CN112174979B - 一种治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法 - Google Patents

一种治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法。所述药物具有式I所示的结构，其可有效改善多囊卵巢综合征患者的血清性激素水平，减少血清睾酮、黄体生成激素，增加促卵泡生长激素，可显著改善其卵巢的形态，因此可用于多囊卵巢综合征的治疗。
Figure DDA0002744391540000011

Description

一种治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体来说，本发明涉及一种治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法。
背景技术
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)又称Stein-Leventhal综合征，是育龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵和卵巢多囊样改变(PCO)为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮，是常见的女性内分泌疾病。
多囊卵巢综合征的确切病因不详，其既有遗传学方面的原因，也有非遗传学方面的原因。从非遗传学的角度来看，目前认为是卵巢产生过多雄激素，而雄激素的过量产生是由于体内多种内分泌系统功能异常协同作用的结果。多囊卵巢综合征是多内分泌轴功能紊乱所起来的疾病的终期卵巢病理改变。
多囊卵巢综合征的治疗方法很多，既可以中药治疗、也可以西药治疗，既可以通过降低患者雄激素水平，也可以通过降低患者促卵泡激素(FSH)水平，还可以通过降低患者胰岛素水平等，典型药物包括螺内酯、二甲双胍、氟硝丁酰胺、地塞米松、非那司提等，另外据报道黄芩苷、槲皮素等对于多囊卵巢综合征也有治疗作用。然而，这些药物尚存在各种问题，如无法根治、可能带来各种副作用等。因此，开发更多防治多囊卵巢综合征的新产品具有重大意义。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物，所述药物可有效改善多囊卵巢综合征患者的血清性激素水平，并改善其卵巢形态。
本发明所述的用于治疗多囊卵巢综合征的药物具有式I所示的结构：
Figure BDA0002744391520000021
其中，R1、R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氰基、硝基、C1-C6烷基氨基、C6-C14芳基或5至7元杂芳基，其中，所述C6-C14芳基和5至7元杂芳基任选被选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的基团单或多取代；
R3选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-6环烷基、氰基、硝基、C1-C6烷基氨基或酯基；
n选自0,1,2,3,4或5。
本发明所述式I化合物包括其药学上可接受的盐、前药或代谢物。
本发明还涉及所述式I化合物的制备方法。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含所述式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物。
本发明还涉及所述式I化合物的用途，
说明书附图
图1是化合物1的1H NMR谱图；
图2是化合物2的1H NMR谱图。
具体实施方式
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。所述卤素优选为氟、氯或溴，更优选为氯或溴。
术语“烷基”无论单独或作为取代基的部分使用均包括饱和直链或支链烃基，所述烷基优选含有1-10个碳原子，更优选含有1-6个碳原子，最优选含有1-4个碳原子。所述烷基的实例包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基，但不限于此。
术语“环烷基”无论单独或作为取代基的部分使用均指环状饱和烃基，所述环烷基优选含有3-8个碳原子，更选含有3-6个碳原子。所述环烷基的实例包括，环丁基、环戊基和环己基，但不限于此。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，所述芳基优选含有6-14个碳原子，更优选含有6至10个碳原子。所述芳基的实例包括苯基和萘基，但不限于此。
术语“杂芳基”是指具有1至4个选自氧、硫、氮和磷的杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，所述杂芳基优选具有5-14个环原子(即为5-14元)，更优选具有3-10个环原子(即为5-10元)，最优选具有5-7个环原子(即为5-7元)。所述杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、四氮唑，但不限于此。
本发明提供了一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物，具有式I所示的结构：
Figure BDA0002744391520000031
其中，R1、R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氰基、硝基、C1-C6烷基氨基、C6-C14芳基或5至7元杂芳基，其中，所述C6-C14芳基和5至7元杂芳基任选被选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的基团单或多取代；
