JP6249945B2 - 上皮成長因子受容体(egfr)に対する抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、双方とも参照によって本明細書に組み入れられる米国特許仮出願番号61/504633(2011年7月5日出願)及び米国特許仮出願番号61/558945(2011年11月11日出願)の優先権の利益を主張する。
天然の免疫系は病原体の効率的な中和のために抗体を作るように進化してきた。免疫した動物から単離された天然の抗体調製物は、起源がポリクローナルであり、特定の抗原の1つ又はわずかなエピトープに拘束される個々の抗体に比べて免疫優勢を示す。抗腫瘍抗体は、それらが結合する腫瘍細胞の増殖を阻止し、又は殺傷することができ、高度に有効な癌治療剤として開発されている。抗腫瘍抗体の混合物は、混合物における個々の抗体によって達成されるよりも大きい腫瘍抑制効果を達成し得る。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2及び3の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:4、5及び6の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8及び9の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:10、11及び12の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14及び15の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:16、17及び18の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列;
から成る群から選択される。
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域
から成る群から選択される。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2及び3の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:4、5及び6の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8及び9の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:10、11及び12の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14及び15の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:16、17及び18の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体
から成る群から選択され、その際、組成物は、(a)と(b)、(a)と(c)、(b)と(c)又は(a)と(b)と(c)を含む。
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体
から成る群から選択され、その際、組成物は、(a)と(b)、(a)と(c)、(b)と(c)又は(a)と(b)と(c)を含む。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2及び3の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:4、5及び6の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8及び9の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:10、11及び12の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14及び15の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:16、17及び18の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体
を併用することを含み、(a)、(b)及び(c)は互いに2:2:1のモル比で併用される。
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体
を併用することを含み、(a)、(b)及び(c)は互いに2:2:1のモル比で併用される。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2及び3の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:4、5及び6の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8及び9の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:10、11及び12の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14及び15の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:16、17及び18の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体
を投与することを含み、(a)、(b)及び(c)は互いに2:2:1のモル比で対象に投与される。
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体
を併用することを含み、(a)、(b)及び(c)は互いに2:2:1のモル比で対象に投与される。
EGFRの細胞外ドメインに結合し、重鎖及び軽鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体であって、該重鎖及び軽鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3の配列が、
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2、及び3の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:4、5、及び6の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8、及び9の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:10、11、及び12の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14、及び15の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:16、17、及び18の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列
から成る群から選択される、モノクローナル抗体。
[本発明1002]
EGFRの細胞外ドメインに結合し、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体であって、該重鎖及び軽鎖の可変領域の配列が、
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域
から成る群から選択される、モノクローナル抗体。
[本発明1003]
100nMよりも良好なK D でEGFRに結合する、本発明1001又は1002のモノクローナル抗体。
[本発明1004]
10nMよりも良好なK D でEGFRに結合する、本発明1003のモノクローナル抗体。
[本発明1005]
1nMよりも良好なK D でEGFRに結合する本発明1003のモノクローナル抗体。
