と第１屈曲部１０４との間に位置する第１部位１０１ａよりも、狭窄部１０６と第２屈曲部１０５との間に位置する第２部位１０１ｂの方が、外径φ１１が小さい。また、第２部位１０１ｂの長手方向の長さＬ１’は、第３部位の長手方向の長さＬ３よりも長い。

図９は、実施形態１に係る採取用ピペットの先端管部を拡大して示す図である。図９に示すように、先端管部１０３の先端には開口部１０３ａが設けられている。開口部１０３ａと第２屈曲部１０５との間で、先端管部１０３の内径φ３２の大きさはほぼ一定である。採取用ピペット１０の採取対象である細胞ｃｅの直径をφｃｅとしたとき、φ３２はφｃｅよりも数μｍ程度大きいことが好ましい。これにより、採取用ピペット１０は、細胞ｃｅを先端管部１０３の内側に導入することができる。

次に、マニピュレーションシステムの動作について説明する。図１０は、実施形態１に係るマニピュレーションシステムの動作シーケンスの一例を示すフローチャートである。図１１は、容器に対する採取用ピペットの相対的な移動を模式的に示す断面図である。図１０に示す動作シーケンスでは、容器３８として、第１容器３８Ａ及び第２容器３８Ｂが試料ステージ３０の載置面３０ａに並んで載置されている場合を想定する。また、第１容器３８Ａは液体３９と複数個の細胞ｃｅとを収容し、第２容器３８Ｂは液体３９のみを収容している場合を想定する。この想定下で、マニピュレーションシステム１００が、第１容器３８Ａから第２容器３８Ｂに細胞ｃｅを分取する場合について説明する。

図１０のステップＳＴ１では、マニピュレーションシステム１００は、第１顕微鏡４１の焦点及び第２顕微鏡６１の焦点を採取用ピペット１０の先端管部１０３にそれぞれ自動で合わせる。例えば、オペレータはジョイスティック５７又は入力部５８（図３参照）を操作して、コントローラ５０（図３参照）に細胞ｃｅの自動分取を実行するように指示する。

この指示を受けて、コントローラ５０の制御部５５（図３参照）は、駆動装置４１４に駆動信号Ｖｚ１（図３参照）を出力して、対物レンズ４１２をＺ軸方向に動かす。これにより、第１顕微鏡ユニット４０は、第１顕微鏡４１の焦点を採取用ピペット１０の先端管部１０３に合わせる。また、制御部５５は、駆動装置６１３に駆動信号Ｖｙ４（図３参照）を出力して、対物レンズ６１２（図２参照）をＹ軸方向に動かす。これにより、第２顕微鏡ユニット６０は、第２顕微鏡６１の焦点を採取用ピペット１０の先端管部１０３に合わせる。

次に、マニピュレーションシステム１００は、第１顕微鏡４１の焦点を、第１容器３８Ａに収容されている細胞ｃｅに自動で合わせる。例えば、マニピュレーションシステム１００は、第１顕微鏡ユニット４０を第１容器３８Ａの底面に向けて下降させ、第１顕微鏡４１の焦点を複数の細胞ｃｅに自動で合わせる。上述したように、第１顕微鏡ユニット４０と、採取用ピペット１０を保持するピペット保持部１５とは、連結部２８、７１を介して互いに固定されている。このため、採取用ピペット１０も、第１顕微鏡ユニット４０と一体となって第１容器３８Ａの底面に向けて下降する。

図１２から図１４は、実施形態１に係る第１画像の一例を示す写真図である。詳しくは、図１２の第１画像８１１は、図１０のステップＳＴ１の様子を示している。図１３の第１画像８１１は、図１０のステップＳＴ２の様子を示している。図１４の第１画像８１１は、図１０のステップＳＴ３の様子を示している。なお、図１０のステップＳＴ１からＳＴ１１において、第１顕微鏡ユニット４０及び採取用ピペット１０の互いの位置関係は、Ｘ軸方向及びＹ軸方向では常に固定されている。このため、図１２から図１４の第１画像８１１では、採取用ピペット１０の先端管部１０３は同じ位置８１１ａにある。

