KR20150046056A - 신규한 바이사이클릭피리딘 유도체 - Google Patents

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cyclohepta
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phenyl
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베른드 뷔텔만
아우렐리아 콘테
홀거 쿠엔
베른드 쿤
베르너 나이다르트
산더 울리케 옵스트
한스 리흐터
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
Figure pct00361

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, A1, A2, A3, m, n 및 p는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

신규한 바이사이클릭피리딘 유도체{NEW BICYCLICPYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 만성 신장 질환, 비-알콜성 지방간염 및 암의 치료 또는 예방을 위한, 지방산 결합 단백질(FABP) 4 및/또는 5 억제제, 더욱 특히 이중 FABP 4/5 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 치환된 사이클로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐 또는 치환된 아미노카보닐이고, 이때, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시 및 치환된 헤테로아릴은, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알콕시카보닐, 알콕시 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 치환된 아미노 및 치환된 아미노카보닐은 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R2는 -COOH, 테트라졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-온-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-티온-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥사이드-4-일, [1,2,4]티아디아졸-5-온-3-일, 이속사졸-3-올-5-일, 5-알킬이속사졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이속사졸-3-올-4-일, 퓨라잔-3-올-4-일, 5-알킬설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 5-사이클로알킬설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 5-알킬설포닐아미노-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-사이클로알킬설포닐아미노-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-알킬이소티아졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이소티아졸-3-올-4-일, [1,2,5]티아디아졸-3-올-4-일, 1,4-다이하이드로-테트라졸-5-온-1-일, 테트라졸-5-일카바모일, 테트라졸-5-카보닐, [1,2,4]옥사디아졸리딘-3,5-다이온-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-설파닐, [1,2,4]트라이아졸-3-설파닐, [1,2,4]트라이아졸-3-설피닐, [1,2,4]트라이아졸-3-설포닐, 4-알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 5-알킬-이미다졸-1-올-2-일, 5-사이클로알킬-이미다졸-1-올-2-일, 4-알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 4-사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일, 옥사졸리딘-2,4-다이온-5-일, 3-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 5-메틸-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 5,5-다이알킬-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 5-사이클로알킬-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 5,5-다이사이클로알킬-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 3-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-일 또는 3-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-아미노이고;
R3는 페닐, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일 및 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬설포닐, 아미노 및 아미노(질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
A1은 결합 또는 CR12R13이고;
A2는 -CR14R15-, -NR16-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
A3는 -CR17R18-, -C(O)NR19-, -NR19-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 및 R18은 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R12 및 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R16 및 R19는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택되고,
n, m 및 p는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
FABP4(aP2) 및 FABP5(mal1)는 지방산 결합 단백질 패밀리의 구성원이다. FABP는 수성 세포질 환경에서 지방산에 대한 샤페론으로서 작용하고 세포 구획 사이에 이의 운동을 촉진하는, 14 내지 15 kDa의 단백질이다. 지금까지 이 패밀리의 9개 이상의 구성원이 조직-특이적인 발현 패턴을 갖는 것으로 확인되었다. FABP4는 주로 지방 조직 및 대식세포뿐만 아니라 다른 세포 유형에서도 발현되지만, FABP5는 광범위한 범위의 조직 및 기관에서 발현된다. FABP는 지방산을 상이한 세포 구획으로 이송함으로써 주요 세포 작용, 예컨대 지방세포에서 지질 저장, 미토콘드리아에서 지방산 산화, ER 신호전달, 지방산-의존 유전자 발현, 세포질 촉매 활성의 제어, 염증성 반응의 조절 및 류코트리엔 합성에 연루된다. 혈장 FABP4는 마우스에서 지방 조직에 의해 분비되고 상기 분비는 비만을 탈조절하고, 항체에 의한 생체 내 혈장 FABP4의 차단은 인슐린 민감성을 개선시킨다.
인간에서의 여러 유전적 증거는 대사 질환에서 FABP4 및 FABP5의 역할을 지지한다. 유전자 발현 중 50% 감소를 야기하는 FABP4 프로모터(SNP T-87C)의 돌연변이는 감소된 심혈관계 질환(CVD) 및 유형 2 당뇨병(T2D) 위험과 관련되고 감소된 혈장 트리글리세라이드(TG)와 관련된다. FABP5 유전자에서 2개의 돌연변이, 즉, 5`UTR(rs454550)에서 하나의 돌연변이 및 프로모터(nSNP)에서 또 하나의 돌연변이는 각각 T2D의 증가된 위험(OR 4.24) 및 감소된 위험(OR 0.48)과 관련되어 있다. 게다가, 이는 죽상동맥경화증 플라크 대식세포에서 FABP4 단백질 및 mRNA 수준이 플라크 불안정성 및 CV 사멸과 관련되어 있음을 나타내었다. 마침내, 수많은 문헌에서 FABP4 및 FABP5 혈장 수준과 심각한 대사 질환 사이의 관련성을 보고하였다. 상승된 FABP4 혈장 수준은 죽상이상지질혈증, 감소된 내피 기능, 증가된 내중막(IM) 두께, 대사증후군, 비만 및 인슐린 저항 IR과 관련되어 있다. 상승된 FABP5 혈장 수준은 대사증후군과 관련되어 있다.
마우스의 유전적 및 약리학적 연구는 대체로 인간 증거를 확인한다. FABP4 및 FABP5의 기능 손실은 인슐린 민감성을 개선하고, 글루코스를 낮추고, 죽상동맥경화증을 예방하는 것으로 입증되었다. 고지방 식이의 FABP4 녹아웃(knockout) 마우스는 지방질에서 FABP5의 보상 상향 조절에 의해 강화된 대사개선을 나타낸다. 고지방(HF) 식이의 FABP5 유전자의 결실을 갖는 마우스는 체중 감소,개선된 글루코스 및 인슐린 내성을 나타낸다. FABP4/FABP5 이중-녹아웃 마우스는 고혈당, 인슐린 저항 및 간 지방증으로부터 강하게 보호된다. 게다가, ApoE 결핍 배경에서, FABP4 및 FABP5 결실은 죽상동맥경화증의 발달 및 증가된 수명에 대하여 매우 보호적이다. 특이적인 FABP4 억제제(BMS309403)는 ob/ob 마우스의 클램프 연구에서, 체중 및 에너지 소비의 변화 없이 간 글루코스 생성의 감소, 근육 및 지방질에서 증가된 글루코스 섭취 및 간 지방증의 감소를 나타낸다. 또한, 이는 ApoE KO 마우스에서 죽상동맥경화증 플라크 형성의 감소를 나타낸다. 문헌[J. Lipid Res. 2011, 52, 646]에 기재된 이중 FABP4/5 억제제 화합물 3은 HF 식이 하에 마우스에서 인슐린 및 글루코스 내성의 개선 없이 혈장 트리글리세라이드 및 유리 지방산의 감소를 나타낸다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 상기한 염 및 에스터; 및 이의 치료 활성 물질로서의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물; 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; 질병, 특히 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 예컨대 비알코올성 지방간 질환, 특히 비알코올성 지방간염, 비만, 지방이상증, 예컨대 유전적 및 의원적 지방이상증, 암, 내피 증식 및 혈관형성에 의해 지지된 안 질환, 예컨대 황반 변성 및 망막증, 폐 질환, 예컨대 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 예컨대 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도 만성 세뇨관간질성 신염, 만성 염증성 및 자가면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 예컨대 비알코올성 지방간 질환, 특히 비알코올성 지방간염, 비만, 지방이상증, 예컨대 유전적 및 의원적 지방이상증, 암, 내피 증식에 의해 지지된 안 질환 및 혈관형성, 예컨대 황반 변성 및 망막증, 폐 질환, 예컨대 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 예컨대 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도 만성 세뇨관간질성 신염, 만성 염증성 및 자가면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
본 발명의 화합물은 FABP 4 및/또는 5 억제제, 더욱 특히 이중 FABP 4 및 5 억제제이다. 특히, 본 발명의 화학식 (I)의 일부의 특정 화합물은 FABP 3 및/또는 1과 비교하여 선택적인 FABP 4 및/또는 5 억제제이다.
용어 "알콕시"는, R'가 알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함한다. 더욱 특정한 알콕시 기는 메톡시이다.
용어 "알콕시알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 알콕시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시에톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 알콕시 기에 의해 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시다이메틸에틸, 메톡시메틸펜탄일, 메톡시메틸프로판일, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필을 포함한다. 특정 알콕시알킬 기는 메톡시메틸 및 2-메톡시-1,1-다이메틸에틸을 포함한다.
용어 "알콕시카보닐"은, R'가 알콕시 기인 화학식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 알콕시카보닐 기의 예는, R'가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시인 화학식 -C(O)-R'의 기를 포함한다. 특정 알콕시카보닐 기는 R'가 3급-부톡시인 화학식 -C(O)-R'의 기이다.
용어 "알콕시카보닐알킬"은, 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 알콕시카보닐 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정 알콕시카보닐알킬은 2-3급-부톡시-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸을 포함한다.
용어 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 에틸프로필 및 다이메틸프로필을 나타낸다. 특정 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 에틸프로필 및 다이메틸프로필을 포함한다. 추가의 특정 알킬 기는 메틸 및 에틸프로필을 포함한다.
용어 "알킬카보닐"은, R'가 알킬 기인 화학식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 알킬카보닐 기의 예는, R'가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸인 화학식 -C(O)-R'의 기를 포함한다. 특정 알킬카보닐 기는 R'가 메틸인 화학식 -C(O)-R'의 기이다.
용어 "알킬사이클로알킬"은, 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬 기로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬의 예는 메틸-사이클로프로필, 다이메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 다이메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 다이메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실 및 다이메틸-사이클로헥실을 포함한다. 특정 알킬사이클로알킬 기는 메틸-사이클로프로필 및 다이메틸-사이클로프로필을 포함한다.
용어 "알킬사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬알킬의 예는 메틸-사이클로프로필메틸, 다이메틸-사이클로프로필메틸, 메틸-사이클로프로필에틸, 다이메틸-사이클로프로필에틸, 메틸-사이클로부틸메틸, 다이메틸-사이클로부틸메틸, 메틸-사이클로부틸에틸, 다이메틸-사이클로부틸에틸, 메틸-사이클로펜틸메틸, 다이메틸-사이클로펜틸메틸, 메틸-사이클로펜틸에틸, 다이메틸-사이클로펜틸에틸, 메틸-사이클로헥실메틸, 다이메틸-사이클로헥실메틸, 메틸-사이클로헥실에틸, 다이메틸-사이클로헥실에틸, 메틸-사이클로헵틸메틸, 다이메틸-사이클로헵틸메틸, 메틸-사이클로헵틸에틸, 다이메틸-사이클로헵틸에틸, 메틸-사이클로옥틸메틸, 다이메틸-사이클로옥틸메틸, 메틸-사이클로옥틸에틸 및 다이메틸-사이클로옥틸에틸을 포함한다.
용어 "알킬설포닐"은, R'가 알킬 기인 화학식 -S(O)2-R'의 기를 나타낸다. 알킬설포닐 기의 예는, R'가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸인 화학식 -S(O)2-R'의 기를 포함한다. 특정 예는 R'가 메틸인 화학식 -S(O)2-R'의 기이다.
용어 "알킬설포닐알킬"은, 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 알킬설포닐 기에 의해 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정 알킬설포닐알킬 기의 예는 메틸설포닐메틸이다.
용어 "알킬설포닐아미노"는, R'가 알킬 기인 화학식 -NH-S(O)2-R'의 기를 나타낸다. 알킬설포닐아미노의 예는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노, n-부틸설포닐아미노, 이소-부틸설포닐아미노, 2급-부틸설포닐아미노 및 3급-부틸설포닐아미노를 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NH2의 기를 나타낸다.
용어 "아릴"은, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 카보사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정 아릴 기는 페닐이다.
용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는, R'가 사이클로알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특정 사이클로알콕시 기는 사이클로펜틸옥시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 포노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 바이사이클릭은, 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 또는 부분 포화 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵텐일이다. 추가의 특정 사이클로알킬 기는 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬설포닐아미노"는, R'가 사이클로알킬 기인 화학식 -NH-S(O)2-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설포닐아미노의 예는 사이클로프로필설포닐아미노, 사이클로부탄일설포닐아미노, 사이클로펜틸설포닐아미노 또는 사이클로헥실설포닐아미노이다.
용어 "할로알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시 및 트라이플루오로메틸에톡시이다.