R3选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-6环烷基、氰基、硝基、C1-C6烷基氨基或酯基；
n选自0,1,2,3,4或5。
本发明所述式I化合物包括其药学上可接受的盐、前药或代谢物。
在一个优选的实施方案中，R1、R2独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、硝基、C6-C14芳基或5至7元杂芳基，其中，所述C6-C14芳基和5至7元杂芳基任选被选自C1-C2烷基、卤代C1-C2烷基、C1-C2烷氧基的基团单或多取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基；
n选自0,1,2,3或4。
在一个优选的实施方案中，R1、R2独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C6-C10芳基，其中，所述C6-C10芳基任选被选自C1-C2烷基、C1-C4烷氧基的基团单或多取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基；
n选自0,1,2或3。
在一个优选的实施方案中，R1选自氢或C1-C4烷基；
R2选自氢或C6-C10芳基，其中，所述C6-C10芳基任选被选自C1-C2烷基、C1-C4烷氧基的基团单或多取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基；
n选自0,1,2或3。
在一个优选的实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002744391520000051
本发明提供的式I化合物的药学上可接受的盐选自酸加成盐，所述的酸包括有机酸和无机酸，所述有机酸例如包括乙酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、帕莫酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、水杨酸、苯甲酸以及丙二酸，所述无机酸例如包括盐酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸以及磷酸，但不限于此。
本发明提供的式I化合物的前药是指在生物体内能够代谢成本发明化合物的化合物，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。
本发明提供的式I化合物的代谢物是指药学上可接受和有效的本发明化合物的代谢产物。
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0002744391520000052
式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，经水解生成式V的酸后，环合生成式I化合物。
其中，X表示卤素，优选氯或溴；R表示C1-C6烷基，优选甲基或乙基；R1-R3、n如本发明中所定义。
在一个优选的实施方案中，式II化合物与式III化合物的反应在碱存在下进行，所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自三乙胺、吡啶，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾；所述式II化合物、式III化合物、碱的摩尔比为1:0.95～1.1:2～10，优选1:1.0～1.05:2～4。
在一个优选的实施方案中，所述水解包括酸性水解或碱性水解，所述酸性水解在有机酸或无机酸的存在下进行，所述有机酸选自醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸；所述碱性水解在无机碱的存在下进行，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾。
在一个优选的实施方案中，所述环合在草酰氯和四氯化锡的存在下进行；所述式V化合物、草酰氯、四氯化锡的摩尔比为1:1.1～1.5:0.01～0.3，优选1:1.2～1.4:0.05～0.15。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物，以及药学上可接受的赋形剂。
术语“药学上可接受的赋形剂”为药学上可接受的媒介物，其包括但不限于任何和所有载体、稀释剂、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。对于药学活性物质而言，这种介质和试剂的使用是本领域公知的。除了与活性成分不相容的介质或者试剂之外，涵盖在治疗组合物中使用任何常规的介质或者试剂。也可将补充的活性成分引入组合物中。
术语“载体”是指用以将化合物给药的赋形剂或者媒介物，其包括但不限于稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂等。载体的实例包括但不限于单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基硬脂酸羟基二十八酯、羟基丙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆、聚维酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、有机硅和有机硅乳液。然而，应理解的是，选择用于药物组合物的载体和这种载体在组合物中的量可取决于制剂的方法而改变。