図１２に示すように、マニピュレーションシステム１００は、第１顕微鏡４１の焦点を、採取用ピペット１０の先端管部１０３に合わせた状態で、細胞ｃｅにも自動で合わせる。第１顕微鏡ユニット４０及び採取用ピペット１０の下降は、制御部５５がマニピュレータ２０の駆動装置２７に駆動信号Ｖｚ２（図３参照）を出力することで実現される。図１１に示すように、ステップＳＴ１において、第１顕微鏡４１の焦点が細胞ｃｅに合うとき、採取用ピペット１０の先端管部１０３は第１容器３８Ａの内部に位置する。

次に、マニピュレーションシステム１００は、第１容器３８Ａにおける細胞ｃｅの検出を自動で行う（ステップＳＴ２）。例えば、検出部５３の位置検出部５３１（図５参照）は、第１画像８１１の予め設定された特定領域８１１ｂ内において、細胞ｃｅの検出を自動で行う。図１２から図１４に示すように、細胞ｃｅは液体３９よりも濃色に撮像される場合、位置検出部５３１は、第１画像８１１の色の濃淡に基づいて細胞ｃｅの位置を検出する。なお、ステップＳＴ２において、コントローラ５０の画像処理部５２（図４参照）は、細胞ｃｅの検出を容易にするために、第１画像８１１に２値化等の画像処理を行ってもよい。

次に、マニピュレーションシステム１００は、ステップＳＴ２において、細胞ｃｅが検出されたか否かを判断する（ステップＳＴ３）。例えば、第１画像８１１の特定領域８１１ｂ内で細胞ｃｅが１個以上検出された場合、位置検出部５３１は、細胞ｃｅが検出されたと判断する。第１画像８１１の特定領域８１１ｂ内で細胞ｃｅが１個も検出されない場合、位置検出部５３１は、細胞ｃｅは検出されないと判断する。図１３、図１４では、特定領域８１１ｂ内で最初に細胞ｃｅ１が検出され、次に細胞ｃｅ２が検出され、次に細胞ｃｅ３が検出された場合を示している。

特定領域８１１ｂ内で細胞ｃｅが１個以上検出されたと判断された場合（ステップＳＴ３；Ｙｅｓ）は、動作シーケンスはステップＳＴ４へ進む。また、特定領域８１１ｂ内で細胞ｃｅが１個も検出されないと判断された場合（ステップＳＴ３；Ｎｏ）は、動作シーケンスはステップＳＴ２へ戻る。

ステップＳＴ４では、マニピュレーションシステム１００は細胞ｃｅの採取を自動で行う。図１５から図１８は、実施形態１に係る第１画像と、第１画像を画像処理することより得られる拡大図と、拡大２値画像とを示す模式図である。詳しくは、図１５は、ステップＳＴ４の第１段階ＳＴ４Ａで撮影された第１画像８１１と、その拡大画像８１１１及び拡大２値画像８１１２を模式的に示している。図１６は、ステップＳＴ４の第２段階ＳＴ４Ｂで撮影された第１画像８１１と、その拡大画像８１１１及び拡大２値画像８１１２を模式的に示している。図１７は、ステップＳＴ４の第３段階ＳＴ４Ｃで撮影された第１画像８１１と、その拡大画像８１１１及び拡大２値画像８１１２を模式的に示している。図１８は、ステップＳＴ４の第４段階ＳＴ４Ｄで撮影された第１画像８１１と、その拡大画像８１１１及び拡大２値画像８１１２を模式的に示している。

例えば、コントローラ５０の制御部５５は、特定領域８１１ｂ内で検出された細胞ｃｅ１、ｃｅ２、ｃｅ３（図１３及び図１４参照）の中から、最初に検出された細胞ｃｅ１を選択する。次に、制御部５５は、採取用ピペット１０に対して、試料ステージ３０をＸ軸方向及びＹ軸方向の少なくとも一方向（以下、水平方向）に移動させる。これにより、図１５に示すように、制御部５５は、先端管部１０３の開口部１０３ａ（図９参照）を細胞ｃｅ１に近づけることができる。試料ステージ３０の水平方向の移動は、制御部５５が駆動装置３６に駆動信号Ｖｘｙ３（図３参照）を出力することで実現される。