용어 "할로알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원소 중 하나가 할로알콕시 기에 의해 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다. 특정 할로알콕시알킬 기는 2,2-다이플루오로에톡시에틸이다.
용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에 상호교환적으로 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 더욱 특정한 할로겐은 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하고 잔여 고리 원자가 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템이다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤일, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸일, 벤조퓨란일, 이소티아졸일, 벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조트라이아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일, 또는 퀸옥살린일이다. 특정 헤테로아릴 기는 퓨란일, 티엔일, 이미다졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일 및 이속사졸일이다.
R1의 경우, 특정 헤테로아릴은 퓨란일이다.
R3의 경우, 특정 헤테로아릴은 티엔일, 이미다졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일 및 이속사졸일이다. 또한, 특정 헤테로아릴은 옥사졸일, 인돌일, 피리딘온일 및 인다졸일이다.
용어 "헤테로사이클로알콕시"는, R'가 헤테로사이클로알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다. 특정 R'는 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로-2H-피란일이다. 추가의 특정 R'는 테트라하이드로퓨란일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하며 잔여 고리 원자는 탄소인, 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 바이사이클릭은 2개의 고리 원자를 공통으로 갖는 2개의 사이클로 이루어진 것, 즉, 2개의 고리를 구분하는 브릿지가 단일 결합 또는 1개 또는 2개의 고리 원자의 쇄인 것을 의미한다. 모노사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬에 대한 예는 4,5-다이하이드로-옥사졸일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 바이사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬에 대한 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분 불포화 헤테로사이클로알킬에 대한 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸일, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다. 특정 헤테로사이클로알킬 기의 예는 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페리딘일 및 테트라하이드로피란일이다. 추가의 특정 헤테로사이클로알킬 기의 예는 테트라하이드로퓨란일 및 피페리딘일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬알콕시"는, 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 특정 헤테로사이클로알킬알콕시의 예는 테트라하이드로퓨란일메틸이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알콕시"는, 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 하이드록시알콕시의 예는 하이드록시에톡시, 하이드록시프로폭시, 하이드록시메틸프로폭시 및 다이하이드록시프로폭시를 포함한다. 특정 하이드록시알콕시 기의 예는 하이드록시에톡시이다.
용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필이다. 특정 실시예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
용어 "카복시"는 COOH 기를 나타낸다.
용어 "카복시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 카복시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정 카복시알킬 기는 1-카복시-1-메틸-에틸이다.
용어 "옥소"는 =O 기를 나타낸다.
용어 "설포닐"은 -S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 게다가, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 특정한 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정한 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 나트륨 및 칼륨 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 (I)의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체 내 화학식 (I)의 모 화합물을 생성할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "보호기"(PG)는 합성 화학과 통상적으로 연관된 의미에서 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 추가의 특정 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc) 및 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc)이다. 더욱 특정한 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc)이다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심 및/또는 입체축을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 법칙에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 특히 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명이 실시양태는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 치환된 사이클로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐 또는 치환된 아미노카보닐이고, 이때, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 치환된 아미노 및 치환된 아미노카보닐은 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R2는 -COOH, 테트라졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-온-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-티온-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥사이드-4-일, [1,2,4]티아디아졸-5-온-3-일, 이속사졸-3-올-5-일, 5-알킬이속사졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이속사졸-3-올-4-일, 퓨라잔-3-올-4-일, 5-알킬설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 5-사이클로알킬설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 5-알킬설포닐아미노-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-사이클로알킬설포닐아미노-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-알킬이소티아졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이소티아졸-3-올-4-일, [1,2,5]티아디아졸-3-올-4-일, 1,4-다이하이드로-테트라졸-5-온-1-일, 테트라졸-5-일카바모일, 테트라졸-5-카보닐, [1,2,4]옥사디아졸리딘-3,5-다이온-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-설파닐, [1,2,4]트라이아졸-3-설파닐, [1,2,4]트라이아졸-3-설피닐, [1,2,4]트라이아졸-3-설포닐, 4-알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 5-알킬-이미다졸-1-올-2-일, 5-사이클로알킬-이미다졸-1-올-2-일, 4-알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 4-사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일, 옥사졸리딘-2,4-다이온-5-일, 3-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 5-메틸-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 5,5-다이알킬-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 5-사이클로알킬-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 5,5-다이사이클로알킬-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 3-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-일 또는 3-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-아미노이고;
R3은 페닐, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일 및 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노 및 아미노(질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
A1은 결합 또는 CR12R13이고;
A2는 -CR14R15-, -NR16-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
A3 는 -CR17R18-, -C(O)NR19-, -NR19-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 및 R18은 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R12 및 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R16 및 R19는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택되고,
n, m 및 p는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이고, 이때, R1은 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고, 이때, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시 및 치환된 헤테로아릴은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬설포닐알킬, 알콕시카보닐 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 치환된 아미노는 질소 원자 상에서 2개의 알킬로 치환된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R1은 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알콕시알킬, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노 또는 치환된 아미노고, 이때, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 치환된 아미노는 질소 원자 상에서 2개의 알킬로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R1은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시 또는 치환된 아미노이고, 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 하나의 알킬 또는 알콕시알킬로 치환되고, 치환된 아미노는 질소 원자 상에서 2개의 알킬로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R1은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노이고, 이때, 치환된 사이클로알킬은 하나의 알콕시알킬로 치환되고, 치환된 아미노는 질소 원자 상에서 알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R1은 사이클로펜틸, 치환된 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일옥시, 피페리딘일 또는 치환된 아미노이고, 치환된 사이클로펜틸 및 치환된 테트라하이드로퓨란일은 하나의 알킬 또는 알콕시알킬로 치환되고, 치환된 아미노는 질소 원자 상에서 2개의 알킬로 치환된다,
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R1은 사이클로펜틸, 치환된 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란일, 피페리딘일 또는 치환된 아미노이고, 이때, 치환된 사이클로펜틸은 하나의 알콕시알킬로 치환되고, 치환된 아미노는 질소 원자 상에서 알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R2는 -COOH, 테트라졸-5-일 또는 [1,3,4]옥사디아졸-2-티온-5-일이다.
본 발명의 또 다른 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R2는 테트라졸-5-일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R3는 페닐, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일 및 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시, 알킬설포닐 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R3는 페닐, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일 및 치환된 헤테로아릴은 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알콕시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R3은 페닐, 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명은 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이고, 이때, R3은 페닐, 치환된 페닐, 치환된 피라졸일 또는 치환된 피리딘일이고, 상기 치환된 페닐, 치환된 피라졸일 및 치환된 피리딘일은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R3은 치환된 피라졸일 또는 치환된 피리딘일이고, 상기 치환된 피라졸일 및 치환된 피리딘일은 하나의 알킬로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R3은, 하나의 알킬 또는 할로겐로 치환된 피리딘일이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R3은 하나의 알킬로 치환된 피리딘일이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, A1은 결합이다.
본 발명은 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이고, A2는 -CR14R15-, -NR16-, -O- 또는 -S-이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, A2는 -CR14R15-, -NR16- 또는 -O-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, A2는 -CR14R15이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, A3은 -CR17R18-, -C(O)NR19- 또는 -NR19이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, A3은 -CR17R18- 또는 -NR19이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, A3은 -CR17R18-이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, n은 1이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, p는 0이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이고, 이때, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R4 및 R5은 H이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R6 및 R7은 H이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R8 및 R9은 H이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R10 및 R11은 H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R14은 H, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R15은 H, 할로겐 또는 알킬이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R14 및 R15는 H, 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R17 및 R18은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R17 및 R18은 H이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R16은 할로알킬 또는 알킬카보닐이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R19는 알킬 또는 알킬카보닐이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이고, 이때, R16 및 R17은 할로겐이다.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정예는 하기로부터 선택된다:
2-이소프로필-6,8-다이메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
8-아세틸-2-이소프로필-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
8-에틸-2-이소프로필-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
4-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실-8-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
2-사이클로헥실-8-에틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
2-사이클로펜틸-8-에틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
2-사이클로펜틸-8-에틸-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
2-사이클로펜틸-6,8-다이메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
2-이소프로필-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
6-에틸-2-이소프로필-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
2-이소프로필-6,6-다이메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산;
2-사이클로펜틸-4-(6-메톡시피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
2-사이클로펜틸-4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
6-메틸-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
2-(다이에틸아미노)-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
6-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
2-(다이에틸아미노)-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
4-(3-클로로페닐)-6-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카복실산;
2-(다이에틸아미노)-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카복실산;
4-(3-클로로페닐)-6-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
5-(6-메틸-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온;
6-메틸-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
N,N-다이에틸-6-메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-아민;
4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
N,N-다이에틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-아민;
6-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
N,N-다이에틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
4-(3-클로로페닐)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-클로로페닐)-N,N-다이에틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-7,8-다이하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(5-클로로티오펜-2-일)-N,N-다이에틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
N,N-다이에틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
5-메틸-3-(2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)이속사졸;
N,N-다이에틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(피페리딘-1-일)-4-(피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
N,N-다이에틸-4-(피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
4-(5-메틸퓨란-2-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
N,N-다이에틸-4-(5-메틸퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-N,N-다이에틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
N,N-다이에틸-4-(4-메틸티아졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
4-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)티아졸;
N,N-다이에틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘-2-아민;
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘;
다이에틸-[4-피리미딘-5-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일]-아민;
N,N-다이에틸-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
N,N-다이에틸-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
2-프로필-4-(피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-클로로페닐)-2-사이클로부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로헥실-4-피리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
5-(2-사이클로헥실-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(2-사이클로헥실-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-1-에틸피리딘-2(1H)-온;
5-(2-사이클로헥실-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
2-사이클로헥실-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
1-(4-(3-클로로페닐)-2-사이클로부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온;
2-사이클로펜틸-4-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로헥실-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로헥실-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
5-(2-사이클로부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
2-사이클로헥실-4-(피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(피리다진-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-이소프로필-4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(피리미딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(2-(2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)페녹시)에탄올;
2-사이클로펜틸-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-이소프로필-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로헥실-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로헥실-6-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로헥실-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-6,6-다이플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(2-사이클로헥실-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-3,5-다이메틸이속사졸;
4-(2-사이클로헥실-6-메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-3,5-다이메틸이속사졸;
2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘;
2-사이클로펜틸-6,6-다이메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-6-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-3급-펜틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘;
2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘;
2-3급-부틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-4-(3-플루오로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)옥사졸;
2-3급-부틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-4-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-4-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-2-메틸옥사졸;
2-3급-부틸-4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-4-(2-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-퓨란-2-일-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-2급-부틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(3-플루오로페닐)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-2급-부틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
4-페닐-2-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-페닐-2-(S)-테트라하이드로-퓨란-2-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(R)-4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘;
(S)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘;
(R)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘;
2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-((S)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-((R)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-메톡시페닐)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-메톡시-페닐)-2-((S)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-메톡시-페닐)-2-((R)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-[(2S)-2-메틸옥솔란-2-일]-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-[(2R)-2-메틸옥솔란-2-일]-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-클로로페닐)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-클로로-페닐)-2-((S)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-클로로-페닐)-2-((R)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-메틸사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-메틸사이클로펜틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(1-메틸사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-(1-메틸사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온;
4-(3-클로로-페닐)-2-(1-메틸-사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(1-메틸사이클로헥실)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-메틸사이클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-메톡시메틸-사이클로펜틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(1H-인돌-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-에틸피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
3-(2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-2-메틸페놀;
4-(2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-2-메틸옥사졸;
4-(1H-인다졸-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-에톡시피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(4-플루오로페닐)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(3-메톡시페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-클로로-페닐)-2-(1-메톡시메틸-사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(3-(메톡시메틸)펜탄-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(3-(메톡시메틸)펜탄-3-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-4-(2-에틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-N-메틸피리딘-2-아민;
2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸펜탄-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-에틸피리딘-4-일)-2-이소프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-이소프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-에톡시피리딘-4-일)-2-이소프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-메톡시사이클로펜틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-메톡시사이클로펜틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-메톡시사이클로펜틸)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(1-메톡시사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-메톡시사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(1-(4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
(1-(4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
(1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
(1-(4-(3-클로로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
(1-(4-(4-플루오로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
(S)-3급-부틸 2-(4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트;
(S)-4-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
2-사이클로펜틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-7,8-다이하이드로-5H-피리도[2,3-c]아제핀-9(6H)-온;
2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-3급-펜틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6,6-다이메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이플루오로-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이플루오로-2-(1-메톡시메틸-사이클로헥실)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린;
6,6-다이플루오로-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이플루오로-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이플루오로-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이플루오로-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이메틸-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(R)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(S)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(R)-6,6-다이플루오로-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(S)-6,6-다이플루오로-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(R)-6,6-다이메틸-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(S)-6,6-다이메틸-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이플루오로-2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
6,6-다이플루오로-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(2-에틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(2-에틸테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(2-에틸테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(R)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(S)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(R)-6,6-다이플루오로-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(S)-6,6-다이플루오로-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(R)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(S)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(2-에틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(3-클로로페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(3-클로로페닐)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-(3-메톡시페닐)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메틸설포닐메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(R)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(S)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(3-(메틸설포닐)페닐)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(3-메톡시페닐)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(에톡시메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(R)-4-(3-클로로페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(S)-4-(3-클로로페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-2급-부틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-6,6-다이플루오로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린;
2-3급-부틸-6,6-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린;
2-3급-부틸-6,6-다이플루오로-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린;
2-3급-부틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-7,8-다이하이드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘;
2-3급-부틸-8,8-다이메틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-3급-부틸-7,7-다이메틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘;
2-3급-부틸-8,8-다이메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-3급-부틸-8,8-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로부틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로부틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로부틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(퍼플루오로에틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-3급-부틸-8,8-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2,4-비스(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-이소프로폭시-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-메톡시-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-에톡시-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴;
(R)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴;
2-에톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-이소프로폭시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-에톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(2-메톡시에톡시)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-페닐-2-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(3-플루오로프로폭시)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(2,2-다이플루오로에톡시)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-(2-메톡시에톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시에톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-4-(3-플루오로페닐)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(2-메톡시에톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-4-(3-플루오로페닐)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-플루오로페닐)-2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-플루오로페닐)-2-(2-메톡시에톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(티오펜-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(3-플루오로프로폭시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(티오펜-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(S)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(티오펜-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-메틸사이클로펜틸)-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸사이클로펜틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(1-메틸사이클로헥실)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
2-(1-메틸사이클로헥실)-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
2-사이클로헥실-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
2-(1-메틸사이클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
2-사이클로펜틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-6-펜틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
3급-부틸 2-메틸-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)프로파노에이트;
2-메틸-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)프로판산; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 추가의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
6-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
4-(3-클로로페닐)-N,N-다이에틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-사이클로펜틸-6,6-다이플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-6,6-다이메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 추가의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
2-((R)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
2-(1-메틸사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
(R)-6,6-다이메틸-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(R)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
(S)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴;
2-(1-메틸사이클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 나타내었다. 수득된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 출발 물질 중 하나 또는 화학식 (I)의 화합물이, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에서 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, 당업계 널리 공지된 방법을 적용하는 임계 단계 전에 적절한 보호기가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기술된 표준 방법을 이용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 하기 상세한 공정에 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
약어
하기 약어가 본 발명에서 사용된다:
d = 일(days), DCM = 다이클로로메탄, DMA = N,N-다이메틸아세트아마이드, DMF = N,N-다이메틸포름아미드, DMSO = 다이메틸설폭사이드, EtOAc = 에틸 아세테이트, ESP = 전자분사 이온화, 양이온, ESN = 전자분사 이온화, 음이온, EtOH = 에탄올, h = 시간, HCl = 염산, MeOH = 메탄올, min = 분, NaOH = 수산화나트륨, Na2SO4 = 나트륨 설페이트, OTf = CF3-SO2-O-, THF = 테트라하이드로퓨란.
