JP6170060B2 - 新規アリール−キノリン誘導体 - Google Patents

新規アリール−キノリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP6170060B2
JP6170060B2 JP2014539306A JP2014539306A JP6170060B2 JP 6170060 B2 JP6170060 B2 JP 6170060B2 JP 2014539306 A JP2014539306 A JP 2014539306A JP 2014539306 A JP2014539306 A JP 2014539306A JP 6170060 B2 JP6170060 B2 JP 6170060B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chloro
quinoline
phenyl
carboxylic acid
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014539306A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014532681A (ja
Inventor
チェッカレッリ，シモーナ・エム
コンテ，オーレリア
キューネ，ホルガー
クーン，ベルント
ナイトハルト，ヴェルナー
オプスト・ザンダー，ウルリケ
ルドルフ，マルクス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2014532681A publication Critical patent/JP2014532681A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6170060B2 publication Critical patent/JP6170060B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

本発明は、哺乳動物の治療又は予防に有用な有機化合物、特に、リポジストロフィー、２型糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、特に、非アルコール性脂肪性肝炎、代謝症候群、肥満症、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防のための脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）４及び／又は５阻害剤、より特定には、ＦＡＢＰ４／５二重阻害剤に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006170060
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アミノ、アミノカルボニル又は置換アミノカルボニルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、置換アミノ及び置換アミノカルボニルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているが、但し、Ｒ１は、メチル又はエチルではなく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アミノ及び置換アミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、置換アミノは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−２−オキシド−４−イル、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン−３−イル、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、５−アルキルイソオキサゾール−３−オール−４−イル、５−シクロアルキルイソオキサゾール−３−オール−４−イル、フラザン−３−オール−４−イル、５−アルキルスルホニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−シクロアルキルスルホニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−アルキルスルホニルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−シクロアルキルスルホニルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−アルキルイソチアゾール−３−オール−４−イル、５−シクロアルキルイソチアゾール−３−オール−４−イル、［１，２，５］チアジアゾール−３−オール−４−イル、１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル、２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−スルファニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル、４−アルキル−ピラゾール−１−オール−５−イル、４−シクロアルキル−ピラゾール−１−オール−５−イル、４−アルキル−［１，２，３］トリアゾール−１−オール−５−イル、４−シクロアルキル−［１，２，３］トリアゾール−１−オール−５−イル、５−アルキル−イミダゾール−１−オール−２−イル、５−シクロアルキル−イミダゾール−１−オール−２−イル、４−アルキル−イミダゾール−１−オール−５−イル、４−シクロアルキル−イミダゾール−１−オール−５−イル、４−アルキル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、４，４−ジアルキル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、４−シクロアルキル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、４，４−ジシクロアルキル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、３−［１−ヒドロキシ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ピロリジン−２，４−ジオン−１−イル、３−［１−ヒドロキシ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−ピロリジン−２，４−ジオン−１−イル、５−メチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、５，５−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、５−シクロアルキル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、５，５−ジシクロアルキル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン−４−イル又は３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン−４−アミノであり；
ｎは、０又は１である］
で表される新規化合物であって、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素と異なり、そして、６−メトキシ−４−フェニル−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸及び４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボン酸を除く、該化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを提供する。
ＦＡＢＰ４（ａＰ２）及びＦＡＢＰ５（ｍａｌ１）は、脂肪酸結合タンパク質ファミリーのメンバーである。ＦＡＢＰは、水性の細胞質環境において脂肪酸のシャペロンとして作用し、かつ、細胞内コンパートメント間の移動を容易にする１４〜１５ＫＤａのタンパク質である。これまでに、このファミリーで組織特異的な発現パターンを有する少なくとも９種類のメンバーが同定されている。ＦＡＢＰ４は、主に脂肪組織及びマクロファージにおいて発現されるが、その他の細胞タイプにおいても発現される。一方で、ＦＡＢＰ５は、広範な組織及び器官において発現される。ＦＡＢＰは、脂肪酸の異なる細胞コンパートメントへの移動に関与しており、そのために、脂肪細胞における脂質貯蔵、ミトコンドリアにおける脂肪酸酸化、ＥＲシグナル伝達、脂肪酸依存性の遺伝子発現、細胞質酵素活性の調節、炎症反応のモジュレーション及びロイコトリエン合成などの重要な細胞機能に関係している。マウスにおいて血漿ＦＡＢＰ４は脂肪組織によって分泌され、肥満症において分泌はデレギュレーションされるが、抗体による血漿ＦＡＢＰ４のインビボ遮断によってインスリン感受性は改善される。
ヒトでは、いくつかの遺伝学的証拠から、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５が代謝性疾患においてある役割を担っていることが支持されている。遺伝子発現を５０％減少させるＦＡＢＰ４プロモーター（ＳＮＰ Ｔ−８７Ｃ）の突然変異は、心血管疾患（ＣＶＤ）及び２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）のリスクの低下と血漿トリグリセリド（ＴＧ）の低下と関連している。ＦＡＢＰ５遺伝子の２つの突然変異−１つは、５’ＵＴＲ（ｒｓ４５４５５０）の突然変異、１つは、プロモーター（ｎＳＮＰ）の突然変異は、それぞれ、Ｔ２Ｄの増加（ＯＲ ４．２４）及びリスクの減少（ＯＲ ０．４８）と関連する。また、アテローム性動脈硬化プラークのマクロファージのＦＡＢＰ４タンパク質及びｍＲＮＡレベルが、プラークの不安定性及びＣＶ死と関連していることが示された。最後に、多くの刊行物で、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の血漿レベルと代謝性疾患の重症度との間に関連性があることが報告されている。ＦＡＢＰ４の血漿レベルの上昇は、アテローム性脂質異常症、内皮機能の低下、内膜中膜（ＩＭ）厚の増加、代謝症候群、肥満症及びインスリン抵抗性ＩＲと関連している。ＦＡＢＰ５の血漿レベルの上昇は、代謝症候群と関連している。
マウスの遺伝学的及び薬理学的研究は、ヒトでの証拠を概ね裏付けている。ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の機能喪失が、インスリン感受性を改善し、グルコースを低下させ、そして、アテローム性動脈硬化症を防ぐことが実証された。高脂肪食を与えたＦＡＢＰ４ノックアウトマウスは、脂肪中のＦＡＢＰ５の代償性アップレギュレーションによって調節されて代謝が改善した。高脂肪（ＨＦ）食を与えたＦＡＢＰ５遺伝子欠失マウスは体重が減少し、グルコース及びインスリン耐性が改善した。ＦＡＢＰ４／ＦＡＢＰ５二重ノックアウトマウスは、高血糖、インスリン抵抗性及び肝臓脂肪変性を強く予防した。また、ＡｐｏＥ欠損背景では、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の欠失は、アテローム性動脈硬化症の発症を高度に予防し、寿命を延ばした。特異的なＦＡＢＰ４阻害剤（ＢＭＳ３０９４０３）は、ｏｂ／ｏｂマウスでのクランプ研究において、肝臓のグルコース産生の低下、筋肉及び脂肪におけるグルコースの取り込みの増加ならびに肝臓脂肪変性の低下を示したが、体重及びエネルギー消費に変化は認められなかった。また、ＡｐｏＥ ＫＯマウスにおいて、アテローム性動脈硬化プラークの形成が減少したことが示された。ＦＡＢＰ４／５二重阻害剤（J. Lipid Res. 2011, 52, 646に記載される化合物３）は、ＨＦ食が与えられたマウスにおいて、血漿トリグリセリド及び遊離脂肪酸の減少を示したが、インスリン及びグルコース耐性の改善は認められなかった。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のためのプロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、リポジストロフィー、２型糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、特に、非アルコール性脂肪性肝炎、代謝症候群、肥満症、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびにリポジストロフィー、２型糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、特に、非アルコール性脂肪性肝炎、代謝症候群、肥満症、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
本発明の目的は、また、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、リポジストロフィー、例えば、遺伝性及び医原性リポジストロフィー、癌、内皮細胞の増殖及び血管新生によって支持される眼疾患、例えば、黄斑変性症及び網膜症、肺疾患、例えば、喘息、気管支肺異形成症及び慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、例えば、血管炎、巣状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎及び薬物又は毒素誘導性の慢性尿細管間質性腎炎、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびにリポジストロフィー、例えば、遺伝性及び医原性リポジストロフィー、癌、内皮細胞の増殖及び血管新生によって支持される眼疾患、例えば、黄斑変性症及び網膜症、肺疾患、例えば、喘息、気管支肺異形成症及び慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、例えば、血管炎、巣状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎及び薬物又は毒素誘導性の慢性尿細管間質性腎炎、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
本発明の化合物は、ＦＡＢＰ４及び／又は５阻害剤、より特定には、ＦＡＢＰ４及び５二重阻害剤である。特に、本化合物は、ＦＡＢＰ３及び／又は１と比較して選択的なＦＡＢＰ４及び／又は５阻害剤でもある。
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。特定のアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシが含まれる。より特定のアルコキシ基は、イソプロポキシである。
用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が別のアルコキシ基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。アルコキシアルコキシ基の例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシが含まれる。特定のアルコキシアルコキシ基には、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシが含まれる。
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。アルコキシアルコキシアルキル基の例としては、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルが含まれる。
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。典型的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシプロピルが含まれる。特定のアルコキシアルキル基には、メトキシメチル及びメトキシエチルが含まれる。より特定のアルコキシアルキル基は、メトキシエチルである。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に、１〜７個の炭素原子、より特定には、１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを示す。特定のアルキル基には、メチル、エチル及びイソプロピルが含まれる。
用語「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキル基によって置き換えられている、シクロアルキル基を示す。アルキルシクロアルキルの例としては、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル及びジメチル−シクロヘキシルが含まれる。特定のアルキルシクロアルキル基には、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルが含まれる。
用語「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキルシクロアルキル基によって置き換えられている、アルキル基を示す。アルキルシクロアルキルアルキルの例としては、メチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、ジメチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチルエチルが含まれる。
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルキルスルホニルアミノの例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソ−ブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ及びtert−ブチルスルホニルアミノが含まれる。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
用語「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアミノ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。アミノアルキルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノメチルプロピル及びジアミノプロピルが含まれる。
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で表される。
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
用語「カルボン酸」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を示す。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される基を示す。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが含まれる。特定のシクロアルコキシ基は、シクロペンチルオキシである。
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルコキシアルキル基の例としては、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルが含まれる。
用語「シクロアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルコキシ基である）で表される基を示す。シクロアルコキシカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシである）で表される基が含まれる。特定のシクロアルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロポキシである）で表される基である。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の単環式又は二環式飽和炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子の一価の単環式飽和炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロペンチルである。
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換わっている、アルコキシ基を示す。シクロアルキルアルコキシの例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシが含まれる。
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルコキシアルキルの例としては、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシメチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルが含まれる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルが含まれる。
用語「シクロアルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される基を示す。シクロアルキルスルホニルアミノの例としては、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブタニルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ又はシクロヘキシルスルホニルアミノが含まれる。
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ及びトリフルオロメチルエトキシである。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
用語「ハロシクロアルコキシ」は、シクロアルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子によって置き換えられている、シクロアルコキシ基を示す。ハロシクロアルコキシルの例としては、フルオロシクロプロポキシ、ジフルオロシクロプロポキシ、フルオロシクロブトキシ及びジフルオロシクロブトキシが含まれる。
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子によって置き換えられている、シクロアルキル基を示す。ハロシクロアルキル基の例としては、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルが含まれる。
用語「ハロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロシクロアルキルによって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロシクロアルキルアルキル基の例としては、フルオロシクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルエチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルエチル、フルオロシクロブチルメチル、フルオロシクロブチルエチル、ジフルオロシクロブチルメチル及びジフルオロシクロブチルエチルが含まれる。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなるなるもの（すなわち、２個の環を分離する橋が単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖である）を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基のさらなる特定の例は、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルである。ヘテロシクロアルキルのより特定の例は、ピロリジニル及びピペリジニルである。
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
用語「ヒドロキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ヒドロキシアルコキシの例としては、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシメチルプロポキシ及びジヒドロキシプロポキシが含まれる。
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、アルキルの水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換えられており、かつ、アルキルの水素原子の少なくとも１個がハロゲンによって置き換えられている、アルキルを示す。ヒドロキシハロアルキルの例としては、ヒドロキシトリフルオロエチル、ヒドロキシトリフルオロプロピル及びヒドロキシヘキサフルオロプロピルが含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルが含まれる。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を示す。
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を示す。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸と、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製することもできる。無機塩基から誘導される塩には、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩には、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。さらに、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲に含まれる。
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を示す。
用語「スルホニルアミノ」は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−基を示す。
用語「テトラゾール−５−イル」は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルを包含する。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
また、本発明の一つの実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より特定には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の一つの実施態様は、
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アミノ、アミノカルボニル又は置換アミノカルボニルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルが、オキソ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、置換アミノ及び置換アミノカルボニルが、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているが、但し、Ｒ１が、メチル又はエチルではなく；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルが、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルが、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルが、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルが、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ６が、フェニルであるか、又はアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アミノ及び置換アミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換アミノが、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ７が、−ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−２−オキシド−４−イル、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン−３−イル、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、５−アルキルイソオキサゾール−３−オール−４−イル、５−シクロアルキルイソオキサゾール−３−オール−４−イル、フラザン−３−オール−４−イル、５−アルキルスルホニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−シクロアルキルスルホニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−アルキルスルホニルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−シクロアルキルスルホニルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−アルキルイソチアゾール−３−オール−４−イル、５−シクロアルキルイソチアゾール−３−オール−４−イル、［１，２，５］チアジアゾール−３−オール−４−イル、１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル、２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−スルファニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル、４−アルキル−ピラゾール−１−オール−５−イル、４−シクロアルキル−ピラゾール−１−オール−５−イル、４−アルキル−［１，２，３］トリアゾール−１−オール−５−イル、４−シクロアルキル−［１，２，３］トリアゾール−１−オール−５−イル、５−アルキル−イミダゾール−１−オール−２−イル、５−シクロアルキル−イミダゾール−１−オール−２−イル、４−アルキル−イミダゾール−１−オール−５−イル、４−シクロアルキル−イミダゾール−１−オール−５−イル、４−アルキル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、４，４−ジアルキル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、４−シクロアルキル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、４，４−ジシクロアルキル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、３−［１−ヒドロキシ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ピロリジン−２，４−ジオン−１−イル、３−［１−ヒドロキシ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−ピロリジン−２，４−ジオン−１−イル、５−メチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、５，５−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、５−シクロアルキル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、５，５−ジシクロアルキル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン−４−イル又は３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン−４−アミノであり；
ｎが、０又は１である、式（Ｉ）の化合物であって、
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素と異なり、そして、６−メトキシ−４−フェニル−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸及び４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボン酸を除く、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アミノ又は置換アミノカルボニルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルが、オキソ、ハロゲン又はアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、置換アミノ及び置換アミノカルボニルが、その窒素原子上にて、アルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているが、但し、Ｒ１が、メチル又はエチルではない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル又は置換アミノであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルが、オキソ、ハロゲン又はアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、置換アミノ及び置換アミノカルボニルが、その窒素原子上にて、アルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる実施態様においては、Ｒ１が、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル又は置換アミノであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルが、１〜３個の置換基アルキルで置換されており、そして、置換アミノが、その窒素原子上にて、１〜２個のアルキルで置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ１が、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル又は置換アミノであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルが、１個のアルキルで置換されており、そして、置換アミノが、その窒素原子上にて、２個のアルキルで置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がアルコキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１がイソプロポキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明は、また、Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルが、１〜３個のアルキルで置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１が置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルが、１〜３個のアルキルで置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１が、ピペリジニル又はメチルピロリジニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ１が、ピペリジン−１−イル又は２−メチルピロリジン−１−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明は、また、Ｒ１が置換アミノであり、ここで、置換アミノが、その窒素原子上にて、１〜２個のアルキルで置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が置換アミノであり、ここで、置換アミノが、その窒素原子上にて、２個のアルキルで置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１がＮ，Ｎ−ジエチルアミノである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又は置換アミノであり、ここで、置換アミノが、その窒素原子上にて、１〜２個のアルキルで置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ２が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明は、また、Ｒ２が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ２がハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明は、また、Ｒ２がクロロである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ３が、水素、アルコキシ又はハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ３が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ３が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ又はシアノである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４がハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ４がクロロである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ６がフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ６が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ６が、１個のハロゲンで置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、２−ハロフェニル又は３−ハロフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ６がクロロフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ６が、２−クロロフェニル又は３−クロロフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、ピリジニルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシもしくはハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、１個のアルキルで置換されているピリジニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ７が、−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−２−オキシド−４−イル又は４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン−３−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ７が、−ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−２−オキシド−４−イル又は４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン−３−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル又は３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ７が、−ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル又は３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ７が、−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル又は３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、−ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ７が−ＣＯＯＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７がテトラゾール−５−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７が１Ｈ−テトラゾール−５−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ７が３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、ｎが０である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施態様は、ｎが１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である：