术语“稀释剂”通常是指用于在递送之前稀释感兴趣的化合物的物质。稀释剂也可用于稳定化合物。稀释剂的实例可包括淀粉、糖、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤维素醚、羟基丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或者碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、脱水二代磷酸钙、甘露醇、微晶纤维素和三代磷酸钙等。
本发明药物组合物的给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明药物组合物可作为单位剂型存在或者可通过药学领域中已知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性化合物与构成一种或多种成分的载体结合的步骤。
本发明药物组合物中化合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和病症严重程度来确定。例如，一个体重70kg的成年人的剂量为0.1-1,000mg/天，优选1-500mg/天。这样的给药可以一天一次至多次，根据医生或者药剂师的决定执行。
本发明化合物可与其他药剂组合或组合使用，所述其他药剂可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况。为此，本发明提供了一种药物组合，其包含本发明化合物以及可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况的其他药剂。在一个实施方案中，所述其他药剂可选自：二甲双胍或其药学上可接受的盐、螺内酯或其药学上可接受的盐、氟硝丁酰胺或其药学上可接受的盐、地塞米松或其药学上可接受的盐、非那司提或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗多囊卵巢综合征的方法，所述方法包括向有需要的患者给予本发明式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物。
在一个优选的实施方案中，所述方法还包括在给予本发明式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物之前、同时或者之后给予可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况的其他药剂。在一个实施方案中，所述其他药剂可选自：二甲双胍或其药学上可接受的盐、螺内酯或其药学上可接受的盐、氟硝丁酰胺或其药学上可接受的盐、地塞米松或其药学上可接受的盐、非那司提或其药学上可接受的盐。
本发明还提供本发明式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物的用途，其用于制备治疗多囊卵巢综合征的药物。
有益效果
本发明的有益效果体现在：
本发明化合物可以有效改善多囊卵巢综合征患者的血清性激素水平，减少血清睾酮、黄体生成激素，增加促卵泡生长激素，可显著改善其卵巢的形态，因此可用于多囊卵巢综合征的治疗。本发明化合物的制备过程简单，成本低、易操作，可以工业化大规模生产。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
实施例1：5-(4-甲氧基苯基)-8-苯基-2,3-二氢-4H-噻喃[2,3-b]吡啶-4,7(8H)-二酮(化合物1)的制备
Figure BDA0002744391520000081
向装有磁力搅拌器和回流冷凝管的烧瓶内加入3-巯基丙酸乙酯(20mmol)、无水碳酸钾6g、N,N-二甲基甲酰胺80mL，氩气保护下室温搅拌20分钟，用恒压滴液漏斗将6-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(20mmol)的20mLN,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加到反应体系中，慢慢将反应温度升至85℃，反应12小时。反应完毕，冷却至室温，将反应溶液倒入适量冰水中，搅拌5分钟，然后乙酸乙酯作为萃取剂萃取3次，每次100mL，合并有机相，用蒸馏水、盐水分别洗涤2次，每次150mL，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物。将粗产物溶解于150mL的二氯甲烷中，用冰水浴冷却至0℃，然后慢慢滴加1.0mL三氟乙酸，将得到的混合物缓慢升至室温并在室温下搅拌6小时，减压旋干溶剂，用乙醇重结晶得到中间体3-((4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡啶-2-基)硫基)丙酸4.98g，收率65.4％。MSm/z：382[M+H]+
向100mL烧瓶中加入3-((4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡啶-2-基)硫基)丙酸(10mmol)、二氯甲烷50mL、5滴N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护下，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(草酰氯1.1mL，二氯甲烷10mL)，然后室温下搅拌1h。将反应液用冰盐浴冷却至-10℃，滴加四氯化锡的二氯甲烷溶液(四氯化锡0.6mL，二氯甲烷5mL)。滴完后，升温至0℃下搅拌0.5h。反应结束后加入50mL水后分液，取有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50mL。合并有机相，用碳酸钠饱和溶液、蒸馏水、盐水分别洗涤2次，每次50mL，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物。粗产物用硅胶柱分离(洗脱相为乙酸乙酯：石油醚＝3：97)，得到目标产物的纯品2.73g，收率75.2％。
