JP6177249B2 - Gdf8及び/又はアクチビンaに特異的に拮抗することによって筋肉量及び筋力を増加させる組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本発明は、抗原特異的結合タンパク質を含む組成物に関する。より具体的には、本発明は、GDF8特異的結合タンパク質及びアクチビンA特異的結合タンパク質を含む組成物を提供する。
本発明はまた、2つの異なる抗原特異的結合ドメインを含む抗原結合分子を含む。特に本発明は、GDF8特異的結合ドメイン及びアクチビンA特異的結合ドメインを含む抗原結合分子を含む。本明細書で使用される用語「抗原特異的結合ドメイン」は、(i)抗体分子の抗原結合フラグメント、(ii)特定の抗原と特異的に相互作用するペプチド(例えば、ペプチボディ)、及び/又は(iii)特定の抗原を特異的に結合する受容体のリガンド結合部分:を含む又はそれから成るポリペプチドを含む。例えば、本発明は、GDF8を特異的に結合する第1の重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)ペアを含む1つのアーム、及びアクチビンAを特異的に結合する第2のHCVR/LCVRペアを含む別のアームを備えた二重特異性抗体を含む。
本明細書で使用される用語「特異的に結合する」などは、抗原特異的結合タンパク質、又は抗原特異的結合ドメインが、500pM以下の解離定数(KD)で特徴付けられる特定の抗原との複合体を形成し、そして通常の試験条件下で他の無関係の抗原を結合しないことを意味する。「無関係の抗原」は、互いに95%より小さいアミノ酸同一性を有するタンパク質、ペプチド又はポリペプチドである。2つの分子が互いに特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当技術分野で周知であり、そして例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明との関連で使用される抗原特異的結合タンパク質又は抗原特異的結合ドメインは、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約500pMより小さい、約400pMより小さい、約300pMより小さい、約200pMより小さい、約100pMより小さい、約80pMより小さい、約70pMより小さい、約60pMより小さい、約50pMより小さい、約30pMより小さい、約20pMより小さい、約10pMより小さい、約5pMより小さい、約4pMより小さい、約2pMより小さい、約1pMより小さい、約0.5pMより小さい、約0.2pMより小さい、約0.1pM、又は約0.05pMより小さい、KDを備えた特定の抗原(例えば、GDF8、又はアクチビンA及び/又はAB)又はその部分を結合する分子を含む。
上に示したように、抗原特異的結合タンパク質は、抗体又は抗体の抗原結合フラグメントを含み又はそれから成ることができる。更に、2つの異なる抗原特異的結合ドメインを含む抗原結合分子の場合には、1つ又は両方の抗原特異的結合ドメインは、抗体の抗原結合フラグメントを含み又はそれから成ってよい。
本発明のある特定の実施態様では、GDF8特異的結合タンパク質、又はGDF8特異的結合ドメインは、抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントを含み又はそれから成る。抗GDF8抗体は、例えば、US特許番号6,096,506;7,320,789;7,261,893;7,807,159;7,888,486;7,635,760;7,632,499に;US特許出願公開番号2007/0178095;2010/0166764;2009/0148436;及び国際特許出願公開番号WO2010/070094に言及されている。抗GDF8抗体はまた、2011年5月25日に出願され、そしてUS2011/xxxxxxxとして公開された、US特許出願番号13/115,170に記載されていて、8D12、H4H1657N2、及びH4H1669Pと命名された抗体を含む。前述の特許又は刊行物のいずれかに言及され又は記載された抗GDF8抗体、又はその抗原結合フラグメントのいずれかは、そのような抗体及び/又は抗原結合フラグメントがGDF8を「特異的に結合する」限り、その発現は本明細書に規定されるように、本発明の関連で使用することができる。