[本発明1006]
ヒト抗体である、本発明1001又は1002のモノクローナル抗体。
[本発明1007]
二重特異性抗体、免疫複合体、Fab、Fab'2、ScFv、アビマー、ナノボディ、及びドメイン抗体から成る群から選択される、本発明1001又は1002のモノクローナル抗体。
[本発明1008]
IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、及びIgEアイソタイプ抗体から成る群から選択される、本発明1001又は1002のモノクローナル抗体。
[本発明1009]
本発明1001又は1002のモノクローナル抗体と薬学上許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
[本発明1010]
容器の中に本発明1009の薬学的組成物を含むキット。
[本発明1011]
対象において癌を治療する方法であって、有効量の本発明1009の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む方法。
[本発明1012]
癌を治療するための本発明1001又は1002のモノクローナル抗体。
[本発明1013]
EGFRの細胞外ドメインに結合する2又は3種のモノクローナル抗体を含む組成物であって、該2又は3種のモノクローナル抗体が、
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2、及び3の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:4、5、及び6の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8、及び9の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:10、11、及び12の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14、及び15の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:16、17、及び18の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体
から成る群から選択され、
かつ、組成物が、(a)と(b)、(a)と(c)、(b)と(c)、又は(a)と(b)と(c)を含む、組成物。
[本発明1014]
EGFRの細胞外ドメインに結合する2又は3種のモノクローナル抗体を含む組成物であって、該2又は3種のモノクローナル抗体が、
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体
から成る群から選択され、
かつ、組成物が、(a)と(b)、(a)と(c)、(b)と(c)、又は(a)と(b)と(c)を含む、組成物。
[本発明1015]
モノクローナル抗体(a)、(b)、及び(c)のそれぞれが、100nMより良好なK D でEGFRに結合する、本発明1013又は1014の組成物。
[本発明1016]
モノクローナル抗体(a)、(b)、及び(c)のそれぞれが、10nMより良好なK D でEGFRに結合する、本発明1015の組成物。
[本発明1017]
モノクローナル抗体(a)、(b)、及び(c)のそれぞれが、1nMより良好なK D でEGFRに結合する、本発明1015の組成物。
[本発明1018]
モノクローナル抗体(a)、(b)、及び(c)のそれぞれが、ヒト抗体である、本発明1013又は1014の組成物。
[本発明1019]
モノクローナル抗体(a)、(b)、及び(c)の1以上が、二重特異性抗体、免疫複合体、Fab、Fab'2、ScFv、アビマー、ナノボディ、及びドメイン抗体から成る群から独立して選択される、本発明1013又は1014の組成物。
[本発明1020]
モノクローナル抗体(a)、(b)、及び(c)のそれぞれが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、及びIgEアイソタイプ抗体から成る群から独立して選択される、本発明1013又は1014の組成物。
[本発明1021]
薬学上許容可能なキャリアをさらに含む、本発明1013又は1014の組成物。
[本発明1022]
容器の中に本発明1021の組成物を含むキット。
[本発明1023]
対象において癌を治療する方法であって、有効量の本発明1021の組成物を対象に投与する段階を含む方法。
[本発明1024]
癌を治療するための本発明1013又は1014の組成物。
[本発明1025]
3つのモノクローナル抗EGFR抗体を含む組成物であって、該組成物が第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体を含み、(i)第1の抗体は、それぞれ、SEQ ID NO:1、2、及び3の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:4、5、及び6の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含み;(ii)第2の抗体は、それぞれ、SEQ ID NO:7、8、及び9の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:10、11、及び12の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含み;並びに(iii)第3の抗体は、それぞれ、SEQ ID NO:13、14、及び15の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:16、17、及び18の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含み、かつ、第1、第2、及び第3の抗体は互いに対して2:2:1のモル比で存在する、組成物。
[本発明1026]
3つのモノクローナル抗EGFR抗体を含む組成物であって、該組成物が第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体を含み、(i)第1の抗体は、SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含み;(ii)第2の抗体は、SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含み;並びに(iii)第3の抗体は、SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含み、かつ、第1、第2、及び第3の抗体は互いに対して2:2:1のモル比で存在する、組成物。
[本発明1027]
第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体のそれぞれが、100nMより良好なK D でEGFRに結合する、本発明1025又は1026の組成物。
[本発明1028]
第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体のそれぞれが、10nMより良好なK D でEGFRに結合する、本発明1027の組成物。
[本発明1029]
第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体のそれぞれが、1nMより良好なK D でEGFRに結合する、本発明1027の組成物。
[本発明1030]
第1の抗体が1×10 −9 M〜1.1×10 −11 Mの範囲でのK D でEGFRに結合し、第2の抗体が1×10 −9 M〜7.0×10 −11 Mの範囲でのK D でEGFRに結合し、かつ第3の抗体が1×10 −9 M〜3.6×10 −10 Mの範囲でのK D でEGFRに結合する、本発明1025又は1026の組成物。
[本発明1031]
第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体のそれぞれがヒト抗体である、本発明1025又は1026の組成物。