６−クロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
２−エトキシ−６−ニトロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−エトキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−２−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−メチルカルバモイル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−シクロプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−イソプロポキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−シクロペンチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
８−エチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−ジエチルアミノ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
８−エチル−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
２−ジメチルアミノ−８−エチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
６−エチル−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−ジエチル−アミン；
６−シアノ−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２，８−ビス−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−メチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
６−エチル−８−メチル−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−エチル−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−シアノ−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−エチル−メチル−アミン；
［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−イソプロピル−メチル−アミン；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メチル−キノリン−３−カルボン酸；
５−（６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン；
６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−ジメチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸；
５−（６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸；
［６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−ジエチル−アミン；
［６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−エチル−メチル−アミン。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のその他の特定の例は、以下から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である：
６−クロロ−８−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
ジエチル−［４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル］−アミン；
６−クロロ−２−シクロブチル−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−２−シクロペンチル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−７−フルオロ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−７−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−アミン；
６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
２−シクロペンチル−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
６−クロロ−２−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
２−シクロヘキシル−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
１−（６−クロロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
７−メトキシ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
２−シクロペンチル−７−メトキシ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
７−メトキシ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
１−（６−クロロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
２−シクロペンチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
６−クロロ−２−シクロペンチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
６−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、以下から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である：
６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
６，８−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
５−（６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン；
６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸。
また、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、以下から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である：
６−クロロ−８−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−２−シクロペンチル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
６−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスは、本発明の一つの目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、下記の一般スキームに示される。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。下記のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
下記の略語を本文中で使用する：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｐＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦ＝トリフルオロメタンスルホニル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、そして、ｎは０である）の化合物は、スキーム１に説明するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（II）のアミノベンゾフェノンは、式（III）のβ−ケトエステルと反応させることによって、キノリンカルボン酸エステル（IV）（式中、アルキルは、例えば、メチル、エチル又はtert−ブチルである）を得ることができる。この変換は、アルコール性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムの存在下で実施することができる。式（IV）のエステル誘導体は、水−エタノール又は水−メタノールを含有する溶媒混合物中、高温で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムと反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、そして、ｎは０である）の化合物に変換することができる。あるいは、エステル加水分解は、また、ピリジン中、高温で、ヨウ化リチウムと反応させることによって達成することができる。アルキルがtert−ブチル基を表す場合、誘導体（IV）は、ジオキサンなどの溶媒中ＨＣｌなどの酸と、又はＤＣＭなどの溶媒中ＴＦＡと反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、そして、ｎは０である）の化合物に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、そして、ｎは０である）の化合物は、また、スキーム２に説明するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（II）のアミノベンゾフェノンは、アルキルマロニルクロリド（Ｖ）と反応させることによって、式（VI）の化合物に変換することができる。その後、式（VI）の誘導体は、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート又はカリウムtert−ブチラートなどの適切な塩基と反応させることによって、式（VII）のキノリノンに環化することができる。式（VII）のキノリノンから、２工程で式（IV)のキノリン誘導体を合成することができる。式（VII）の化合物とオキシ塩化リンの反応によって、式（VIII）（式中、Ｘは、Ｃｌである）のクロロキノリンが与えられる。あるいは、式（VII）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることによって、式（VIII）（式中、Ｘは、ＯＴｆである）の誘導体を得ることができる。式（VIII）（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＯＴｆである）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアルコールと反応させることによって、式（IV）（式中、Ｒ１は、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ又はハロシクロアルコキシを表す）の化合物を得ることができる。式（VIII）（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＯＴｆである）の化合物は、また、場合によりトリエチルアミン、炭酸カリウム又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、アミン又はアミドと反応させることによって、式（IV）（式中、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル又は置換アミノを表す）の化合物を得ることができる。式（VIII）（式中、Ｘは、Ｃｌである）の化合物とグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＸ’（Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）を反応させることによって、式（IV）（式中、Ｒ１は、アルキル又はシクロアルキルを表す）の誘導体を得ることができる。式（IV）の誘導体の式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、そして、ｎは０である）の化合物への変換は、スキーム１に述べたように達成することができる。
式（VII）の化合物は、また、式（II）のアミノベンゾフェノンから、スキーム３に説明するように、式（II）の誘導体と式（IX）のマロン酸エステルを水酸化カリウム又はＤＢＵなどの塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。
Figure 0006170060
式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、ｎは０であり、そして、Ｒ１は、置換アミノ、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを表す）の化合物は、また、ピリジン中、高温で、式（VIII）（式中、Ｘは、Ｃｌである）の誘導体と適切な非環式又は環式第二級アミンを反応させることによって直接得ることができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、ｎは０であり、そして、Ｒ１は、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ又はハロシクロアルコキシを表す）の化合物は、また、スキーム４に説明するように誘導体（VII）から得ることができる。
Figure 0006170060
式（VII）のキノリノンから、極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、アルキル−Ｘ、ハロアルキル−Ｘ、シクロアルキル−Ｘ又はハロシクロアルキル−Ｘ（式中、Ｘは、Ｂｒ又はＩである）などの適当なアルキル化剤でＯ−アルキル化することによって、式（IV）の誘導体を合成することができる。式（IV）の誘導体の式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、ｎは０であり、そして、Ｒ１は、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ又はハロシクロアルコキシを表す）の化合物への変換は、スキーム１に述べたように達成することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、ｎは０である）の化合物は、また、スキーム５に説明するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（Ｘ）の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンは、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で式（III）のβ−ケトエステルと反応させることによって、式（XI）の化合物を得ることができる。式（XI）の誘導体は、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リンのいずれかと反応させることによって、式（XII）（式中、Ｘは、それぞれ、Ｃｌ又はＢｒを表す）の化合物を得ることができ、又はこれらは、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることによって、式（XII）（式中、Ｘは、ＯＴｆである）の誘導体を得ることができる。式（XII）（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＴｆである）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの塩基を用いるSuzuki反応条件を使用して、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル誘導体と反応させることによって、式（IV）の化合物に変換することができる。式（IV）の誘導体の式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、ｎは０である）の化合物への変換は、スキーム１に述べたように達成することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、ｎは１である）の化合物は、スキーム６に説明するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（XIII）（式中、Ｘは、Ｂｒ又はＩである）のアニリン誘導体は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）などのパラジウム触媒及びジエチルアミンなどの塩基の存在下で式（XIV）のフェニルアセチレンと反応させることによって、式（XV）の化合物を得ることができる。式（XV）の誘導体は、無水メタノール又はエタノール中、トルエン−４−スルホン酸の存在下で式（III）のβ−ケトエステルと反応させることによって、式（XVI）のキノリンに変換することができる。式（XVI）の誘導体の式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、ｎは１である）の化合物への変換は、スキーム１に述べたように達成することができる。
式（Ｉ）（Ｒ７＝ＣＯ２Ｈ、ｎ＝１）の化合物は、また、スキーム７に説明するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（XV）の誘導体と式（Ｖ）のアルキルマロニルクロリドをトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることで、式（XVII）の化合物が与えられ、これを式（XVIII）のキノリノンに環化することができる。この環化は、ＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムにより達成することができる。式（XVIII）の化合物から式（XIX）（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＯＴｆである）の誘導体への合成と、その後の式（XVI）の誘導体への変換と最後の式（Ｉ）（式中、Ｒ７は−ＣＯＯＨであり、そして、ｎは１である）の化合物への変換は、スキーム２に述べたように達成することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ７はテトラゾリルであり、そして、ｎは０である）の化合物は、スキーム８に記載するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（II）のアミノベンゾフェノンは、式（ＸＸ）のシアノ酢酸エステルと反応させることによって、式（XXI）のキノリノンを得ることができる。この変換は、塩化セリウム（III）七水和物の存在下、高温、場合によりマイクロ波オーブン中で実施することができる。式（XXI）のキノリノンの式（XXII）（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＯＴｆである）の化合物への変換とその後のＲ１置換基を導入する求核置換反応は、スキーム２に述べたように達成することができる。式（XXIII）の誘導体とアジ化トリメチルスズをキシレンなどの不活性溶媒中、高温で反応させると、式（Ｉ）（式中、Ｒ７はテトラゾリルであり、そして、ｎは０である）の化合物が与えられる。
式（XXI）の化合物の代替調製をスキーム９に説明する。
Figure 0006170060
式（Ｘ）の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンは、式（ＸＸ）のシアノ酢酸エステルと反応させることによって、式（XXIV）のキノロンを得ることができ、これを、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることによって、式（XXV）の誘導体を得ることができる。式（XXV）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの塩基を用いるSuzuki反応条件を使用して、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル誘導体と反応させることによって、式（XXI）の化合物に変換することができる。式（XXI）の誘導体から式（Ｉ）（式中、Ｒ７はテトラゾリルであり、そして、ｎは０である）の化合物への合成はスキーム８に述べる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ７は、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−オン−イル又は［１，３，４］−オキサジアゾール−２−チオン−イルである）の化合物は、スキーム１０に記載するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（VII）又は（XVIII）の誘導体は、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、高温で水酸化リチウムと反応させることによって、式（XXVI）のカルボン酸を得ることができる。式（XXVI）の化合物から式（XXVII）（式中、ＰＧは保護基である）の誘導体を合成するために、式（XXVI）の化合物をまずオキシ塩化リンと反応させて、次に、適切に保護されたヒドラジンと反応させることができる。ＰＧが９−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基を表し、非環式又は環式第二級アミンがＲ１置換基として導入される場合、保護基の開裂と求核置換は１工程で実施することができ、式（XXVIII）の化合物を得ることができる。式（XXVIII）の化合物は、ＴＨＦなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ７は、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−オン−イル又は［１，３，４］−オキサジアゾール−２−チオン−イルである）の化合物を得ることができる。
スキーム８に記載される経路の代替法として、式（XXIII）の化合物をスキーム１１に説明するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（II）のアミノベンゾフェノンは、β−ケトニトリル（XXXI）と反応させることによって、誘導体（XXIII）を得ることができる。この変換は、還流トルエン中、メタンスルホン酸などの酸の存在下で、Dean-Starkトラップを使用して水を除去して達成することができる。
スキーム８及び９に記載される調製の代替法として、式（XXI）のキノロンをスキーム１２に説明するように調製することもできる。
Figure 0006170060
式（II）のアミノベンゾフェノンは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でシアノ−アセチルクロリド（XXXII）と反応させることによって、式（XXI）の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ７はテトラゾリルであり、そして、ｎは０である）の化合物は、スキーム１３に記載するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（II）のアミノベンゾフェノンは、溶媒として酢酸エチル中、１−プロパンホスホン酸の環状無水物の存在下で（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−酢酸（XXXIII）と反応させることによって、式（XXXIV）の化合物を得ることができる。誘導体（XXXIV）は、オキシ塩化リンと反応させることによって、式（XXXV）の化合物に変換することができる。式（XXXV）の化合物は、場合によりトリエチルアミンなどの塩基の存在下でアミンと反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル又は置換アミノを表す）の化合物を得ることができる。
スキーム８及び１１に記載される経路の代替法として、式（XXIII）の化合物をスキーム１４に説明するように調製することができる。
Figure 0006170060
式（Ｘ）の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でβ−ケトニトリル（XXXI）と反応させることによって、式（XXXVI）の化合物を得ることができ、これを、三臭化リンと反応させることによって、式（XXXVII）の誘導体を得ることができる。式（XXXVII）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基を用いるSuzuki反応条件を使用して、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル誘導体と反応させることによって、式（XXIII）の化合物に変換することができる。
また、本発明の一つの実施態様は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであり、該プロセスは、
ａ） 式（XXIX）で表される化合物の存在下での、式（XXIII）で表される化合物の反応であって、
Figure 0006170060
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、本明細書に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、テトラゾリルであり、Ｒ８は、アルキル、特に、メチルである）
特に、溶媒、特に、キシレン中、５０°〜還流の温度での反応；又は
ｂ） 塩基又は／及び酸の存在下での、式（XXX）で表される化合物の反応であって、
Figure 0006170060
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、本明細書に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、−ＣＯＯＨであり、Ｒ８は、アルキル、特に、メチル、エチル又はtert−ブチルである）
特に、水−エタノールもしくは水−メタノールを含有する溶媒混合物中、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下、又はピリジン中ヨウ化リチウムの存在下、ＲＴ〜還流の温度で、あるいは、Ｒ８がtert−ブチルである場合、ジオキサンなどの溶媒中ＨＣｌなどの酸の存在下で、又はＤＣＭなどの溶媒中ＴＦＡを用いた反応；又は
ｃ） Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールの存在下での、式（XXVIII）で表される化合物の反応であって、
Figure 0006170060
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、本明細書に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、３Ｈ−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−オン−イル又は３Ｈ−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−チオン−イルである）
特に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下及びＴＨＦなどの溶媒中での反応を含む。
また、本発明の一つの目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
同様に、本発明の一つの目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための使用することができる。
特定の肝疾患は、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、より特定には、非アルコール性脂肪性肝炎である。
特定のリポジストロフィーは、遺伝性及び医原性リポジストロフィーである。
特定の眼疾患は、内皮細胞の増殖及び血管新生によって支持される眼疾患、特に、黄斑変性症及び網膜症である。
特定の肺疾患は、喘息、気管支肺異形成症及び慢性閉塞性肺疾患である。
特定の慢性腎疾患は、血管炎、巣状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎及び薬物又は毒素誘導性の慢性尿細管間質性腎炎である。
本発明は、また、リポジストロフィー、２型糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、代謝症候群、肥満症、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、また、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、特に、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、また、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、また、リポジストロフィーの治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施態様は、リポジストロフィー、２型糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、代謝症候群、肥満症、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特定の実施態様は、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、リポジストロフィーの治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
本発明は、また、リポジストロフィー、２型糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、代謝症候群、肥満症、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、また、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、特に、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。また、本発明の一つの実施態様は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
また、本発明の一つの実施態様は、リポジストロフィーの治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
また、本発明の一つの目的は、リポジストロフィー、２型糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、代謝症候群、肥満症、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
また、本発明の一つの目的は、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
本発明の別の目的は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
また、本発明の一つの実施態様は、リポジストロフィーの治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
また、本発明の一つの実施態様は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
また、本発明の一つの実施態様は、リポジストロフィーの治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
また、本発明の特定の実施態様は、記載されたプロセスのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
アッセイ手順
ヒトＦＡＢＰ４（ｈｕＦＡＢＰ４）及び／又はヒトＦＡＢＰ５（ｈｕＦＡＢＰ５）に対する化合物の活性を、テルビウム（Ｔｂ）時間分割蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイでプロファイリングした。このアッセイは、Bodipy標識脂肪酸と、テルビウム標識抗Ｈｉｓ６タグ抗体に結合しているＨｉｓ６タグ化ＦＡＢＰタンパク質（ｈｕＦＡＢＰ４は、社内で、E.Coliで発現させて精製し、ｈｕＦＡＢＰ５は、Cayman Chemical Co.（カタログ番号10010364）から購入した）の直接結合をモニタリングする。アッセイは、リガンドがＦＡＢＰタンパク質に結合したときのテルビウムドナー分子からアクセプターBodipy部分への反映されたエネルギー移動を読み取る。最終リガンド濃度（１２５nM）から各タンパク質のＫｄを概算した。
化合物のストックＤＭＳＯ溶液（１．８mM）を、１００％ ＤＭＳＯで１０種の濃度に３倍段階希釈した（５０μM〜０．００３μMの最終化合物濃度）。これらの化合物の希釈物１μlとBodipy標識脂肪酸（Bodipy FL C11、カタログ番号D3862、Invitrogen）（１００％ ＤＭＳＯ中４．５μM）１μlを、３８４ウェル黒色ポリプロピレンプレート（Thermo Matrix、カタログ番号4344）のウェル中で連続的にピペッティングした。次に、ＦＡＢＰ４又はＦＡＢＰ５タンパク質を加えた（２５mM Tris（ｐＨ７．５）、０．４mg/ml γ−グロブリン、１mM ＤＴＴ、０．０１２％ ＮＰ４０中６４nMのタンパク質２８μl、最終タンパク質濃度：５０nM）。アッセイブランクはリガンドを含むが、タンパク質は含まない。中性コントロールはリガンドを含むが、化合物は含まない。検出試薬（Ｔｂ抗Ｈｉｓ６抗体、Columbia Biosciences、ＴＢ−１１０、２５mM Tris（ｐＨ７．５）、０．４mg/ml γ−グロブリン中２４nMのＡｂ溶液６μl、最終Ｔｂ抗Ｈｉｓ６Ａｂ濃度：４nM）を加えた後、プレートを１０００rpmで１分間スピンした。室温で３０分間振とうしながらインキュベーションした後、プレートをEnvision読取機（Perkin Elmer、吸光波長：３４０nm、発光：４９０nm及び５２０nm、時間遅延：１００μs；時間ウィンドウ：２００μs、５０フラッシュ）を用いて読み取った。
最終アッセイ条件は、全最終アッセイ容量３６μl中、５０nM ＦＡＢＰタンパク質、１２５nM Bodipy標識脂肪酸、０．００９％（vol/vol）ＮＰ４０、５．５％（vol/vol）ＤＭＳＯであった。アッセイは、三連で実施した。
相対蛍光単位（ＲＦＵ）比（５２０nm×１００００／４８８nm）を使用して、阻害率を計算した：１００−（ＲＦＵ比：化合物−ブランク）／（中性コントロール−ブランク）×１００。次に、これらの阻害率値を、４パラメーターロジスティックモデル（Hillシグモイド用量反応モデル）を用いて用量反応曲線にフィッティングした。ＩＣ５０は、タンパク質活性が中性コントロールの場合と比較して５０％阻害される化合物濃度を表す。
Figure 0006170060
Figure 0006170060