本発明のある具体的な実施態様では、アクチビンA特異的結合タンパク質、又はアクチビンA特異的結合ドメインは、アクチビンAを特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含み又はそれから成る。ある実施態様では、アクチビンA特異的結合タンパク質は、βAサブユニットを特異的に結合する。βAサブユニットを特異的に結合する抗原特異的結合タンパク質は、アクチビンA(βA/βAホモ二量体)もアクチビンAB(βA/βBヘテロ二量体)も認識し得る。このように、本発明によれば、アクチビンA特異的結合タンパク質はアクチビンAもアクチビンAB(アクチビンBではない)も結合し得る。抗アクチビンA抗体は、例えば、米国特許出願公開番号2009/0234106に言及されている。特定の抗アクチビンA抗体は、「MAB3381」と命名され、そしてR&D Systems, Inc, Minneapolis, MNから市販されている。MAB3381はアクチビンA(ホモ二量体)並びにアクチビンAB(ヘテロ二量体)を特異的に結合する。前述の抗アクチビンA抗体、又はその抗原結合フラグメントのいずれかは、そのような抗体及び/又は抗原結合フラグメントが、本明細書で規定されるように、アクチビンA及び/又はアクチビンABを「特異的に結合する」限り、本発明の関連で使用することができる。
本発明は、GDF8特異的結合タンパク質及びアクチビンA特異的結合タンパク質を含む医薬組成物を含む。本発明はまた、GDF8特異的結合ドメイン及びアクチビンA特異的結合ドメインを含む抗原結合分子を含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、及び適切な移動、送達、耐性などをもたらす他の薬剤と一緒に製剤化される。多数の適切な製剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton PAに見出すことができる。適切な製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ジェリー剤、ワックス、オイル、脂質、ベシクル(LIPOFECTIN(商標)など)を含有する脂質(カチオン又はアニオン)、DNA複合体、無水吸収ペースト剤、水中油型及び油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、及びカーボワックスを含有する半固体混合物を含む。更なる適切な製剤はまた、Powell et al. “Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311に記載されている。
対象に投与することができる有効成分(例えば、抗GDF8抗体及び抗アクチビンA抗体)の量は、一般的に、治療的有効量である。本明細書で使用されるように、語句「治療的有効量」は、以下のパラメータの1つ又はそれ以上:体重、筋肉量(例えば、前脛骨筋[TA]筋肉量、腓腹筋[GA]筋肉量、大腿四頭筋[Quad]筋肉量など)、筋力/筋パワー、及び/又は筋機能、の検出可能な増加をもたらす抗原特異的結合タンパク質及び/又は抗原結合分子の用量を意味する。例えば、GDF8特異的結合タンパク質及び/又はアクチビンA特異的結合タンパク質の「治療的有効量」は、試験対象に投与されるとき、例えば本明細書で実施例1に示されるように、対照の処置された対象と比べて、少なくとも2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%又はそれ以上のTA又はGA筋肉量増加をもたらす、例えば、GDF8特異的結合タンパク質及び/又はアクチビンA特異的結合タンパク質の量を含む。
本発明は、個人の筋力/筋パワー及び/又は筋肉量及び/又は筋機能を増加させることにより、又はGDF8、及び/又はアクチビンA、及び/又はアクチビンABを特異的に結合することにより、そして他のActRIIBリガンドを結合させないで、代謝を有利に変えること(炭水化物、脂質及びタンパク質プロセシング)により、治癒、軽減又は改善することができる、容態又は苦痛を処置する方法を含む。例えば、本発明は、アクチビンA特異的結合タンパク質を対象に投与することにより、対象の筋力/筋パワー及び/又は筋肉量及び/又は筋機能を増加させる、又は対象の筋肉量又は筋力低下を特徴とする疾患又は障害を処置する方法を含む。本発明はまた、GDF8特異的結合タンパク質及びアクチビンA特異的結合タンパク質を対象に投与することにより、対象の筋力/筋パワー及び/又は筋肉量及び/又は筋機能を増加させる、又は対象の筋肉量又は筋力低下を特徴とする疾患又は障害を処置する方法を含む。本明細書に開示される又は記載されるGDF8特異的結合タンパク質及び/又はアクチビンA特異的結合タンパク質のいずれも、本発明のこれら態様の関連で使用することができる。例えば、本発明の治療方法は、抗GDF8抗体及び/又は抗アクチビンA抗体を対象に投与することを含む。