[本発明1032]
第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体の1以上が、二重特異性抗体、免疫複合体、Fab、Fab'2、ScFv、アビマー、ナノボディ、及びドメイン抗体から成る群から独立して選択される、本発明1025又は1026の組成物。
[本発明1033]
第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体のそれぞれが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、及びIgEアイソタイプ抗体から成る群から独立して選択される、本発明1025又は1026の組成物。
[本発明1034]
薬学上許容可能なキャリアをさらに含む、本発明1025又は1026の組成物。
[本発明1035]
無菌組成物である、本発明1034の組成物。
[本発明1036]
注射に好適である、本発明1034の組成物。
[本発明1037]
静脈内注射に好適な無菌組成物である、本発明1034の組成物。
[本発明1038]
容器内に本発明1034の組成物を含むキット。
[本発明1039]
対象において癌を治療する方法であって、有効量の本発明1034の組成物を対象に投与する段階を含む方法。
[本発明1040]
癌を治療するための本発明1025又は1026の組成物。
[本発明1041]
抗EGFR抗体組成物を調製する方法であって、該方法が、
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2、及び3の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:4、5、及び6の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8、及び9の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:10、11、及び12の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14、及び15の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:16、17、及び18の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体
を単一組成物中に組み合わせる段階を含み、
(a)、(b)、及び(c)が互いに対して2:2:1のモル比で組み合わせられる、方法。
[本発明1042]
抗EGFR抗体組成物を調製する方法であって、該方法が、
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体
を単一組成物中に組み合わせる段階を含み、
(a)、(b)、及び(c)が互いに対して2:2:1のモル比で組み合わせられる、方法。
[本発明1043]
抗EGFR抗体で対象を治療する方法であって、該方法が、
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2、及び3の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:4、5、及び6の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8、及び9の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:10、11、及び12の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14、及び15の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:16、17、及び18の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体
を対象に投与する段階を含み、
(a)、(b)、及び(c)が互いに対して2:2:1のモル比で対象に投与される、方法。
[本発明1044]
抗EGFR抗体で対象を治療する方法であって、該方法が
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体
を対象に投与する段階を含み、
(a)、(b)、及び(c)が互いに対して2:2:1のモル比で対象に投与される、方法。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から及びクレームから明らかであろう。
I.定義
用語「EGFR」、「ErbB1」、及び「EGF受容体」は本明細書では相互交換可能に使用され、ヒトのEGFRタンパク質を指す;UniProtKB/Swiss−Prot entry P00533を参照のこと。ヒトEGFRの細胞外ドメイン(EGFR−ECD)のアミノ酸配列は実施例1及びSEQ ID NO:33にて示される。
E12=E1+E2−E1×E2
に等しく、式中、E1は薬剤1による%阻害であり、E2は薬剤2による%阻害であり、E12は併用による予想された%阻害である。
実施例にてP1X、P2X及びP3Xと呼ばれる3つを含む新規の抗EGFRモノクローナル抗体が本明細書で開示される。P1X、P2X及びP3Xモノクローナル抗体は、PCT出願番号PCT/US2011/35238にて開示されたそれぞれca、cd及びchと呼ばれる元の抗体の親和性成熟した抗体である。元の抗体及び親和性成熟した抗体のCDRのアミノ酸配列を以下に示すが、親和性成熟した抗体における荷電したアミノ酸を太字で表し、下線を引いた。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2及び3の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:4、5及び6の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8及び9の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:10、11及び12の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14及び15の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:16、17及び18の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列;
から成る群から選択される。
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域
から成る群から選択される。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2及び3の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:4、5及び6の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8及び9の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:10、11及び12の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14及び15の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:16、17及び18の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
から成る群から選択され、その際、組成物は、(a)と(b)、(a)と(c)、(b)と(c)又は(a)と(b)と(c)を含む。
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体