Figure 0006170060
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０（ＦＡＢＰ４阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、さらなる特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０（ＦＡＢＰ５阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、さらなる特定の化合物は、０．００００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬（例えば、医薬調製物の形態で）として使用することができる。この医薬調製物は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与は、また、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
さらに、医薬調製物は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらは、また、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは、１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは、体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が適切であろう。しかし、本明細書においての上限値は、必要であれば、これを超えられることは明らかであろう。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、２型糖尿病関連微小血管合併症（特に限定されないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー及び糖尿病性腎症など）、冠動脈疾患、肥満症及び基礎炎症性疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防のための使用することができる。
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
実施例
実施例１： ６−クロロ−２−シクロプロピル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
５mlの丸底フラスコ中で、（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（１００mg、４３２μmol、当量：１．００）及びメチル ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（７９．８mg、５６１μmol、当量：１．３）を、ＥｔＯＨ（１．５ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。イッテルビウムトリフラート（２６．９mg、４３．２μmol、当量：０．１）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌すると、白色の沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄して、標記化合物（６７mg、４６％）を白色の粉末として得た。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−シクロプロピル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
６−クロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６７mg、１９８μmol、当量：１．００）を、メタノール（１．６ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た。２滴のＴＨＦを、可溶化を助けるために加えた。ＫＯＨ（９１mg、１．６２mmol、当量：８．１８）を、水（１４０μl）に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を６５℃に加熱して無色の溶液を得、６５℃で５０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ１に酸性化して白色の沈殿物を得、これを濾過し、高減圧下で乾燥させて、６−クロロ−２−シクロプロピル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸（５０mg、７７％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１ 工程Ａと同様にして、出発物質として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン及びエチル ３−イソプロピル−３−オキソプロパノアートを使用して、標記化合物を調製した。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３： ２−エトキシ−６−ニトロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
２−クロロ−６−ニトロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０mg、０．０２８mmol）の溶液を、エタノールに懸濁し、３Ｎ ＫＯＨ（０．１ml、１０．７当量）で処理した。混合物を８０℃に２４時間温め、次にさらに３Ｎ ＫＯＨ（０．１ml、１０．７当量）を加え、８０℃で撹拌をさらに２４時間続けた。混合物を水で希釈し、ＨＣｌ １ＮでｐＨ１に酸性化した。スラリーをジクロロメタンで抽出し、抽出液を蒸発させて、標記化合物（７．６mg、８２％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４： ２−エトキシ−６−クロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例３と同様にして、出発物質として２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製）を使用して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ａと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製）及びピペリジンから、標記化合物を調製した。
工程Ｂ：
Figure 0006170060
実施例１ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
エタノール（３ml）中の（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−クロロフェニル）メタノン（８１mg、０．３１mmol、１当量）とメチル ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（５６．２mg、０．４０mmol、１．３当量）の混合物に、イッテルビウムトリフラート（１９mg、０．０３mmol、０．１当量）を加え、黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、少量のエタノールで洗浄して、所望の生成物（４９mg、４３％）を白色の固体として得、これは更なる精製を必要としなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
エタノール（２ml）中のメチル ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−カルボキシラート（４５mg、０．１２mmol、１当量）の白色の懸濁液に、１Ｎ ＮａＯＨ（６０４μl、０．６０mmol、５当量）を加え、反応混合物を一晩還流した。次に、清澄な溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調整した。水層を酢酸エチル（×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ ＡｃＯＨで１：１ 酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸（３２mg、７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７： ７−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ７−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノンと４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルの混合物から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ７−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の７−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８： ７−クロロ−２−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ７−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノンと３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの混合物から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ７−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の７−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９： ６−クロロ−２−メチルカルバモイル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
工程Ａ： ７−クロロ−９−フェニル−フロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３−ジオン
Figure 0006170060
無水酢酸（２８８μl、３．０mmol）を、ジメトキシエタン（１ml）中の６−クロロ−４−フェニルキノリン−２，３−ジカルボン酸（１００mg、０．３１mmol）の撹拌した懸濁液に不活性Ｎ２雰囲気下で加え、続いてピリジン（４９μl、０．６１mmol）を室温で加えた。
反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた固体を濾別し、エーテルで洗浄し、空気乾燥して、６８mg（７２％）を白色の固体として得た。
工程Ｂ ６−クロロ−２−メチルカルバモイル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
ＴＨＦ（２ml）中の７−クロロ−９−フェニルフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３−ジオン（１００mg、０．３２mmol、１当量）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、８０７μl、１．６１mmol、５当量）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％ ＡｃＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１０： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸
工程Ａ： ４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−フェニルアミン
Figure 0006170060
ジメチルホルムアミド（４ml）中の４−クロロ−２−ヨード−フェニルアミン（５００mg、１．９７mmol）の撹拌した溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７mg、０．０２mmol）を加え、続いて窒素下でヨウ化銅（Ｉ）（３．７mg、０．０２mmol）、１−クロロ−２−エチニル−ベンゼン（０．２８ml、２．３６mmol）及びジエチルアミン（１．６５ml、１５．７８mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を窒素でパージし、次に５０℃に５時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−フェニルアミン（３２０mg、収率６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
無水ＥｔＯＨ（５ml）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−フェニルアミン（１００mg、０．３８mmol、１当量）及びエチル ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（８９．４mg、０．５７mmol、１．５当量）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（７２．６mg、０．３８mmol、１当量）を加え、混合物を１６時間還流した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶離）により精製して、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３３mg、２２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１： ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノン（５ｇ、２１．５８mmol）とマロン酸ジエチルエステル（４．５６５ml、３０．２１mmol）の混合物に、窒素下でＤＢＵ（０．４５ml、３．０２mmol）を加え、混合物を１８０〜１９０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、純粋な６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
ＰＯＣｌ３（１５ml）を、６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、９．１５mmol）に加え、１時間還流した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、冷水で希釈し、ｐＨをアンモニア溶液で７に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、純粋な２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、６３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＦ ４ml中の２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．０５１ml、０．６９mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（２８mg、０．６９mmol）を少量ずつ０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に脱水ＤＭＦ ２ml中の２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．５８mmol）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にさらに水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１４０mg、５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１９．２mg、１７％）。ＬＣ−ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２： ６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
密閉管中で、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製、１００mg、０．２９mmol）の撹拌した溶液に、モルホリン（０．０３８ml、０．４３mmol）を加えた。次に、混合物を１５０℃で３時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６５mg、５７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
エタノール（１０ml）中の６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２５mmol）の撹拌した溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１．２６ml、１．２６mmol）溶液を室温で加えた。反応混合物を２４時間還流した。揮発物を減圧下で除去して、粗残留物を得、これを水で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄して非極性の不純物を除去し、次に、冷却しながら１０％クエン酸でｐＨを４〜３に調整した。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ、続いて分取ＴＬＣで精製して、純粋な６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸を淡黄色の固体として得た（１４mg、１５％）。ＬＣ−ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３： ６−クロロ−２−シクロプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ｂと同様にして、脱水エタノール中の４−クロロ−２−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アニリン（１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び４−クロロ−２−ヨードアニリンから、実施例１０ 工程Ａと同様にして調製）及びエチル ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアートの混合物並びにｐＴｓＯＨ−Ｈ２０から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２５mg、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−シクロプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
無水ＥｔＯＨ（１０ml）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−フェニルアミン（実施例１０ 工程Ａに記載したように調製、１００mg、０．３８mmol）及び４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．０９２ml、０．５７mmol）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（７２．５６mg、０．３８mmol）を加え、混合物を７２時間還流した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３５mg、収率２３％）を黄色の粘着性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３０mg、０．０７４mmol）と１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。白色の固体（１６mg、５７％）ＬＣ−ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５： ６−クロロ−２−イソプロポキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−イソプロポキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１１ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製）及びプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。黄色の固体（３５mg、３３％）。ＬＣ−ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−イソプロポキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−２−イソプロポキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１７．２mg、４７％）。ＬＣ−ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６： ６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１１ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製）及びシクロペンタノールから、標記化合物を調製した。無色の粘着性液体（５０mg、４４％）。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２８．５mg、７７％）。ＬＣ−ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７： ６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１１ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製）及び４，４−ジフルオロ−ピペリジンから、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（１１０mg、４４％）。ＬＣ−ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（５５mg、７４％）。ＬＣ−ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８： ６，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−フェニル−メタノンとメチル ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアートの混合物から、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール／水の混合物中の６，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルとＫＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９： ６−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−３−メチル−フェニル）−フェニル−メタノンとメチル ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアートの混合物から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール／水の混合物中の６−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルとＫＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
窒素下、ジメチルアセトアミド３０ml中の４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（３４．８ml、２４２．９４mmol）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％、９７２mg、２４．９mmol）を少量ずつ０℃で加え、室温で３０分間撹拌し、続いてジメチルアセトアミド（３４ml）中の６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（４．０ｇ、２０．２４mmol）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングし、室温まで冷まし、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、純粋な６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
ＤＣＭ（１５ml）中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８００mg、２．８６mmol）の撹拌した溶液に、ＰＯＢｒ３（１．２３ｇ、４．３mmol）を２５℃で加え、得られた反応混合物を６時間還流した。反応混合物を冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃで溶離する１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製して、純粋な４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５００mg、５１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
密閉管中で、ジメチルホルムアミド（４ml）中の４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５０mg、０．４４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１８３mg、１．３１mmol）及び３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６１mg、０．３５mmol）の混合物を、アルゴンで２０分間パージし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１mg、０．０４mmol）を加え、再びアルゴンで１０分間パージし、そして反応混合物を、撹拌しながら９０℃で５時間加熱した。冷却した後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。この粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ヘキサン中の２％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、純粋な６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６５mg、３５％）を淡黄色の粘着性液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
窒素下、ピリジン３ml中の６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１１８mmol）の撹拌した溶液に、ヨウ化リチウム（１５８mg、１．１８mmol）を室温で加えた。次に、反応混合物を１６時間還流した。揮発物を減圧下で除去して、粗残留物を得、これを水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を廃棄し、水層を、冷却しながら、１０％クエン酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。次に、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（移動相：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）により精製して、６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸（２５mg、５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１： ６，８−ジクロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジクロロ−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル
Figure 0006170060
メチル ３−クロロ−３−オキソプロパノアート（３１７mg、２４９μl、２．２５mmol、当量：１．２）を、ＤＣＭ（５ml）中の（２−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−フェニル−メタノン（５００mg、１．８８mmol、当量：１．００）の黄色の溶液に０℃で滴下した。次に、黄色の溶液をゆっくり室温に温めた。反応の完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残りの明褐色の残留物（６０３mg）を、更に精製することなく次の反応工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６，８−ジクロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
工程Ａからの粗Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジクロロ−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル（６００mg、１．６４mmol、当量：１．００）を、メタノール（１６ml）に懸濁し、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液（１３．８ml、０．５Ｍ、６．８８mmol、当量：４．２）を加えた。反応混合物を還流で１時間撹拌し、次に室温に一晩放冷した。大部分のメタノールを減圧下で除去し、残りの残留物を氷に注いだ。混合物を１Ｎ及び０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、明褐色の固体が沈殿した。固体を濾別し、水及び少量のＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥させた。得られた標記化合物（５２２mg、明褐色の固体）を、更に精製することなく次の反応工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ２，６，８−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例１１ 工程Ｂと同様にして、６，８−ジクロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル及びＰＯＣｌ３から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６，８−ジクロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
ピリジン（１．５ml）中の２，６，８−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１１５mg、０．３１４mmol、当量：１．００）及びピペリジン（１５０mg、１７４μl、１．７６mmol、当量：５．６）の溶液を、密閉管中で１３５℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで放冷し、冷水及び氷を加えた。明黄色の固体が沈殿し、これを濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させた（４２mg、６，８−ジクロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。母液を蒸発させ、残りの残留物に水を加え、そしてｐＨを０．１Ｎ ＨＣｌで２に調整した。混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を得た（６４mg、黄色の固体）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２： ６，８−ジクロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２，６，８−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２１ 工程Ｃに記載したように調製）及びピロリジンから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３： ６，８−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２，６，８−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２１ 工程Ｃに記載したように調製）及びジメチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０％）から、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４： ６，８−ジクロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２，６，８−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２１ 工程Ｃに記載したように調製）及びジエチルアミンから、標記化合物を調製した。褐色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５： ６，７−ジクロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： Ｎ−（２−ベンゾイル−４，５−ジクロロ−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−フェニル−メタノン及びメチル ３−クロロ−３−オキソプロパノアートから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６，７−ジクロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｂと同様にして、Ｎ−（２−ベンゾイル−４，５−ジクロロ−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ２，６，７−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｃと同様にして、６，７−ジクロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６，７−ジクロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２，６，７−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル及びピペリジンから、標記化合物を調製した。褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６： ６，７−ジクロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２５ 工程Ｄと同様にして、２，６，７−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２５ 工程Ｃに記載したように調製）及びピロリジンから、標記化合物を調製した。褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（１ｇ、４．３２mmol、当量：１．００）、エチル ２−シアノアセタート（２．４４ｇ、２．３ml、２１．６mmol、当量：５）及び塩化セリウム（III）七水和物（３２２mg、８６３μmol、当量：０．２）の混合物を、マイクロ波中で２００℃に３０分間加熱した。次に、水を加え、混合物を、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。次に、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、そして合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残りの残留物をＤＣＭ（５ml）とヘプタン（２ml）の混合物で２時間トリチュレートした。濾過して、標記化合物を得た（３８９mg、明黄色の固体）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
ＰＯＣｌ３（１．６４ｇ、１ml、１０．７mmol、当量：３０．１）を、６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１００mg、３５６μmol、当量：１．００）に加え、混合物を１時間還流した。次に、反応混合物を室温まで放冷し、冷水に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ヘプタン １：１）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（８１mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル（３０mg、１００μmol、当量：１．００）、ピロリジン（１４．３mg、１６．６μl、２０１μmol、当量：２）及びトリエチルアミン（３０．４mg、４１．９μl、３０１μmol、当量：３）を、ＤＭＦ（０．５ml）に溶解し、反応混合物をマイクロ波中で１２０℃に２０分間加熱した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ヘプタン １：１）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（２８mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボニトリル（２５mg、７４．９μmol、当量：１．００）及びアジドトリメチルスズ（３０．８mg、１５０μmol、当量：２）を、キシレン（１ml）に溶解し、反応混合物を１２０℃に４０時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾別し、沸騰しているトルエンで洗浄し、そして水に懸濁した。０．１Ｎ ＨＣｌを加えてＰＨを１に調整し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（５．８mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル（実施例２７ 工程Ｂに記載したように調製）及びピペリジンから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル
Figure 0006170060
０℃で、ＴＨＦ（２５ml）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−フェニルアミン（実施例１０ 工程Ａに記載したように調製、４ｇ、１５．２６mmol）の溶液に、クロロカルボニル−酢酸エチルエステル、続いてトリエチルアミン（３．２ml、２２．８９mmol）を窒素下で滴下し、次に反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ml）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（４０ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル（３．６ｇ、６２．７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＳＯ（３ml）中の水素化ナトリウム（６０％；３２mg、０．８mmol）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（２ml）中のＮ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル（２００mg、０．５３２mmol）の溶液を窒素下、２５℃で加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ml）で希釈し、有機層をブライン（３×１０ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６３mg、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＦ（３ml）中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．５３２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％；３２mg、０．８mmol）を少量ずつ０℃で加え、得られた反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。次に、それを０℃に冷却し、ＤＭＦ（２ml）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２８５mg、０．８mmol）の溶液を滴下した。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ml）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８７．５mg、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
ＴＨＦ（２ml）中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１０９mg、０．７９mmol）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；０．５ml、０．９８mmol）を２５℃で加え、得られた反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ml）で抽出し、有機相を合わせ、そしてブライン（１５ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５５mg、６９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０： ６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