次に、制御部５５は、採取用ピペット１０に細胞ｃｅ１を吸引させる。細胞ｃｅの吸引は、制御部５５がマニピュレータ２０の電動マイクロポンプ２９に駆動信号Ｖｍｐ（図３参照）を出力して電動マイクロポンプ２９を駆動させ、採取用ピペット１０の内部圧力を採取用ピペット１０の外部圧力よりも低くすることで実現される。採取用ピペット１０の内部圧力が外部圧力よりも低くなると、図１６に示すように、先端管部１０３の開口部１０３ａからその内部へ、細胞ｃｅ１が液体３９と共に吸引される。さらに、電動マイクロポンプ２９の駆動を続けると、図１６及び図１７に示すように、細胞ｃｅ１は、先端管部１０３の内部のさらに奥側へ移動する。

図１８に示すように、先端管部１０３の内部の特定領域８１１ｃに細胞ｃｅ１が到達したら、制御部５５は、電動マイクロポンプ２９に駆動信号Ｖｍｐを送信して細胞ｃｅ１の吸引を停止させる。細胞ｃｅ１の特定領域８１１ｃへの到達は、例えば、拡大２値画像８１１２に基づいて、位置検出部５３１（図５参照）が自動で検出する。

次に、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０の先端管部１０３の内部に位置する細胞ｃｅの個数を自動で検出する（ステップＳＴ５）。例えば、個数検出部５３３（図５参照）が、図１８に示す拡大２値画像８１１２に基づいて、特定領域８１１ｃに位置する細胞ｃｅの個数を自動で検出する。

次に、マニピュレーションシステム１００は、ステップＳＴ５で検出された細胞ｃｅの個数が１個か否かを判断する（ステップＳＴ６）。この判断は、例えば個数検出部５３３が行う。細胞ｃｅの個数が１個の場合（ステップＳＴ６；Ｙｅｓ）、つまり、特定領域８１１ｃに位置する細胞ｃｅが細胞ｃｅ１のみの場合は、動作シーケンスはステップＳＴ７へ進む。また、細胞ｃｅの個数が２個以上の場合（ステップＳＴ６；Ｎｏ）は、動作シーケンスはステップＳＴ１１へ進む。ステップＳＴ１１における動作は、後で説明する。

ステップＳＴ７では、マニピュレーションシステム１００は、先端管部１０３の内部に位置する細胞ｃｅの個数を再確認する。この再確認を、マニピュレーションシステム１００は、第１顕微鏡４１を通して撮像される第１画像８１１に基づいて行ってもよいが、第１顕微鏡４１ではなく、第２顕微鏡６１を通して撮像される第２画像８１２に基づいて行うことがより好ましい。

第２画像８１２に基づいて再確認を行う場合、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０を予め設定された位置まで上昇させる。採取用ピペット１０の上昇は、コントローラ５０がマニピュレータ２０の駆動装置２７に駆動信号Ｖｚ２（図３参照）を出力することで実現される。これにより、図１１に示すように、ステップＳＴ７では、採取用ピペット１０の先端管部１０３は、第１容器３８Ａの上方に位置することになる。この状態で、第２撮像装置６５は第２顕微鏡６１を通して第２画像８１２を撮像する。次に、画像処理部５２（図４参照）は、第２画像８１２を２値化して、第２画像８１２の２値画像を生成する。個数検出部５３３は、第２画像８１２の２値画像に基づいて、採取用ピペット１０の先端管部１０３の内部に位置する細胞ｃｅの個数を自動で検出する。

これにより、個数検出部５３３は、第１画像８１１に基づく確認（ステップＳＴ５）とは異なる角度で、先端管部１０３の内部をモニタすることができる。また、個数検出部５３３は、第１画像８１１に基づく確認（ステップＳＴ５）とは異なる範囲の領域で（例えば、特定領域８１１ｃよりも広い範囲で）、先端管部１０３の内部をモニタすることができる。このため、細胞ｃｅの個数検出の信頼性を高めることができる。

次に、マニピュレーションシステム１００は、ステップＳＴ７で検出された細胞ｃｅの個数が１個か否かを自動で判断する（ステップＳＴ８）。この判断は、例えば個数検出部５３３が行う。細胞ｃｅの個数が１個の場合（ステップＳＴ８；Ｙｅｓ）は、動作シーケンスはステップＳＴ９へ進む。また、細胞ｃｅの個数が２個以上の場合（ステップＳＴ８；Ｎｏ）は、動作シーケンスはステップＳＴ１１へ進む。

