JP6244363B2 - 有効成分を含有する製剤における担体材料としての水酸化炭酸マグネシウム - Google Patents
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Description
a)水酸化炭酸マグネシウムからなる少なくとも1種の多孔質担体を含み、さらに
b)1種以上の機能性物質を含む
ことを特徴とする、固形製剤によって達成される。
1.たとえば、有効成分が液体の形態、たとえばオイルとしての、水性溶媒もしくは有機溶媒に溶解された、または分散液もしくはエマルションとしての形態である場合、有効成分は、それを固体投与形態で使用する前に、まず、さらに加工できる粉末に変換されなければならない。
2.有効成分を極めて低用量で使用すべき場合、固体の医薬投与形態における均一な分布を確実にできる特定の対策を講じなければならない。対応する状況は、有効成分が非常に小さい粒子サイズで存在するため、さらなる打錠のために十分に安定した様式で、製剤のその他の構成物質と混合できない場合に当てはまる。したがって、一部の医薬は、それらの粒子サイズおよび粒子形態に起因して分離する傾向がある。
3.加えて、静電気現象も、均一性が不十分な有効成分の分布を引き起こす場合があり、同様に問題となる。
希釈剤またはフィラー、たとえば、ラクトース、セルロース、シリケートまたはケイ酸;
滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム;
可塑剤;
染料、たとえば、アゾ染料、有機もしくは無機顔料、または天然由来の染料;
安定剤、たとえば、酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド分解剤、フリーラジカル捕捉剤、保存剤、および微生物発生に対する安定剤;
芳香物質および香料;
固化防止剤;
崩壊促進補助剤(崩壊剤)
ならびに遅延剤(retardation agent)。
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム(albrazolam)、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン(a−mikacin)、アミロライド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウム塩酸塩、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブラート、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファトロキシル(cefatroxil)、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレギリン(celedilin)、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラニン酸(clavulaeic acid)、クロミプラミン(clomibramine)、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリシン酸(cromoglycinic acid)、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリ(eucalyptus globulus)、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ(gingko biloba)、グリベンクラミド、グリピジド、クロザピン、カンゾウ(glycyrrhiza glabra)、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、インスリン、イオヘキソール、イオパミドール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラバタロール(labatalone)、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リプラミン(lipramine)、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、マルチビタミンの混合物または組合せおよびミネラル塩、N−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンG、ペニシリンV、フェノバルビタール、フェノキシフィリン(phenoxifylline)、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンB、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロモクリプチン(promocriptine)、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンE、フォリン酸(volic acid)、ジドブジン。