本発明は、複数の(例えば、3つ又はそれ以上の)ActRIIBリガンドを結合する分子の投与に伴う有害な副作用を引き起こすこと無しに、対象の筋力/筋パワー及び/又は筋肉量及び/又は筋機能を増加させる、又は対象の筋肉量又は筋力低下を特徴とする疾患又は障害を処置する方法を含む。例えば、ACE−031(Acceleron Pharma, Inc., Cambridge, MA)と呼ばれる臨床分子は、IgGFcドメイン(この分子は本明細書で「ActRIIB−Fc」ともいう)に融合されたActRIIBの細胞外部分からなる多量体である。ActRIIB−Fcは、GDF8並びに例えば、アクチビンA、アクチビンB、GDF11、BMP9、BMP10、及びTGFβなど他のActRIIBリガンドを結合し、そしてヒト患者に投与されるとき種々の有害な副作用を引き起こすことが知られている。意義深いことには、本発明者らは、GDF8及びアクチビンAを特異的に阻害すること(例えば、抗GDF8抗体及び抗アクチビンA抗体を投与することによって)が、一方でアクチビンB、GDF11、BMP9、BMP10、及びTGFβなどの他のActRIIBリガンドを阻害しないで、ActRIIB−Fcなどの非特異的アクチビン結合剤に伴う有害な副作用を引き起こすこと無しに、ActRIIB−Fcの投与によって認められるのと少なくとも同等の筋肉量増加をもたらすことを思いがけず発見した。
本発明のある実施態様によれば、本発明の組成物(例えば、GDF8特異的結合ドメイン及びアクチビンA特異的結合ドメインを含むGDF8及び/又はアクチビンA特異的結合タンパク質又は抗原結合分子を含む組成物)の複数回投与は、規定された時間経過にわたって対象に投与され得る。本発明のこの態様による方法は、本発明の組成物の複数回投与を対象に順次投与することを含む。本明細書で使用される、用語「順次投与すること」は、本発明の組成物の各用量が、対象に異なる時点、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週又は月)で区切られた異なる日に投与されることを意味する。本発明は、患者に本発明の組成物の初回用量を逐次的投与すること、続いて組成物の1つ又はそれ以上の二次用量を、そして場合により続いて組成物の1つ又はそれ以上の三次用量を投与することを含む方法を含む。
ActRIIB−Fcは、IgGFcドメインへの融合によって安定化されたActRIIB受容体の細胞外部分から成るGDF8アンタゴニストである。ActRIIB−Fcは、抗GDF8抗体よりも大きくマウスの筋肉量を増加させることが示されている。本発明者らは、ActRIIB−Fcの活性強化が、GDF8以外の更なるActRIIBを結合するその能力に因る可能性があるとの仮説を立てた。特に、アクチビンAのアンタゴニズムは、GDF8のアンタゴニズムに加えて、抗GDF8抗体単独で処置した動物に認められているものよりも骨格筋肉量のより大きい増加をもたらす可能性があることを提案した。それ故、本実施例は、GDF8及びアクチビンAの特異的阻害が、ActRIIB−Fcを用いて観察された増加と少なくとも同等である程度に骨格筋肉量を増加できるかどうかを、決定するためにデザインされた。
ActRIIB−Fcの投与によって誘導された骨格筋肥大の程度を、GDF8特異抗体、アクチビンA特異抗体、又は抗GDF8+抗アクチビンA抗体の組み合わせの投与効果と比較した。この実施例に使用したActRIIB−Fc構築物は、配列番号27のアミノ酸配列を有する。この実施例で使用した抗GDF8抗体は、H4H1657N2と命名された抗体である(表1参照)。この実施例で使用した抗アクチビンA抗体は、MAB3381(R&D Systems, Inc., Minneapolis, MNから入手可能)と命名された抗体である。アイソタイプ適合(hIgG4)抗体を陰性対照として使用した。
背景
ActRIIB−Fcは複数のActRIIBを結合し、そして顕著な副作用を引き起こす。本実施例は、ActRIIB−Fcと関連する有害な副作用が、あるActRIIBリガンド、即ちGDF8及び/又はアクチビンAだけに選択的に拮抗することによって回避することができることを実証した。特に、バイオマーカー、タンパク質発現研究、及びヒトにおけるActRIIB−Fc副作用に関係するように見える、インビボ赤血球特性(即ち、エンドグリンレベル上昇及び赤血球分布幅増加)は、ActRIIB−Fcで処置した動物だけに見られたが、抗GDF8抗体、抗アクチビンA抗体又は抗GDF8抗体及び抗アクチビンA抗体の組み合わせで処置した動物には見られなかった。このように、総合すると、下記の結果は、GDF8及び/又はアクチビンAの特異的アンタゴニズムは、アクチビンB、GDF11、BMP9、BMP10、及び/又はTGFβなどの他のActRIIBリガンドに拮抗すること無しに、ActRIIB−Fcと関連する望ましくない表現型をもたらさないことを示した。
実施例1(即ち、最初の週の間に[0日及び3日目に]2回10mg/kgの用量で、そして次の3週の間に[7日、14日及び21日目に]週1回)に記載の服薬スケジュールに従って、ActRIIB−Fc(配列番号27)、H4H1657N2(抗GDF8)、MAB3381(抗アクチビンA)、又はH4H1657N2+MAB3381の組み合わせで処置したマウスを用いて、血液学的研究を実施した。具体的には、ヘモグロビンレベル及び赤血球分布幅(RDW)(貧血などのある血液障害の指標)を、種々の薬剤で処置したマウスから採取した血液サンプルから測定した。RDW結果(アイソタイプ対照値に正規化した)を表3にまとめた。
前の実施例(実施例1)で示された結果は、抗GDF8+抗アクチビンA処置の組み合わせがActRIIB−Fc処置で観察されたものと少なくとも同等である筋肥大効果をもたらすことができることを示す。本実施例2は、RDW上昇及びエンドグリン発現上昇などのActRIIB−Fc処置の有害な副作用の指標が、抗GDF8、抗アクチビンA、又は抗GDF8+抗アクチビンA併用処置で観察されなかったことを示す。このように、本発明者らは驚くべきことに、GDF8特異的結合タンパク質、又はアクチビンA特異的結合タンパク質、又はGDF8特異的結合タンパク質及びアクチビンA特異的結合タンパク質の組み合わせでの処置が、ActRIIB−Fcによって引き起こされる有害な副作用を回避する、筋肉量及び筋力を増加させる非常に有効な方法をもたらすことを発見している。
GDF8アンタゴニスト及びアクチビンAアンタゴニストなどの筋肉量及び筋力を増加させるように機能する医薬品は、患者が手術を受けている(又は手術を受けようとする)設定において、例えば、関節置換又は修復などに対して、有用性を有する。そのように、筋肉量のレスキューを促進するために投与される薬剤は、創傷治癒などの術後回復の他の態様を理想的には干渉しないであろう。
Claims (20)
- GDF8特異的結合タンパク質及びアクチビンA特異的結合タンパク質を含む、筋肉量又は筋力を増加させるための組成物であって、
GDF8特異的結合タンパク質は、抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントであり、そしてアクチビンA特異的結合タンパク質は、抗アクチビンA抗体又はその抗原結合フラグメントであり、
抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号9を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)、及び配列番号13を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、組成物。 - 抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントのHCVRは、それぞれ配列番号10、配列番号11、及び配列番号12からなるHCDR1、HCDR2、およびHCDR3のアミノ酸配列を含み、及び抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントのLCVRは、それぞれ配列番号14、配列番号15、及び配列番号16からなるLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の筋肉量又は筋力を増加させるための組成物。
- GDF8特異的結合ドメイン及びアクチビンA特異的結合ドメインを含む抗原結合分子であって、
GDF8特異的結合ドメインは、重鎖可変領域(HCVR)及び軽鎖可変領域(LCVR)を含み、そしてアクチビンA特異的結合ドメインは、重鎖可変領域(HCVR)及び軽鎖可変領域(LCVR)を含み、
GDF8特異的結合ドメインのHCVRは、それぞれ配列番号10、配列番号11、及び配列番号12からなるHCDR1、HCDR2、およびHCDR3のアミノ酸配列を含み、及び抗GDF8特異的結合ドメインのLCVRは、それぞれ配列番号14、配列番号15、及び配列番号16からなるLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列を含む、
抗原結合分子。 - 抗原結合分子は二重特異性抗体である、請求項3に記載の抗原結合分子。
- 対象の筋肉量又は筋力を増加させるための薬剤の製造におけるGDF8特異的結合タンパク質及びアクチビンA特異的結合タンパク質の使用であって、
GDF8特異的結合タンパク質は、抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントであり、そしてアクチビンA特異的結合タンパク質は、抗アクチビンA抗体又はその抗原結合フラグメントであり、
抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号9を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)、及び配列番号13を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、
使用。 - 抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号10、配列番号11、及び配列番号12からなるHCDR1、HCDR2、およびHCDR3のアミノ酸配列、及びそれぞれ配列番号14、配列番号15、及び配列番号16からなるLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の使用。
- 対象の筋肉量又は筋力を増加させるための薬剤の製造における、GDF8特異的結合ドメイン及びアクチビンA特異的結合ドメインを含む、抗原結合分子の使用であって、