ステップＳＴ９では、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０の先端管部１０３の内部に位置する１個の細胞ｃｅ（ｃｅ１）を、第２容器３８Ｂに放出する。例えば、図１１に示すように、ステップＳＴ９の第１段階ＳＴ９Ａでは、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０の先端管部１０３を第１容器３８Ａの上方から第２容器３８Ｂの上方へ移動させる。採取用ピペット１０の移動は、コントローラ５０がマニピュレータ２０の駆動装置２６に駆動信号Ｖｘｙ２（図３参照）を出力することで実現される。また、採取用ピペット１０の移動は、試料ステージ３０に対して相対的でもよい。例えば、採取用ピペット１０の移動は、コントローラ５０が試料ステージ３０の駆動装置３６に駆動信号Ｖｘｙ３（図３参照）を出力することで実現してもよい。

次に、図１１に示すように、ステップＳＴ９の第２段階ＳＴ９Ｂでは、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０を第２容器３８Ｂの底面に向けて下降させ、先端管部１０３を第２容器３８Ｂの内側に移動させる。採取用ピペット１０の下降は、コントローラ５０がマニピュレータ２０の駆動装置２７に駆動信号Ｖｚ２（図３参照）を出力することで実現される。

次に、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０の先端管部１０３から第２容器３８Ｂに細胞ｃｅを放出する。細胞ｃｅの放出は、コントローラ５０がマニピュレータ２０の電動マイクロポンプ２９に駆動信号Ｖｍｐ（図３参照）を出力して電動マイクロポンプ２９を駆動させ、採取用ピペット１０の内部圧力を採取用ピペット１０の外部圧力よりも高くすることで実現される。採取用ピペット１０の内部圧力が外部圧力よりも高くなると、先端管部１０３の先端に設けられた開口部１０３ａ（図８参照）を介して、細胞ｃｅが液体３９と共に採取用ピペット１０の内部から放出される。

次に、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０を上昇させ、先端管部１０３を第２容器３８Ｂの外側へ移動させる。採取用ピペット１０の上昇は、コントローラ５０がマニピュレータ２０の駆動装置２７に駆動信号Ｖｚ２（図３参照）を出力することで実現される。

次に、マニピュレーションシステム１００は、細胞ｃｅの第１容器３８Ａから第２容器３８Ｂへの細胞ｃｅの分取を継続して行うか否かを判断する（ステップＳＴ１０）。この判断は、制御部５５（図４参照）が行う。制御部５５が細胞ｃｅの分取を継続すると判断する場合（ステップＳＴ１０；Ｙｅｓ）は、動作シーケンスはステップＳＴ２に戻る。また、制御部５５が細胞ｃｅの分取を継続しないと判断する場合（ステップＳＴ１０；Ｎｏ）は、動作シーケンスは終了する。

一方、ステップＳＴ１１では、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０の先端管部１０３の内部に位置する２個以上の細胞ｃｅを、第１容器３８Ａに放出する。例えば、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０を第１容器３８Ａの底面に向けて下降させ、先端管部１０３を第１容器３８Ａの内側に移動させる。そして、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０の内部に位置する２個以上の細胞ｃｅを、第１容器３８Ａに放出する。採取用ピペット１０の下降は、コントローラ５０がマニピュレータ２０の駆動装置２７に駆動信号Ｖｚ２（図３参照）を出力することで実現される。

以上説明したように、実施形態１に係るマニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０が取り付けられるマニピュレータ２０と、細胞ｃｅを収容するための容器３８が載置される試料ステージ３０と、試料ステージ３０の上方に配置される第１顕微鏡４１と、第１顕微鏡４１を介して第１画像８１１を撮像する第１撮像装置４５と、採取用ピペット１０に対して試料ステージ３０を相対的に移動させる駆動装置２６、３６と、コントローラ５０と、を備える。コントローラ５０は、第１画像８１１（例えば、第１画像８１１を拡大し、２値化した拡大２値画像８１１２）に基づいて、容器３８における細胞ｃｅの位置を自動で検出する位置検出部５３１と、位置検出部５３１によって検出された細胞ｃｅの位置に採取用ピペット１０の先端管部１０３が近づくように駆動装置３６を自動で制御する制御部５５と、を有する。

これによれば、マニピュレーションシステム１００は、第１画像８１１に基づいて細胞ｃｅの位置を自動で検出し、検出した位置に採取用ピペット１０の先端管部１０３が近づくように試料ステージ３０を自動で移動させることができる。これにより、マニピュレーションシステム１００は、細胞ｃｅを１個ずつ自動で採取することができる。