ＴＨＦ中の７−クロロ−９−フェニルフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３−ジオン（実施例９ 工程Ａに記載したように調製、２５０mg、０．８１mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（３０．５mg、０．８１mmol）を１５℃で加え、次にＡｃＯＨ（９２．４μl、１．６１mmol）を滴下し、そして撹拌を室温で４時間続けた。反応混合物を水に溶解し、ｐＨを約２に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にエーテルでさらにトリチュレートして、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（２５mg、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ４，６−ジクロロ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２０ 工程Ａに記載したように調製、２ｇ、７．１５mmol）とオキシ塩化リン（１０ml）の混合物を、窒素下で１時間還流した。反応混合物を室温まで冷ました後、混合物を氷冷水に注ぎ、そして水相のｐＨをアンモニア水溶液で７に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ヘキサン中の５〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、純粋な４，６−ジクロロ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ、６１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｃと同様にして、４，６−ジクロロ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．６７mmol）及び３−イソプロピルフェニルボロン酸（９９mg、０．６mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの粘着性液体（９０mg、３５％）。ＬＣ−ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１３mmol）及びヨウ化リチウムから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１８mg、３７％）。ＬＣ−ＭＳ：３６６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３２： ６−クロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｃと同様にして、４，６−ジクロロ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例３１ 工程Ａに記載したように調製、２００mg、０．６７mmol）及び３−エトキシフェニルボロン酸（７２mg、０．５４mmol）から、標記化合物を調製した。粘着性の液体（１０５mg、４１％）。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチル（８０mg、０．２１mmol）と１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１６mg、２１％）。ＬＣ−ＭＳ：３６８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３３： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｃと同様にして、４，６−ジクロロ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例３１ 工程Ａに記載したように調製、１００mg、０．３４mmol）及び３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５２mg、０．２７mmol）から、標記化合物を調製した。粘着性の液体（６０mg、４４％）。ＬＣ−ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１２mmol）及びヨウ化リチウムから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１９mg、３９．３５％）。ＬＣ−ＭＳ：３９２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３４： ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ５，５，５−トリフルオロ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
Figure 0006170060
ジクロロメタン（１０ml）中の２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２００mg、１．４１mmol）、ピリジン（０．１２５ml、１．５５mmol）及びＤＭＡＰ（３４４mg、２．８１mmol）の撹拌した溶液に、３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルクロリド（０．１６ml、１．５５mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素下、０℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、そして２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗残留物をジエチルエーテルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、中間体を得、これをメタノール１０mlで希釈し、そして５時間還流した。揮発物を減圧下で除去して、粗５，５，５−トリフルオロ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１２０mg、４６％）を褐色の液体として得、これを更に精製することなく続く工程において使用した。ＦＩＡ−ＭＳ：１８３（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
室温で、エタノール５ml中の（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノン（１２０mg、０．５２mmol）及び５，５，５−トリフルオロ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１２４mg、０．６７mmol）の溶液に、イッテルビウムトリフラート（３２mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌すると、白色の沈殿物が形成された。沈殿した固体を濾過し、エタノールで洗浄して、６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、３６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．１６mmol）及びヨウ化リチウム（２１２mg、１．５８mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（９．５mg、１６％）。ＬＣ−ＭＳ：３６４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３５： ６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｃと同様にして、４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２０ 工程Ｂに記載したように調製、１５０mg、０．４４mmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（６２mg、０．３５mmol）から、オフホワイトの固体（７０mg、４１％）としての標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．１５mmol）及びヨウ化リチウムから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（４３mg、７４％）。ＬＣ−ＭＳ：３７６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３６： ６−クロロ−２−シクロペンチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ ６−クロロ−２−シクロペンチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
ＴＨＦ ２ml中の２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製、１００mg、０．２９mmol）の撹拌した溶液に、シクロペンチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）（０．７２ml、１．４４mmol）を窒素下、２５℃で滴下した。得られた反応混合物を、マイクロ波中で５０℃で４０分間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−２−シクロペンチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１６．５mg、１５％）を淡黄色の粘着性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ ６−クロロ−２−シクロペンチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−２−シクロペンチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３５mg、０．０９mmol）及びヨウ化リチウムから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１５mg、４６％）。ＬＣ−ＭＳ：３５０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３７： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ ６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
密閉管中で、ＤＭＳＯ（２ml）中の２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製、２００mg、０．５８mmol）の撹拌した溶液に、ピロリジン（０．０７３ml、０．８９mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１５３mg、１．１１mmol）を加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却した後、粗混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５０mg、６８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ ６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２６mmol）及びＬｉＩ（３５１．４mg、２．６３mmol）から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（７４mg、８０％）。ＬＣ−ＭＳ：３５１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３８： ６−クロロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ ６−クロロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
窒素下、マイクロ波容器中で、ＴＨＦ中のピロリジン−２−オン（０．０５４ml、０．６９mmol）の溶液に、ＮａＨ（２８mg、０．６９mmol）を少量ずつ２５℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ ２ml中の２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製、２００mg、０．５８mmol）の溶液を２５℃で加えた。次に、得られた反応混合物をマイクロ波中で６０℃で１時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、６−クロロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５mg、７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ ６−クロロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１３mmol）及びＬｉＩから、標記化合物を調製した。黄色の固体（１１mg、２４％）。ＬＣ−ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ ４−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニルエチニル）−フェニルアミン
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−ヨード−フェニルアミン（１ｇ、３．９５mmol）及び１−エチニル−２−メトキシ−ベンゼン（６２５mg、４．７３mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（６３５mg、収率６２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ｂと同様にして、無水ＥｔＯＨ（８ml）中の４−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニルエチニル）−フェニルアミン（２００mg、０．７８mmol）及び４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．２ml、１．１６mmol）から、標記化合物を調製した。明緑色の液体。（１００mg、収率３２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８０mg、０．２mmol）及びヨウ化リチウム（１３４．５mg、１．０１mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２４mg、３２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例４０： ６−クロロ−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−６−メチル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−３−メチル−フェニル）−フェニル−メタノン及びメチル ３−クロロ−３−オキソプロパノアートから、標記化合物を調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｂと同様にして、Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−６−メチル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ２，６−ジクロロ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｃと同様にして、６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２，６−ジクロロ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル及びピペリジンから、標記化合物を調製した。褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１： ６−クロロ−８−メチル−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例４０ 工程Ｄと同様にして、２，６−ジクロロ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４０ 工程Ｃに記載したように調製）及びピロリジンから、標記化合物を調製した。褐色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２： ６−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
工程Ａ： ６−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
実施例９２ 工程Ａと同様にして、tert−ブチル ６−クロロ−４−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−カルボキシラート（実施例９１ 工程Ａ〜Ｃと同様にして調製、１００mg、０．２１mmol）及びＮ−メチルプロパン−２−アミン（０．２１３ml、２．０５mmol）から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（７５mg、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ ６−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
ＤＣＭ（１ml）及びＴＦＡ（１ml）中のtert−ブチル ６−クロロ−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）−４−フェニルキノリン−３−カルボキシラート（７５mg、１８３μmol）の溶液を、室温で２時間撹拌し、続いて４０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄した。酢酸エチル層を、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）で洗浄し、次に、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし（ｐＨ３〜４）、そしてさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（４８mg、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３： ８−エチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： （２−アミノ−３−エチル−フェニル）−フェニル−メタノン
Figure 0006170060
１，１，２，２−テトラクロロエタン（２０．０ml）中の三塩化ホウ素（９．９ml、９．９mmol、当量：１．２）の溶液に、２−エチルアニリン（１ｇ、１．０２ml、８．２５mmol、当量：１．００）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ベンゾニトリル（１．７ｇ、１．７ml、１６．５mmol、当量：２）及び塩化アルミニウム（１．２１ｇ、９．０８mmol、当量：１．１）を連続して加え、反応混合物を４４時間加熱還流した。次に、２Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を０℃で加え、混合物を８０℃に３０分間加熱した。さらに水を加え、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ヘプタン １：１）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（９３０mg、２０％ ２−エチルアニリンを含有）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： Ｎ−（２−ベンゾイル−６−エチル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−３−エチル−フェニル）−フェニル−メタノン及びメチル ３−クロロ−３−オキソプロパノアートから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ８−エチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｂと同様にして、Ｎ−（２−ベンゾイル−６−エチル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ２−クロロ−８−エチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｃと同様にして、８−エチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ８−エチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２−クロロ−８−エチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル及びピペリジンから、標記化合物を調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４： ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例４０ 工程Ｄと同様にして、２，６−ジクロロ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４０ 工程Ｃに記載したように調製）及びジエチルアミンから、標記化合物を調製した。褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５： ６，８−ジクロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２，６，８−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２１ 工程Ｃに記載したように調製）及びイソプロピル−メチル−アミンから、標記化合物を調製した。明褐色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６： ６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
工程Ａ： ６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
実施例９２ 工程Ａと同様にして、tert−ブチル ６−クロロ−４−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−カルボキシラート（実施例９１ 工程Ａ〜Ｃと同様にして調製、１００mg、０．２１mmol）及び２−（メチルアミノ）エタノール（０．１６４ml、２．０５mmol）から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（６５mg、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例４２ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及びＴＦＡから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例４７： ８−エチル−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例４３ 工程Ｅと同様にして、２−クロロ−８−エチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４３ 工程Ｄに記載したように調製）及びピロリジンから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８： ２−ジメチルアミノ−８−エチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例４３ 工程Ｅと同様にして、２−クロロ−８−エチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４３ 工程Ｄに記載したように調製）及びジメチルアミン（水中４０％）から、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９： ６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
工程Ａ： ６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
実施例９２ 工程Ａと同様にして、tert−ブチル ６−クロロ−４−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−カルボキシラート（実施例９１ 工程Ａ〜Ｃと同様にして調製、１００mg、０．２１mmol）及び２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１８３mg、２．０５mmol）から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（７５mg、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例４２ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及びＴＦＡから、標記化合物を調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５０： ６，８−ジクロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２，６，８−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２１ 工程Ｃに記載したように調製）及びエチル−メチル−アミンから、標記化合物を調製した。褐色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１： ６，８−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２，６，８−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２１ 工程Ｃに記載したように調製）及び２−メチルピロリジンから、標記化合物を調製した。褐色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２： ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例３７ 工程Ａと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製、１００mg、０．２９mmol）及びジエチル−アミン（０．０６ml、０．５８mmol）から、標記化合物を調製した。粘着性の液体（７０mg、６３％）。ＬＣ−ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１３mmol）及びＬｉＩから、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（３０mg、６５％）。ＬＣ−ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３： ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例３７ 工程Ａと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ 工程Ｂに記載したように調製、１００mg、０．２９mmol）及び１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（４０mg、０．３５mmol）から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（７６mg、６２％）。ＬＣ−ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２６mmol）及びＬｉＩから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（５５mg、５３％）。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４： ６−エチル−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： （２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−フェニル）−フェニル−メタノン
Figure 0006170060
実施例４３ 工程Ａと同様にして、４−ブロモ−２−メチルアニリン及びベンゾニトリルから、標記化合物を調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−６−メチル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−フェニル）−フェニル−メタノン及びメチル ３−クロロ−３−オキソプロパノアートから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−ブロモ−８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｂと同様にして、Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−６−メチル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−エチル−８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＦ中の６−ブロモ−８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２５mg、６７．２μmol、当量：１．００）、トリエチルボラン（１３４μl、１３４μmol、当量：２）、炭酸カリウム（１８．６mg、１３４μmol、当量：２）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（５．４９mg、６．７２μmol、当量：０．１）の混合物を、密閉管中で６５℃に１６時間加熱した。次に、水を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（１５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ２−クロロ−６−エチル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｃと同様にして、６−エチル−８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ： ６−エチル−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２−クロロ−６−エチル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル及びピペリジンから、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５： ６−クロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例４０ 工程Ｄと同様にして、２，６−ジクロロ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４０ 工程Ｃに記載したように調製）及びエチル−メチル−アミンから、標記化合物を調製した。黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６： ６−クロロ−８−メチル−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例４０ 工程Ｄと同様にして、２，６−ジクロロ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４０ 工程Ｃに記載したように調製）及び２−メチルピロリジンから、標記化合物を調製した。黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７： ６，８−ジクロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２，６，８−トリクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２１ 工程Ｃに記載したように調製）及び４，４−ジフルオロ−ピペリジンから、標記化合物を調製した。黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８： ６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例４０ 工程Ｄと同様にして、２，６−ジクロロ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４０ 工程Ｃに記載したように調製）及び４，４−ジフルオロ−ピペリジンから、標記化合物を調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９： ［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−ジエチル−アミン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル（実施例２７ 工程Ｂに記載したように調製）及びジエチルアミンから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−ジエチル−アミン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６０： ６−シアノ−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−シアノ−８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＦ（２．８ml）中の６−ブロモ−８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５４ 工程Ｃに記載したように調製）（１４０mg、３７６μmol、当量：１．００）及びシアン化銅（Ｉ）（１２１mg、４１．５μl、１．３５mmol、当量：３．６）の懸濁液を、１３０℃に２日間加熱した。次に、水を加え、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１２０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．２（Ｍ−Ｈ）−
工程Ｂ： ２−クロロ−６−シアノ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｃと同様にして、６−シアノ−８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−シアノ−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｄと同様にして、２−クロロ−６−シアノ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル及びピペリジンから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−フルオロ−フェニルアミン
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリン（５００mg、１．８４mmol）及び１−クロロ−２−エチニル−ベンゼン（３０２mg、２．２１mmol）から、標記化合物を調製した。褐色の固体（１．０５ｇ、６８％）。ＵＶ光の下で明るい青色のスポットとして、Ｒｆ ０．３（１：９ 酢酸エチル：ヘプタン）であった。
工程Ｂ： Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−フルオロ−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−フルオロ−フェニルアミン（５７０mg、２．０３mmol）及びクロロカルボニル−酢酸エチルエステル（４６０mg、３．０５mmol）から、標記化合物を調製した。白色の固体（４４０mg、５５％）ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｂと同様にして、ＤＭＳＯ中のＮ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−フルオロ−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル（２１７mg、０．５５mmol）及びＮａＨ（３３mg、０．８３mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１２０mg、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル及び６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２，８−ビス−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２９ 工程Ｃと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）から調製）とジメチルアミンの粗混合物から、標記化合物を調製して、生成物の混合物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した：６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋）及び６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２，８−ビス−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程Ｅ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２，８−ビス−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２，８−ビス−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例６１ 工程Ｄに記載したように調製）と１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−メチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−メチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例６１ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルとＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の粗混合物及びメチルアミンから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−メチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−メチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４： ６−エチル−８−メチル−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例５４ 工程Ｆと同様にして、２−クロロ−６−エチル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５４ 工程Ｅに記載したように調製）及び２−メチルピロリジンから、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５： ６−エチル−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例５４ 工程Ｆと同様にして、２−クロロ−６−エチル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５４ 工程Ｅに記載したように調製）及びエチル−メチル−アミンから、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６： ６−シアノ−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６０ 工程Ｃと同様にして、２−クロロ−６−シアノ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例６０ 工程Ｂに記載したように調製）及びエチル−メチル−アミンから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７： ［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−エチル−メチル−アミン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル（実施例２７ 工程Ｂに記載したように調製）及びエチル−メチル−アミンから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−エチル−メチル−アミン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８： ［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−イソプロピル−メチル−アミン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル（実施例２７ 工程Ｂに記載したように調製）及びイソプロピル−メチル−アミンから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−イソプロピル−メチル−アミン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ｂと同様にして、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−フェニルアミン（実施例１０ 工程Ａに記載したように調製、３００mg、１．１４mmol）、５，５，５−トリフルオロ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（実施例３４ 工程Ａに記載したように調製、４２１．４mg、２．２９mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２６．５４mg、１．７２mmol）から、標記化合物を調製した。黄色の固体（９０mg、収率１８％）。ＬＣ−ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、ピリジン中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７０mg、０．１６mmol）及びＬｉＩ（２１２mg、１．５８mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１５mg、２３％）。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例７０： ６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル（実施例２７ 工程Ｂに記載したように調製）及び２−メチルピロリジンから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ４−クロロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン
Figure 0006170060
ＴＨＦ（４０ml）中の４−クロロ−２−ヨード−フェニルアミン（５ｇ、１９．７３mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（６．８３６ml、４９．３２mmol）及びエチニル−トリメチル−シラン（５．５７６ml、３９．４５mmol）を２５℃で加えた。混合物をアルゴンで１０分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６９２ｇ、０．９９mmol）及びＣｕＩ（１１３mg、０．５９mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜５％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（３．６ｇ、８２％）を褐色の固体として得た。ＧＣ−ＭＳ：２２３（Ｍ）。
工程Ｂ： ４−クロロ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニルアミン
Figure 0006170060
ＴＨＦ（１０ml）中の４−クロロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（３００mg、１．３４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．６ml、４．０２mmol）及び１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（０．３ml、２．０１mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間パージし、次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７mg、０．０７mmol）を加え、続いてＣｕＩ（７．７mg、０．０４mmol）を加えた。次に、反応混合物を７０℃に加熱した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１．５４ml、１．５４mmol）を加え、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷却した後、混合物をセライトベッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜３％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニルアミン（２１０mg、収率５０％）を褐色の固体として得た。ＧＣ−ＭＳ：３１１（Ｍ）。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ｂと同様にして、４−クロロ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニルアミン（２４０mg、０．７７mmol）及びメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．１８６ml、１．１５mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（８０mg、収率２３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例２０ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７０mg、０．１６mmol）及びヨウ化リチウムから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１８mg、２７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例７２： ６，８−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＡ（６ml）中のメチル ４−メチル−３−オキソペンタノアート（６．２１ｇ、６．１３ml、４０．９mmol、当量：１０）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、２２３mg、５．１２mmol、当量：１．２５）を２回に分けて０℃で加えた。３０分後、室温でＤＭＡ（６ml）中の６，８−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１ｇ、４．０９mmol、当量：１．００）の溶液を加えた。得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。溶液を室温まで冷まし、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜８０：２０）により精製して、標記化合物をオフホワイトのガム状物として得た（６８６mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１３０mg、２．９８mmol、当量：１．３）を、ＤＭＦ（７ml）中の６，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７２０mg、２．２９mmol、当量：１．００）の溶液に室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（４ml）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．０６ｇ、２．９８mmol、当量：１．３）の溶液を加えた。４時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８：２）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（１０１９mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６，８−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
ジオキサン（２．５ml）中の６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８５．０mg、０．１８１mmol、当量：１．００）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（３４．７mg、０．１９９mmol、当量：１．１）、リン酸三カリウム（５７．７mg、０．２７２mmol、当量：１．５）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．２７mg、０．００５４３mmol、当量：０．０３００）の懸濁液を、１００℃に４時間加熱した。懸濁液を一晩室温まで冷まし、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９９：１）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（４６mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６，８−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
ピリジン（１．５ml）中の６，８−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４２．０mg、０．０９８４mmol、当量：１．００）及びヨウ化リチウム（１３２mg、０．９８４mmol、当量：１０．０）の溶液を、一晩１３５℃に加熱した。次に、ピリジンを減圧下で除去し、残りの残留物を水で希釈した。ｐＨを０．１Ｎ ＮａＯＨの添加により１２に調整し、混合物をジエチルエーテル／ヘプタン（６０：４０）（３×）で抽出した。水層を、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を白色の泡状物として得た（３５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３： ６，８−ジクロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６，８−ジクロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例７２ 工程Ｃと同様にして、６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例７２ 工程Ｂに記載したように調製）及び３−エトキシフェニルボロン酸から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６，８−ジクロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例７２ 工程Ｄと同様にして、６，８−ジクロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４： ６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例７２ 工程Ｃと同様にして、６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例７２ 工程Ｂに記載したように調製）及び３−イソプロピルフェニルボロン酸から、標記化合物を調製した。無色の半固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例７２ 工程Ｄと同様にして、６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
水素化ナトリウム（鉱油中５５％、２１．６mg、０．４９６mmol、当量：１．２）を、ＤＭＦ（２ml）中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例６１ 工程Ｃに記載したように調製）（１６３mg、０．４１３mmol、当量：１．００）の溶液に室温で加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（２ml）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１７７mg、０．４９６mmol、当量：１．２）の溶液を加え、そして混合物を１．５時間撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗標記化合物を更に精製することなく次の反応工程において使用した（２４８mg、黄色のガム状物）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＳＯ（１．５ml）中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０８mg、０．２０５mmol、当量：１．００）及びエチル−メチル−アミン（１２．７mg、１８．５μl、０．２１５mmol、当量：１．０５）の溶液を、４０℃に６５時間加熱した。追加のエチル−メチル−アミン（６０．６mg、８８．１μl、１．０２mmol、当量：５）を加え、溶液を８０℃に１．５時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９６．５：３．５）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（４８mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例７２ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メチル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−フェニルアミン
Figure 0006170060
酢酸（２０ml）中の４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン（１ｇ、７．０６mmol）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．３８ｇ、１０．５９mmol）を窒素下、少量ずつ２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた粗残留物をＥｔＯＡｃ（４０ml）で希釈した。有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×１５ml）、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×１５ml）及びブライン（２０ml）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−フェニルアミン（１．５ｇ、７９％）を褐色の固体として得た。ＧＣ−ＭＳ：２６７（Ｍ）。
工程Ｂ： ４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−メチル−フェニルアミン
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−フェニルアミン（１．５ｇ、５．６１mmol）及び１−クロロ−２−エチニル−ベンゼン（９２０mg、６．７３mmol）から、標記化合物を調製して、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−メチル−フェニルアミン（１．０６ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ｂと同様にして、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−メチル−フェニルアミン（４００mg、１．４５mmol）及び４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．３５１ml、２．１７mmol）から、標記化合物を調製した。褐色の固体。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メチル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１２mmol）と１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１８mg、３９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７： ５−（６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
Figure 0006170060
工程Ａ： Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノン及びメチル ３−クロロ−３−オキソプロパノアートから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006170060
実施例２１ 工程Ｂと同様にして、Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．２（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
エタノール（７．６ml）中の６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３８０mg、１．２１mmol、当量：１．００）と水酸化リチウム（３．８ml、３．８mmol、当量：３．１４）の混合物を、密閉管中で５０℃に７２時間加熱した。次に、水を加え、混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。次に、水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加により１に調整し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（３７８mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： Ｎ’−（２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
Figure 0006170060
６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１００mg、３３４μmol、当量：１．００）とオキシ塩化リン（３．２９ｇ、２ml、２１．５mmol、当量：６４．３）の混合物を、１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残りの残留物をトルエン（２×）で共蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１ml）に溶解し、９−フルオレニルメチルカルバザート（１２７mg、５００μmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１０２mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸ヒドラジド
Figure 0006170060
ＤＭＦ（２ml）中のＮ’−（２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１３０mg、２１１μmol、当量：１．００）、ピペリジン（１８０mg、２０９μl、２．１１mmol、当量：１０）及びトリエチルアミン（６４．１mg、８８．２μl、６３３μmol、当量：３）の混合物を、マイクロ波中で１２０℃に２０分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９：１〜４：１）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（３１mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ： ５−（６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
Figure 0006170060
６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸ヒドラジド（３０mg、７０．９μmol、当量：１．００）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１３．８mg、８５．１μmol、当量：１．２）を、ＴＨＦ（１ml）に溶解した。次に、トリエチルアミン（１０．０mg、１３．８μL、９９．２μmol、当量：１．４）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９７：３）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（２５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８： ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： （２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−イソプロピル−フェニル）−メタノン
Figure 0006170060
ジエチルエーテル（２０ml）中の２−アミノ−５−クロロ−ベンゾニトリル（１ｇ、６．５５mmol）の溶液に、３−イソプロピルフェニルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液として新たに調製した；２０ml、１９．６６mmol）を０℃で滴下し、得られた反応混合物を還流条件下で１時間撹拌し、続いて室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水、続いて２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。次に、反応混合物を４５℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ８〜９）にし、次にジエチルエーテル（２×３０ml）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２５ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−イソプロピル−フェニル）−メタノン（１．１ｇ、６１％）を黄色の粘着性液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−イソプロピル−フェニル）−メタノン（１．１ｇ、４．０２mmol）とマロン酸ジ−tert−ブチルエステル（１．３４４ml、６．０３mmol）の混合物に、水酸化カリウム（１１３mg、２．０１mmol）を２５℃で加え、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。それを０℃に冷却し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製して、６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７００mg、４４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＦ（１０ml）中の６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．２６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７６mg、１．８８mmol）を少量ずつ０℃で加え、得られた反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ml）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６７３mg、１．８８mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ml）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１〜２％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４２０mg、６３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
ＴＨＦ（５ml）中のジエチルアミン（０．０７８ml、０．７５mmol）の溶液に、６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．３８mmol）及び炭酸カリウム（２０８mg、１．５１mmol）を２５℃で加えた。得られた反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた粗混合物を水（１５ml）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、６４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１７mmol）に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、３ml）の溶液を加え、混合物を４時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、次に減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ml）で希釈した。有機層をブライン（１０ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸（５５mg、８４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＳＯ（７ml）中のピロリジン（０．０９３ml、１．１３mmol）の溶液に、６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７８ 工程Ｃに記載したように調製、４００mg、０．７６mmol）及び炭酸カリウム（３１３mg、２．０２６mmol）を２５℃で加えた。得られた反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、７３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例７８ 工程Ｅと同様にして、ジオキサン中の６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０mg、０．１１mmol）及び４Ｎ ＨＣｌから、標記化合物を調製した。白色の固体（１６mg、３７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
実施例７９ 工程Ａと同様にして、６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７８ 工程Ｃに記載したように調製、２５０mg、０．４７mmol）及びピペリジン（０．０９３ml、０．９４mmol）から、標記化合物を調製した。黄色の固体（１４０mg、６４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例７８ 工程Ｅと同様にして、ジオキサン中の６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１６mmol）及び４Ｎ ＨＣｌから、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（５８mg、８８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１： ６−クロロ−２−ジメチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−ジメチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
実施例７９ 工程Ａと同様にして、６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７８ 工程Ｃに記載したように調製、２５０mg、０．４７mmol）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２ml、２．３６mmol）から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（１３０mg、６５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−ジメチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例７８ 工程Ｅと同様にして、ジオキサン中の６−クロロ−２−ジメチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１８mmol）及び４Ｎ ＨＣｌから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（４５mg、６９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
実施例７９ 工程Ａと同様にして、６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７８ 工程Ｃに記載したように調製、２５０mg、０．４７mmol）及び１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（６４．５７mg、０．５７mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１００mg、４３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例７８ 工程Ｅと同様にして、ジオキサン中の６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．１４mmol）及び４Ｎ ＨＣｌから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（４４mg、７１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ４−クロロ−２−ヨード−６−メトキシ−フェニルアミン
Figure 0006170060
５０℃で、エタノール（１２ml）中の４−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（６００mg、３．８１mmol）の溶液に、エタノール（８ml）中の硫酸銀（２．１４ｇ、６．８５mmol）及びヨウ素（９６７mg、３．８１mmol）の溶液を加えた。得られた反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。２５℃で冷却した後、反応混合物をセライトのベッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×１５ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−２−ヨード−６−メトキシ−フェニルアミン（１６０mg、１５％）を褐色の粘着性液体として得た。ＧＣ−ＭＳ：２８３（Ｍ）。
工程Ｂ： ４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−メトキシ−フェニルアミン
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−ヨード−６−メトキシ−フェニルアミン（３００mg、１．０６mmol）及び１−クロロ−２−エチニル−ベンゼン（１７４mg、１．２７mmol）から、標記化合物を調製した。褐色の固体（２２０mg、７１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ｂと同様にして、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−メトキシ−フェニルアミン（２００mg、０．６８mmol）及び４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．１６６ml、１．０３mmol）から、標記化合物を調製した。褐色の固体（４５mg、１５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例６ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２０mg、０．０５mmol）と１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（５mg、２７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ４−クロロ−２−ヨード−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Figure 0006170060
実施例７６ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１ｇ、５．１１mmol）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１．７３ｇ、７．６７mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１．６４ｇ、８８％）。ＧＣ−ＭＳ：３２１（Ｍ）。
工程Ｂ： ４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−ヨード−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．５ｇ、４．６７mmol）及び１−クロロ−２−エチニル−ベンゼン（７６６mg、５．６mmol）から、標記化合物を調製した。褐色の固体（１．０５ｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｃ： Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン及びクロロカルボニル−酢酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１．２ｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−８−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｂと同様にして、ＤＭＳＯ（１０ml）中のＮ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル（１ｇ、２．２５mmol）及びＮａＨ（１４０mg、３．３８mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（４５０mg、４５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｃと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−８−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．４５mmol）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２４１mg、０．６８mmol）から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（８５mg、３３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８０mg、０．１４mmol）及びジメチルアミン（３ml、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（４５mg、６９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｇ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１０６mmol）と１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（２２mg、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例８５： ５−（６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン
Figure 0006170060
６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸ヒドラジド（実施例７７ 工程Ｅに記載したように調製）（３５mg、８２．７μmol、当量：１．００）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１７．７mg、９９．２μmol、当量：１．２）を、ＴＨＦ（１．００ml）に溶解した。次に、トリエチルアミン（１１．７mg、１６．１μl、１１６μmol、当量：１．４）を加え、混合物を５０℃に７２時間温めた。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９７：３）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（２８mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２９ 工程Ｃに記載したように調製、１００mg、０．２mmol）及びジエチルアミン（０．０４７ml、０．３９mmol）から、本化合物を調製した。淡黄色の固体（５２mg、６１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１１６mmol）と１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（３２mg、６８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２９ 工程Ｃに記載したように調製、１００mg、０．２mmol）及びピロリジン（０．０３２ml、０．３９mmol）から、本化合物を調製した。淡黄色の固体（６０mg、７１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１１７mmol）及び１Ｎ ＮａＯＨから、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（１３mg、２８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２９ 工程Ｃに記載したように調製、１００mg、０．２mmol）及びピペリジン（０．０３９ml、０．３９mmol）から、本化合物を調製した。淡黄色の固体（５２mg、６０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１１３mmol）及び１Ｎ ＮａＯＨから、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（３５mg、７５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９： ６−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニルアミン
Figure 0006170060
実施例１０ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−ヨードアニリン（５００mg、１．９７mmol）及び１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３０μl、２．３７mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＵＶ光の下で強い青色のスポットとして、Ｒｆ ０．３（１：９ 酢酸エチル：ヘプタン）であった。
工程Ｂ： Ｎ−［４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ａと同様にして、４−クロロ−２−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アニリン（２００mg、０．６８mmol）及びクロロカルボニル−酢酸エチルエステル（１２８μl、１．０１mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２１３mg、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｂと同様にして、ＤＭＳＯ中のＮ−［４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル（２１３mg、０．５２mmol）及びＮａＨ（３１．２mg、０．７８mmol）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（９５mg、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｄと同様にして、粗６−クロロ−２−メタンスルホニルオキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２９ 工程Ｃと同様にして調製）及びピペリジンから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ６−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、エタノール中の６−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１Ｎ ＮａＯＨの混合物から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２９ 工程Ｃに記載したように調製）及びプロパン−２−オールから、本化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル及び１Ｎ ＮａＯＨから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン
Figure 0006170060