から成る群から選択され、その際、組成物は、(a)と(b)、(a)と(c)、(b)と(c)又は(a)と(b)と(c)を含む。
(a)細胞に基づいたアッセイにて測定されるようなAKT又はERKのリン酸化、たとえば、EGFR依存性のAKT又はERKのリン酸化の阻害;
(b)EGFRを発現している細胞の増殖の阻害;
(c)EGFRへのEGFRリガンドの結合の阻害(たとえば、EGF、ヘパリン結合性のEGF様増殖因子(HB−EGF)、形質転換増殖因子(TGF)、エピゲン、エピレグリン、ベタセルリン、又はアンフィレグリンを含む1以上のリガンドのEGFRへの結合の阻害);
(d)EGFR二量化の阻害;
(e)細胞表面上のEGFRの下方調節(たとえば、受容体の内部移行及び再利用、及び/又は受容体の内部移行及び分解による);
(f)試験管内の腫瘍細胞の増殖の阻害;及び/又は
(g)生体内の腫瘍増殖の阻害
を含むが、これらに限定されない本明細書で開示されるような1以上の他の機能特性を示すことができる。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2及び3の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:4、5及び6の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8及び9の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:10、11及び12の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14及び15の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:16、17及び18の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体を組み合わせることを含み、(a)、(b)及び(c)は互いに2:2:1のモル比で組み合わせられる。
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を組み合わせることを含み、(a)、(b)及び(c)は互いに2:2:1のモル比で組み合わせられる。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2及び3の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:4、5及び6の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8及び9の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:10、11及び12の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14及び15の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列及びそれぞれ、SEQ ID NO:16、17及び18の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体を投与することを含み、(a)、(b)及び(c)は互いに2:2:1のモル比にて対象に投与される。
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を投与することを含み、(a)、(b)及び(c)は互いに2:2:1のモル比にて対象に投与される。
(i)モノクローナル抗体
本明細書で提供されるモノクローナル抗体は最も通常では、本明細書で開示されるVH及びVLの領域のアミノ酸配列に基づいて標準の組換えDNA法によって調製される。
本明細書での二重特異性抗体は、好ましくは重複しない又は競合しないエピトープに結合するEGFRについて少なくとも2つの結合特異性を含む。そのような二重特異性抗体は、追加の結合特異性、たとえば、第3のEGFR結合特異性及び/又は別のErbB受容体(たとえば、ErbB3)若しくは別の抗原についての特異性を含むことができる。二重特異性抗体は、完全長の抗体又は抗体断片(たとえば、F(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
本明細書で提供される免疫複合体は、本明細書で記載される抗体を別の治療剤に複合させることによって形成することができる。好適な剤には、たとえば、細胞傷害剤(たとえば、化学療法剤)、毒素(たとえば、細菌、真菌、植物又は動物が起源の酵素的に活性のある毒素又はその断片)、及び/又は放射性同位元素(たとえば、放射性複合体)が挙げられる。
抗体の作出に続いて、当該技術で周知の種々のアッセイを用いて、本明細書に記載されるような種々の特性について抗体をスクリーニングすることができる。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、薬学上許容可能なキャリアと一緒に製剤化された本明細書で開示される抗EGFRモノクローナル抗体1つ又はその組み合わせを含有する組成物、たとえば、薬学的組成物である。一実施形態では、組成物はEGFR上の異なるエピトープに結合する複数(たとえば、2又は3)の単離された抗体の組み合わせを含む。そのような抗体は好ましくは、たとえば、EGFRが介在するシグナル伝達のような特定のEGFRの活性又は機能を阻害することに関して相加的な又は相乗的な効果を有する。好まれる組成物は、無菌組成物、注射に好適な組成物、及び静脈内注射によるような所望の投与経路による注射に好適な無菌組成物である。
本明細書で開示される抗体及び組成物は、幅広い種々の治療及び診断の応用、特に腫瘍学の応用で使用することができる。従って、別の態様では、本明細書で提供されるのは、EGFRが介在する活性を阻害するのに有効な量にて本明細書で記載される1以上の抗体又は組成物を投与することによって対象におけるEGFR活性を阻害する方法である。治療することができる特定の治療適応には、たとえば、臓器又は組織、たとえば、皮膚、脳及び中枢神経系、頭頸部、食道、胃、結腸、直腸、肛門、肝臓、膵臓、胆管、胆嚢、肺又は気管、乳腺、卵巣、子宮、子宮頸部、膣、精巣、生殖細胞、前立腺、腎臓、尿管、膀胱、副腎、下垂体、甲状腺、骨、筋肉又はその他の結合組織の癌、白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられる。
一般に、以下の実施例では特に指示されない限り、化学、分子生物学、組換えDNA技術、免疫学(特に、たとえば、抗体技術)の従来の技法、及び組換え免疫グロブリン調製の標準的な技法を使用した。
以下に記載される実験で使用される細胞株はすべて国立癌研究所又はATCCから入手される。
細胞株
A431:上皮癌
DU145:前立腺癌
H1975:肺腺癌;非小細胞肺癌
HCC827:肺腺癌;非小細胞肺癌
mAbエピトープ結合のためにEGFR細胞外ドメイン(EGFR−ECD)の変異体を生成する。変異は、セツキシマブ(Li S. et al., Cancer Cell. 7: 301-311, 2005)及びH11(Spangler J. et al. PNAS. 107: 13252-13257, 2010)のエピトープ及びEGFR−ECD構造の構造解析(タンパク質データバンクID: 1NQL; Ferguson K.M. et al. Mol Cell. 11: 507-517, 2003)に基づいて設計した。本出願に含まれるタンパク質配列で言及されたようにアラニンに対して残基を変異させる。発現構築物のDNA合成は、DNA2.0(www.dna20.com)から商業的に入手され得る。その後のDNAのサブクローニング、293F細胞におけるタンパク質発現及びタンパク質の精製は従来の方法を用いて完了する。