また、制御部５５は、試料ステージ３０を水平方向に移動させて、採取用ピペット１０の先端管部１０３に対して検出された細胞ｃｅを近づける。これによれば、採取用ピペット１０を水平方向に動かさずに、検出された細胞ｃｅを採取することができる。制御部５５は、検出された細胞ｃｅを採取するときに、採取用ピペット１０の先端管部１０３を水平方向に動かす必要がない。これにより、マニピュレーションシステム１００は、自動制御によるシステムの複雑化を抑制することができる。

（変形例）
なお、本実施形態では、マニピュレーションシステム１００が図１０の動作シーケンスを開始する前に、第１容器３８Ａに配置される複数の細胞ｃｅに蛍光標識が加えられてもよい。また、図１０のステップＳＴ２では、蛍光標識に反応した細胞ｃｅと、反応しない細胞ｃｅとの間で色の濃淡の違いが顕著となるように、画像処理部５２が第１画像８１１に２値化等の画像処理を行ってよい。これにより、マニピュレーションシステム１００は、複数の細胞ｃｅの中から（蛍光標識に反応した）所望の細胞ｃｅのみを自動で検出し、自動で分取することが容易となる。

（実施形態２）
図１９は、実施形態２に係る容器の構成例を示す平面図である。図２０は、実施形態２に係る容器と、採取用ピペット及び細胞を模式的に示す断面図である。なお、図２０における容器３８の断面は、図１９に示す平面図をＡ－Ａ’線で切断して拡大した断面である。図２１は、実施形態２に係る容器に細胞が収容されている様子を示す写真図である。

図１９及び図２０に示すように、容器３８は、基部３８１と、基部３８１の一方の面３８１ａ側に開口した複数の凹部３８２と、を有する。図１９に示すように、凹部３８２の平面形状は、例えば正円形である。図２０に示すように、凹部３８２の断面視による形状は、正円をその中心を通る直線で分割することにより得られる半円の形状である。凹部３８２の開口端面の直径Ｒ１は、収容の対象とする細胞ｃｅの直径φｃｅよりも大きい。また、基部３８１の一方の面３８１ａからの凹部３８２の深さｄ１は、細胞ｃｅの直径φｃｅ以下である。これにより、容器３８は、複数の凹部３８２の各々に細胞ｃｅを１個ずつ収容することができる。

また、深さｄ１≦直径φｃｅであるため、マニピュレーションシステム１００は、採取用ピペット１０の先端管部１０３を水平方向に平行又はほぼ平行にした状態で、先端管部１０３を凹部３８２内の細胞ｃｅに近接させることができる。これにより、マニピュレーションシステム１００は、先端管部１０３の内部に細胞ｃｅを容易に吸い込むことができる。なお、図２０では、深さｄ１よりも直径が大きい細胞ＣＥを点線で示している。

また、図１９に示すように、複数の凹部３８２は、Ｘ軸方向及びＹ軸方向にそれぞれ等間隔で並んでいる。このため、複数の凹部３８２に細胞ｃｅが１個ずつ収容されると、図２１に示すように、複数の細胞ｃｅはＸ軸方向及びＹ軸方向にそれぞれ整列した状態となる。

図２２は、実施形態２に係るマニピュレーションシステムの構成例を模式的に示す断面図である。実施形態２に係るマニピュレーションシステム２００は、実施形態１に係るマニピュレーションシステム１００（図３参照）が備える各種の装置と同様の装置を備える。また、図２２に示すように、マニピュレーションシステム２００は、容器３８の一方の面側に配置されるツール１１０と、ツール１１０を支持するツール保持部１５０と、ツール１１０及びツール保持部１５０を基部３８１の一方の面３８１ａ上で自動で移動させる駆動装置１２０と、をさらに備える。

図２２に示すように、ツール１１０は、基部３８１の一方の面３８１ａと接触している。この状態で、コントローラ５０の制御部５５（図４参照）は、駆動装置１２０に制御信号Ｖｘｙ５を出力して、ツール１１０を水平方向に移動させる。これにより、マニピュレーションシステム２００は、複数の細胞ｃｅのうち、容器３８の凹部３８２に収容されなかった余分な細胞ｃｅ１１を、容器３８の周縁部から外側へ排出することができる。