ジエチルエーテル（１０ml）中の２−アミノ−５−クロロ−ベンゾニトリル（５００mg、３．２８mmol）の撹拌した溶液に、３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（新たに調製したエーテル中の１Ｍ溶液、１０ml、９．８３mmol）を０℃で滴下し、得られた反応混合物を１時間還流した。次に、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、５℃に冷却し、そして水、続いて２Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ml）でクエンチした。反応混合物を４５℃で５時間撹拌し、次に、反応混合物のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で８〜９に調整した。混合物をジエチルエーテル（３×３０ml）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（２５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン（５５０mg、６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン（５５０mg、２．０７mmol）、ＫＯＨ（５８mg、１．０３mmol）とマロン酸ジ−tert−ブチルエステル（０．７ml、３．１mmol）の混合物を、密閉管中に入れ、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１０mg、５１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＦ（７ml）中の６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．２８mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（６０％、７７mg、１．９２mmol）を少量ずつ０℃で加え、得られた反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（３ml）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６８６mg、１．９２mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ml）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。分離した有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１〜２％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４７５mg、７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
ＴＨＦ（５ml）中のジエチルアミン（０．０５９ml、０．５７mmol）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５９mg、１．１５mmol）及び６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．２９mmol）を２５℃で加えた。得られた反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました後、混合物を水（１０ml）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。分離した有機層をブライン（１０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをヘキサン中の３％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、収率７８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液３ml中の６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg、０．１３mmol）の溶液を、加熱還流し、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル（２５ml）で希釈し、ブライン（５ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸（４５mg、８６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＳＯ（５ml）中のピロリジン（０．０４７ml、０．５８mmol）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５９mg、１．１５mmol）及び６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１ 工程Ｃに記載したように調製、１５０mg、０．２９mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水（１５ml）で希釈し、そして酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。分離した有機層をブライン（１５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０mg、収率７１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例９１ 工程Ｅと同様にして、ジオキサン中の６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．１６mmol）及び４Ｎ ＨＣｌから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（４４mg、７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
実施例９２ 工程Ａと同様にして、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１ 工程Ｃに記載したように調製、１５０mg、０．２９mmol）及びピペリジン（０．０５７ml、０．５８mmol）から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（９５mg、７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例９１ 工程Ｅと同様にして、ジオキサン中の６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．１５mmol）及び４Ｎ ＨＣｌから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（４０mg、６５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
実施例９１ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１ 工程Ｃに記載したように調製、１５０mg、０．２９mmol）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１ml、２mmol）から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体（８５mg、７１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例９１ 工程Ｅと同様にして、ジオキサン中の６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．１７mmol）及び４Ｎ ＨＣｌから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（４１mg、６８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006170060
実施例２９ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２９ 工程Ｃに記載したように調製、７５mg、０．１５mmol）及び１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（０．０２６ml、０．２mmol）から、本化合物を調製した。オフホワイトの固体（１０mg、１４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例１２ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３５mg、０．０７４mmol）及び１Ｎ ＮａＯＨから、標記化合物を調製した。淡褐色の固体（２１mg、６４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
実施例９２ 工程Ａと同様にして、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１ 工程Ｃに記載したように調製、１５０mg、０．２９mmol）及び１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（０．０５２ml、０．５８mmol）から、標記化合物を調製した。粘着性の淡黄色の液体（７０mg、５０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
実施例９１ 工程Ｅと同様にして、ジオキサン中の６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg、０．１２mmol）及び４Ｎ ＨＣｌから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２１mg、４０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例９７： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＦ ８ml中の６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１ 工程Ｂに記載したように調製、４００mg、１．０２mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（６０％、６５mg、１．５４mmol）を少量ずつ０℃で加え、得られた反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ ２ml中の２−ブロモ−プロパン（０．１９２ml、２．０５mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）でクエンチした。その後、混合物を水（２５ml）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ml）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをヘキサン中の２％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９０mg、収率６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 0006170060
ＤＣＭ（４ml）中の６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２３mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ ０．２mlを加え、反応混合物を１６時間還流した。冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、反応混合物を酢酸エチル（４０ml）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液（１０ml）で洗浄した。分離した有機層をブライン（７ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸（１４mg、１６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例９８： ［６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−ジエチル−アミン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
ＤＭＦ（１．００ml）中の６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４−ジオン（２ｇ、１０．１mmol、当量：１．００）、シアノ酢酸エチル（１．１５ｇ、１．０８ml、１０．１mmol、当量：１．００）及びトリエチルアミン（１４．５ｇ、２０．０ml、１４３mmol、当量：１４．２）の溶液を、室温で６５時間撹拌した。次に、１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄した。オフホワイトの固体が沈殿し、濾別した（３３７mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｂ： トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−クロロ−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルエステル
Figure 0006170060
水素化ナトリウム（鉱油中５５％、５１４mg、１１．８mmol、当量：１．３）を、ＤＭＦ（２０ml）中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（２ｇ、９．０７mmol、当量：１．００）の溶液に加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２０ml）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４．２１ｇ、１１．８mmol、当量：１．３）の溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１．３８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
ジオキサン（８．００ml）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−クロロ−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルエステル（４００mg、１．１３mmol、当量：１．００）、３−イソプロピルフェニルボロン酸（２２３mg、１．３６mmol、当量：１．２）、リン酸三カリウム（３６１mg、１．７mmol、当量：１．５）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５．５mg、５６．７μmol、当量：０．０５）の混合物を、１００℃に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。ジエチルエーテルを残留した赤色の固体に加え、混合物を２時間撹拌した。次に橙色の固体を濾別した（２２２mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ２，６−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１４２mg、４４０μmol、当量：１．００）とオキシ塩化リン（２．０２ｇ、１．２３ml、１３．２mmol、当量：３０）の混合物を、３時間加熱還流した。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を得た（１２６mg、明黄色の固体）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
ＤＭＦ（１ml）中の２，６−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル（１２８mg、３７５μmol、当量：１．００）、ジエチルアミン（５４．９mg、７８．４μl、７５０μmol、当量：２）及びトリエチルアミン（１１４mg、１５７μl、１．１３mmol、当量：３）の混合物を、最初に１２０℃に２０分間加熱し、次にマイクロ波中、１８０℃でさらに２０分間加熱した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜８５：１５）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（１２８mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｆ： ［６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−ジエチル−アミン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９： ［６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−エチル−メチル−アミン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例９８ 工程Ｅと同様にして、２，６−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル（実施例９８ 工程Ｄに記載したように調製）及びエチル−メチル−アミンから、標記化合物を調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ［６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−エチル−メチル−アミン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１００： ６−クロロ−８−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 0006170060
エタノール（５．４ml）及び水（０．６ml）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７０３mg、７．２１mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（７２９mg、１．００ml、７．２１mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（８７０mg、４．８mmol）及びさらなるエタノール（２ml）を加え、反応混合物を３．５時間加熱還流した。室温まで冷ました後、混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０〜７０：３０）により精製して、標記化合物（７６５mg、８０％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 0006170060
酢酸（１８ml）中の２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（７６５mg、３．８６mmol）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（７８３mg、２．７mmol）を室温で加えた。橙色の溶液を一晩撹拌し、次に氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注意深く注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（５４４mg、６１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： （２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン
Figure 0006170060
ジエチルエーテル（５ml）中の２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２５０mg、１．０７mmol）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（２．６９ml、ＴＨＦ中１Ｍ、２．６９mmol）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で２．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８：２〜９５：５）により精製して、標記化合物（１８９mg、７０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
２−シアノ酢酸（１４０mg、１．６５mmol）を、トルエンで２回共蒸発させ、次にジクロロメタン（３ml）に懸濁した。１滴のＤＭＦを加え、続いて塩化オキサリル（３０４mg、２０６μl、２．４mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１５分間、そして室温でさらに２．５時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残りの残留物を、ジクロロメタンで２回共蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３ml）に再び溶解し、ジクロロメタン（３ml）中の（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン（３７４mg、１．５mmol）及びトリエチルアミン（１５２mg、２０９μl、１．５mmol）の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、トリエチルアミン（２２７mg、３１３μl、２．２５mmol）を滴下し、反応混合物を２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン及び水を加え、そして相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０〜４５：５５）により精製して、標記化合物（１４６mg、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−クロロ−３−シアノ−８−フルオロ−４−フェニル−キノリン−２−イルエステル
Figure 0006170060
ＤＭＦ（２．５ml）中の６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１３５mg、０．４５２mmol）の溶液を、ＤＭＦ（０．８ml）中の水素化ナトリウム（２５．７mg、鉱油中５５％、０．５８８mmol）の懸濁液に室温で滴下した。懸濁液を４５分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（２．５ml）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２１０mg、０．５８８mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を２日間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜７０：３０）により精製して、標記化合物（１９５mg、１００％）を黄色の固体として得た。
工程Ｆ： ６−クロロ−８−フルオロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
ＴＨＦ（６ml）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−クロロ−３−シアノ−８−フルオロ−４−フェニル−キノリン−２−イルエステル（１８９mg、０．４３９mmol）、ピペリジン（１５０mg、１７４μl、１．７６mmol）及び炭酸カリウム（１２１mg、０．８７８mmol）の混合物を、７０℃に６０分間加熱した。黄色の懸濁液を室温まで冷まし、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、ジクロロメタンでトリチュレートし、オフホワイトの固体を濾別した。濾液を蒸発させ、残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８：２〜９５：５）により精製して、標記化合物（６０mg、３７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｇ： ６−クロロ−８−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−８−フルオロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１： ６−クロロ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ４−エチル−３−オキソ−ヘキサノニトリル
Figure 0006170060
ＴＨＦ（６０ml）中のｎ−ブチルリチウム（５６．６ml、ヘキサン中１．６Ｍ溶液、９０．６mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１２ml）中のアセトニトリル（３．７１ｇ、４．７３ml、９０．５mmol）の溶液を−７８℃〜−７０℃の温度でゆっくりと加えた。次に、ＴＨＦ（１７ml）中のエチル ２−エチルブタノアート（６．５２ｇ、７．５ml、４５．２mmol）の溶液を加え、反応混合物を−７８℃で１時間、そして−４５℃で１．５時間撹拌した。次に、冷２Ｍ ＨＣｌを注意深く加えてｐＨを７に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、標記化合物（６．２９ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３８．３（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−（１−エチル−プロピル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
トルエン（４０ml）中の（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（７００mg、３．０２mmol）、４−エチル−３−オキソ−ヘキサノニトリル（５０５mg、３．６３mmol）及びメタンスルホン酸（２９０mg、１９６μl、３．０２mmol）の溶液を、室温で５分間撹拌し、次に、Dean-Stark-トラップを用いて加熱還流して水を除去した。２．５時間後、混合物を室温まで冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、そして蒸発させた。ｎ−ヘプタンを残りの残留物に加え、形成されたオフホワイトの沈殿物を濾別した。沈殿物をＥｔＯＡｃに再び溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、蒸発させて、標記化合物（４６１mg、４６％）を黄色の固体として得た。濾液を濃縮し、残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００）により精製して、第２バッチの標記化合物（３４７mg、３４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−（１−エチル−プロピル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２： ４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006170060
（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（フェニル）メタノン（３００mg、１．１３mmol）及び２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸（１４５mg、１．１３mmol）を、酢酸エチル（１０ml）に懸濁した。次に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（２．０２ｇ、１．８９ml、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、３．１８mmol）を加え、混合物を５０℃に一晩加熱した。次に、水を室温で加え、得られた沈殿物を濾過し、水及びヘプタンで洗浄し、５０℃及び１５mbarで乾燥させて、標記化合物（３８０mg、９４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．５（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｂ： ２−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン
Figure 0006170060
４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６０mg、４４８μmol）を、トルエン（５ml）で２回共蒸発させた。次に、トルエン（５ml）、オキシ塩化リン（４４６mg、２７１μl、２．９１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．３mg、９７．８μl、５６０μmol）を加え、混合物を７０℃に５時間加熱した。次に、すべての揮発物を除去し、トルエン（５ml）を加え、そして２回蒸発させた。次に、エタノール（５ml）を加え、蒸発させた。水及びメタノールを残りの残留物に加え、固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（１０７mg、６４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４．３（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｃ： ４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006170060
ＤＭＡ（２ml）中の２−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン（１０５mg、２７９μmol）、ピペリジン（４７．６mg、５５．３μl、５５９μmol）及びトリエチルアミン（８４．８mg、１１７μl、８３８μmol）の混合物を、密閉管中で１００℃に加熱した。４時間後、０．１Ｎ ＨＣｌを室温で加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留した褐色の油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２〜９５：５）により精製した。生成物の画分を濃縮し、残留した固体をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルで濾過し、そして蒸発させた。残りの残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により最後に精製して、標記化合物（２２mg、１８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３： ジエチル−［４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル］−アミン
Figure 0006170060
実施例１０２ 工程Ｃと同様にして、２−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン（実施例１０２ 工程Ｂに記載したように調製）及びジエチルアミンから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４： ６−クロロ−２−シクロブチル−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ａと同様にして、シクロブタンカルボン酸エチルエステル及びアセトニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の油状物。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−シクロブチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン及び３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の粉末。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−シクロブチル−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−シクロブチル−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリンから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５： ６−クロロ−２−シクロペンチル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオニトリル
Figure 0006170060
ＴＨＦ（１０ml）中の水素化ナトリウム（１．８７ｇ、鉱油中５５％、４２．９mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（３ml）中のメチルシクロペンタンカルボキシラート（５ｇ、３９．０mmol）及びアセトニトリル（１．９２ｇ、２．４５ml、４６．８mmol）の溶液を７０℃で滴下した。混合物を７０℃に一晩加熱した。次に、室温まで冷まし、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜８５：１５）により精製して、標記化合物（４１０５mg、７７％）を明黄色の液体として得た。
工程Ｂ： ４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニルアミン
Figure 0006170060
塩化ヨウ素（２０．６ml、ＤＣＭ中１Ｍ溶液、２０．６mmol）を、メタノール（３５ml）中の４−クロロ−３−フルオロアニリン（２ｇ、１３．７mmol）の溶液に０℃で滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、連続した３回のカラムを用いたクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８：２〜９３：７及び２回のヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８：２〜９５：５）により精製して、標記化合物（２．５１ｇ、６７％）を暗赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル
Figure 0006170060
ＤＭＡ（４５ml）中の４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニルアミン（２．５ｇ、９．２１mmol）及びシアン化銅（Ｉ）（１．６５ｇ、１８．４mmol）の溶液を、１３０℃に一晩加熱した。大部分のＤＭＡを減圧下で除去し、残りの残留物をＥｔＯＡｃ及びジクロロメタンで希釈した。スラリーを濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８：２〜８５：１５）により精製して、標記化合物（１２３２mg、７８％）を明赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６９．２（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｄ：（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン
Figure 0006170060
ジエチルエーテル（１５ml）中のフェニルマグネシウムブロミド（７．１８ml、ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、２１．５mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（２０ml）中の２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１２２５mg、７．１８mmol）の溶液に０℃で加えた。次に、反応混合物を還流下で２時間撹拌し、室温まで冷まし、そして２Ｎ ＨＣｌ（約４０ml）の添加により注意深くクエンチした。混合物を５５℃に３時間加熱し、次に再び室温まで冷ました。３Ｎ ＮａＯＨ（約２０ml）を注意深く０℃で加えてｐＨを９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜９０：１０）により精製して、標記化合物（１６６７mg、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ６−クロロ−２−シクロペンチル−７−フルオロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン及び３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ： ６−クロロ−２−シクロペンチル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−シクロペンチル−７−フルオロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６： ６−クロロ−７−フルオロ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−（１−エチル−プロピル）−７−フルオロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン（実施例１０５ 工程Ｄに記載したように調製）及び４−エチル−３−オキソ−ヘキサノニトリル（実施例１０１ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−７−フルオロ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−（１−エチル−プロピル）−７−フルオロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７： ６−クロロ−７−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−７−フルオロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006170060
実施例１０２ 工程Ａと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン（実施例１０５ 工程Ｄに記載したように調製）及び２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２，６−ジクロロ−７−フルオロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
実施例１０２ 工程Ｂと同様にして、６−クロロ−７−フルオロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンから、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−７−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例１０２ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−７−フルオロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン及びピペリジンから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８： ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−アミン
Figure 0006170060
実施例１０２ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−７−フルオロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン（実施例１０７ 工程Ｂに記載したように調製）及びジエチルアミンから、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９： ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−エチル−プロピル）−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例９１ 工程Ａに記載したように調製）及び４−エチル−３−オキソ−ヘキサノニトリル（実施例１０１ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−エチル−プロピル）−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１０： ６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオニトリル
Figure 0006170060