リガンドが介在する腫瘍細胞のシグナル伝達の阻害は以下のように検討する:96穴組織培養プレートにてウェル当たり35,000個又はウェル半分当たり17,500個の密度にてA431又はDu145細胞を播き、抗生物質、2mMのL−グルタミン及び10%ウシ胎児血清(FBS)で補完したDMEM培地又はRPMI−1640培地にて37℃、5%二酸化炭素で24時間増殖させる。抗生物質及び2mMのL−グルタミンで補完した1%FBS培地にて37℃、5%二酸化炭素で約20時間、細胞を血清欠乏にする。次いで37℃、5%二酸化炭素にて、細胞を種々の濃度の抗EGFR抗体と共に2時間、事前インキュベートし、次いでヒトEGFリガンド(50ng/mL)(PeproTech、カタログ番号AF−100−15)によって10分間刺激する。細胞を氷冷PBSによって洗浄し、氷上で30分間インキュベートすることによって150mMのNaCl及びプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma、P714)で補完した50μLの氷冷溶解緩衝液(哺乳類タンパク質抽出溶解緩衝液(MPER−Pierce、#78505)にて溶解する。溶解物は直ちにELISAによってERK(EGFRの下流のエフェクター)及びEGFRのリン酸化について解析する、又は使用まで−80℃で凍結する。
ホスホ−EGFRサンドイッチELISAについては、96半穴GREINER高結合プレート(カタログ番号675077;ノースカロライナ州、モンローのGREINER BIO-ONE)を50μLのEGFR抗体(EGFR Ab−11、クローン:199.12、BSA及びアジドを含まず、Fisher Scientific、カタログ番号MS396P1ABX)によって被覆し、室温にて一晩インキュベートする。翌朝、BIOTEKプレート洗浄機にて100μL/ウェルのPBST(0.05%Tween−20)によってプレートを3回洗浄する。その後、PBS中2%BSAによって室温にて約1時間プレートをブロックする。BIOTEKプレート洗浄機にて100μL/ウェルのPBST(0.05%Tween−20)によってプレートを3回洗浄する。細胞溶解物(50μL)又は標準(pEGFRpY1068ELISAキット、R&D Systems、カタログ番号DYC3570)を50%溶解緩衝液と1%BSA/PBS(製造元の推奨に従って)にて希釈し、2つ組にてプレートに加え、室温で2時間、又は4℃で一晩、振盪しながらインキュベートする。次いでBIOTEKプレート洗浄機にて100μL/ウェルのPBST(0.05%Tween−20を含むPBS)によってプレートを3回洗浄する。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(pEGFR pY1068ELISAキット、R&D Systems、カタログ番号DYC3570)に結合し、2%BSA/PBSで希釈した検出抗体を約50μL加え、室温で約2時間インキュベートする。BIOTEKプレート洗浄機にて100μL/ウェルのPBST(0.05%Tween−20)によってプレートを3回洗浄する。約50μLのSUPERSIGNAL PICOELISA基質を加え、Envision(Perkin Elmer)プレートリーダーを用いてプレートを読み取る。データ解析については、2つ組試料を平均し、誤差バーを使用して2つの試料間の標準偏差を表す。GraphPad Prismソフトウエア(GraphPad Software社)を用い、4パラメータロジスティック方程式に対するデータの回帰を介して阻害曲線及び相当するIC50値を算出する。
KinExA機器(アイダホ州ボイジのSapidyne Instruments)を用いて組換えEGF受容体を伴った溶液にて抗体の親和性及び交差反応性を測定する。このアッセイで使用される材料は、KinExA3000機器及びソフトウエア(アイダホ州ボイジのSapidyne Instruments)、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)ビーズ(Sapidyne Instruments)、ヒト抗EGFR IgG、組換えヒトEGFR、Cy5結合ヤギ抗ヒトIgG(ペンシルベニア州ウエストグローブのJackson ImmunoResearch)、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)及びPBS中ウシ血清アルブミン(100mg/mL)である。
表面プラスモン共鳴アッセイは以下のように実施する:アミンのカップリングを用いて抗体又は抗原(300RU)のいずれかをCM5チップに不動化する。様々な濃度の抗体又は抗原を次いで注入し、不動化したタンパク質との会合及び解離を検討する。様々な注入の間で、好適な再生緩衝液(たとえば、グリシン、pH2.5)を用いてチップを再生する。方程式1を用いて解離相を適合させ、Koff(解離速度)を決定する。
Koffのこの値と方程式2を用いて会合相を適合させ、Kon(会合速度)及びKD(平衡定数)を決定する。
式中、Cは溶液における抗原又は抗体のいずれかを表し、Rmaxは飽和シグナルを表し、tは時間を表す。
上述のように表面プラスモン共鳴アッセイを用いてエピトープのビニングを実施する。抗体の1つをチップの表面に不動化する。次いで、組換えで発現させたヒトEGFR細胞外ドメイン(EGFR−ECD)を注入する。EGFR−ECDが、チップの表面に複合された抗体と会合するにつれて共鳴シグナルが増大する。3つのBin1、2及び3に属する抗体を順次注入する。抗体が注入した抗体と重複するエピトープに結合するのであれば、前の注入に比べてシグナルは変化しないであろう。抗体が重複しないエピトープに結合するのであれば、チップ上のシグナルは以前の注入よりも高いであろう。チップに複合された抗体は最終的に遊離のリガンドとして注入され、重複するエピトープとの結合の欠如を確認する。
KD値を決定するための細胞結合アッセイは以下のように実施する:3mLのトリプシン/EDTAによって37℃にて5分間、A431細胞を剥離する。トリプシン処理した細胞に直ちに完全DMEM(10mL)を加え、穏やかに再浮遊させ、Beckmanの卓上遠心機にて1100rpmで5分間遠心する。ml当たり2×106個の細胞の濃度で染色緩衝液(PBS+0.2%BSA+0.1%アジ化ナトリウム)に細胞を再浮遊し、50μL(1×105個)のアリコートを96穴タイタープレートに入れる。
細胞溶解物を調製するために、H1975細胞をトリプシン処理し、回収し、数え、ウェル当たり1×106個にて6穴ディッシュに入れ、一晩インキュベートして培養プレートに付着させる。rhEGF(Peprotech、カタログ番号100−15)による10分間の刺激の前に1μM濃度のP1X+P2X+P3X(P1X+P2X+P3X又はP1X、P2X&P3Xは2:2:1のモル比でのP1X、P2X及びP3Xの組み合わせを指す)で1、2、5及び24時間、事前処理する。哺乳類タンパク質抽出試薬(Pierce、カタログ番号78505)100μLによって細胞を溶解する。PhosSTOP(Roche、カタログ番号04906837001)及びプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Roche、カタログ番号04693124001)でタンパク質抽出試薬を補完する。試料緩衝液にて5分間煮沸することによってH1975の抽出物を変性させ、還元条件下に供し、SDS/PAGE4〜12%ポリアクリルアミドゲルを用いて200Vにて50分間電気泳動する。ニトロセルロース膜へのタンパク質の転移に続いて、Odysseyブロッキング緩衝液(LI−COR、カタログ番号927−400−00)と共に室温にて1時間インキュベートすることによって非特異的部位をブロックする。マウスモノクローナル抗EGFR(1F4標識tEGFR;Cell Signaling、カタログ番号2239);ウサギモノクローナル抗ホスホ44/42MAPK(Erk1/2、Thr202/Tyr204、D13.14.4E標識pERK;Cell Signaling、カタログ番号4370;ウサギモノクローナル抗ホスホAKT(Ser473、193H12;Cell Signaling、カタログ番号4058);ウサギモノクローナル抗ホスホ−c−Jun(Ser73、D47G9標識p−c−Jun;Cell Signaling、カタログ番号3270)及びウサギ抗PCNA(FL−261)(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号sc−7907)と共に必要に応じて膜をインキュベートする。一次抗体との一晩のインキュベートに続いて、適当なIRDye標識した二次抗体(IR800CWヤギ抗マウス(Odyssey、カタログ番号926−3210)又はIR800CWヤギ抗ウサギ(Odyssey、カタログ番号926−3211)と共に10分間、免疫ブロットをインキュベートし、SNAPi.d.,タンパク質検出システム(Millipore)を用いて膜を真空下に置く。LI−COR Odyssey赤外線画像解析システムを用いてバンドを検出し、Odysseyのソフトウエアを用いて解析する。