マニピュレーションシステム２００は、このツール１１０を用いた余分な細胞ｃｅ１１の排出を、例えば、図１０に示したステップＳＴ１を実行する前に行う。これにより、マニピュレーションシステム２００は、Ｘ軸方向及びＹ軸方向にそれぞれ整列した状態の細胞ｃｅのみを検出することができ（ステップＳＴ２）る。その結果、マニピュレーションシステム２００は、細胞ｃｅを１個ずつ採取することが容易となる（ステップＳＴ４）。

なお、マニピュレーションシステム２００は、容器３８の一方の面３８１ａ上でツール１１０を移動させるときに、一方の面３８１ａ上に液体を自動で流すようにしてもよい。これによれば、ツール１１０と一方の面３８１ａとの接触抵抗を低減すると共に、余分な細胞ｃｅ１１を液体で流すことができる。このため、マニピュレーションシステム２００は、容器３８から余分な細胞ｃｅ１１をより円滑に排出することができる。

また、図２２では、ツール１１０がツール保持部１５０に保持されている場合を示しているが、本実施形態はこれに限定されない。本実施形態では、ツール１１０は、ピペット保持部１５（図３参照）に取り付けられてもよい。例えば、ツール１１０は、ピペット保持部１５に着脱可能であってもよい。この場合、マニピュレーションシステム２００は、ピペット保持部１５にツール１１０を自動で取り付け、取り付けたツール１１０を用いて余分な細胞ｃｅ１１の除去を行う。その後、マニピュレーションシステム２００は、ピペット保持部１５からツール１１０を自動で取り外す。ステップＳＴ１では、マニピュレーションシステム２００は、ピペット保持部１５に採取用ピペット１０を自動で取り付け、その後、焦点合わせを行えばよい。

以上説明したように、実施形態２に係るマニピュレーションシステム２００によれば、Ｘ軸方向及びＹ軸方向にそれぞれ整列した状態の細胞ｃｅのみを検出することができる。これにより、マニピュレーションシステム２００は、細胞ｃｅを１個ずつ採取することが容易となる。

（比較例）
図２３は、実施形態２の比較例１を模式的に示す断面図である。図２４は、実施形態２の比較例２を模式的に示す断面図である。図２３及び図２４に示すように、比較例１、２に係る容器３８’において、凹部３８２’の深さｄ１’は、細胞ｃｅの直径φｃｅよりも大きい。このため、比較例１、２に係る容器３８’では、１個の凹部３８２’内に複数個の細胞ｃｅが収容される可能性がある。また、深さｄ１’＞直径φｃｅであるため、図２３に示す比較例１では、凹部３８２’内に収容された細胞ｃｅに採取用ピペット１０’の先端管部１０３’を近づけることはできない。

図２４に示す比較例２では、先端管部１０３’が鉛直方向（Ｚ軸方向）に平行又はほぼ平行となるように採取用ピペット１０’が傾けて保持されている。または、比較例２では、採取用ピペット１０’の中央部から先端管部１０３’までが直線状に形成されている。
これにより、凹部３８２’内に先端管部１０３’を挿し込んで、細胞ｃｅに近つけることができる。しかし、この場合は、第１顕微鏡４１と細胞ｃｅとの間に先端管部１０３’が位置する。このため、第１顕微鏡４１（図１参照）から細胞ｃｅを観察しにくくなり、先端管部１０３’を細胞ｃｅに精度良く近つけることは難しい。

（実施形態３）
実施形態２では、複数の細胞ｃｅのうち、容器３８の凹部３８２に収容されなかった余分な細胞ｃｅ１１を、ツール１１０を用いて容器３８の外側へ排出することを説明した。
しかしながら、本実施形態において、余分な細胞ｃｅ１１の除去は、ツール１１０を用いる方法に限定されない。例えば、マニピュレーションシステムは、試料ステージ３０の載置面３０ａ（水平面）に対して容器３８を自動で傾斜させる傾斜装置を備えてもよい。これにより、余分な細胞ｃｅ１１を容器３８の外側へ排出するようにしてもよい。