例
下記の例を実施するため、下記の材料、設備、および測定方法を使用した:
方法:
1.かさ密度:DIN EN ISO60:1999(ドイツ語版)に準拠
− 「g/ml」で表示
2.タップ密度:DIN EN ISO787−11:1995(ドイツ語版)に準拠
− 「g/ml」で表示
3.BETに準拠して決定される表面積:評価および手順は文献「BET Surface Area by Nitrogen Absorption」S.Brunauerら著(Journal of American Chemical Society、60、9、1983)に準拠、機器:ASAP2420、Micromeritics Instrument Corporation(米国);窒素;サンプル重量:約3.0000g±5%;加熱:50℃(5時間);加熱速度3K/分;3つの決定値からの算術平均を表示
4.乾式分散でのレーザー回折による粒子サイズ決定:Scirocco2000分散ユニットを備えたMastersizer2000(Malvern Instruments Ltd.、英国)、1、2、および3barの逆圧で決定;フラウンホーファー評価;分散剤RI:1.000、オブスキュレーション限界:0.0〜10.0%、トレイタイプ:汎用、バックグラウンド時間:7500ミリ秒、測定時間:7500ミリ秒、手順はISO13320−1ならびに機器製造業者の技術マニュアルおよび仕様書の情報に準拠;体積%で表示
5.湿式分散でのレーザー回折による粒子サイズ決定:Hydro2000S湿式分散ユニットを備えたMastersizer2000(Malvern Instruments Ltd.、英国);分散媒 脱イオン水;分散剤RI:1.330;ポンプ速度:2000rpm;スターラー速度:2000rpm;超音波持続時間:1秒;超音波レベル:100%;トレイタイプ:汎用;バックグラウンド時間:7500ミリ秒;測定時間:7500ミリ秒;オブスキュレーション限界:10.0〜20.0%I;手順はISO13320−1ならびに機器製造業者の技術マニュアルおよび仕様書の情報に準拠;体積%で表示
6.篩塔による乾式篩分けによる粒子サイズ決定:Retsch AS200コントロール、Retsch(ドイツ);物質量:約110.00g;篩分け時間:30分;振幅強度:1mm;インターバル:5秒;DIN ISO3310に準拠した金網を備えた分析篩;メッシュ幅(μm):710、600、500、400、355、300、250、200、150、100、75、50、32;篩分級物あたりの量分布を、「サンプル重量に対する重量%」として表に示す:
7.混合物中のアスコルビン酸含量のヨードメトリーによる決定:手順は、チオ硫酸ナトリウムを使用したヨウ素溶液の力価決定ステップ、既知含量のアスコルビン酸標準物質に対する滴定による確認ステップ、アスコルビン酸を充填させていない担体(ブランク値)の滴定ステップ、および混合プロセスの前と後両方の調製された混合物中のアスコルビン酸含量の6重決定ステップ、ならびにその後の平均および標準偏差の計算ステップからなる
基本的手順は、専門文献、たとえばG.Jander、K.F.Jahr、H.Knoll「Massanalyse−Theorie und Praxis der klassischen und der elektrochemischen Titrierverfahren」[Volumetric Analysis−Theory and Practice of Classical and Electrochemical Titration Methods]、Verlag Walter de Gruyter、1973 ISBN 3 11 005934 7などにも記載されている
サンプル(サンプル重量は、混合物中のアスコルビン酸含量に依存する)を、100mlビーカーに導入し、約10mlの脱塩水に懸濁する。材料を、振盪しながらピストンピペットによって25%硫酸で慎重に溶解し、その後、1mlのヨウ化亜鉛デンプン溶液を加え、混合物を直ちに、ヨウ素溶液で、色が無色から青色に変化するまで滴定する。
化学物質:
− ヨウ素溶液0.05mol/l Merck KGaA(ドイツ)品番1.09099
− ヨウ化亜鉛デンプン溶液 Merck KGaA(ドイツ)品番1.05445
− 硫酸25% Merck KGaA(ドイツ)品番1.00716
− Ph Eur、BP、JP、USP、およびE300に準拠した純度のアスコルビン酸から得られた微細化アスコルビン酸(材料の下に記載の通り)