EGFRを発現している細胞の細胞増殖の阻害を試験管内にて以下のように調べる:ウェル当たり5,000個にて96穴組織培養プレートにHCC827及びH1975癌細胞を播き、抗生物質、2mMのL−グルタミン及び10%ウシ胎児血清(FCS)で補完したRPMI−1640にて37℃及び5%二酸化炭素で24時間増殖させる。次いで培地を、種々の濃度のP1X+P2X+P3X又はセツキシマブ(Bristol-Myers Squibb)の存在下で50ng/mLのEGF又は200ng/mLのAREG(アンフィレグリン、R&D Systems)で補完したRPMI−1640(抗生物質、2mMのL−グルタミン、1%FBSを伴う)に交換する。CellTiter−Glo(登録商標)(CTG)発光細胞生存アッセイ(Promega社、カタログ番号G7572)を製造元の指示書に従って使用して細胞の生存率を測定する。CTGアッセイは、代謝的に生きている細胞の指標である存在するATPの量に基づいて培養物における生存細胞の数を測定する。対照の処理には、50ng/mLのEGF又は200ng/mLのAREGの存在下(「+EGF」又は「+AREG」と呼ぶ)又は非存在下(「−EGF」又は「−AREG」と呼ぶ)にて抗生物質、2mMのL−グルタミン、1%FBSを伴うRPMI−1640で処理した細胞が含まれる。
P1X、P2X及びP3X nu/nuマウス(Charles River Labs)の組み合わせが細胞によって皮下に注入される。300mm3の平均サイズに達するまで得られた腫瘍を増殖させる。次いで、P1XとP2X及びP3Xとの組み合わせ、セツキシマブの指示された濃度、又はビヒクル対照としての同じ容積のPBSで投与を開始する。4日間隔で測定を行い、式 容積=π/6×(W×L2)を用いて腫瘍の容積を算出する。セツキシマブ及びP1X+P2X+P3Xの用量を標準化して均一な血清暴露を提供する。
単一の又は複数の抗体の存在下でEGFリガンドの結合を測定する細胞結合アッセイは以下のように実施する:5mLのトリプシン/EDTAによって37℃にて5分間、A431細胞を剥離する。トリプシン処理細胞に直ちに完全DMEM(10mL)を加え、穏やかに浮遊させ、Beckman卓上遠心機にて1200rpmで7分間遠心する。mL当たり3×105個の細胞の濃度で染色緩衝液(PBS+2%FBS+0.1%アジ化ナトリウム)に細胞を再浮遊し、100μL(3×104個)のアリコートを96穴タイタープレートに入れる。
元の抗体の親和性成熟を介して抗体P1X、P2X及びP3Xを生成した。元の各抗体、ca、cd及びchは同時係属特許出願、出願番号PCT/US2011/3528にて開示されている。エピトープのマッピング及びビニングの実験を行って元の各分子のようにP1X、P2X及びP3Xが同一の重複しないエピトープを共有することを明らかにした。
EGFRのECD(SEQ ID NO:33)
標準の組換えDNA技術を用いて太字アミノ酸の位置にて以下の置換変異体を作製し、以下の変異残基を持つBin1(B1)及びBin3(B3)エピトープ変異体を創った。
変異体
Bin1(B1)変異体残基
B1−7MT−Ala:Q408A、Q432M、H433E、K467A、K489A、I491A、N497A
Bin3(B3)変異体残基
B3−4MT:S380A、F381G、T382A、H383G
P1X、P2X及びP3XのEGFRに対する一価の親和性をKinExAによって測定した。データを表1で以下に示す。P1X、P2X及びP3Xの親和性はすべて0.4nMより良好であり、すべて元の分子に比べて改善されている。P1X(11pM)の親和性は元のBin1分子ca(145pM)よりも13.18倍良好である。P2X(70pM)の親和性は元のBin2分子cd(540pM)よりも7.71倍良好である。P3X(360pM)の親和性は元のBin1分子ch(757pM)よりも2.10倍良好である。
細胞結合アッセイを行ってモノクローナル抗体、P1X、P2X及びP3XがA431細胞上のEGFRに会合することができることを明らかにした(図3)。連続希釈した単一抗体と共にA431細胞を2時間インキュベートし、上記の方法論の節で記載したように定量フローサイトメトリーによって、結合した抗体の量を測定した。抗体の連続希釈で使用した濃度は表2にて以下に示す。表2における各特定の濃度値は若干の軽微な実験変動の影響下にあるので、所与の各特定の濃度は示された濃度のおよその値を示す(たとえば、表にて0.1nMとして示された濃度は約0.1nMの値を表す)ことを当業者は理解するであろう。
A431細胞を単一の抗体で処理し、EGF依存性のホスホ−EGFR活性を阻害する能力をホスホ−EGFR ELISAによって測定した。P1X及びP2Xはそれぞれ3.09nM及び4.19nMのIC50値にて用量依存性にホスホ−EGFR活性を強力に阻害するが、P3Xによる処理はホスホ−EGFRの部分的な阻害を引き出す(図4)。抗体の連続希釈に使用した濃度を表3にて以下に示す。表3における各特定の濃度値は若干の軽微な実験変動の影響下にあるので、所与の各特定の濃度は示された濃度のおよその値を示す(たとえば、表にて0.1nMとして示された濃度は約0.1nMの値を表す)ことを当業者は理解するであろう。
連続希釈した単一のP1X抗体又はca抗体でA431細胞を処理し、ホスホ−ERK ELISAによってホスホ−ERK阻害を測定した(図5A)。P1Xはホスホ−ERK活性の用量依存性の阻害を引き出したが、元の抗体caは部分的な阻害しか引き出さなかった。
連続希釈したP1XによってA431細胞を処理し、ホスホ−ERKの阻害をELISAによって測定した(図6A)。抗体の連続希釈に使用した濃度を表6にて以下に示す。表6における各特定の濃度値は若干の軽微な実験変動の影響下にあるので、所与の各特定の濃度は示された濃度のおよその値を示す(たとえば、表にて0.1nMとして示された濃度は約0.1nMの値を表す)ことを当業者は理解するであろう。
抗体P1X、P2X及びP3Xの連続希釈の2:2:1モル比の組み合わせ(このモル比でのこの組み合わせを「P1X+P2X+P3X」と呼ぶ)によってA431細胞を処理し、ホスホ−EGFR及びホスホ−ERKの阻害をELISAによって測定した(図7A)。抗体の連続希釈に使用した濃度を表10にて以下に示す。表10における各特定の濃度値は若干の軽微な実験変動の影響下にあるので、所与の各特定の濃度は示された濃度のおよその値を示す(たとえば、表にて0.1nMとして示された濃度は約0.1nMの値を表す)ことを当業者は理解するであろう。
上記の方法論の節で記載されたように、50ng/mLのrhEGF(PeproTech)による10分間の刺激に先立って1μMの合計抗体に等しいP1X+P2X+P3Xと共に細胞を2時間、予備インキュベートした。tEGFR、pERK、pAKT又はp−c−Junに対する抗体によって細胞溶解物の免疫ブロットを別々に探査し、負荷する対照PCNA及び対照の無処理細胞の溶解物に対してバンドの濃度測定を標準化した。P1X+P2X+P3X処理に応答したEGF受容体の下方調節を図8Aに示し、P1X+P2X+P3X処理に応答したpERK、pAKT及びp−c−Junのシグナル伝達の阻害を図8Bに示す。