R2가 5-테트라졸일인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00003
임의적으로 아연 염 또는 다이부틸주석 옥사이드와 같은 첨가제의 존재 하에서, 화학식 (II)의 나이트릴 유도체를 아자이드 반응제 M-N3(이때, M은 나트륨, 트라이알킬주석 또는 트라이알킬실릴을 나타냄)와 반응시켜, R2가 5-테트라졸일인 화학식 (I) 화합물로 전환시킬 수 있다. 전형적인 조건은, 승온에서 DMF와 같은 용매 중에서 아연 클로라이드의 존재 하의 나트륨 아자이드, 승온에서 자일렌과 같은 용매 중에서의 트라이메틸주석아자이드, 또는 승온에서 다이옥산과 같은 용매 중에서 다이부틸주석옥사이드의 존재 하에서의 트라이메틸실릴 아자이드를 포함한다.
R2가 -COOH인 화학식 (I)의 화합물은, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00004
승온에서 DMSO-물, 에탄올-물, THF-메탄올-물 또는 메탄올-물을 함유하는 용매 혼합물 중에서, 화학식 (III)의 에스터 유도체를 금속 하이드록사이드, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드와 반응시켜, R2가 -COOH인 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 달리, 승온에서 피리딘 중의 리튬 아이오다이드와 같은 친핵체와의 반응에 의해 에스터 분해가 또한 수행될 수 있다. R'가 3급-부틸인 화학식 (III)의 에스터 유도체는, 다이옥산과 같은 용매 중에서 HCl과 같은 산과 반응하여 또는 DCM과 같은 용매 중에서 TFA와 반응하여, R2가 -COOH인 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 에스터의 분해를 위한 다른 방법은 문헌에서 찾을 수 있다.
달리, R2가 -COOH인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00005
승온에서, 화학식 (II)의 나이트릴 유도체를 수성 산, 예컨대 HCl로 처리하거나 또는 달리 수성 염기, 예컨대 칼륨 하이드록사이드로 처리하여, R2가 -COOH인 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (II)의 나이트릴을, 다양한 온도, 바람직하게는 0 내지 100℃의 범위에서 HCl, HBr 등과 같은 산의 알코올 용액 첨가에 의해 상응하는 이미노에터로 전환시킨 후, 상기 이미노에터를 가수분해하여 상응하는 에스터를 제공하고 상기 기술된 바와 같이 상기 에스터를 가수분해함으로써, R2가 -COOH인 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
A3가 -CR17R18-인 화학식 (II)의 나이트릴 중간체는 반응식 4에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00006
승온에서, 임의적으로 물을 제거하고, 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적합한 β-케토 나이트릴 (IV), 알데하이드 (V), 화학식 (VI)의 환형 케톤 및 암모늄 아세테이트와의 4 성분 반응으로 다이하이드로피리딘 화합물을 제공하고, 세릭 암모늄 나이트레이트와 같은 산화제를 사용하여 화학식 (II)의 유도체를 산화시킬 수 있다.
A3가 -CR17R18-인 화학식 (II)의 중간체의 대안적인 제조는 반응식 5에 도시되어 있다.
반응식 5
Figure pct00007
질소 분위기 하에서 승온에서, α,β-불포화 케토 나이트릴 (VII), 화학식 (VI)의 환형 케톤 및 암모늄 아세테이트의 3 성분 반응으로 화학식 (II)의 중간체를 제공한다. β-케토 나이트릴 (IV) 및 알데하이드 (V)를 사용하는 크뇌베나아겔(Knoevenagel) 축합반응으로 화학식 (VII)의 화합물이 제조될 수 있다. 이러한 변환의 전형적인 조건은, 실온에서 임의적으로 L-프롤린의 존재 하에서 알코올 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중의 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물의 반응, 또는 환류 온도에서 임의적으로 물을 제거하며 톨루엔과 같은 용매 중에서 피페리딘과 같은 아민의 존재 하의 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물의 반응을 포함한다.
A3가 -CR17R18-이고 R'가 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 3급-부틸인 화학식 (III)의 에스터 중간체는 반응식 6에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00008
화학식 (VI)의 환형 케톤으로부터 유도된 에놀레이트와 α,β-불포화 케토 에스터 (VIII)의 마이클 부가 반응, 이어서 암모늄 아세테이트와의 반응 및 산화에 의해 화학식 (III)의 에스터 중간체를 제공한다. 화학식 (VI)의 케톤으로부터의 에놀레이트 형성은 저온에서 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서, 염기, 예컨대 LDA, LiHMDS 및 NaHMDS에 의해 달성될 수 있다. 생성된 마이클 부가물의, 승온에서 알코올 용매, 예컨대 에탄올 중에서 산 촉매량, 예컨대 p-톨루엔설폰산의 존재 하의 암모늄 아세테이트에 의한 고리화는 다이하이드로피리딘을 제공하고, 이는 산화제, 예컨대 DDQ를 사용하여 화학식 (III)의 유도체로 산화될 수 있다.
A3가 N-R19이고 R'가 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 3급-부틸인 화학식 (III)의 에스터 중간체는 반응식 7에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00009
화학식 (IX)의 락탐으로부터 유도된 에놀레이트와 α,β-불포화 케토 에스터 (VIII)의 마이클 부가 반응으로 화학식 (X)의 화합물을 제공한다. 상기 에놀레이트 형성은 저온에서 THF와 같은 용매 중에서 화학식 (IX)의 락탐과 염기, 예컨대 LDA, LiHMDS 또는 NaHMDS를 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 화학식 (X)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물(이때, A3가 NH)로의 전환은 인 펜타클로라이드, 암모늄 아세테이트 및 구리 (I) 아세테이트에 의한 단계적인 반응을 필요로한다. A3가 NH인 화학식 (III)의 유도체는, 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에서 적절한 반응제 R19-X(이때, X는 Br 또는 I)와의 반응에 의해, A3가 N-R19이고 R19가 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬을 나타내는 화학식 (III)의 화합물로 전환될 수 있다. 유사한 방식으로, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 적합한 카복실산 무수물과의 반응에 의해, A3가 N-R19이고 R19가 알킬카보닐을 나타내는 화학식 (III)의 화합물이 수득될 수 있다.
반응식 4 및 5에 도시된 방법과 달리, A3가 -CR17R18-인 화학식 (II)의 나이트릴 중간체는 반응식 8에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00010
대기 중에서 승온에서 α,β-불포화 에스터 나이트릴 (XI)과 화학식 (VI)의 케톤 및 암모늄 아세테이트의 반응으로 화학식 (XII)의 화합물을 제공한다. 알킬 시아노아세테이트 및 알데하이드 (V)를 사용한 크뇌베나아겔 축합에 의해 α,β-불포화 에스터 나이트릴 (XI)이 제조될 수 있다. 이러한 변환에 대한 전형적인 조건은, 실온에서 에탄올 또는 메탄올과 같은 알코올 용매 중에서 두 성분 모두의 반응, 또는 환류 온도에서 임의적으로 물을 제거하며 톨루엔과 같은 용매 중의 아민, 예컨대 피페리딘의 존재 하에서의 두 성분 모두의 반응을 포함한다. 화학식 (XII)의 화합물은 2 단계로 화학식 (II)의 유도체로 전환된다. 화학식 (XII)의 화합물과 인 옥시클로라이드의 반응은 X가 Cl인 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다. 달리, 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에서 화학식 (XII)의 화합물을 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)와 반응시켜, X가 OTf인 화학식 (XIII)의 유도체를 제공할 수 있다. 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에서, X가 Cl 또는 OTf인 화학식 (XIII)의 화합물은 알코올과 반응하여, R1이 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시 또는 할로사이클로알콕시를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 임의적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에서, X가 Cl 또는 OTf인 화학식 (XIII)의 화합물은 아민 또는 아미드와 반응하여, R1이 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 6 및 7에 도시된 제조와 달리, A3가 -CR17R18-이고 R'가 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 3급-부틸인 화학식 (III)의 에스터 중간체는 반응식 9에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00011
Figure pct00012
화학식 (XV)의 피리돈 유도체는 α,β-불포화 다이에스터 (XIV) 및 화학식 (VI)의 케톤으로부터 3 단계로 수득가능하다. 화학식 (VI)의 케톤으로부터 유도된 에놀레이트 및 α,β-불포화 다이에스터 (XIV)의 반응으로부터 수득된 마이클 부가물은 승온에서 암모늄 아세테이트에 의해 고리화될 수 있다. 환류 프로피온산 중의 산화제, 예컨대 FeCl3를 사용한 최종 산화는 화학식 (XV)의 피리딘을 제공한다. 화학식 (XV)의 화합물은 2 단계로 화학식 (III)의 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 (XV)의 화합물의 인 옥시클로라이드와의 반응은 X가 Cl인 화학식 (XVI)의 피리딘을 제공한다.