図２５は、実施形態３に係る試料ステージの構成例を模式的に示す断面図である。図２５の上側の図は、圧電素子１３０に電圧が印加されていない状態を示している。図２５の下側の図は、圧電素子１３０に電圧Ｖｐｉｅが印加されている状態を示している。図２５に示すように、実施形態３に係る試料ステージ３０は、少なくとも１個以上の圧電素子１３０を有する。圧電素子１３０は、コントローラ５０（図４参照）に接続されており、コントローラ５０から電圧Ｖｐｉｅが印加されるようになっている。また、圧電素子１３０の第１端面１３０ａは、試料ステージ３０の載置面３０ａに露出している。

圧電素子１３０に電圧Ｖｐｉｅが加えられていないとき、圧電素子１３０の第１端面１３０ａは、試料ステージ３０の載置面３０ａと面一となっている。試料ステージ３０の載置面３０ａに対して、容器３８の一方の面３８１ａは平行となっている。

一方、圧電素子１３０に電圧Ｖｐｉｅが加えられているとき、圧電素子１３０の第１端面１３０ａは、試料ステージ３０の載置面３０ａから容器３８側に突き出る。このため、試料ステージ３０の載置面３０ａ（水平面）に対して、容器３８の一方の面３８１ａは傾斜する。これにより、複数の細胞ｃｅのうち、容器３８の凹部３８２に収容されなかった余分な細胞ｃｅ１１は、一方の面３８１ａ上を転がって容器３８の周縁部に移動し、容器３８の周縁部から外側へ排出される。

また、圧電素子１３０に加えられる電圧は、例えばパルス信号である。圧電素子１３０は、パルス信号の周期にしたがって伸縮する。また、圧電素子１３０が伸縮すると、試料ステージ３０も振動する。試料ステージ３０が振動することによって、余分な細胞ｃｅ１１は傾斜に沿って転がり、余分な細胞ｃｅ１１の移動が促される。これにより、例えば、容器３８の一方の面３８ａに液体を流さなくても、余分な細胞ｃｅ１１を容器３８から排出することができる。

（実施形態４）
図２６は、実施形態４に係る試料ステージの構成例を模式的に示す断面図である。図２６に示すように、実施形態４に係る試料ステージ３０は、少なくとも１個以上の振動子１４０を有する。例えば、振動子１４０は、試料ステージ３０の内部に配置されている。振動子１４０は、コントローラ５０（図４参照）に接続されており、コントローラ５０から電圧Ｖｖｉｂが供給されるようになっている。コントローラ５０が振動子１４０に電圧Ｖｖｉｂを供給すると、振動子１４０が振動し、その振動は試料ステージ３０に伝わる。試料ステージ３０が振動すると、余分な細胞ｃｅの移動が促される。このため、振動子１４０は、余分な細胞ｃｅ１１の排出に寄与することができる。

例えば、実施形態４は、実施形態３と組み合わせてもよい。すなわち、試料ステージ３０は、圧電素子１３０（図２５参照）と振動子１４０の両方を有してもよい。試料ステージ３０は、圧電素子１３０（図２５参照）と振動子１４０の両方によって振動する。このため、試料ステージ３０は、余分な細胞ｃｅ１１の傾斜に沿う移動をさらに促すことができる。

本実施形態では、細胞ｃｅ、ＣＥが本開示の「微小対象物」に対応し、採取用ピペットが本開示の「管状器具」に対応している。また、駆動装置２６、３６が本開示の「第１駆動装置」に対応し、駆動装置１２０が本開示の「第２駆動装置」に対応している。また、第１容器３８Ａが本開示の「容器の第１領域」に対応し、第２容器３８Ｂが本開示の「容器の第２領域」に対応している。また、圧電素子１３０が本開示の「傾斜装置」に対応している。

１ 基台
１０ 採取用ピペット
１５ ピペット保持部
２０ マニピュレータ
２６、２７、３６、１２０、４１４、６１３ 駆動装置
２８、７１ 連結部
２９ 電動マイクロポンプ
３０ 試料ステージ
３８ 容器
３８Ａ 第１容器
３８Ｂ 第２容器
４０ 第１顕微鏡ユニット
４１ 第１顕微鏡
４５ 第１撮像装置
６０ 第２顕微鏡ユニット
６１ 第２顕微鏡
６５ 第２撮像装置
７５ 第３撮像装置
８０ 表示部
１００ マニピュレーションシステム
１０３ 先端管部
１０３ａ 開口部
１１０ ツール
１３０ 圧電素子
１４０ 振動子
１５０ ツール保持部
８１１ 第１画像
８１２ 第２画像
８１３ 第３画像
８１１１ 拡大画像
８１１２ 拡大２値画像