上述の方法及びその軽微な変更によって試験管内での腫瘍細胞の増殖の阻害を解析した。非小細胞肺癌(NSCLC)株HCC827及びH1975を5000個/ウェルでウェルに入れ、0.1〜1μM(最終濃度)に及ぶ抗体の組み合わせによって処理した。図9A〜9Dは、代謝的に生きている細胞の指標である存在するATPの量に基づいて培養物における生存細胞の数を測定するCellTiter−Glo(登録商標)(CTG)発光細胞生存アッセイ(Promega社)を用いた細胞増殖の阻害を示す。図9A及び9Bは、EGFリガンドの存在下にて、セツキシマブ処理又はアッセイ培地のみ(1%FCS)ではそうではない、P1X+P2X+P3Xの濃度の範囲にわたるHCC827細胞及びH1975細胞の増殖の強力な阻害を示す。図9C及び9Dは、AREGリガンドの存在下にて、アッセイ培地のみ(1%FCS)ではそうではない、P1X+P2X+P3X及びセツキシマブ双方の濃度の範囲にわたるHCC827細胞及びH1975細胞の増殖の強力な阻害を示す。これらの結果は、高親和性(EGF)と低親和性(AREG)のリガンド双方に応答して試験管内での腫瘍細胞の増殖を阻害するP1X+P2X+P3Xの能力を明らかにしており、セツキシマブは低親和性(AREG)のリガンドで処理した細胞にて有効であるにすぎない。図9A〜Dにて示す実験のための抗体の連続希釈に使用した濃度を表12にて以下に示す。表12における各特定の濃度値は若干の軽微な実験変動の影響下にあるので、所与の各特定の濃度は示された濃度のおよその値を示す(たとえば、表にて0.1nMとして示された濃度は約0.1nMの値を表す)ことを当業者は理解するであろう。
H1975肺癌細胞の異種移植マウスモデルにて生体内でのP1X+P2X+P3Xの有効性を評価した。2×106個のNCI−H1975細胞をnu/nuマウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍が300mm3の平均サイズに達すると直ちに処理を開始した。ビヒクル対照(PBS);又は以下の成分濃度:マウス比の抗体トリオ−低いP1X=2.53mg/kg、P2X=7.26mg/kg及びP3X=0.66mg/kg若しくはマウス比の抗体トリオ−中程度のP1X=5.06mg/kg、P2X=14.52mg/kg及びP3X=1.33mg/kgにてマウス比の抗体トリオによって10匹の群を処理した。2日ごとにマウスを処理した。
P1X、P2X及びP3XがA431細胞上でのEGFリガンドとEGF受容体の相互作用に拮抗することができることを明らかにするために細胞結合アッセイを実施した。上記の方法の節で記載したように、1用量の単一抗体と共にA431細胞を1時間インキュベートし、その後連続希釈したビオチン/EGFリガンドとインキュベートし、結合したビオチン/EGFリガンドの量を定量フローサイトメトリーによって測定した。抗体の濃度は表13にて以下に示し、実施例3にて示した解析によって確定した細胞結合のほぼ飽和する濃度(およそのEC90濃度)を表す。ビオチン/EGFの連続希釈に使用した濃度を表14にて以下に示す。表13及び表14における値は若干の軽微な実験変動の影響下にあるので、所与の各特定の濃度は示された濃度のおよその値を示す(たとえば、表にて0.1nMとして示された濃度は約0.1nMの値を表す)。
モノクローナル抗体P1X、P2X及びP3Xの単一抗体及び複数抗体の組み合わせ並びに一価のFab断片P1XFab、P2XFab及びP3XFabの単一及び複数の組み合わせがA431細胞上にてEGFリガンドとEGF受容体の相互作用に拮抗することができる程度を確定するために細胞結合アッセイを実施した。上記の方法論の節で記載したように、1用量の抗体又はFabと共にA431細胞を1時間インキュベートし、その後連続希釈したビオチン/EGFリガンドとインキュベートし、結合したビオチン/EGFリガンドの量を定量フローサイトメトリーによって測定した。抗体及びFabの濃度は10nMだった。3つの抗体の組み合わせ(P1X+P2X+P3X)及び3つの抗体の組み合わせ(P1XFab+P2XFab+P3XFab)は2:2:1の比で製剤化し、10nMの合計濃度で投与した。ビオチン/EGFの連続希釈に使用した濃度を表14にて上記に示す。表14における各特定の濃度値は若干の軽微な実験変動の影響下にあるので、所与の各特定の濃度は示された濃度のおよその値を示す(たとえば、表にて0.1nMとして示された濃度は約0.1nMの値を表す)ことを当業者は理解するであろう。
連続希釈した、抗体P1X、P2X及びP3Xの2:2:1モル比での組み合わせ(P1X+P2X+P3X)又はFab、P1XFab、P2XFab及びP3XFabの2:2:1モル比での組み合わせ(このモル比でのこの組み合わせをP1XFab+P2XFab+P3XFabと呼ぶ)によってA431細胞を処理し、ホスホ−EGFR及びホスホ−ERKの阻害をELISAによって測定した。50ng/mL又は500ng/mLの濃度で投与されたrhEGF(PeproTech)と共に実験を行った。連続希釈に使用した濃度を表15にて以下に示す。表15における各特定の濃度値は若干の軽微な実験変動の影響下にあるので、所与の各特定の濃度は示された濃度のおよその値を示す(たとえば、表にて0.1nMとして示された濃度は約0.1nMの値を表す)ことを当業者は理解するであろう。
それぞれ50nM、100nM及び50nMに等しいP1X+P2X+P3X、P1XFab+P2XFab+P3XFab又はセツキシマブと共に2、6又は24時間、細胞を予備インキュベートした。IgG分子における2つの結合部位に対するFab分子における単一の結合部位に対応するためにFabの組み合わせは、P1X+P2X+P3X及びセツキシマブの2倍の量で投与した。上記の方法論の節で記載したように、膜EGFR(tEGFR)及び対照としてのPCNAハウスキーピングタンパク質に対する抗体によって細胞溶解物の免疫ブロットを探査した。処理に応答したEGF受容体の下方調節を図14に示す。結果は、P1X+P2X+P3Xによる処理は時間依存性のEGFRの注目すべき下方調節をもたらしたが、P1XFab+P2XFab+P3XFab又はセツキシマブによる処理は免疫ブロットの視覚的検査ではEGFRの注目すべき下方調節をもたらさなかった。
当業者は単なる日常の実験を用いて、本明細書に記載された特定の実施形態の多数の同等物を認識するであろうし、又は突き止めることができるであろう。そのような同等物は以下のクレームによって包含されるように意図される。複数の従属クレームにて開示される実施形態の任意の組み合わせは本開示の範囲内にあることが熟考される。
上文で引用された特許、同時係属特許出願及び特許公開はすべてその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
Claims (21)
- EGFRの細胞外ドメインに100nMよりも良好なKDで結合し、重鎖及び軽鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含むモノクローナル抗体であって、該重鎖及び軽鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3の配列が、
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2、及び3の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:4、5、及び6の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列;
(b)それぞれ、SEQ ID NO:7、8、及び9の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:10、11、及び12の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列;並びに
(c)それぞれ、SEQ ID NO:13、14、及び15の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:16、17、及び18の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列