実施例１０５ 工程Ａと同様にして、シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及びアセトニトリルから、標記化合物を調製した。黄色の液体。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５０．２（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン及び３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオニトリルから、標記化合物を調製した。無色の固体。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１： ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロブチル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例９１ 工程Ａに記載したように調製）及び３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（実施例１０４ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロブチル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１２： ２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ２−（１−エチル−プロピル）−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル−メタノン及び４−エチル−３−オキソ−ヘキサノニトリル（実施例１０１ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、２−（１−エチル−プロピル）−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１３： ２−シクロペンチル−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ２−シクロペンチル−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル−メタノン及び３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオニトリル（実施例１０５ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２−シクロペンチル−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、２−シクロペンチル−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１４： ６−クロロ−２−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン（実施例１０５ 工程Ｄに記載したように調製）及び３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオニトリル（実施例１１０ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１５： ２−シクロヘキシル−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ２−シクロヘキシル−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル−メタノン及び３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオニトリル（実施例１１０ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２−シクロヘキシル−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、２−シクロヘキシル−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６： ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例９１ 工程Ａに記載したように調製）及び４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。無色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１７： ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例９１ 工程Ａに記載したように調製）及び３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１８： ６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例１０２ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−７−フルオロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン（実施例１０７ 工程Ｂに記載したように調製）、３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩及びトリエチルアミンから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１９： ６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例１０２ 工程Ｃと同様にして、２，６−ジクロロ−７−フルオロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン（実施例１０７ 工程Ｂに記載したように調製）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩及びトリエチルアミンから、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０： １−（６−クロロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
トルエン（４ml）中の水素化ナトリウム（３１．５mg、鉱油中５５％、０．７２３mmol）の懸濁液に、ピペリジン−２−オン（１３３mg、１．３４mmol）、続いて２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル（実施例２７ 工程Ｂに記載したように調製）（２００mg、０．６６９mmol）を加え、混合物を１００℃に６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＤＣＭで２回、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、冷ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物（１５７mg、６２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： １−（６−クロロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１： ７−メトキシ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ：（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン
Figure 0006170060
ジエチルエーテル（１５ml）中のフェニルマグネシウムブロミド（６．７５ml、ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液、２０．２mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（２０ml）中の２−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（１０００mg、６．７５mmol）の溶液に０℃で滴下した。得られた懸濁液を２時間加熱還流した。次に、混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（４０ml）を非常に注意深く加えた。添加完了後、混合物を５５℃に２時間加熱した。次に、３Ｎ ＮａＯＨ（約２０ml）を０℃で加えてｐＨを９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜７０：３０）により精製して、標記化合物（１３００mg、８５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２−（１−エチル−プロピル）−７−メトキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン及び４−エチル−３−オキソ−ヘキサノニトリル（実施例１０１ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。無色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ７−メトキシ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、２−（１−エチル−プロピル）−７−メトキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２： ２−シクロペンチル−７−メトキシ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ２−シクロペンチル−７−メトキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（実施例１２１ 工程Ａに記載したように調製）及び３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオニトリル（実施例１０５ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２−シクロペンチル−７−メトキシ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、２−シクロペンチル−７−メトキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３： ７−メトキシ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ７−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
触媒量のピペリジン（１５．０mg、１７．４μl）を含有しているトルエン（６ml）中の（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（４００mg、１．７６mmol）及びエチル ２−シアノアセタート（２３９mg、２２５μl）の溶液を、３００℃に加熱されたスチール製反応器コイル（容量＝１７ml）に０．４２ml／分の流速で注入した（滞留時間４０分）。反応混合物を蒸発乾固させ、残留した固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン ２：１で３時間トリチュレートした。固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン １：１で２回洗浄して、標記化合物（１４０mg、２９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２−クロロ−７−メトキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｂと同様にして、７−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ７−メトキシ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｃと同様にして、２−クロロ−７−メトキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル及びピペリジンから、標記化合物を調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ７−メトキシ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、７−メトキシ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４： １−（６−クロロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１２０ 工程Ａと同様にして、２，６−ジクロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル（実施例２７ 工程Ｂに記載したように調製）及びピロリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： １−（６−クロロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５： ２−シクロペンチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
Figure 0006170060
アセトニトリル（１０．０ml）中の２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２ｇ、９．７５mmol）の懸濁液に、ピリジン（２．３１ｇ、２．３７ml、２９．２mmol）及びアセトニトリル（１０．０ml）中のトリホスゲン（１．７４ｇ、５．８５mmol）の溶液を５０℃で加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次にさらなるトリホスゲン（５７９mg、１．９５mmol）を加え、５０℃への加熱を一晩続けた。溶媒を除去し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、ジクロロメタン中で３時間トリチュレートした。固体を濾別し、ジクロロメタンで２回洗浄して、粗標記化合物（１．５３ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．３（Ｍ−Ｈ）＋。
工程Ｂ： ２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．５ｇ、４．２２mmol）、３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリル（５７９mg、４．２２mmol）、トリエチルアミン（５．９８ｇ、８．２３ml、５９．１mmol）及びＤＭＦ（６３８μl）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残りの残留物を、ＥｔＯＡｃ（８ml）中で３時間トリチュレートした。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄して、標記化合物（４２１mg、２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ４−ブロモ−２−シクロペンチル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
ＤＭＦ（２．００ml）中の２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリル（２００mg、４９０μmol）の溶液に、三臭化リン（１．４７ml、１．４７mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を室温にし、撹拌を２０時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残りの残留物を水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた黄色の固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（１３９mg、７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ２−シクロペンチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
ＤＭＦ（５．２ml）中の４−ブロモ−２−シクロペンチル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリル（１３０mg、３５２μmol）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（９２．６mg、４２３μmol）、炭酸セシウム（１０３mg、３１７μmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．７mg、３５．２μmol）の懸濁液を、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、標記化合物（２０mg、１５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ： ２−シクロペンチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、２−シクロペンチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６： ６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ２−メチル−イソニコチノニトリル
Figure 0006170060
ジオキサン（２０．０ml）中の２−クロロイソニコチノニトリル（２ｇ、１４．４mmol）、トリメチルアルミニウム（７．９４ml、１５．９mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６７mg、３１８μmol）の溶液を、４時間加熱還流した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を３Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して、標記化合物（９８０mg、５７％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 2.64 (s, 3H), 7.34 (d, J = 5.05 Hz 1H), 7.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.05 Hz, 1H)。
工程Ｂ： （２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン
Figure 0006170060
０℃で、１，１，２，２−テトラクロロエタン中の三塩化ホウ素（９．３５ml、９．３５mmol）の溶液に、４−クロロアニリン（１．１９ｇ、９．３５mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。２−メチル−イソニコチノニトリル（９２０mg、７．７９mmol）及び塩化アルミニウム（１．１４ｇ、８．５７mmol）を連続して加え、混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、そして混合物を８０℃に３０分間加熱した。混合物を３Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜１００：０）により精製して、標記化合物（３９０mg、２０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ： ６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン及び３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオニトリル（実施例１１０ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ： ６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７： ６−クロロ−２−シクロペンチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−シクロペンチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン（実施例１２６ 工程Ｂと同様にして調製）及び３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオニトリル（実施例１０５ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−２−シクロペンチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−シクロペンチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリンから、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８： ６−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 0006170060
工程Ａ： ６−クロロ−２−（１−エチル−プロピル）−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−キノリン−３−カルボニトリル
Figure 0006170060
実施例１０１ 工程Ｂと同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン（実施例１２６ 工程Ｂと同様にして調製）及び４−エチル−３−オキソ−ヘキサノニトリル（実施例１０１ 工程Ａに記載したように調製）から、標記化合物を調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ： ６−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン
Figure 0006170060
実施例２７ 工程Ｄと同様にして、６−クロロ−２−（１−エチル−プロピル）−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−キノリン−３−カルボニトリルから、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微結晶性セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006170060
    ［式中、
    Ｒ １ は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アミノ又は置換アミノカルボニルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、置換アミノ及び置換アミノカルボニルは、その窒素原子上にて、アルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているが、但し、Ｒ１は、メチル又はエチルでないものとし；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又は置換アミノであり、ここで、置換アミノは、その窒素原子上にて、１〜２個のアルキルで置換されており；
    Ｒ３は、水素、アルコキシ又はハロゲンであり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ又はシアノであり；
    Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アミノ及び置換アミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、置換アミノは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ７は、−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル又は３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イルであり；
    ｎは、０又は１である］
    で表される化合物であって、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素と異なり、そして、６−メトキシ−４−フェニル−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸及び４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボン酸を除く、該化合物又は薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル又は置換アミノであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルが、１個のアルキルで置換されており、そして、置換アミノが、その窒素原子上にて、２個のアルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ピペリジニル又はメチルピロリジニルである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｒ１が置換アミノであり、ここで、置換アミノが、その窒素原子上にて、１〜２個のアルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ６が、フェニルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシもしくはハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ６が、ピリジニルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシもしくはハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ７が−ＣＯＯＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ７がテトラゾール−５−イルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 以下の化合物から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
    ６−クロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ２−エトキシ−６−ニトロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−エトキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
    ７−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
    ７−クロロ−２−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−メチルカルバモイル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−シクロプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−イソプロポキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−シクロプロピル−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
    ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−シクロペンチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ８−エチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ８−エチル−４−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ２−ジメチルアミノ−８−エチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−ジエチル−アミン；
    ６−シアノ−８−メチル−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２，８−ビス−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−８−フルオロ−２−メチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−８−メチル−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−シアノ−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−メチル−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−エチル−メチル−アミン；
    ［６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−イソプロピル−メチル−アミン；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
    ６−クロロ−２−イソプロピル−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−４−（３−エトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メチル−キノリン−３−カルボン酸；
    ５−（６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン；
    ６−クロロ−２−ジエチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−ジメチルアミノ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロピル−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸；
    ５−（６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸；
    ［６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−ジエチル−アミン；及び
    ［６−クロロ−４−（３−イソプロピル−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン−２−イル］−エチル−メチル−アミン。
  13. 以下の化合物から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
    ６−クロロ−８−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
    ジエチル−［４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル］−アミン；
    ６−クロロ−２−シクロブチル−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−２−シクロペンチル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−７−フルオロ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−７−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−アミン；
    ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
    ２−シクロペンチル−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
    ６−クロロ−２−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ２−シクロヘキシル−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
    ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    １−（６−クロロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
    ７−メトキシ−２−（ペンタン−３−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ２−シクロペンチル−７−メトキシ−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ７−メトキシ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    １−（６−クロロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
    ２−シクロペンチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン；
    ６−クロロ−２−シクロヘキシル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
    ６−クロロ−２−シクロペンチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；及び
    ６−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン。
  14. 以下の化合物から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
    ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
    ６，８−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−キノリン；
    ５−（６−クロロ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン；
    ６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸；及び
    ６−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−キノリン−３−カルボン酸。
  15. 以下の化合物から選択される、請求項１〜１１及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
    ６−クロロ−８−フルオロ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；
    ６−クロロ−２−シクロペンチル−７−フルオロ−４−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン；及び
    ６−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（ペンタン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
    ａ） 式（XXIX）で表される化合物の存在下での、式（XXIII）で表される化合物の反応；
    Figure 0006170060
    ｂ） 塩基又は／及び酸の存在下での、式（XXX）で表される化合物の反応；
    Figure 0006170060
    及び
    ｃ） Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールの存在下での、式（XXVIII）で表される化合物の反応；
    Figure 0006170060
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 及びＲ ６ は、請求項１に定義されるとおりであり、ｎは、工程ａにおいて０であり、工程ｂ及びｃにおいて０又は１であり、そして、Ｒ８は、アルキルであり、Ｒ７は、工程ａ）において、テトラゾリルであり、工程ｂ）において、−ＣＯＯＨであり、そして、工程ｃ）において、３Ｈ−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−オン−イル又は３Ｈ−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−チオン−イルである）
    のいずれか一つを含む、プロセス。
  17. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  19. ２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. ２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）：
    Figure 0006170060
    ［式中、
    Ｒ １ は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アミノ、アミノカルボニル又は置換アミノカルボニルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、置換アミノ及び置換アミノカルボニルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているが、但し、Ｒ １ は、メチル又はエチルでないものとし；
    Ｒ ２ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ ３ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ ４ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ ５ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノ又は置換アミノアルキルであり、ここで、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、その窒素原子上にて、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ ６ は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アミノ及び置換アミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、置換アミノは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ ７ は、−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−２−オキシド−４−イル、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン−３−イル、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、５−アルキルイソオキサゾール−３−オール−４−イル、５−シクロアルキルイソオキサゾール−３−オール−４−イル、フラザン−３−オール−４−イル、５−アルキルスルホニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−シクロアルキルスルホニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−アルキルスルホニルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−シクロアルキルスルホニルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−アルキルイソチアゾール−３−オール−４−イル、５−シクロアルキルイソチアゾール−３−オール−４−イル、［１，２，５］チアジアゾール−３−オール−４−イル、１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル、２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−スルファニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル、４−アルキル−ピラゾール−１−オール−５−イル、４−シクロアルキル−ピラゾール−１−オール−５−イル、４−アルキル−［１，２，３］トリアゾール−１−オール−５−イル、４−シクロアルキル−［１，２，３］トリアゾール−１−オール−５−イル、５−アルキル−イミダゾール−１−オール−２−イル、５−シクロアルキル−イミダゾール−１−オール−２−イル、４−アルキル−イミダゾール−１−オール−５−イル、４−シクロアルキル−イミダゾール−１−オール−５−イル、４−アルキル−１，１−ジオキソ−１λ ６ −［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、４，４−ジアルキル−１，１−ジオキソ−１λ ６ −［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、４−シクロアルキル−１，１−ジオキソ−１λ ６ −［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、４，４−ジシクロアルキル−１，１−ジオキソ−１λ ６ −［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、３−［１−ヒドロキシ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ピロリジン−２，４−ジオン−１−イル、３−［１−ヒドロキシ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−ピロリジン−２，４−ジオン−１−イル、５−メチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、５，５−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、５−シクロアルキル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、５，５−ジシクロアルキル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン−３−イル、３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン−４−イル又は３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン−４−アミノであり；
    ｎは、０又は１である］
    で表される化合物であって、但し、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 及びＲ ５ の少なくとも１つが水素と異なり、そして、６−メトキシ−４−フェニル−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸及び４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボン酸を除く、該化合物又は薬学的に許容しうる塩の使用。
JP2014539306A 2011-11-04 2012-10-29 新規アリール−キノリン誘導体 Expired - Fee Related JP6170060B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11187967.2 2011-11-04
EP11187967 2011-11-04
PCT/EP2012/071398 WO2013064465A1 (en) 2011-11-04 2012-10-29 New aryl-quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014532681A JP2014532681A (ja) 2014-12-08
JP6170060B2 true JP6170060B2 (ja) 2017-07-26