Claims (10)

1. 管状器具を用いて微小対象物を採取するマニピュレーションシステムであって、
   中央管部と、前記中央管部の一端に接続する後方管部と、前記中央管部の他端に接続する先端管部と、を有し、前記先端管部の長手方向は、前記中央管部の長手方向と交差し、かつ前記後方管部の長手方向に平行である、前記管状器具と、
   前記管状器具が取り付けられるマニピュレータと、
   前記微小対象物を収容するための容器が載置される試料ステージと、
   前記試料ステージの上方に配置される第１顕微鏡と、
   前記第１顕微鏡を介して第１画像を撮像する第１撮像装置と、
   前記管状器具に対して前記試料ステージを相対的に移動させる第１駆動装置と、
   コントローラと、を備え、
   前記コントローラは、
   前記第１画像に基づいて、前記容器における前記微小対象物の位置を自動で検出する位置検出部と、
   前記位置検出部によって検出された前記微小対象物の位置に前記管状器具の前記先端管部が近づくように前記第１駆動装置を自動で制御する制御部と、を有し、
   前記位置検出部は、前記試料ステージの載置面に対して前記先端管部の長手方向を平行とした状態で前記先端管部の内部が撮像された前記第１画像において、前記先端管部の開口部近傍の先端領域を除いて、前記先端管部の内部であって前記中央管部の他端寄りに設定された特定領域に位置する前記微小対象物の数を自動で検出する、
   マニピュレーションシステム。
2. 前記制御部は、
   前記試料ステージを移動させて、前記先端管部の開口部に対して検出された前記微小対象物を近づける、請求項１に記載のマニピュレーションシステム。
3. 前記管状器具に接続して、前記管状器具の外部から内部に前記微小対象物を吸引する、又は、前記管状器具の内部から外部に前記微小対象物を吐出するポンプ、をさらに備える請求項１又は２に記載のマニピュレーションシステム。
4. 前記コントローラは、
   前記位置検出部によって検出された前記微小対象物と前記先端管部の開口部との離隔距離を自動で検出する距離検出部、をさらに有し、
   前記制御部は、
   前記離隔距離が予め設定された値以下になると、前記位置検出部によって検出された前記微小対象物が前記管状器具の内部に移動するように前記ポンプを制御する、請求項３に記載のマニピュレーションシステム。
5. 前記コントローラは、
   前記第１画像に基づいて、前記管状器具の内部に位置する前記微小対象物の個数を自動で検出する個数検出部、をさらに有する請求項４に記載のマニピュレーションシステム。
6. 前記制御部は、
   前記個数検出部の検出結果が１個の場合は、前記管状器具の内部に位置する前記微小対象物が前記容器の第２領域に配置されるように前記第１駆動装置及び前記ポンプを自動で制御し、
   前記個数検出部の検出結果が２個以上の場合は、前記管状器具の内部に位置する前記微小対象物が前記容器の第１領域に配置されるように前記第１駆動装置及び前記ポンプを自動で制御する、請求項５に記載のマニピュレーションシステム。
7. 前記試料ステージの側方に配置された第２顕微鏡と、
   前記第２顕微鏡を介して前記管状器具を撮像する第２撮像装置と、をさらに備え、
   前記個数検出部は、
   前記第２撮像装置によって撮像される第２画像に基づいて、前記特定領域に位置する前記微小対象物の個数を自動で検出する、請求項５又は６に記載のマニピュレーションシステム。
8. 前記容器は、
   基部と、
   前記基部の一方の面側に開口した複数の凹部と、を有し、
   前記凹部の開口端面の直径は前記微小対象物の直径よりも大きく、
   前記凹部の深さは前記微小対象物の直径以下である、請求項１から７のいずれか１項に記載のマニピュレーションシステム。
9. 前記容器の一方の面側に配置されるツールと、
   前記ツールを、前記基部の一方の面上で自動で移動させる第２駆動装置と、をさらに備える請求項８に記載のマニピュレーションシステム。
10. 前記試料ステージの載置面に対して前記容器を自動で傾斜させる傾斜装置、をさらに備える請求項１から９のいずれか１項に記載のマニピュレーションシステム。

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