から成る群から選択される、モノクローナル抗体。 - EGFRの細胞外ドメインに結合し、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含むモノクローナル抗体であって、該重鎖及び軽鎖の可変領域の配列が、
(a)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域配列;
(b)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域配列;並びに
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域配列
から成る群から選択される、モノクローナル抗体。 - 10nMよりも良好なKDでEGFRに結合するヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 1nMよりも良好なKDでEGFRに結合する請求項2または3に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体と薬学上許容可能なキャリアを含む組成物。
- 3つのモノクローナル抗EGFR抗体を含む組成物であって、該組成物が第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体を含み、(i)第1の抗体は、それぞれ、SEQ ID NO:1、2、及び3の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:4、5、及び6の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含み;(ii)第2の抗体は、それぞれ、SEQ ID NO:7、8、及び9の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:10、11、及び12の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含み;並びに(iii)第3の抗体は、それぞれ、SEQ ID NO:13、14、及び15の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列、並びにそれぞれ、SEQ ID NO:16、17、及び18の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含み、第1、第2、及び第3の抗体は、100nMよりも良好なKDでEGFRに結合するヒト抗体またはヒト化抗体であり、かつ互いに対して2:2:1のモル比で存在する、組成物。
- 3つのモノクローナル抗EGFR抗体を含む組成物であって、該組成物が第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体を含み、(i)第1の抗体は、SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:20を含む軽鎖可変領域配列を含み;(ii)第2の抗体は、SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域配列を含み;並びに(iii)第3の抗体は、SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域配列を含み、かつ、第1、第2、及び第3の抗体は互いに対して2:2:1のモル比で存在する、組成物。
- 第1の抗体が1×10−9M〜1.1×10−11Mの範囲でのKDでEGFRに結合し、第2の抗体が1×10−9M〜7.0×10−11Mの範囲でのKDでEGFRに結合し、かつ第3の抗体が1×10−9M〜3.6×10−10Mの範囲でのKDでEGFRに結合する、請求項6または7に記載の組成物。
- 第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体のそれぞれが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、及びIgEから成る群から独立して選択されるアイソタイプの抗体である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 第1の抗体と第2の抗体と第3の抗体のそれぞれが、IgG1アイソタイプ抗体である、請求項9に記載の組成物。
- 静脈内注射に好適な無菌組成物である、請求項5〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象における癌を治療するための、有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体または請求項5〜11のいずれか一項に記載の組成物を含む、薬学的組成物。
- 癌を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体または請求項5〜11のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 癌が、黒色腫、乳癌、卵巣癌、腎癌、消化器/結腸癌、肺癌、または前立腺癌である、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 癌が、黒色腫、乳癌、卵巣癌、腎癌、消化器/結腸癌、肺癌、または前立腺癌である、請求項13に記載の使用。
- 少なくとも1つの追加の抗癌剤と順次または同時に投与される、請求項13または15に記載の使用のためのモノクローナル抗体または組成物。
- 少なくとも1つの抗癌剤が、別表Aに記載される剤から選択される、請求項16に記載の使用のためのモノクローナル抗体または組成物。
- 少なくとも1つの抗癌剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、請求項17に記載の使用のためのモノクローナル抗体または組成物。
- 少なくとも1つの抗癌剤が、フルオロウラシル(5-FU)である、請求項17に記載の使用のためのモノクローナル抗体または組成物。
- EGFRの細胞外ドメインに結合し、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含むモノクローナル抗体であって、該重鎖及び軽鎖の可変領域の配列が、
(a)SEQ ID NO:19における重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:20における軽鎖可変領域配列;
(b)SEQ ID NO:21における重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:22における軽鎖可変領域配列;並びに
(c)SEQ ID NO:23における重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:24における軽鎖可変領域配列
から成る群から選択される、モノクローナル抗体。 - 3つのモノクローナル抗EGFR抗体を含む組成物であって、該組成物が第1のモノクローナル抗体と第2のモノクローナル抗体と第3のモノクローナル抗体を含み、(i)第1のモノクローナル抗体は、SEQ ID NO:19における重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:20における軽鎖可変領域配列を含み;(ii)第2のモノクローナル抗体は、SEQ ID NO:21における重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:22における軽鎖可変領域配列を含み;並びに(iii)第3のモノクローナル抗体は、SEQ ID NO:23における重鎖可変領域配列及びSEQ ID NO:24における軽鎖可変領域配列を含み、かつ、第1、第2、及び第3の抗体は互いに対して2:2:1のモル比で存在する、組成物。
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