GDF8特異的結合ドメインは、重鎖可変領域(HCVR)及び軽鎖可変領域(LCVR)を含み、そしてアクチビンA特異的結合ドメインは、重鎖可変領域(HCVR)及び軽鎖可変領域(LCVR)を含み、
GDF8特異的結合ドメインのHCVRは、それぞれ配列番号10、配列番号11、及び配列番号12からなるHCDR1、HCDR2、およびHCDR3のアミノ酸配列を含み、及び抗GDF8特異的結合ドメインのLCVRは、それぞれ配列番号14、配列番号15、及び配列番号16からなるLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列を含む、
使用。 - 抗原結合分子は二重特異性抗体である、請求項7に記載の使用。
- 筋肉量又は筋力低下を特徴とする疾患及び障害を処置するための薬剤の製造における、GDF8特異的結合タンパク質及びアクチビンA特異的結合タンパク質の使用であって、
GDF8特異的結合タンパク質は、抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントであり、そしてアクチビンA特異的結合タンパク質は、抗アクチビンA抗体又はその抗原結合フラグメントであり、
抗GDF8抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号9を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)、及び配列番号13を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、
使用。 - 筋肉量又は筋力低下を特徴とする疾患及び障害が、サルコペニア、悪液質、筋損傷、筋肉消耗及び筋萎縮症、癌、肥満、糖尿病、関節炎、多発性硬化症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、骨粗鬆症、変形性関節症、骨減少症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 悪液質が、癌、慢性腎不全、又は慢性閉塞性肺疾患から選択される他の容態に特発するか又は続発する、請求項10に記載の使用。
- 筋肉消耗及び筋萎縮症が、廃用、固定化、ベッドでの安静、傷害、内科治療又は外科的
介入、人工呼吸、内科治療、又は外科的介入の必要によって、引き起こされる又はそれに伴う、請求項10に記載の使用。 - 内科治療又は外科的介入が、股関節骨折、人工股関節置換、又は膝関節置換から選択される、請求項12に記載の使用。
- メタボリックシンドロームが、糖尿病、肥満、栄養障害、臓器萎縮症、慢性閉塞性肺疾患、及び食欲不振からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
- 筋肉量又は筋力低下を特徴とする疾患及び障害を処置するための薬剤の製造における、GDF8特異的結合ドメイン及びアクチビンA特異的結合ドメインを含む抗原結合分子の使用であって、
GDF8特異的結合ドメインは、重鎖可変領域(HCVR)及び軽鎖可変領域(LCVR)を含み、そしてアクチビンA特異的結合ドメインは、重鎖可変領域(HCVR)及び軽鎖可変領域(LCVR)を含み、
GDF8特異的結合ドメインのHCVRは、それぞれ配列番号10、配列番号11、及び配列番号12からなるHCDR1、HCDR2、およびHCDR3のアミノ酸配列を含み、及び抗GDF8特異的結合ドメインのLCVRは、それぞれ配列番号14、配列番号15、及び配列番号16からなるLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列を含む、
使用。 - 筋肉量又は筋力低下を特徴とする疾患及び障害が、サルコペニア、悪液質、筋損傷、筋肉消耗及び筋萎縮症、癌、肥満、糖尿病、関節炎、多発性硬化症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、骨粗鬆症、変形性関節症、骨減少症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される、請求項15に記載の使用。
- 悪液質が、癌、慢性腎不全、又は慢性閉塞性肺疾患から選択される他の容態に特発するか又は続発する、請求項15に記載の使用。
- 筋肉消耗及び筋萎縮症が、廃用、固定化、ベッドでの安静、傷害、内科治療又は外科的介入、人工呼吸、内科治療、又は外科的介入の必要によって、引き起こされる又はそれに伴う、請求項15に記載の使用。
- 内科治療又は外科的介入が、股関節骨折、人工股関節置換、又は膝関節置換から選択される、請求項18に記載の使用。
- メタボリックシンドロームが、糖尿病、肥満、栄養障害、臓器萎縮症、慢性閉塞性肺疾患、及び食欲不振からなる群から選択される、請求項15に記載の使用。
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