달리, 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에서, 화학식 (XV)의 화합물은 N-페닐비스(트라이플루오로 메탄설폰이미드)와 반응하여 X가 OTf인 화학식 (XVI)의 유도체를 제공할 수 있다. 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에서, X가 Cl 또는 OTf인 화학식 (XVI)의 화합물은 알코올과 반응하여, R1이 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시 또는 할로사이클로알콕시인 화학식 (III)의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 임의적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드의 존재 하에서, X가 Cl 또는 OTf인 화학식 (XVI)의 화합물은 아민 또는 아미드와 반응하여 R1가 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노를 나타내는 화학식 (III)의 화합물을 제공할 수 있다.
A3가 -CR17R18-이고 R2가 -NH2인 화학식 (II)의 나이트릴 중간체는 반응식 10에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00013
승온에서 불활성 용매, 에컨대 벤젠 중에서의 말로노 나이트릴 (XVII)과 적합한 알데하이드 (V), 화학식 (VI)의 환형 케톤 및 암모늄 아세테이트의 4 성분 반응은 R2가 -NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
반응식 8에 도시된 제조와는 달리, A3가 -CR17R18-인 화학식 (XII)의 중간체는 반응식 11에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00014
대기 또는 산소 분위기 하에서 실온에서 DMSO 같은 극성 비양자성 용매 중에서 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 하에서, α,β-불포화 나이트릴 아미드 (XVIII)를 화학식 (VI)의 케톤과 반응시켜(문헌[R. Jain et. al., Tetrahedron Lett . 1995, 36, 3307]) 화학식 (XII)의 화합물을 수득할 수 있다.
A3가 -CR17R18-이고 R2가 [1,3,4]-옥사디아졸-2-온-일 또는 [1,3,4]-옥사디아졸-2-티온-일인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 12에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 12
Figure pct00015
승온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, 화학식 (XV)의 유도체를 리튬, 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드와 반응시켜 화학식 (XIX)의 카복실산을 수득할 수 있다. 화학식 (XIX)의 화합물을, PG가 보호기인 화학식 (XX)의 유도체로 전환하기 위해, 이를 먼저 페닐포스폰산 다이클로라이드와 반응시키고, 이어서 적절하게 보호된 하이드라진과 반응시킬 수 있다. PG가 9-플루오렌일메톡시카보닐 (Fmoc) 기이고 비환형 또는 환형 2차 아민이 R1 치환체로 도입되는 경우, 화학식 (XXI)의 화합물을 통한 보호기의 제거 및 친핵성 변위가 단계적으로 또는 하나의 단계로 수행되어 화학식 (XXII)의 화합물이 수득될 수 있다. 화학식 (XXII)의 화합물은 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서 및 THF와 같은 용매 중에서, N,N'-카보닐다이이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐다이이미다졸과 반응하여, R2가[1,3,4]-옥사디아졸-2-온-일 또는 [1,3,4]-옥사디아졸-2-티온-일인 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
A3가 -CR17R18-이고 R2가 -COOH인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 13에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00016
승온에서 화학식 (XIX)의 유도체와 페닐포스폰산 다이클로라이드의 반응으로 화학식 (XXIII)의 다이클로로 중간체를 제공한다. 실온 또는 승온에서 THF와 같은 공-용매 중에서 물을 사용하여 화학식 (XXIII)의 산 클로라이드 잔기를 카복실산으로 가수분해하여 화학식 (XXIV)의 유도체를 수득할 수 있다. 승온에서 DMA와 같은 용매 중에서 구리 분말, 구리 (I) 브로마이드 및 칼륨 카보네이트의 존재 하에서, 화학식 (XXIV)의 유도체를 아민과 반응시켜, R1이 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노인 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는, 승온에서 DMF, 자일렌 또는 다이옥산과 같은 용매 중에서 임의적으로 첨가제, 예컨대 아연 염 또는 다이부틸주석옥사이드의 존재 하에서, 화학식 (XXV)의 화합물(이때, M이 나트륨, 트라이알킬주석, 예컨대 트라이메틸주석, 또는 트라이알킬실릴, 예컨대 트라이메틸실릴)의 존재 하에서의, 화학식 (II)의 화합물의 반응을 포함하는, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다.
Figure pct00017
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 염증 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
특정한 간 질환은 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 예컨대 비알코올성 지방간 질환, 더욱 특히 비알코올성 지방간염이다.
특정한 지방이상증은 유전적 및 의원성 지방이상증이다.
특정한 안 질환은 내피 증식 및 혈관형성에 의해 지지된 안 질환, 특히 황반 변성 및 망막증이다.
특정한 폐 질환은 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐질환이다.
특정한 만성 신장 질환은 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도된 만성 세뇨관간질성 신염이다.
또한 본 발명은 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 특정 실시양태는 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한 본 발명은 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 비알코올성 지방간염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 지방이상증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 기재된 과정 중 임의의 하나에 따라 제조된 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
분석 절차
보디파이(Bodipy) 표지된 지방산을 His6 태깅된 FABP 단백질에 직접 결합하여 모니터링하는 테르븀(Tb) 시간 분해된 형광 에너지 전달(TR-FRET) 어세이에서 인간 FABP4(huFABP4) 및/또는 인간 FABP5(huFABP5)에 대한 활성에 대하여 화합물을 프로파일링하고(huFABP4를 이 콜라이(E. Coli)에서 제작 발현하고 정제하고, huFABP5를 카이만 케미칼 캄파니(Cayman Chemical Co., 카탈로그 번호 10010364)로부터 구입함), 테르븀 표지된 항 His6 태그 항체에 결합시켰다. 리간드가 FABP 단백질에 결합시, 어세이 판독은 테르븀 공여체 분자로부터 수용체 보디파이(Bodipy) 잔기까지의 에너지 이동을 반영하였다. 최종 리간드 농도(125 nM)는 각각의 단백질에 대해 Kd에 근접하였다.
화합물의 스톡 DMSO 용액(1.8 mM)을 100% DMSO를 갖는 10개의 농축물에 대하여 3배로 연속적으로 희석하였다(50 μM 내지 0.003 μM의 최종 화합물 농도). 이들 화합물 희석액(1 ㎕) 및 100% DMSO 중 보디파이 표지된 지방산(1 ㎕, 4.5 μM)(보디파이 FL C11, 카탈로그 번호 D3862, 인비트로겐(Invitrogen))을 384-웰 블랙 폴리프로필렌 플레이트(써모 매트릭스(Thermo Matrix) 카탈로그 번호 4344)의 웰에 연속적으로 피펫팅하였다. 이어서, FABP4 또는 FABP5 단백질을 첨가하였다(25 mM 트리스(pH 7.5) 중 64 nM 단백질(28 ㎕), 0.4 mg/ml γ-글로불린, 1 mM DTT, 0.012% NP40, 최종 단백질 농도: 50 nM). 어세이 블랭크는 리간드를 함유하지만 단백질은 함유하지 않는다. 중성 대조군은 리간드를 함유하지만 화합물을 함유하지 않는다. 검출 시약(Tb 항His6 항체, 콜롬비아 바이오사이언시스(Columbia Biosciences), TB-110, 25 mM 트리스(pH 7.5)의 24 nM Ab 용액(6 ㎕), 0.4 mg/ml γ-글로불린, 최종 Tb 항 His6 Ab 농도: 4 nM)을 첨가한 후, 플레이트를 1000 rpm에서 1분 회전시켰다. 실온에서 30분 동안 진탕하면서 배양한 후, 플레이트를 엔비젼(Envision) 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 소멸 파장: 340 nm, 방출: 490 nm 및 520 nm, 시간 지연: 100 μs; 시간 창: 200 μs, 50 플래시)를 사용하여 판독하였다.
최종 어세이 조건은 다음과 같다: 36 ㎕의 총 최종 어세이 용량 중 50 nM FABP 단백질, 125 nM 보디파이 표지된 지방산, 0.009%(vol/vol) NP40, 5.5%(vol/vol) DMSO. 상기 어세이를 3회 반복으로 수행하였다.
상대적 형광 단위(RFU) 비(520 nm * 10000/488 nm)를 사용하여 억제율을 계산하였다:
100 - (RFU 비 화합물 - 블랭크)/중성 대조군 - 블랭크) * 100.
이어서, 이러한 억제율 값을 4 매개변수 로지스틱 모델(힐 에스자형 약물-반응 모델)을 사용하여 약물-반응 곡선으로 피팅하였다. IC50은 중성 대조군과 비교하여 단백질 활성의 50% 억제와 관련된 화합물의 농도를 반영하였다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 IC50(FABP4 억제) 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가의 특정 화합물은 0.00005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 IC50(FABP5 억제) 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가의 특정 화합물은 0.00005 μM 내지 50 μM의 IC50 값을 갖는다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서(예를 들어, 약학 제제의 형태) 사용될 수 있다. 약학 제제는 체내로, 예컨대 경구로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예를 들어, 비강 스프레이의 형태) 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들어, 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 어쥬번트로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 어쥬번트로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 물, 폴리올, 자당, 전화당, 클루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점착성 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료 가치있는 물질 조차도 함유할 수 있다.
복용량은 광범위하게 변할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞출 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 체중 kg 당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 내지 4 mg(예를 들어, 1인당 약 300 mg)의 일일 복용량이, 바람직하게는 1 내지 3개의 예를 들어 동량으로 이루어질 수 있는 개별적인 용량으로 나누어진 상기 복용량이 적합하다. 그러나, 본원에 주어진 상한치는 처방된 경우 초과될 수 있음이 분명하다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 유형 2 당뇨병 관련된 미세혈관 합병증(예컨대, 비제한적으로 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경증 및 당뇨병성 신장증), 관상 동맥 질환, 비만 및 근본적인 염증 질환, 만성 염증 및 자가면역/염증 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 예시되고, 이는 본 발명의 특징을 제한하지 않는다.
제조 실시예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
모든 실시예 및 중간체는 달리 기재하지 않는 한, 아르곤 하에서 제조된다.
일반적인 방법 A: 피리딘(3 ml) 중의 에스터(중간체 E)(0.129 mmol, 1당량) 및 리튬 아이오다이드(10 당량)의 혼합물을 135℃로 1 내지 4일 동안 가열하였다. 이어서 피리딘을 제거하고, 잔사를 물로 희석시키고, 0.1N HCl를 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물(0.1N HCl를 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시킴) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 B: DMSO(3 ml) 및 물(0.1 ml) 중의 에스터(중간체 E)(0.1 mmol, 1당량)의 용액에 NaOH(2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밀폐된 용기 내에서 1 내지 4일 동안 100℃로 가열하였다. 필요한 경우, 추가의 NaOH(1당량) 및 물(0.15 ml)을 이 기간 동안 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 세척하고, 0.1N HCl을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물로 세척하고(0.1N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3로 산성화), 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 C: 자일렌(3.5 ml) 중의 나이트릴(중간체 N)(0.336 mmol, 1 당량) 및 아자이도트라이메틸스탠난(3 당량)의 용액을 120℃로 1 내지 7일 동안 가열하였다. 형성된 석출물을 여과하여 없애고, 뜨거운 톨루엔으로 세척하고, 에틸 아세테이트 및 0.1N HCl의 혼합물 중에 현탁시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 현탁액을 실온에서 격렬하게 교반시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수(HCl을 사용하여 둘 다 pH 1로 산성화)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
가열 기간 동안 아무런 석출물이 형성되지 않은 경우, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 0.1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수(둘 모두 HCl를 이용하여 pH 1로 산성화)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 D: DMF(5 ml) 중의 나이트릴(중간체 N)(2.5 mmol, 1 당량), 나트륨 아자이드(2.2 당량) 및 아연 클로라이드(0.5 당량)의 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc / 물로 교반시켰다. 석출물을 여과시키고, 1N HCl / 물로 교반시키고, 여과시켰다. 수득된 고체를 에탄올로 마쇄하고, 컬럼 크로마토마토그래피로 정제하였다.
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실시예 12
2- 사이클로펜틸 -4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 사이클 로헵타[ b]피리딘 -3- 카복실산
Figure pct00066
중간체 N78(471 mg) 및 수성 HCl 37 %(2.67 g)를 다이옥산(20.0 ml)과 합치고, 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토마토그래피(DCM/MeOH의 구배 100:0 => 80:20)로 정제하여 표제 화합물(47 mg)을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS(ESN): m/z = 365.4 [M-H]-.
실시예 13
2- 사이클로펜틸 -4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -3- 카복실산
Figure pct00067
실시예 12의 합성에서, 또한, 표제 화합물(114 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 353.4 [M+H]+.
실시예 20
4-(3- 클로로페닐 )-6- 메틸 -2-( 피롤리딘 -1-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure pct00068
단계 1: 4-(3- 클로로페닐 )-6- 메틸 -2-옥소-1,2,5,6,7,8- 헥사하이드로퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure pct00069
물(4.0 ml) 중의 리튬 하이드록사이드(104 mg)의 용액을 EtOH(9.3 ml) 및 THF(2.7 ml) 중의 중간체 P20(500 mg)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 15 mL의 수성 1 M NaOH로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 수성 1 M HCl로 pH 1로 산성화시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(452 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 318.1 [M+H]+.
단계 2: 2- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴놀린-3-카보닐 클로라이드
Figure pct00070
페닐포스폰산 다이클로라이드(863 mg) 중의 단계 1의 생성물(440 mg)의 현탁액을 135℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(10 ml)로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토마토그래피(DCM/MeOH의 구배 100:0 => 90:10)로 정제하여 표제 화합물(271 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 356.0 [M+H]+.
단계 3: 2- 클로로 -4-(3- 클로로페닐 )-6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure pct00071
THF(1 ml) 및 물(1.00 ml) 중의 단계 2의 생성물(138 mg)의 용액을 6일 동안 실온에서, 5시간 동안 50℃에서 및 11시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10 ml)/수성 1 M NaOH(1 ml)로 붓고, 다이에틸 에터로 추출하였다.
수성 층을 수성 2 M HCl를 이용하여 pH 1로 산성화하고, EtOAc로 역추출하였다. 유기 층(EtOAc)을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 표제 화합물(114 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ESN): m/z = 336.1 [M-H]-.
단계 4: 4-(3- 클로로페닐 )-6- 메틸 -2-( 피롤리딘 -1-일)-5,6,7,8- 테트라하이드 로퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00072
단계 3의 생성물(50 mg), 칼륨 카보네이트(24.7 mg), 구리 분말(0.56 mg), 구리(I) 브로마이드(1.1 mg) 및 피롤리딘(18.0 mg)의 현탁액을 150℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 ml) 및 물(10 ml)에 붓고, 포화 수성 시트르산 용액으로 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 제조용 TLC(실리카 겔, 2.0 mm, DCM/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물(14 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ESN): m/z = 369.1 [M-H]-.
실시예 23
4-(3- 클로로페닐 )-6- 메틸 -2-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure pct00073
실시예 20, 단계 4와 유사하게, 2-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산(실시예 20, 단계 3)을 칼륨 카보네이트, 구리 분말, 구리(I) 브로마이드 및 DMA의 존재 하에서 피페리딘과의 반응을 통해 표제 화합물로 전환시켰다. 황백색 고체. MS(ESN): m/z = 383.4 [M-H]-.
실시예 24
5-(6- 메틸 -4- 페닐 -2-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)-1,3,4-옥 사 디아졸-2(3H)- 티온
Figure pct00074
단계 1: 6- 메틸 -2-옥소-4- 페닐 -1,2,5,6,7,8- 헥사하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00075
EtOH(6.6 ml), THF(2.64 ml) 및 물(6.6 ml)의 용매 혼합물 중의 중간체 P16(660 mg, 2.12 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(152 mg, 6.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 가열 환류시켰다. 유기 용매를 제거하고, 남은 수성 층의 pH를 14로 조절하였다. 수성 층을 다이에틸 에터로 3회 세척하고, 이어서 1N HCl을 사용하여 pH1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜서 표제 화합물을 백색 고체(550 mg)로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 284.2 [M+H]+.
단계 2: N'-(2- 클로로 -6- 메틸 -4- 페닐 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴놀린-3- 카보닐 )- 하이드라진카복실산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스터
Figure pct00076
6-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로-퀴놀린-3-카복실산(170 mg, 600 μMol) 및 페닐포스폰산 다이클로라이드(351 mg, 253 μl, 1.8 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 6시간 동안 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 농축시키고, 잔사를 실리카 컬럼 크로마토마토그래피(50g 실리카 겔, DCM)로 정제하였다. 목적하는 2-클로로-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보닐 클로라이드 중간체를 함유하는 분획을 합치고, 증발시키고, DCM(4 ml) 중에 용해시켰다. (9H-플루오렌-9-일)메틸 하이드라진카복실레이트(183 mg, 720 μMol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜서 표제 화합물(308 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 538.4 [M+H]+.
단계 3: 2- 클로로 -6- 메틸 -4- 페닐 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산 하이드라자이드
Figure pct00077
DMF(2.25 ml) 중의 N'-(2-클로로-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보닐)-하이드라진카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(170 mg, 253 μMol)의 용액에 피페리딘(215 mg, 250 μl, 2.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토마토그래피(20 g 실리카 겔, DCM/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물(71 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 316.2 [M+H]+.
단계 4: 6- 메틸 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴놀린-3-카복실산 하이드라자이드
Figure pct00078
2-클로로-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산 하이드라자이드(70 mg, 222 μMol), 피페리딘(189 mg, 219 μl, 2.22 mmol) 및 트라이에틸아민(67.3 mg, 92.7 μl, 665 μMol)을 DMF(1 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 120℃로 24시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토마토그래피(10 g 실리카 겔, DCM/EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 화합물(45 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 365.3 [M+H]+.
단계 5: 5-(6- 메틸 -4- 페닐 -2-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2(3H)- 티온
Figure pct00079
6-메틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산 하이드라자이드(43 mg, 94.4 μMol) 및 1,1'-티오카보닐다이이미다졸(23.5 mg, 132 μMol)을 THF(1.1 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 트라이에틸아민(15.3 mg, 21.0 μl, 151 μMol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토마토그래피(5 g 실리카 겔, DCM/메탄올 95:5)로 정제하였다. 목적하는 6-메틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산 N'-(이미다졸-1-카보티오일)-하이드라자이드 중간체를 포함하는 분획을 합치고, 증발시키고, THF(1.1 ml) 중에 용해시켰다. 트라이에틸아민(15.3 mg, 21.0 μl, 151 μMol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 50℃로 4일 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토마토그래피(5 g 실리카 겔, DCM/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 표제 화합물(13 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESN): m/z = 405.4 [M-H]-.
실시예 37 및 43
4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-6,7,8,9-테 트라 하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘(부분입체이성질체 라세미체)
Figure pct00080
일반적인 방법 C를 사용하여, 중간체 N37을 테트라졸로 전환시켰다. 2개의 부분입체이성질체 라세미체(아트로프이성질현상(atropisomerism)에 의해 야기됨)가 제조용 HPLC(역상 크로마토그래피, 컬럼: 제미니 악시아(Gemini Axia) C18 5u 110A 5 마이크론 100 x 30 mm, 용매 A: 물 + 0.01% 포름산, 용매 B: 아세토나이트릴, 방법: 30% 내지 95 % B의 구배)로 분리될 수 있었다.
제1 용리 이성질체(실시예 37): 황백색 비정질 고체. MS(ESP): m/z = 379.2 [M+H]+.
제2 용리 이성질체 (실시예 43): 무색의 비정질 고체. MS(ESP): m/z = 379.2 [M+H]+.
중간체의 합성
중간체 B79
3-옥소-3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 프로판나이트릴
Figure pct00081
THF(4.79 ml) 중의 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 55 %, 969 mg)의 현탁액에 70℃에서 THF(1.96 ml) 중의 메틸 테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트(3 g) 및 아세토나이트릴(994 mg)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하고, 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 첨가하고, 교반 하에 1 M HCl로 산성화하였다(발열됨). 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토마토그래피(n-헵탄/EtOAc의 구배 1:0 => 2:3)로 정제하여 표제 화합물(2.42 g)을 밝은 갈색 액체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 152.2 [M+H]+.
중간체 B94
3-(1-( 메톡시메틸 ) 사이클로펜틸 )-3- 옥소프로판나이트릴
Figure pct00082
중간체 B79의 합성과 유사하게, 메틸 1-(메톡시메틸)사이클로펜탄카복실레이트(카스번호: 220875-97-8)를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜서 표제 화합물로 전환시켰다. 밝은 황색 액체. MS(ESN): m/z = 180.2 [M-H]-.
중간체 K(크뇌베나아겔( Knoevenagel ) 축합 )
일반적인 방법 E: 2-프로판올(10 ml) 중의 베타-케토에스터 또는 베타-케토나이트릴 또는 다이알킬말로네이트(3.5 mmol, 1 당량), 알데하이드(1.1 당량), 피페리딘(0.15 당량) 및 아세트산(0.15 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 2-프로판올 대부분을 증발하여 제거하였다. 혼합물을 Na2S2O5(20% g/g 용액)로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2S2O5(20% g/g 용액), 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 시스/트랜스 혼합물로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반적인 방법 F: 톨루엔(8.4 ml) 중의 알데하이드(4.5 mmol, 1 당량), 베타-케토에스터 또는 베타-케토나이트릴 또는 다이알킬말로네이트 또는 메틸 시아노아세테이트(1.1 당량) 및 피페리딘(0.02 당량)의 용액을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 1 내지 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 결정 또는 크로마토그래피로 정제하거나 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
일반적인 방법 G: 메탄올(10 ml) 및 물(3 ml) 중의 2-시아노아세트아마이드(1.1 당량)의 현탁액에 알데하이드(40 mmol, 1 당량) 및 피페리딘(0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 1M HCl(9 ml) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 석출물을 여과하여 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 생성물을 결정화하여 추가로 정제할 수 있거나 또는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
일반적인 방법 H: 알데하이드(7.75 mmol, 1 당량), 메틸 시아노아세테이트 또는 베타-케토나이트릴(1 당량) 및 메탄올(5.3 ml)을 합치고, 1 내지 4일 동안 교반시켰다. 생성물을 석출하고, 이를 여과하여 수집할 수 있다. 생성물이 석출되지 않는 경우, 이는 용매를 증발시키고 결정화 또는 크로마토그래피로 정제하거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
일반적인 방법 I: 알데하이드(4.4 mmol, 1 당량), 베타-케토나이트릴(1 당량) 및 L-프롤린(0.2 당량)을 에탄올 또는 메탄올(6.5 ml)과 합치고, 1 내지 4일 동안 교반시켰다. 생성물이 석출되는 경우, 여과하여 정제할 수 있다. 생성물이 석출되지 않는 경우, 이는 용매를 증발시키고 결정화 또는 크로마토그래피로 정제하거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
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Figure pct00088
Figure pct00089
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Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
중간체 L
5- 메틸 -2-옥소-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00099
트라이에틸아민(447 mg, 616 μl, 4.42 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(54.0 mg, 0.442 mmol) 및 다이-3급-부틸-다이카보네이트(1.45 g, 6.63 mmol)를 실온에서 건조 DCM(10 ml) 중의 5-메틸피페리딘-20-온(카스번호: 3298-16-6)(500 mg, 4.42 mmol)의 용액에 첨가하고, 용매를 5시간 동안 교반시켰다. 모든 휘발물을 제거하고, 잔여 오일을 실리카 컬럼 크로마토마토그래피(50 g 실리카 겔, n-헥산/다이에틸 에터 1:3)로 정제하여 표제 화합물(717 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 214.2 [M+H]+.
일반적인 방법 M: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 1M 용액, 1.1 당량)를 THF(1 ml/mmol) 중의 N-보호된 락탐(1 당량)의 용액에 -30℃에서 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 교반시켰다. 혼합물을 이어서 건조 THF(1.5 ml/mmol) 중의 베타-케토 에스터 및 알데하이드(1 당량)의 크뇌베나아겔 축합 생성물의 예비냉각된(-20℃) 용액으로 전환시키고, 반응 혼합물을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 1,2-다이클로로에탄(4 ml/mmol) 중에 용해시키고, 인 펜타클로라이드(1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올 중의 암모니아(2M 용액, 6 당량)를 첨가하고, 석출 고체를 여과해냈다. 여액을 농축시키고, 메탄올(5 ml/mmol) 및 암모늄아세테이트(4 당량)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서 구리(I) 아세테이트(1.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, Na2CO3 용액(pH 10)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2CO3 용액(pH 10)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
일반적인 방법 N: 건조 DMF(7 ml/mmol) 중의 중간체(AP)(1 당량)의 용액에 조심스럽게 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 55%, 1.1 당량)를 0℃에서 첨가하고, 생성 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 이어서 건조 DMF(6 ml/mmol) 중의 알킬 아이오다이드(1.1 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 조심스럽게 물로 세척하고, 포화 Na2CO3 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 층을 Na2CO3 용액(pH 10)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 O: 건조 DCM(9 ml/mmol) 중의 중간체(AP)(1 당량), 트라이에틸아민(3 당량) 및 카복실산 무수물(2 당량)의 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 50℃에서 2일 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 컬럼 크로마토마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 P: THF(0.3 ml/mmol) 중의 환형 케톤(0.85 당량)의 용액을 -78℃에서 THF(0.5 ml/mmol) 중의 NaHMDS(THF 중의 1M 용액, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 15분 동안 유지시킨 후, 이를 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF(0.5 ml/mmol) 중의 베타-케토 에스터 및 알데하이드(1 당량)의 예비-냉각된 크뇌베나아겔 축합 생성물을 빠르게 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 THF(0.1 ml/mmol) 중의 아세트산(4.3 당량) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 에탄올(2.5 ml/mmol), 암모늄 아세테이트(12.5 당량) 중에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1.5일 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 이어서 농축시키고, DCM을 첨가하였다. 백색 석출물을 여과하여 없애고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM(2.5 ml/mmol) 중에 용해시키고, 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(0.95 당량)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 내지 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
중간체 P
일반적인 방법 Q:
단계 1: THF(3 ml) 중의 케톤(4.46 mmol, 0.85 당량)의 용액을 -78℃에서 THF(3 ml) 중의 LiHMDS(THF 중의 1M, 5.24 mmol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. THF(3 ml) 중의 크뇌베나아겔 부가체(중간체 K, 5.24 mmol, 1 당량)의 예비 냉각된 용액을 -67℃ 미만의 온도에서 이중-팁 바늘을 통해 빠르게 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서 THF(1.5 ml) 중의 아세트산(4.3 당량) 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물(1.21 mmol)을 암모늄 아세테이트(10 당량)와 합치고, 교반시키는 동안 대기 하에서 120℃로 4 내지 10시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
단계 3: 단계 2의 생성물(1.18 mmol)을 FeCl3(3 당량) 및 프로피온산(5.5 ml)과 합치고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 피리돈(중간체 P)을 수득할 수 있다.
일반적인 방법 R:
케톤(1 당량), 크뇌베나아겔 부가물(중간체 K, 1 내지 2 당량, 표 참조) 및 암모늄 아세테이트(10 당량)의 혼합물을 170℃에서 대기 하에서 5 내지 10시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 또는 결정화로 정제할 수 있다.
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
중간체 P35
4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -2-옥소-1,2,5,6,7,8- 헥사하이드로 -퀴놀린-3- 카 보나이트릴
Figure pct00120
DMSO(21.0 ml) 중의 2-시아노-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미드(중간체 K35, 2 g)의 용액에 4-메틸사이클로헥산온(1.18 g) 및 칼륨 3급-부톡사이드(1.18 g)를 실온에서 대기 하에서 수분 없이 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, MS가 마이클 부가물의 형성을 나타내었다. 칼륨 3급-부톡사이드(3.54 g)를 첨가하고, 교반을 실온에서 3시간 동안 지속하였다. 물(80 ml)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 천천히 혼합물을 25 % HCl로 산성화하였다. 석출물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, n-헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.02 g)을, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하기에 충분히 순수한 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 283.3 [M+H]+.
중간체 P36
4-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-1,5,7,8- 테트라하이드로 -2H- 피라노[4,3-b]피리딘 -3- 카보나이트릴
Figure pct00121
중간체 P35의 합성과 유사하게, 2-시아노-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미드(중간체 K35) 및 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(ESP): m/z = 271.0 [M+H]+.
중간체 E/N
일반적인 방법:
단계 1: 건조 DMA(2.73 ml) 중의 피리돈(중간체 P, 0.51 mmol, 1 당량)의 용액을 건조 DMA(0.91 ml) 중의 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 55%, 1.3 당량)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. DMA(2.73 ml) 중의 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(1.3 당량)의 용액을 적가하고, 이어서 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
단계 2: THF(4.7 ml) 중의 단계 1에서 수득된 트라이플레이트(0.31 mmol, 1 당량), 1차 또는 2차 아민(4 당량) 및 칼륨 카보네이트(2 당량)의 현탁액을 70℃로 1 내지 10시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 T:
단계 1: 피리돈(중간체 P, 3.0 mmol, 1 당량) 및 인 옥시클로라이드(30 당량)의 혼합물을 환류 하에서 2 내지 20시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 천천히 조심스럽게 희석시키고, 2 M 수성 NaOH로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
단계 2: DMF(1.5 ml) 중의 단계 1에서 수득된 2-클로로피리딘의 용액(0.35 mmol, 1 당량), 1차 또는 2차 아민(2 당량) 및 트라이에틸아민(3 당량)을 120℃로 1 내지 20시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되지 않는 경우, 1차 또는 2차 아민 및 트라이에틸아민을 더 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
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Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
중간체 N64
2-아미노-4- 페닐 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -3- 카보 나이트릴
Figure pct00146
문헌[캄베, 사토시(Kambe, Satoshi); 사이토, 코지(Saito, Koji); 사쿠라이, 아키오(Sakurai, Akio); 미도리카와, 히로시(Midorikawa, Hiroshi)) Synthesis　1980, 5,　366-8]에 따라 제조하였다.
중간체 N65
2-프로필-4-피리딘-4-일-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 사이클로헵타[b] 피리딘-3- 카보나이트릴
Figure pct00147
일반적인 방법 S, 단계 1을 사용하여, 중간체 P44를 3-시아노-4-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트로 전환시켰다. 3-시아노-4-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(1096 mg), n-프로필보론산(727 mg) 및 칼륨 포스페이트 삼염기(1.79 g)를 톨루엔(34.4 ml)과 합치고, 분자체(4 Å)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. (1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드(PEPPSI)(150 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 52시간 동안 가열하였다. (1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 다이클로라이드(150 mg)를 첨가하고, 100℃에서 교반을 24시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 종이를 통해 EtOAc 및 물로 여과하고, 이어서 이를 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, n-헵탄 중의 5% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(156 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 292.4 [M+H]+.
일반적인 방법 U: 크뇌베나아겔 축합 생성물(중간체 K, 1.1 mmol, 1.2 당량), 케톤(1 당량) 및 암모늄 아세테이트(10 당량)를 합치고, 170℃로 2.5시간 동안 개방된 플라스크 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 재추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 결정화 또는 크로마토그래피로 정제하거나 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반적인 방법 V: 톨루엔(9 ml) 중의 알데하이드(2.8 mmol, 1 당량), 케톤(1 당량), 케토나이트릴(1 당량), 암모늄 아세테이트(5 당량)의 현탁액을 50분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 증발시키고, 다이하이드로피리딘-중간체를 아세톤(14 ml) 중에 용해시켰다. 실온에서 물(2 ml) 중의 세륨 암모늄 나이트레이트(3.1 g, 2 당량)의 현탁액을 천천히 첨가하고, 황색 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물/EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 상을 농축시키고, 결정화 또는 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
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Figure pct00177
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Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
중간체 N71
2- 사이클로헥실 -4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-6,7,8,9- 테트라하 이드로-5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -3- 카보나이트릴
Figure pct00191
일반적인 방법 R을 사용하여, 중간체 K71을 사이클로헵탄온 및 암모늄 아세테이트와 반응시켜 2-사이클로헥실-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴을 제공하였다. 2-사이클로헥실-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴(1.162 g) 및 수성 HCl 37%(6.34 g)을 다이옥산(47.5 ml)과 합치고, 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 조질 물질을 소량의 EtOAc 중에 현탁시켰다. 생성물을 여과하여 수집하고, EtOAc로 세척하고, 표제 화합물(1.12 g)을 무색의 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 348.5 [M+H]+.
중간체 N72
2- 사이클로헥실 -4-(1-에틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-6,7,8,9- 테 트라하이드로-5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -3- 카보나이트릴
Figure pct00192
DMA(4.13 ml) 중의 중간체 N71(250 mg), 칼륨 카보네이트(109 mg) 및 에틸 아이오다이드(118 mg)의 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(184 mg)을 무색의 거품으로 수득하였다. MS(ESP): m/z = 376.5 [M+H]+.
중간체 N73
2- 사이클로헥실 -4-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-6,7,8,9- 테 트라하이드로-5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -3- 카보나이트릴
Figure pct00193
중간체 N72의 합성과 유사하게, 중간체 N71을 칼륨 카보네이트의 존재 하에서 메틸 아이오다이드와의 반응을 통해 무색의 거품인 표제 화합물로 전환시켰다. MS(ESP): m/z = 362.5 [M+H]+.
중간체 N90
2- 사이클로부틸 -4-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-6,7,8,9- 테 트라하이드로-5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -3- 카보나이트릴
Figure pct00194
일반적인 방법 R을 사용하여, 중간체 K90을 사이클로헵탄온 및 암모늄 아세테이트와 반응시켜 2-사이클로부틸-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴을 제공하였다. 이 화합물을 중간체 N71의 합성과 유사하게 다이옥산 중의 HCl과 반응시켜 2-사이클로부틸-4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴로 전환시켰다. 이 화합물을 중간체 N72의 합성과 유사하게, 칼륨 카보네이트의 존재 하에서 메틸 아이오다이드와 반응시켜 황백색 비정질 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS(ESP): m/z = 334.3 [M+H]+.
일반적인 방법 W: 메톡시메틸에서 하이드록시메틸 기로의 전환
메톡시메틸 화합물(1 당량)을 48% 수성 HBr(29.0 당량)과 합치고, 100℃에서 1 내지 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 필요한 경우, 생성물을 크로마토그래피로 추가로 정제할 수 있다. 달리, 예컨대 EtOAc를 사용하여 생성물을 추출하여 수득할 수 있다.
일반적인 방법 Z: 나이트릴에서 카복실산으로의 전환
나이트릴(1 당량) 및 황산(물 중의 50%, 24 당량)을 합쳤다. 반응 혼합물을 145℃(가열 블록의 온도)로 가열하고, 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 배쓰 내에 두고, 5 내지 10℃로 냉각시켰다. 물 중의 나트륨 나이트라이트(1.8 당량)의 용액을 반응 혼합물의 표면 하에서 천천히 첨가하고, 이어서 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 M 수성 NaOH로 붓고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 수성 층을 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
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Figure pct00240
Figure pct00241
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Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
일반적인 방법 X: 하기 조건 중 하나를 사용하여 입체 중심 및/또는 축을 포함하는 테트라졸 화합물을 제조용 HPLC로 분리할 수 있다.
X1 : 레프로실 키랄 NR, 헵탄 중 15% iPrOH
X2 : 키랄팩 AD-H, 헵탄 중 10% EtOH
X3 : 키랄팩 AD, 헵탄 중 10% iPrOH
X4 : 키랄팩 AD, 헵탄 중 10% EtOH
X5 : 키랄팩 AD, 헵탄 중 5% EtOH
X6 : 키랄팩 AD, 헵탄 중 15% iPrOH
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
실시예 169
4-(2-(1- 메틸사이클로펜틸 )-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -4-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00258
4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(1-메틸사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘(실시예 168, 68.9 mg)을 아세트산 중의 브롬산, 33%(1.42 g)과 혼합하고, 현탁액을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 2회 증발시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(26 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESP) = 391.7 [M+H]+
실시예 211
(S)-4- 페닐 -2-( 피롤리딘 -2-일)-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-6,7,8,9- 테트라하이드 로-5H- 사이클로헵타[b]피리딘 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00259
(S)-3급-부틸 2-(4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 210, 140 mg)를 DCM(2 ml) 중에 용해시켰다. TFA(1.48 g)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(55 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 361.6 [M+H]+.
실시예 328
2- 메틸 -2-(4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-6,7,8,9- 테트라하이 드로-5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -2-일)프로판산
Figure pct00260
3급-부틸 2-메틸-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)프로파노에이트(실시예 327, 28 mg)를 DCM(3 ml) 중에 용해시켰다. TFA(7.12 mg)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 27시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESP): m/z = 393.5 [M+H]+.
중간체 B154
3-(2- 메틸테트라하이드로퓨란 -2-일)-3-옥소- 프로판나이트릴
Figure pct00261
중간체 B79의 합성과 유사하게, 메틸 2-메틸테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트(카스번호: 1218915-91-3)를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜서 표제 화합물로 전환시켰다. 무색의 액체. MS(ESP): m/z = 154.2 [M+H]+.
중간체 B166
3-(1- 메틸사이클로펜틸 )-3- 옥소프로판나이트릴
Figure pct00262
중간체 B79의 합성과 유사하게, 메틸 1-메틸사이클로펜탄카복실레이트(카스번호: 4630-83-5)를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다. 황색 오일. MS(ESN): m/z = 150.3 [M-H]-.
중간체 B191
4-에틸-4-( 메톡시메틸 )-3- 옥소헥산나이트릴
Figure pct00263
중간체 B218의 합성과 유사하게, 에틸 2-에틸부타노에이트(카스번호: 2983-38-2)를 리튬 다이이소프로필아미드 및 클로로메틸 메틸 에터와 반응시켜 에틸 2-에틸-2-(메톡시메틸)부타노에이트를 수득하고, 이를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다. 밝은 황색 액체. MS(ESP): m/z = 189.3 [M+H]+.
중간체 B200
3-(1- 메톡시사이클로펜틸 )-3- 옥소프로판나이트릴
Figure pct00264
중간체 B79의 합성과 유사하게, 메틸 1-메톡시사이클로펜탄카복실레이트(카스번호: 17860-29-6)를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다. 밝은 황색 액체. MS(ESN): m/z = 166.3 [M-H]-.
중간체 B218
3-(1-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )-3- 옥소프로판나이트릴
Figure pct00265
THF(50 ml) 중의 다이이소프로필아민(3.66 g, 5.15 ml, 36.1 mmol)의 용액에 아르곤 하에서, n-부틸리튬(n-헥산 중의 1.6 M, 22.5 ml, 36.0 mmol)을 -78℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서 THF(25 ml) 중의 메틸 사이클로헥산카복실레이트(5 g, 35.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -40℃로 가온시키고, 30분 동안 이 온도에서 교반시켰다. 이어서 THF(12.5 ml) 중의 클로로메틸 메틸 에터(2.83 g, 35.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 메틸 1-(메톡시메틸)사이클로헥산카복실레이트를 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이를 중간체 B79의 합성과 유사하게 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다. 밝은 황색 오일. MS(ESP): m/z = 196.5 [M+H]+.
중간체 B242
3-(2-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로퓨란 -2-일)-3- 옥소프로판나이트릴
Figure pct00266
중간체 B218의 합성과 유사하게, 메틸 테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트(카스번호: 37443-42-8)를 리튬 다이이소프로필아미드 및 클로로메틸 메틸 에터와 반응시켜 메틸 2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다. 밝은 황색 오일. MS(ESN): m/z = 182.3 [M-H]-.
중간체 B246
3-(2- 에틸테트라하이드로퓨란 -2-일)-3- 옥소프로판나이트릴
Figure pct00267
중간체 B218의 합성과 유사하게, 메틸 테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트(카스번호: 37443-42-8)를 리튬 다이이소프로필아미드 및 요오도에탄과 반응시켜 메틸 2-에틸테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다. 밝은 황색 오일. MS(ESN): m/z = 166.4 [M-H]-.
중간체 B261
3-(1-( 메틸설포닐메틸 ) 사이클로펜틸 )-3- 옥소프로판나이트릴
Figure pct00268
중간체 B218의 합성과 유사하게, 메틸 사이클로펜탄카복실레이트를 리튬 다이이소프로필아미드 및 (클로로메틸)(메틸)설판와 반응시켜 메틸 1-(메틸티오메틸)사이클로펜탄카복실레이트를 수득하고, 이를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜 3-(1-(메틸티오메틸)사이클로펜틸)-3-옥소프로판나이트릴로 전환시켰다. 3-(1-(메틸티오메틸)사이클로펜틸)-3-옥소프로판나이트릴(210 mg, 1.06 mmol)을 이어서 다이클로로메탄(10 ml) 중에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(656 mg, 2.66 mmol)을 한 분획으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성된 백색 현탁액을 물로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO3(15% g/g 용액) 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4(고체 Na2SO3 포함)로 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESN): m/z = 228.3 [M-H]-.
중간체 B268
3-[1-( 에톡시메틸 ) 사이클로펜틸 ]-3-옥소- 프로판나이트릴
Figure pct00269
중간체 B79의 합성과 유사하게, 메틸 1-(에톡시메틸)사이클로펜탄카복실레이트(카스번호: 1360569-15-8)를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다. 황색 액체. MS(ESN): m/z = 194.3 [M-H]-.
중간체 B284
3-(1-( 메톡시메틸 ) 사이클로부틸 )-3- 옥소프로판나이트릴
Figure pct00270
중간체 B218의 합성과 유사하게, 메틸 사이클로부탄카복실레이트(카스번호: 765-85-5)를 리튬 다이이소프로필아미드 및 클로로메틸 메틸 에터와 반응시켜 메틸 1-(메톡시메틸)사이클로부탄카복실레이트를 수득하고, 이를 THF 중의 나트륨 하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다. 황색 액체. MS(ESN): m/z = 166.3 [M-H]-.
중간체 B327
3급-부틸 4- 시아노 -2,2- 다이메틸 -3- 옥소부타노에이트
Figure pct00271
THF(29 ml) 중의 아세토나이트릴(0.60 g, 14.6 mmol)의 용액을 건조 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. n-BuLi(9 ml의, 헥산 중의 1.6 M 용액, 14.4 mmol)를 적가하고, 교반을 30분 동안 지속하였다. 이어서 THF(7 ml) 중의 1-3급-부틸 3-메틸 2,2-다이메틸말로네이트(카스번호: 85293-46-5)(1.5 g, 7.3 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 아세트산(2.4 ml, 과량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추출 처리 후(AcOEt/포화 수성 세녜트(Seignette) 염 용액), 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서 밝은 오렌지색 액체(1.4 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
추가의 중간체 K(크뇌베나아겔 축합을 통해)
일반적인 방법 Z2 : 실온에서 알킬 시아노아세테이트와 알데하이드 및 NH 4 OAc의 반응에 의한 크뇌베나아겔 생성물
알데하이드(1 당량), 알킬 2-시아노아세테이트(1당량), 암모늄 아세테이트(1.5 당량) 및 알코올(전형적으로 에탄올)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 추출 처리 후(AcOEt/H2O), 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 이를 그대로 사용할 수 있다. 필요한 경우, 크로마토그래피 및/또는 재결정화로 추가로 정제할 수 있다.
Figure pct00272
추가의 중간체 P( 피리돈 )
일반적인 방법 Z1 : 케톤, 크뇌베나아겔 부가물, NH 4 OAc (78℃)으로부터, 및 이후 세릭 암모늄 나이트레이트의 반응에 의한 피리돈
케톤(1 당량), 크뇌베나아겔 부가물(중간체 K, 1 당량), 암모늄 아세테이트(3 당량) 및 알콜(전형적으로 에탄올)의 혼합물을 2 내지 12시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 여과시켜서 석출물 1을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 아세톤/물(1/1) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 세릭 암모늄 나이트레이트(1당량)를 첨가하고, 교반을 20 분 내지 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜서 석출물 2를 수득하였다. 합친 고체를 건조시키고, 이를 그대로 사용할 수 있다. 필요한 경우, 가공되지 않은 생성물을 크로마토그래피 및/또는 결정화로 추가로 정제하여 표제 화합물의 순수한 시료를 수득할 수 있다.
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
추가의 중간체 E/N
일반적인 방법 Y: 2- 클로로피리딘을 통한 피리돈의 2- 알콕시피리딘으로의 전환
단계 1: 인 옥시클로라이드(377 mmol, 7 당량) 중의 피리돈(중간체 P, 54.1 mmol)의 현탁액에 DMF(23.1 mmol, 0.43 당량)를 천천히 첨가하였다. 발열 반응이 끝난 후, 혼합물을 105℃로 4시간 동안 가열하였다. 모든 휘발물질을 증발시키고, 오일 잔사를 물에 천천히 부었다. 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜서 2-클로로피리딘을 갈색 고체로서 수득하였다. 화합물을 그대로 사용하거나 크로마토그래피로 추가로 정제하여 사용할 수 있다.
단계 2: 각각의 알콜(4.2 mmol, 4 당량)을 THF(2 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드(4 당량의, 미네랄 오일 중 55% 분산액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, THF(3ml) 중의 단계 1에서 수득된 클로로피리딘(1.1 mmol,1 당량)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추출 처리 후(물/포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액), 크로마토그래피로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
중간체 N149 및 N150
(R)-4-(2- 클로로피리딘 -4-일)-2-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -3- 카보나이트릴 및 ( S)-4-(2- 클로로피리딘 -4-일)-2-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 사이클로헵타[b]피리 딘-3- 카보나이트릴
Figure pct00348
및
Figure pct00349
키랄 크로마토그래피(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄 1:9)를 사용하여 중간체 N149R을 광학이성질체로 분리하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
N149 제1 용리 광학이성질체(+), ESP [M+H]+: 354.5
N150 제2 용리 광학이성질체(-), ESP [M+H]+: 354.5
중간체 N161 및 N162
2-[(2S)-2- 메틸옥솔란 -2-일]-4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-사 이클로헵타[b]피 리딘-3- 카보나이트릴 및 2-[(2R)-2- 메틸옥솔란 -2-일]-4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H- 사이클로헵타[b]피리딘 -3- 카보나이트 릴
Figure pct00350
및
Figure pct00351
키랄 크로마토그래피(레프로실 키랄 NR, 헵탄 중의 15% EtOH)를 사용하여 중간체 N160을 광학이성질체로 분리하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
N161 제1 용리 광학이성질체(-), ESP [M+H]+: 348.5
N162 제2 용리 광학이성질체(+), ESP [M+H]+: 348.5
중간체 N194
2- 사이클로펜틸 -4-(2-( 메틸아미노 )피리딘-4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-사이클로헵타[ b]피리딘 -3- 카보나이트릴
Figure pct00352
4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴(중간체 N103, 209 mg) 및 메틸아민(에탄올 중의 8M, 5 ml)을 18시간 동안 스테인레스 강 오토클레이브 내에서 150℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(66 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ESP [M+H]+: 347.6
중간체 N205
2-[1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜틸 ]-4- 페닐 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 사 이클로헵타[ b]피리딘 -3- 카보나이트릴
Figure pct00353
2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴(중간체 N184, 200 mg)을 아세토나이트릴(2.5 ml)과 합쳐서 무색의 용액을 수득하였다. 이어서 아세토나이트릴(2.5 ml) 중의 나트륨 아이오다이드(166 mg)의 현탁액 및 트라이메틸클로로실란(121 mg)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 33시간 동안 60℃에서 및 17일 동안 실온에서 교반시켰다. 추가의 분획의 트라이메틸클로로실란(121 mg) 및 나트륨 아이오다이드(166 mg)를 이 기간 동안 2회 첨가하였다. 5 g 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하고, 이어서 제조용 TLC(실리카 겔, 2.0 mm, 1:1 n-헵탄/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물(완전히 순수하지는 않음)을 밝은 갈색 포움(114 mg)으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. ESP [M+H]+: 347.6
중간체 N212
2- 사이클로펜틸 -9-옥소-4- 페닐 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[2,3-c]아 제핀-3- 카보나이트릴
Figure pct00354
3-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-1H-아제핀-2(5H)-온(3 g), 벤즈알데하이드(1.64 g), 3-사이클로펜틸-3-옥소프로판나이트릴(2.12 g) 및 암모늄 아세테이트(5.95 g)를 톨루엔(45.0 ml)과 혼합시키고, 90분 동안 환류시키며 딘-스탁-트랩(Dean-Stark-trap)을 사용하여 물이 제거하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔여 갈색 반고체를 아세톤(75.0 ml) 중에 현탁시켰다. 물(30.0 ml) 중의 세릭 암모늄 나이트레이트(16.9 g)의 용액을 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 분리시키고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 유기 층을 물로 1회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여 적갈색 검을 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 0-100% EtOAc)로 정제한 후, 이소프로필 에터로 마쇄하여 표제 화합물(1.25 g)을 황백색 고체로서 수득하였다. ESP [M+H]+: 332.6
부 생성물로서 2-사이클로펜틸-5-옥소-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-카보나이트릴(1.04 g)을 수득하였다.
중간체 N269 및 N270
(R)-4-(3- 클로로페닐 )-2-(2-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로퓨란 -2-일)-6,6- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린 -3- 카보나이트릴 및 ( S)-4-(3- 클로로페닐 )-2-(2-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로퓨란 -2-일)-6,6- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로퀴 놀린-3- 카보나이트릴
Figure pct00355
및
Figure pct00356
중간체 N269R을 키랄 크로마토그래피(레프로실 키랄 NR, 헵탄 중의 10% EtOH)를 사용하여 광학이성질체로 분리하고, 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
N269 제1 용리 광학이성질체(-), ESP [M+H]+: 411.5
N270 제2 용리 광학이성질체(+), ESP [M+H]+: 411.5
실시예 A
하기 조성의 정제를 제조하기 위해 활성 성분으로서 자체 공지된 방식으로 화학식 (I)의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pct00357
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하기 위해 활성 성분으로서 자체 공지된 방식으로 화학식 (I)의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pct00358

Claims (36)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00359

    R1은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 치환된 사이클로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐 또는 치환된 아미노카보닐이고, 이때, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시 및 치환된 헤테로아릴은, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알콕시카보닐, 알콕시 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 치환된 아미노 및 치환된 아미노카보닐은 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R2는 -COOH, 테트라졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-온-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-티온-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥사이드-4-일, [1,2,4]티아디아졸-5-온-3-일, 이속사졸-3-올-5-일, 5-알킬이속사졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이속사졸-3-올-4-일, 퓨라잔-3-올-4-일, 5-알킬설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 5-사이클로알킬설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 5-알킬설포닐아미노-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-사이클로알킬설포닐아미노-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-알킬이소티아졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이소티아졸-3-올-4-일, [1,2,5]티아디아졸-3-올-4-일, 1,4-다이하이드로-테트라졸-5-온-1-일, 테트라졸-5-일카바모일, 테트라졸-5-카보닐, [1,2,4]옥사디아졸리딘-3,5-다이온-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-설파닐, [1,2,4]트라이아졸-3-설파닐, [1,2,4]트라이아졸-3-설피닐, [1,2,4]트라이아졸-3-설포닐, 4-알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 5-알킬-이미다졸-1-올-2-일, 5-사이클로알킬-이미다졸-1-올-2-일, 4-알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 4-사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-온-5-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일, 옥사졸리딘-2,4-다이온-5-일, 3-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 5-메틸-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 5,5-다이알킬-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 5-사이클로알킬-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 5,5-다이사이클로알킬-4-하이드록시퓨란-2-온-3-일, 3-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-일 또는 3-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-아미노이고;
    R3는 페닐, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일 및 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬설포닐, 아미노 및 아미노(질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    A1은 결합 또는 CR12R13이고;
    A2는 -CR14R15-, -NR16-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    A3 는 -CR17R18-, -C(O)NR19-, -NR19-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 및 R18은 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R12 및 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R16 및 R19는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택되고,
    n, m 및 p는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고, 이때, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시 및 치환된 헤테로아릴은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬설포닐알킬, 알콕시카보닐 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 치환된 아미노는 질소 원자 상에서 2개의 알킬로 치환되는, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시 또는 치환된 아미노이고, 이때, 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 하나의 알킬 또는 알콕시알킬로 치환되고, 치환된 아미노는 질소 원자 상에서 2개의 알킬로 치환되는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 사이클로펜틸, 치환된 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일옥시, 피페리딘일 또는 치환된 아미노이고, 이때, 치환된 사이클로펜틸 및 치환된 테트라하이드로퓨란일은 하나의 알킬 또는 알콕시알킬로 치환되고, 치환된 아미노는 질소 원자 상에서 2개의 알킬로 치환되는, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -COOH, 테트라졸-5-일 또는 [1,3,4]옥사디아졸-2-티온-5-일인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 테트라졸-5-일인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 페닐, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때, 치환된 페닐, 치환된 다이하이드로피리딘일 및 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시, 알킬설포닐 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 페닐, 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때, 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 페닐, 치환된 페닐, 치환된 피라졸일 또는 치환된 피리딘일이고, 이때, 치환된 페닐, 치환된 피라졸일 및 치환된 피리딘일은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 치환된 피라졸일 또는 치환된 피리딘일이고, 이때, 치환된 피라졸일 및 치환된 피리딘일은 하나의 알킬로 치환되는, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가, 하나의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 피리딘일인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 결합인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 -CR14R15-, -NR16-, -O- 또는 -S-인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 -CR14R15인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3가 -CR17R18-, -C(O)NR19 또는 -NR19인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3가 -CR17R18-인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 H인, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 및 R15가 H, 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17 및 R18이 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16이 할로알킬 또는 알킬카보닐인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R19가 알킬 또는 알킬카보닐인, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    2-이소프로필-6,8-다이메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
    8-아세틸-2-이소프로필-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
    8-에틸-2-이소프로필-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
    4-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실-8-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
    2-사이클로헥실-8-에틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
    2-사이클로펜틸-8-에틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
    2-사이클로펜틸-8-에틸-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
    2-사이클로펜틸-6,8-다이메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
    2-이소프로필-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    6-에틸-2-이소프로필-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    2-이소프로필-6,6-다이메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산;
    2-사이클로펜틸-4-(6-메톡시피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    2-사이클로펜틸-4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    6-메틸-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    2-(다이에틸아미노)-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    6-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    2-(다이에틸아미노)-6-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    4-(3-클로로페닐)-6-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카복실산;
    2-(다이에틸아미노)-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카복실산;
    4-(3-클로로페닐)-6-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    5-(6-메틸-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온;
    6-메틸-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    N,N-다이에틸-6-메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-아민;
    4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    N,N-다이에틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-아민;
    6-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    N,N-다이에틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    4-(3-클로로페닐)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-클로로페닐)-N,N-다이에틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-7,8-다이하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-N,N-다이에틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    N,N-다이에틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    5-메틸-3-(2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)이속사졸;
    N,N-다이에틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(피페리딘-1-일)-4-(피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    N,N-다이에틸-4-(피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    4-(5-메틸퓨란-2-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    N,N-다이에틸-4-(5-메틸퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-N,N-다이에틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    N,N-다이에틸-4-(4-메틸티아졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    4-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)티아졸;
    N,N-다이에틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘-2-아민;
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘;
    다이에틸-[4-피리미딘-5-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일]-아민;
    N,N-다이에틸-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    N,N-다이에틸-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    2-프로필-4-(피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-클로로페닐)-2-사이클로부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로헥실-4-피리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    5-(2-사이클로헥실-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온;
    5-(2-사이클로헥실-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-1-에틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(2-사이클로헥실-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    2-사이클로헥실-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    1-(4-(3-클로로페닐)-2-사이클로부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온;
    2-사이클로펜틸-4-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로헥실-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로헥실-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    5-(2-사이클로부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    2-사이클로헥실-4-(피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(피리다진-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-이소프로필-4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(피리미딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(2-(2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)페녹시)에탄올;
    2-사이클로펜틸-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-이소프로필-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로헥실-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로헥실-6-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로헥실-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-6,6-다이플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(2-사이클로헥실-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-3,5-다이메틸이속사졸;
    4-(2-사이클로헥실-6-메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-3,5-다이메틸이속사졸;
    2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘;
    2-사이클로펜틸-6,6-다이메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-6-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-3급-펜틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘;
    2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-4-(3-플루오로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)옥사졸;
    2-3급-부틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-4-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-4-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-2-메틸옥사졸;
    2-3급-부틸-4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-4-(2-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-퓨란-2-일-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-2급-부틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(3-플루오로페닐)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-2급-부틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    4-페닐-2-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-페닐-2-(S)-테트라하이드로-퓨란-2-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (R)-4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘;
    (S)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘;
    (R)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘;
    2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-((S)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-((R)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-메톡시페닐)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-메톡시-페닐)-2-((S)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-메톡시-페닐)-2-((R)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-[(2S)-2-메틸옥솔란-2-일]-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-[(2R)-2-메틸옥솔란-2-일]-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-클로로페닐)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-클로로-페닐)-2-((S)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-클로로-페닐)-2-((R)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-메틸사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-메틸사이클로펜틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(1-메틸사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-(1-메틸사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온;
    4-(3-클로로-페닐)-2-(1-메틸-사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(1-메틸사이클로헥실)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-메틸사이클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-메톡시메틸-사이클로펜틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(1H-인돌-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-에틸피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    3-(2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-2-메틸페놀;
    4-(2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-2-메틸옥사졸;
    4-(1H-인다졸-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-에톡시피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(4-플루오로페닐)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(3-메톡시페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-클로로-페닐)-2-(1-메톡시메틸-사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(3-(메톡시메틸)펜탄-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(3-(메톡시메틸)펜탄-3-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-4-(2-에틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일)-N-메틸피리딘-2-아민;
    2-사이클로펜틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸펜탄-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-에틸피리딘-4-일)-2-이소프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-이소프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-에톡시피리딘-4-일)-2-이소프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-메톡시사이클로펜틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-메톡시사이클로펜틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-메톡시사이클로펜틸)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(1-메톡시사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-메톡시사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (1-(4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
    (1-(4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
    (1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
    (1-(4-(3-클로로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
    (1-(4-(4-플루오로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)사이클로펜틸)메탄올;
    (S)-3급-부틸 2-(4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트;
    (S)-4-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    2-사이클로펜틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-7,8-다이하이드로-5H-피리도[2,3-c]아제핀-9(6H)-온;
    2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-3급-펜틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6,6-다이메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이플루오로-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이플루오로-2-(1-메톡시메틸-사이클로헥실)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린;
    6,6-다이플루오로-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이플루오로-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이플루오로-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이플루오로-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이메틸-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (R)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (S)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (R)-6,6-다이플루오로-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (S)-6,6-다이플루오로-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (R)-6,6-다이메틸-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (S)-6,6-다이메틸-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-6,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이플루오로-2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6,6-다이플루오로-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(2-에틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(2-에틸테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(2-에틸테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (R)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (S)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (R)-6,6-다이플루오로-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (S)-6,6-다이플루오로-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (R)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (S)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(2-에틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(3-클로로페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(3-클로로페닐)-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-(3-메톡시페닐)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메틸설포닐메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (R)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (S)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(3-(메틸설포닐)페닐)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(3-메톡시페닐)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(에톡시메틸)사이클로펜틸)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (R)-4-(3-클로로페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (S)-4-(3-클로로페닐)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6,6-다이메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-2급-부틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-6,6-다이플루오로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린;
    2-3급-부틸-6,6-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린;
    2-3급-부틸-6,6-다이플루오로-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린;
    2-3급-부틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-7,8-다이하이드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘;
    2-3급-부틸-8,8-다이메틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-3급-부틸-7,7-다이메틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-8,8-다이메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-3급-부틸-8,8-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로부틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로부틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로부틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(퍼플루오로에틸)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-3급-부틸-8,8-다이메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2,4-비스(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-이소프로폭시-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-메톡시-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-에톡시-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴;
    (R)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴;
    2-에톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-이소프로폭시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-에톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(2-메톡시에톡시)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-페닐-2-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(3-플루오로프로폭시)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(2,2-다이플루오로에톡시)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-(2-메톡시에톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시에톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-4-(3-플루오로페닐)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(2-메톡시에톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-4-(3-플루오로페닐)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-플루오로페닐)-2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-플루오로페닐)-2-(2-메톡시에톡시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(티오펜-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(3-플루오로프로폭시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(티오펜-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (S)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(티오펜-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-메틸사이클로펜틸)-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸사이클로펜틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(1-메틸사이클로헥실)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    2-(1-메틸사이클로헥실)-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    2-사이클로헥실-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    2-(1-메틸사이클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    2-사이클로헥실-4-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산;
    2-사이클로펜틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-6-펜틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    3급-부틸 2-메틸-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)프로파노에이트;
    2-메틸-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일)프로판산; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    6-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    4-(3-클로로페닐)-N,N-다이에틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-아민;
    2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-6,6-다이플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-6-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-6,6-다이메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 1 항 내지 제 23 항 및 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    2-((R)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    2-(1-메틸사이클로펜틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(1-(메톡시메틸)사이클로펜틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘;
    (R)-6,6-다이메틸-2-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (R)-2-(2-(메톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    (S)-4-페닐-2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카보나이트릴;
    2-(1-메틸사이클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-카복실산; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 하기 화학식 (XXV)의 화합물의 존재 하에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00360

    상기 식에서, M은 나트륨, 트라이알킬주석 또는 트라이알킬실릴이다.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  31. 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  33. 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 28 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  36. 본원에 전술된 발명.
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