− アスコルビン酸標準物質として、アスコルビン酸、製品83568.290、VWR(ドイツ);Ph Eur、NF、USP
設備:
− タイトロプロセッサー682、Metrohm(スイス)
− Dosimat665、Metrohm(スイス)
− 20ml褐色ガラスビュレット、Metrohm(スイス)
− Ti stand703スターラー、Metrohm(スイス)
− Research5000ピストンピペット、Eppendorf(ドイツ)
8.混合物中のリボフラビン含量の分光光度法による決定:手順は、検量線の確立ステップ、既知含量のリボフラビン標準物質の光度測定による確認ステップ、リボフラビンを充填させていない担体(ブランク値)の光度測定ステップ、および混合プロセスの前と後両方の調製された混合物中のリボフラビン含量の6重決定ステップ、ならびにその後の平均および標準偏差の計算ステップからなる
サンプル(サンプル重量は、混合物中のリボフラビン含量に依存する)を、500ml褐色ガラスメスフラスコに導入し、5mlの脱塩水に懸濁し、次いで、5mlの2M水酸化ナトリウム溶液を加える。懸濁液を10分間振盪し、次いで、100mlの脱塩水および2.5mlの氷酢酸を連続して加え、混合物を再び短時間振盪し、500mlの標線まで脱塩水を加える。約70mlのこの黄色懸濁液を、3800rpmで3分間遠心分離する。20.0mlの上清を、200ml褐色ガラスメスフラスコにピペットで移し、3.5mlの14g/l酢酸ナトリウム溶液(品番1.06268)を加え、混合物に脱塩水を加えて200mlとする。この溶液を、光度計において444nmおよびセル厚1cmで、溶媒に対して測定する。
化学物質:
2M水酸化ナトリウム Merck KGaA(ドイツ)品番1.09136
− 氷酢酸 Merck KGaA(ドイツ)品番1.00063
− 酢酸ナトリウム Merck KGaA(ドイツ)品番1.06268
− Ph Eur、BP、USP、およびE504に準拠した純度のリボフラビンから得られた微細化リボフラビン(材料の下に記載の通り)
− リボフラビン標準物質として、リボフラビン Merck KGaA(ドイツ)品番500257、Ph Eur、BP、USP、E101
設備:
− Lambda35ダブルビーム光度計 Perkin Elmer(米国)
− Plastibrand makro 2.5mlディスポーザブルセル、Brand(ドイツ)品番759005
− 80ml遠沈管を備えたHeraeus Sepatech Minifuge T遠心分離機(ドイツ)
− Research5000ピストンピペット、Eppendorf(ドイツ)
− 20.0mlガラスホールピペット Hirschmann EM(ドイツ)
− Blaubrand褐色ガラスメスフラスコ、ISO1042に準拠、Brand(ドイツ)
使用した直接圧縮可能なDC水酸化炭酸マグネシウムおよびそれらの特性:
サンプルA:Parteck Mg DC重質水酸化炭酸マグネシウム Ph Eur、BP、USP、E504、Merck KGaA、Darmstadt(ドイツ)、品番1.02440、バッチ:K0076840
サンプルB:BP、USP、Ph Eur純度の、NutriMag MC DC重質炭酸マグネシウム、医薬品グレード、顆粒;CALMAGS GmbH、Luneburg(ドイツ);バッチ:308075060
かさ密度、タップ密度、BET表面積、BET細孔容積、湿式分散(水中)によるレーザー回折および塔式篩分けによる粒度分布に関する、サンプルAおよびBのさらなる特徴付け:
モデル有効成分の微細化アスコルビン酸:Ph Eur、BP、JP、USP、E300に準拠した純度を有する商業的に入手可能な粉末状のアスコルビン酸を、Hosokawa Alpine、Augsburg(ドイツ)製のAeroplexモデル200ASスパイラルジェットミルで、保護ガスとしての窒素下で粉砕;乾式分散でのレーザー回折によって測定された対象粒子サイズD(50)は、4μmから6μmの範囲である。
− 下記の表に使用した材料のより精密な粒度分布を示す。
− 下記の表に使用した材料のより精密な粒度分布を示す。
原理:
・それぞれの場合において、2%、5%、7%、10%、20%、および30%の微細化アスコルビン酸を2種のDC水酸化炭酸マグネシウムサンプルAおよびBとともに含む混合物を調製した。
・混合物の均質性を確証するため、これらの混合物の6つの異なる箇所でアスコルビン酸含量を決定した。
・相対標準偏差は、混合物の均質性の指標であり、積載能力の差についての結論を導くことができる。
手順:
それぞれの場合において、表に示された量の微細化アスコルビン酸を、250ml広口ガラスボトル(VWR Deutschland)中でDC水酸化炭酸マグネシウムサンプルAおよびBに加え、実験室用タンブルミキサー(Turbula T2A、Willy A.Bachofen、スイス)中で混合する。15分の混合時間の後、材料を、機械的負荷なしで1mmの篩に通し、その際に残ったあらゆる緩い凝集体を1枚の紙を使用して慎重に押し出して篩目に通す。その後、タンブルミキサーにおいてさらに15分間、混合を継続する。
結果:
サンプル重量によるアスコルビン酸の理論量(重量%)、アスコルビン酸の分析的決定に用いたサンプルの量(g)、6つの決定値の算術平均として実際に求められたアスコルビン酸の量(重量%)、およびこれらの決定値の相対標準偏差S(rel)(%)を、表において比較する。
例2:微細化アスコルビン酸とサンプルAおよびBの間の吸着力の比較調査
原理:
・それぞれの場合において、2種のサンプルAおよびBと、1%の微細化アスコルビン酸との混合物をそれぞれ調製し、これらの混合物の6つの異なる箇所でアスコルビン酸含量を決定することによって、それらの均質性を試験した。
・その後、これらの混合物に機械的負荷をかけ(タンピング体積計において2500回および20000回の衝撃で、ならびに塔式篩分け機において)、この負荷の後に、混合物の均質性を再試験した。
・機械的負荷の前後のアスコルビン酸含量の相対標準偏差のばらつきは、混合物の安定性の指標であり、したがって、アスコルビン酸粒子と担体粒子の間の結合力の指標でもある。
手順:
それぞれの場合において、148.5gのサンプルAまたはサンプルBを、1.5gの微細化アスコルビン酸とともに、500ml広口ガラスボトル(VWR Deutschland)中に量り分け、実験室用タンブルミキサー(Turbula T2A、Willy A.Bachofen、スイス)において混合する。15分の混合時間の後、材料を、機械的負荷なしで1mmの篩に通し、緩い凝集体が存在していれば、1枚の紙を使用して、慎重に押して篩目に通す。その後、タンブルミキサーにおいてさらに15分間、混合を継続する。混合の後、材料を、21×30cmの面積に可能な限り均一な層厚で広げ、サンプルを、6つの異なる箇所でそれらのアスコルビン酸含量について試験し、標準偏差を計算する。
a)タンピング体積計におけるタンピング負荷、Ph Eur第7版(7.02.主要部分の2011第1巻に記載の通り、2.9.34 Tapped densityに記載;430ページの図2.9.34−3に示されたタンピング体積計を、規定の落下高さ3±0.2mmの粉末サンプルに使用する。そこで規定されたタンピング動作の回数とは異なり、サンプルを、2500回の衝撃動作に供する。その後、材料を、21×30cmの面積に可能な限り均一な層厚で慎重に広げ、サンプルを、6つの異なる箇所でそれらのアスコルビン酸含量について試験し、標準偏差を計算する。
b)a)に記載の通り;ただし、負荷として20000回の衝撃動作に供する。
c)Retsch(ドイツ)製のモデルAS200コントロール「g」篩分け塔における機械的負荷:この目的のために、サンプルを、篩トレイ(200mm)上に広げ、1.5mmの振幅で60分間動かす(インターバルなし)。その後、篩トレイの様々な箇所で、6つのサンプルを直接採取し、アスコルビン酸含量を決定し、標準偏差を計算する。
結果:
表は、アスコルビン酸の分析的決定に用いたサンプルの量(サンプル重量)(g)、6つの決定値の算術平均として実際に求められたアスコルビン酸の量(重量%)、およびこれらの決定値の相対標準偏差S(rel)(%)を示す。機械的負荷の前と後両方の、すべての数字をリスト化する。
例3:タンブルミキサーにおける混合後の、サンプルAおよびBにおける様々な量の微細化リボフラビンの積載能力および均質性の決定
原理:
・それぞれの場合において、5%、10%、および20%の微細化リボフラビンを2種のDC水酸化炭酸マグネシウムサンプルAおよびBとともに含む、混合物を調製した。
・混合物の均質性を確立するため、これらの混合物の6つの異なる箇所でリボフラビン含量を決定した。
・相対標準偏差のばらつきは、混合物の均質性の指標であり、積載能力の差についての結論を導くことができる。
手順:
それぞれの場合において、表に示された量の微細化リボフラビンを、1000mlプラスチックボトル(VWR Deutschland)においてDC水酸化炭酸マグネシウムサンプルAおよびBに加え、実験室用タンブルミキサー(Turbula T2A、Willy A.Bachofen、スイス)において混合する。1分の混合時間の後、材料を、機械的負荷なしで1mmの篩に通し、緩い凝集体が存在していれば、1枚の紙を使用して、慎重に押して篩目に通す。その後、タンブルミキサーにおいてさらに1分間、混合を継続する。
結果:
表11において下記を互いに比較する:
a)サンプル重量によるリボフラビンの理論量(重量%)、