Family

ID=47115939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014539306A Expired - Fee Related JP6170060B2 (ja) 2011-11-04 2012-10-29 新規アリール−キノリン誘導体

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9199938B2 (ja)
EP (1) EP2773619B1 (ja)
JP (1) JP6170060B2 (ja)
KR (1) KR20140088194A (ja)
CN (1) CN103906735B (ja)
AR (1) AR088625A1 (ja)
AU (1) AU2012331289B2 (ja)
BR (1) BR112014010644A2 (ja)
CA (1) CA2849945A1 (ja)
CL (1) CL2014001060A1 (ja)
CO (1) CO6930359A2 (ja)
CR (1) CR20140135A (ja)
EA (1) EA201490846A1 (ja)
ES (1) ES2609773T3 (ja)
IL (1) IL231950B (ja)
MX (1) MX343893B (ja)
MY (1) MY169267A (ja)
PE (1) PE20142282A1 (ja)
SG (1) SG11201401937YA (ja)
TW (1) TWI616437B (ja)
WO (1) WO2013064465A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140088194A (ko) 2011-11-04 2014-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴-퀴놀린 유도체
EP2888245B1 (en) * 2012-08-24 2016-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG New bicyclicpyridine derivatives
CN105294648B (zh) * 2015-11-30 2017-11-28 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种西他沙星的制备方法
US11192859B2 (en) 2016-04-18 2021-12-07 New York University Quinoline compounds as modulators of RAGE activity and uses thereof
EP3246028A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline compounds for increasing insuline release
WO2018083051A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thiones for the treatment of cns related diseases
WO2018165120A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Gemphire Therapeutics Inc. Effect of carboxyalkylethers on obesity symptoms and lipodystropy
CN107311847B (zh) * 2017-07-12 2020-11-10 安徽省诚联医药科技有限公司 5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN109280028B (zh) * 2017-07-19 2022-03-25 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用
WO2019215182A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Bayer Animal Health Gmbh New quinoline derivatives
WO2020227331A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Inspira, LLC Chemical entities, pharmaceutical formulations, and methods for treating fibrosis
CN113277978B (zh) * 2021-06-02 2022-06-03 河南师范大学 一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法
CN116693456A (zh) * 2022-02-28 2023-09-05 复旦大学 异喹啉酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
TW205037B (ja) * 1989-10-06 1993-05-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5371227A (en) 1991-10-28 1994-12-06 Synthelabo Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
NO179904C (no) * 1992-09-04 1997-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
JP3724818B2 (ja) * 1992-09-04 2005-12-07 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物、その製造法および剤
JPH0769890A (ja) * 1993-06-29 1995-03-14 Takeda Chem Ind Ltd キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物
JPH08225531A (ja) * 1994-03-08 1996-09-03 Takeda Chem Ind Ltd キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬およびそれに用いる新規誘導体
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
AU2003265382A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
KR101154431B1 (ko) * 2002-11-29 2012-06-15 주식회사 씨앤드씨신약연구소 치환된 1h-피리딘-2-온 유도체
WO2004063156A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
CN1867334A (zh) * 2003-07-22 2006-11-22 詹森药业有限公司 作为c－fms激酶抑制剂的喹啉酮衍生物
SE0302323D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200825054A (en) * 2006-10-18 2008-06-16 Wyeth Corp Quinoline compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2195296A1 (en) 2007-09-27 2010-06-16 F. Hoffmann-Roche AG Quinoline derivatives as 5ht5a receptor antagonists
TW200940537A (en) * 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
GB0818365D0 (en) 2008-10-07 2008-11-12 Argenta Discovery Ltd Quinoline compounds
CA2743299A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
US20100125091A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
AU2012327187A1 (en) 2011-11-04 2013-05-23 Afraxis Holdings, Inc. Pak inhibitors for the treatment of fragile X syndrome
KR20140088194A (ko) 2011-11-04 2014-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴-퀴놀린 유도체
BR112014010133B1 (pt) 2011-11-04 2019-12-24 Syngenta Participations Ag composto pesticida, composição farmacêutica que compreende o composto pesticida e material de propagação de plantas tratado

Also Published As

Publication number Publication date
CA2849945A1 (en) 2013-05-10
SG11201401937YA (en) 2014-05-29
TW201326130A (zh) 2013-07-01
MY169267A (en) 2019-03-20
ES2609773T3 (es) 2017-04-24
AU2012331289B2 (en) 2017-07-13
EP2773619B1 (en) 2016-11-16
MX2014005373A (es) 2014-07-30
MX343893B (es) 2016-11-28
KR20140088194A (ko) 2014-07-09
AR088625A1 (es) 2014-06-25
EP2773619A1 (en) 2014-09-10
CO6930359A2 (es) 2014-04-28
BR112014010644A2 (pt) 2017-04-25
AU2012331289A1 (en) 2014-04-10
EA201490846A1 (ru) 2014-07-30
US9809599B2 (en) 2017-11-07
CN103906735B (zh) 2016-12-07
NZ720278A (en) 2017-08-25
WO2013064465A1 (en) 2013-05-10
CN103906735A (zh) 2014-07-02
US20160060270A1 (en) 2016-03-03
TWI616437B (zh) 2018-03-01
CL2014001060A1 (es) 2014-11-07
PE20142282A1 (es) 2015-01-08
JP2014532681A (ja) 2014-12-08
NZ622717A (en) 2016-06-24
US9199938B2 (en) 2015-12-01
CR20140135A (es) 2014-06-19
US20130116234A1 (en) 2013-05-09
IL231950B (en) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6170060B2 (ja) 新規アリール−キノリン誘導体
JP6258937B2 (ja) 新規二環式ピリジン誘導体
JP6012737B2 (ja) 新規な二環式ジヒドロキノリン−２−オン誘導体
AU2012307509B2 (en) New dihydroquinoline-2-one derivatives
TWI583678B (zh) 新穎雙環二氫異喹啉－１－酮衍生物
KR101804650B1 (ko) 우레아 유도체 및 이의 지방산 결합 단백질(fabp) 억제제로서의 용도
JP2016510055A (ja) アルドステロン合成酵素（ｃｙｐ１１ｂ２又はｃｙｐ１１ｂ１）阻害剤としての新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体
US9708340B2 (en) Urea derivatives and their use as fatty-acid binding protein (FABP) inhibitors
NZ720278B2 (en) New aryl-quinoline derivatives
NZ622717B2 (en) New aryl-quinoline derivatives
NZ620652B2 (en) New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150312

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20151028

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160616

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160712

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161003

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161201

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170110

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170606

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170629

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6170060

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees