CN114907372B - 一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法。所述药物为式1所示的化合物，其能够改善多囊卵巢综合征大鼠存在的血清T、LH水平升高、FSH水平降低的现象，可减小卵巢增大，明显改善卵巢形态。同时，其制备过程简单，特别适合扩大化生产。

Description

一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及小分子医药领域，具体来说，本发明涉及一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法。
背景技术
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)又称Stein-Leventhal综合征，是妇科内分泌疾病中最为常见的一种疾病，其最基本的特征为患者持续不排卵和高雄激素，故该疾病常会引起女性患者的不孕及绝经前月经紊乱，主要临床表现包括月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮。研究表明，近年来PCOS的发病率呈逐年升高的趋势力，目前我国生育妇女该疾病的发病率已高达5～10％。PCOS的发病机制比较复杂，主要包括内分泌因素、胰岛素抵抗、脂代谢异常等，并且也与高胰岛素血症、高雄激素血症及高瘦素等有关。
目前，临床上已有多种药物可用于治疗PCOS，除了中药外，还有多种西药可治疗PCOS，其主要分为3类：(1)抗雄激素药物，主要包括螺内酯、氟硝丁酰胺、炔雌醇环丙酮、地塞米松、非那司提等；(2)胰岛素增敏剂，主要包括二甲双胍、噻唑烷二酮类(如吡格列酮)等；(3)促排卵药物，主要包括促性腺激素、来曲唑等。另外，有多篇文献报道了对于多囊卵巢综合征治疗药物的研究进展，例如CN103285022A、CN103705501A、WO2021189109A1等报道了槲皮素在制备治疗PCOS药物中的应用，CN103285021A、CN103285022A报道了黄芩苷在制备治疗PCOS药物中的应用，CN111281867A报道了马尔敏在制备治疗PCOS药物中的应用，WO2018191522A1报道了异葎草酮及其衍生物用于治疗PCOS；这些文献报道的活性化合物均为天然产物如黄酮类化合物，表明黄酮类化合物在治疗PCOS中的有效性。此外，CN106562949A报道了甘油三酯类化合物在制备治疗PCOS药物中的应用；CN112174979A报道了改进的噻喃[2,3-b]吡啶-二酮类化合物在制备治疗PCOS药物中的应用。
本发明在现有技术的基础上，参考已有活性化合物的结构特点并结合前期研究的成果，合成了一系列新的小分子药物，并从中发现了具有多囊卵巢综合征治疗活性的化合物，进而提出了本发明。
发明内容
本发明提供了一种具有多囊卵巢综合征治疗作用的结构新颖的化合物。
在本发明的第一个方面，本发明提供了一种式1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药：
Figure BDA0003616840130000021
其中，R1、R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、氰基、硝基、氨基；
R4选自氢、氘、取代或未取代的低级烷基；
R5选自氢、氘、羟基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基；
所述“取代或未取代”是指未被取代或者被选自以下的基团取代：氘、卤素、羟基、低级烷氧基。
在一个优选的实施方案中，R1、R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氰基、硝基；
R4选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基；
R5选自氢、氘、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；
所述“取代或未取代”是指未被取代或者被选自以下的基团取代：氘、卤素、羟基、C1-4烷氧基。
在一个优选的实施方案中，R1、R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4选自氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R5选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
在一个优选的实施方案中，R1、R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔氧丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC2F5；
R4选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5；
R5选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔氧丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC2F5。
在一个优选的实施方案中，R1选自氢、氘、羟基、甲氧基、-OCF3。
在一个优选的实施方案中，R2选自羟基、甲氧基、-OCF3。
在一个优选的实施方案中，R3选自氢、氘、羟基、-OCF3、-CHF2。
在一个优选的实施方案中，R4选自甲基。
在一个优选的实施方案中，R5选自氢、氘。
在一个优选的实施方案中，式1化合物选自：
5-羟基-6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-1)；
6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-7-(三氟甲氧基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-2)；
6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-3)；
5-二氟甲基-6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-4)；
6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-5)。
本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本发明中，术语“低级烷基”包括C1-6烷基，优选C1-4烷基。
本发明中，术语“低级烷氧基”包括C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基。
本发明中，式1化合物的药学上可接受的盐，是指其游离化合物与常规酸形成的酸加成盐，所述酸包括例如：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、甲酸、乙酸、己酸、辛酸、癸酸、硬脂酸、氨基酸、褐藻酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、半乳糖二酸、龙胆酸、乙醇酸、马尿酸、乳酸、乳糖酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、烟酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸。
本发明中，式1化合物的立体异构体是指其具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体(顺/反)异构体，等等。
本发明中，式1化合物的“前药”是指在生物体内能够代谢成本发明化合物的化合物，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。
在本发明的第二个方面，本发明提供了一种包含本发明式1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药的药物组合物。可选的，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。
所述药物组合物的给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂，例如真溶液和胶体溶液；乳剂，例如o/w型、w/o型和复乳；混悬剂；注射剂，例如水针剂、粉针剂和输液；滴眼剂；滴鼻剂；洗剂和搽剂等。固体剂型可以是片剂，例如普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片；胶囊剂，例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊；颗粒剂；散剂；微丸；滴丸；栓剂；膜剂；贴片；气雾剂；喷雾剂等。半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明中，术语“药学上可接受的赋形剂”为药学上可接受的媒介物，其包括但不限于任何和所有载体、稀释剂、溶剂、分散介质、包衣、等渗和吸收延迟剂等，药学上可接受的赋形剂可根据不同剂型选择确定。术语“载体”是指用以将化合物给药的赋形剂或者媒介物，其包括但不限于稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂等。载体的实例包括但不限于以下：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、单硬脂酸铝、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟基硬脂酸羟基二十八酯、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆、聚维酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、有机硅和有机硅乳液。然而，应理解的是，选择用于药物组合物的载体和这种载体在组合物中的量可取决于制剂的方法而改变。
本发明中，术语“稀释剂”通常是指用于在递送之前稀释感兴趣的化合物的物质。稀释剂也可用于稳定化合物。稀释剂的实例可包括糖、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、淀粉、纤维素、纤维素醚、羟基丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸钠、磷酸二钙、纤维素、脱水二代磷酸钙、甘露醇、微晶纤维素和三代磷酸钙等。
本发明中，所述药物组合物中化合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和病症严重程度来确定。例如，一个体重70kg的成年人的剂量为0.1-1,000mg/天，优选1-500mg/天。这样的给药可以一天一次至多次，根据医生或者药剂师的决定执行。
本发明中，所述药物组合物可作为单位剂型存在或者可通过药学领域中已知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性化合物与构成一种或多种成分的载体结合的步骤。
在本发明的第三个方面，本发明提供了一种药物组合，其包含本发明式1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药以及可用于治疗多囊卵巢综合征或对其有用的其他药剂。在一个实施方案中，所述其他药剂可选自：二甲双胍或其药学上可接受的盐、螺内酯或其药学上可接受的盐、氟硝丁酰胺或其药学上可接受的盐、地塞米松或其药学上可接受的盐、非那司提或其药学上可接受的盐、吡格列酮或其药学上可接受的盐。
在本发明的第四个方面，本发明提供了一种治疗多囊卵巢综合征的方法，包括向有需要的人或动物体给予有效量的本发明式1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药。
在本发明的第五个方面，本发明提供了本发明式1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药在制备药物中的应用，所述药物用于治疗多囊卵巢综合征。
在本发明的第六个方面，本发明提供了本发明式1化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0003616840130000061
式I的羧酸化合物在氯化试剂的存在下形成式II的酰氯，其与式III的炔化合物在钯催化剂、CuI的存在下形成式IV的中间体，再与硫化剂反应生成式1化合物；
其中，R1-R5如本文所述，X选自卤素，优选为氯或溴。
优选的，所述氯化试剂选自二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷等。
优选的，所述钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)氯化钯等。
优选的，所述硫化剂选自硫化钠等。
有益效果
本发明提供了一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法。本发明所述化合物是现有技术的基础上，参考已有活性化合物的结构特点并结合前期研究的成果得到。所述化合物能够改善多囊卵巢综合征大鼠存在的血清T、LH水平升高、FSH水平降低的现象，可减小卵巢增大，明显改善卵巢形态。同时，本发明化合物制备过程简单，能够利用简单原料“一步”地合成，无需进行中间体纯化处理，特别适合扩大化生产。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
实施例1：化合物1-1的制备
Figure BDA0003616840130000071
将2-氯-4-羟基-5,6-二甲氧基烟酸(1.17g，5.0mmol)溶于30ml乙醇中，然后缓慢滴加二氯亚砜10ml，滴加完毕后加热至55℃并搅拌过夜。反应结束后减压浓缩除去乙醇和二氯亚砜，得到的中间体2-氯-4-羟基-5,6-二甲氧基烟酰氯直接用于下一步反应中。
在微波反应器中，将四(三苯基膦)钯(115mg，0.1mmol)、CuI(38mg,0.2mmol)、2-乙炔基-4-甲氧基噻唑(0.70g，5.0mmol)、三乙胺(1ml)加入到脱气四氢呋喃中，然后加入上一步制得的酰氯，将反应混合物在室温搅拌1h。随后，向其中加入九水合硫化钠(1.44g，6mmol)和乙醇(5ml)，并将反应混合物微波加热至80℃反应2h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(v/v))纯化，得到白色产物5-羟基-6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-1)1.27g，收率72％，纯度99.5％。
MS m/z：353[M+H]+
元素分析：C14H12N2O5S2理论值C,47.72；H,3.43；N,7.95；O,22.70；S,18.20；实际值：C,47.79；H,3.41；N,7.88；O,22.74；S,18.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),7.02(s,1H),6.94(s,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.89(s,3H)。
实施例2：化合物1-2的制备
Figure BDA0003616840130000081
将2-溴-5-羟基-6-(三氟甲氧基)烟酸(1.51g，5.0mmol)溶于30ml乙醇中，然后缓慢滴加二氯亚砜10ml，滴加完毕后加热至55℃并搅拌过夜。反应结束后减压浓缩除去乙醇和二氯亚砜，得到的中间体2-溴-5-羟基-6-(三氟甲氧基)烟酰氯直接用于下一步反应中。
在微波反应器中，将四(三苯基膦)钯(115mg，0.1mmol)、CuI(38mg,0.2mmol)、2-乙炔基-4-甲氧基噻唑(0.70g，5.0mmol)、三乙胺(1ml)加入到脱气四氢呋喃中，然后加入上一步制得的酰氯，将反应混合物在室温搅拌40min。随后，向其中加入九水合硫化钠(1.44g，6mmol)和乙醇(5ml)，并将反应混合物微波加热至80℃反应2.5h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/甲醇＝20：1(v/v))纯化，得到灰白色产物6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-7-(三氟甲氧基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-2)1.42g，收率75％，纯度99.6％。
MS m/z：377[M+H]+
元素分析：C13H7F3N2O4S2理论值C,41.49；H,1.87；F,15.15；N,7.44；O,17.01；S,17.04；实际值：C,41.45；H,1.92；N,7.47；O,16.91；S,17.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.61(s,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),3.91(s,3H)。
实施例3：化合物1-3的制备
Figure BDA0003616840130000091
将2-氯-5-羟基-4-(三氟甲氧基)烟酸(1.29g，5.0mmol)溶于30ml乙醇中，然后缓慢滴加二氯亚砜10ml，滴加完毕后加热至60℃并搅拌过夜。反应结束后减压浓缩除去乙醇和二氯亚砜，得到的中间体2-氯-5-羟基-4-(三氟甲氧基)烟酰氯直接用于下一步反应中。
在微波反应器中，将四(三苯基膦)钯(115mg，0.1mmol)、CuI(38mg,0.2mmol)、2-乙炔基-4-甲氧基噻唑(0.70g，5.0mmol)、三乙胺(1ml)加入到脱气四氢呋喃中，然后加入上一步制得的酰氯，将反应混合物在室温搅拌2h。随后，向其中加入九水合硫化钠(1.44g，6mmol)和乙醇(5ml)，并将反应混合物微波加热至80℃反应3h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/甲醇＝20：1(v/v))纯化，得到灰白色产物6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-3)1.21g，收率65％，纯度99.4％。
MS m/z：377[M+H]+
元素分析：C13H7F3N2O4S2理论值C,41.49；H,1.87；F,15.15；N,7.44；O,17.01；S,17.04；实际值：C,41.40；H,1.88；N,7.45；O,17.06；S,17.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.24(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),3.91(s,3H)。
实施例4：化合物1-4的制备
Figure BDA0003616840130000101
将2-氯-4-二氟甲基-5-羟基-烟酸(1.12g，5.0mmol)溶于30ml乙醇中，然后缓慢滴加二氯亚砜10ml，滴加完毕后加热至60℃并搅拌过夜。反应结束后减压浓缩除去乙醇和二氯亚砜，得到的中间体2-氯-4-二氟甲基-5-羟基-烟酰氯直接用于下一步反应中。
在微波反应器中，将四(三苯基膦)钯(115mg，0.1mmol)、CuI(38mg,0.2mmol)、2-乙炔基-4-甲氧基噻唑(0.70g，5.0mmol)、三乙胺(1ml)加入到脱气四氢呋喃中，然后加入上一步制得的酰氯，将反应混合物在室温搅拌2h。随后，向其中加入九水合硫化钠(1.44g，6mmol)和乙醇(5ml)，并将反应混合物微波加热至80℃反应2.5h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/甲醇＝15：1(v/v))纯化，得到白色产物5-二氟甲基-6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-4)1.01g，收率59％，纯度99.3％。
MS m/z：343[M+H]+
元素分析：C13H8F2N2O3S2理论值C,45.61；H,2.36；F,11.10；N,8.18；O,14.02；S,18.73；实际值：C,45.54；H,2.38；N,8.22；O,14.13；S,18.64。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.32(s,1H),7.59(t,J＝57.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.88(s,1H),3.91(s,3H)。
实施例5：化合物1-5的制备
Figure BDA0003616840130000111
将2-溴-5-羟基烟酸(1.09g，5.0mmol)溶于30ml乙醇中，然后缓慢滴加二氯亚砜10ml，滴加完毕后加热至55℃并搅拌过夜。反应结束后减压浓缩除去乙醇和二氯亚砜，得到的中间体2-溴-5-羟基烟酰氯直接用于下一步反应中。
在微波反应器中，将四(三苯基膦)钯(115mg，0.1mmol)、CuI(38mg,0.2mmol)、2-乙炔基-4-甲氧基噻唑(0.70g，5.0mmol)、三乙胺(1ml)加入到脱气四氢呋喃中，然后加入上一步制得的酰氯，将反应混合物在室温搅拌0.5h。随后，向其中加入九水合硫化钠(1.44g，6mmol)和乙醇(5ml)，并将反应混合物微波加热至80℃反应2.5h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝12：1(v/v))纯化，得到白色产物6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物1-5)1.01g，收率69％，纯度99.5％。
MS m/z：293[M+H]+
元素分析：C12H8N2O3S2理论值C,49.31；H,2.76；N,9.58；O,16.42；S,21.93；实际值：C,49.27；H,2.77；N,9.64；O,16.31；S,21.87。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.14(s,1H),7.74(s,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),3.91(s,3H)。
实施例6：药效学试验
脱氢表雄酮(DHEA)诱导雌性大鼠多囊卵巢综合征是研究药物多囊卵巢综合征治疗效果的动物模型实验之一，本发明选用该模型开展药理活性实验研究：
选取SPF级雌性Wister大鼠(3周龄，44±3g)80只，于25℃恒温以及50％湿度条件下清洁级饲养，12小时光照和12小时黑暗周期性交替进行。其中的72只在适应性喂养2天后，从23日龄开始，将脱氢表雄酮0.6mg/100g+0.2ml注射用芝麻油每日从其颈背部皮下注射，连续注射20天，20天后检查阴道脱落细胞10天，阴道上皮细胞持续呈角化状态的大鼠作为DHEA诱导的大鼠多囊卵巢综合征动物模型，共获59只，其余症状不显者弃去不用。剩余的8只大鼠作为正常对照组，在同期皮下注射0.2ml注射用芝麻油。
取造模成功的大鼠56只，按照每组8只分为模型组、给药组(共5组)、阳性对照组，其中，给药组每天以10mg/Kg的剂量分别灌胃给药化合物1-1至1-5，阳性对照组相同剂量地给予螺内酯；正常对照组和模型组仅给予安慰剂。在同等条件下饲养28天。
1.大鼠体重
给药结束后，各组大鼠禁食不禁水12小时，然后称取各大鼠体重并进行统计，结果各组大鼠体重之间没有显著差异，说明造模及给药过程对大鼠体重影响不明显。
2.大鼠血清性激素ELISA检测
从大鼠腹主动脉取血，采用酶联免疫ELISA的方法对其血清性激素进行检测，其中血清睾酮(T)、雌二醇(E2)、促卵泡生长激素(FSH)及促黄体生成激素(LH)酶联免疫ELISA检测试剂盒购自美国Novertaine公司。数据运用SPSS20.0统计软件处理，多组计量数据比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验。以p＜0.05为差异有统计学意义。结果示于以下表1中。
表1：大鼠血清性激素水平
Figure BDA0003616840130000121
Figure BDA0003616840130000131
注：与正常对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，&P＜0.05
结果表明，本发明化合物1-1至1-5能够改善多囊卵巢综合征大鼠存在的血清T、LH水平升高、FSH水平降低的现象，表明本发明化合物具有对于多囊卵巢综合征的良好治疗作用。
3.卵巢系数
手术摘取各组大鼠双侧卵巢并称取其湿重，计算各大鼠卵巢系数。经统计分析确定，模型组大鼠与正常对照组相比，卵巢湿重显著增加；而在给予本发明化合物1-1至1-5以及阳性对照螺内酯后，大鼠卵巢湿重增加的现象显著减少，表明本发明化合物与螺内酯类似，对于多囊卵巢综合征有治疗作用。
4.大鼠卵巢形态病理学观察
对摘除的大鼠卵巢进行形态病理学观察，发现正常对照组大鼠的卵巢具备正常卵巢特征，其颜色鲜艳，有多个黄体及不同发育期的卵泡，颗粒细胞层6-8层，形态完整，排列整齐。而模型组大鼠的卵巢颜色明显苍白，有多个囊性扩张的卵泡，颗粒细胞层仅有1-2层，黄体减少。给药组和阳性对照组大鼠的卵巢介于二者之间，颜色较为鲜艳，但囊性扩张的卵泡减少，卵泡和黄体的数量增加，颗粒细胞层数4-7层。该结果表明本发明化合物对于多囊卵巢综合征有明确治疗作用。
上述药理活性测试结果表明，本发明化合物如化合物1-1至1-5在治疗多囊卵巢综合征上具有十分优异的效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种式1化合物或其药学上可接受的盐：
Figure QLYQS_1
，
其中，R1、R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氰基、硝基；
R4选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基；
R5选自氢、氘、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；
所述“取代或未取代”是指未被取代或者被选自以下的基团取代：氘、卤素、羟基、C1-4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4选自氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R5选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔氧丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC2F5；
R4选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5；
R5选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔氧丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC2F5。
4.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式1化合物选自：
5-羟基-6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮（化合物1-1）；
6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-7-(三氟甲氧基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮（化合物1-2）；
6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮（化合物1-3）；
5-二氟甲基-6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮（化合物1-4）；
6-羟基-2-(4-甲氧基噻唑-2-基)-4H-硫代吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮（化合物1-5）。
5.一种包含根据权利要求1-4任一项所述的式1化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求1-4任一项所述的式1化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗多囊卵巢综合征。
8.根据权利要求1中所述的式1化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure QLYQS_2
，
式I的羧酸化合物在氯化试剂的存在下形成式II的酰氯，其与式III的炔化合物在钯催化剂、CuI的存在下形成式IV的中间体，再与硫化剂反应生成式1化合物；
其中，R1-R5如权利要求1所述，X选自氯或溴，所述钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)氯化钯，所述硫化剂选自硫化钠。
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