b)リボフラビンの分析的決定に用いたサンプルの量(mg)、
c)6つの決定値の算術平均として実際に求められたリボフラビンの量(重量%)、
および
d)これらの決定値の相対標準偏差S(rel)(%)。
例4:微細化リボフラビンとサンプルAおよびBの間の吸着力の比較調査
原理:
・それぞれの場合において、2種のサンプルAおよびBと、5%および10%の微細化リボフラビンとの混合物をそれぞれ調製し、これらの混合物の6つの異なる箇所でリボフラビン含量を決定することによって、それらの均質性を試験した。
・その後、塔式篩分け機において、これらの混合物に機械的負荷をかけ、この負荷の後に、混合物の均質性を再試験した。機械的負荷の前後のリボフラビン含量の相対標準偏差のばらつきは、混合物の安定性の指標であり、したがって、リボフラビン粒子と担体粒子の間の結合力の指標でもある。
手順:
例3の5%および10%の含量の混合したリボフラビンサンプルを、Retsch(ドイツ)製のモデルAS200コントロール「g」塔式篩分け機による機械的負荷に60分間供する。この目的のために、サンプルを、篩トレイ(200mm)上で、1.5mmの振幅でインターバルなしに動かす。その後、篩トレイの様々な箇所で、6つのサンプルを直接採取し、アスコルビン酸含量を決定し、標準偏差を計算する。
結果:
表は、リボフラビンの分析的決定に用いたサンプルの量(サンプル重量)(mg)、6つの決定値からの算術平均として実際に求められたリボフラビンの量(重量%)、およびこれらの決定値からの相対標準偏差S(rel.)(%)を示す。機械的負荷の前と後両方の、すべての数字をリスト化する。
Claims (12)
- a)粒径(レーザー、D 50 )が10から60μmの間の範囲であり、BET表面積が25から70m 2 /gの範囲であり、かさ密度が0.40から0.60g/mlの範囲であり、タップ密度が0.50から0.80g/mlの範囲である、直接圧縮可能な多孔質担体としての水酸化炭酸マグネシウム50から99.9重量%と、
b)粒子サイズ(レーザー、D 50 )が1から20μmである微細化された少なくとも1種の機能性成分50から0.1重量%と
からなる均質性を有する安定なオーダードミクスチャーを含むことを特徴とする、固形製剤。 - 医薬品有効成分、診断剤、栄養補助食品、化粧品、除草剤、殺菌剤、試薬、染料、食餌性ミネラル、触媒もしくは酵素、または微生物の分野からの機能性成分を含むことを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- 機械的負荷下でも混合物の顕著な均質性および安定性を有することにより区別される混合物であることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- 有効成分と、流動性向上剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、およびポリマーからなる群から選択される助剤とを含むことを特徴とする、請求項3に記載の製剤。
- 粉末または錠剤であることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- 医薬品有効成分が低用量で存在する粉末または錠剤であることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- 請求項1に記載の製剤を含有する固体形態の混合物。
- 請求項1に記載の製剤を含有する、有効成分を含有する錠剤、カプセル剤、散剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液または分散液。
- 請求項1に記載の製剤を含有する経口または経皮投与用の医薬製剤。
- 請求項1に記載の製剤を含有する、医薬用、化粧用、農業用または工業用組成物。
- 請求項1に記載の製剤を含有する栄養補助食品。
- 表面積の大きい多孔質水酸化炭酸マグネシウムからなる少なくとも1種の多孔質担体と、微細化粉末の形態の少なくとも1種の機能性物質とを、タンブルミキサー、スクリューコーンミキサー、強制ミキサー、撹拌ミキサー、高速ミキサー、および流動床ミキサーからなる群から選択されるミキサーで互いに激しく混合することを特徴とする、請求項1に記載の製剤の調製方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12006551 | 2012-09-18 | ||
EP12006551.1 | 2012-09-18 | ||
EP13000730.5 | 2013-02-13 | ||
EP13000730 | 2013-02-13 | ||
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