MSm/z：364[M+H]+
元素分析：C21H17NO3S理论值C,69.40；H,4.72；N,3.85；O,13.21；S,8.82；实际值：C,69.58；H,4.65；N,4.01；O,13.11；S,8.65。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(m,3H),7.34(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),3.80(s,3H),3.41(t,J＝7.1Hz,2H),3.12(t,J＝7.1Hz,2H)。具体的1HNMR图谱如图1所示。
表征结果表明所合成的化合物为目标化合物5-(4-甲氧基苯基)-8-苯基-2,3-二氢-4H-噻喃[2,3-b]吡啶-4,7(8H)-二酮(化合物1)。
实施例2：6-甲基-8-苯基-2,3-二氢-4H-噻喃[2,3-b]吡啶-4,7(8H)-二酮(化合物2)的制备
Figure BDA0002744391520000101
向装有磁力搅拌器和回流冷凝管的烧瓶内加入3-巯基丙酸乙酯(20mmol)、无水碳酸钾6g、N,N-二甲基甲酰胺80mL，氩气保护下室温搅拌20分钟，用恒压滴液漏斗将6-溴-3-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(20mmol)的20mLN,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加到反应体系中，慢慢将反应温度升至80℃，反应15小时。反应完毕，冷却至室温，将反应溶液倒入适量冰水中，搅拌5分钟，然后乙酸乙酯作为萃取剂萃取3次，每次100mL，合并有机相，用蒸馏水、盐水分别洗涤2次，每次150mL，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物。将粗产物溶解于150mL的二氯甲烷中，用冰水浴冷却至0℃，然后慢慢滴加1.0mL三氟乙酸，将得到的混合物缓慢升至室温并在室温下搅拌7小时，减压旋干溶剂，用甲醇重结晶得到中间体3-((5-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡啶-2-基)硫基)丙酸4.14g，收率71.5％。MSm/z：290[M+H]+
向100mL烧瓶中加入3-((5-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡啶-2-基)硫基)丙酸(10mmol)、二氯甲烷50mL、5滴N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护下，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(草酰氯1.1mL，二氯甲烷10mL)，然后室温下搅拌1h。将反应液用冰盐浴冷却至-10℃，滴加四氯化锡的二氯甲烷溶液(四氯化锡0.6mL，二氯甲烷5mL)。滴完后，升温至0℃下搅拌1h。反应结束后加入50mL水后分液，取有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50mL。合并有机相，用碳酸钠饱和溶液、蒸馏水、盐水分别洗涤2次，每次50mL，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物。粗产物用硅胶柱分离(洗脱相为乙酸乙酯：环己烷＝5：95)，得到目标产物的纯品2.13g，收率78.4％。
MSm/z：272[M+H]+
元素分析：C15H13NO2S理论值C,66.40；H,4.83；N,5.16；O,11.79；S,11.82；实际值：C,66.14；H,4.78；N,4.15；O,13.00；S,11.93。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.48(m,3H),7.40(s,1H),7.34(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),3.27-3.02(m,4H),2.11(s,3H)。具体的1H NMR图谱如图2所示。
表征结果表明所合成的化合物为目标化合物6-甲基-8-苯基-2,3-二氢-4H-噻喃[2,3-b]吡啶-4,7(8H)-二酮(化合物2)。
按照实施例1类似的方法，合成以下化合物
Figure BDA0002744391520000111
药效学试验-多囊卵巢综合征动物模型治疗作用
选取3周龄的幼年SPF级雌性Wister大鼠80只，25℃恒温(50％湿度)清洁级饲养，12小时光照和12小时黑暗周期性交替进行。70只适应性喂养2天后，从23日龄开始，每日从其颈背部皮下注射脱氢表雄酮(DHEA)0.6mg/100g+0.2ml注射用芝麻油，连续注射20天，20天后检查阴道脱落细胞10天，阴道上皮细胞持续呈角化状态的大鼠作为DHEA诱导的大鼠多囊卵巢综合征动物模型，共获55只，造型成功率78.6％，其余症状不显者弃去不用。剩余的10只大鼠作为正常对照组在同期皮下注射0.2ml注射用芝麻油。
取造模成功的大鼠50只，分为模型组、给药组(化合物1-3组)、阳性对照组，给药组每天以10mg/Kg的剂量分别灌胃给药化合物1-3，阳性对照组相同剂量地给予螺内酯；正常对照组和模型组仅给予安慰剂。在同等条件下饲养28天，其间模型组死亡1只。
1.大鼠体重
给药结束后，各组大鼠禁食不禁水12小时，后称取体重，经统计发现各组大鼠体重差异不明显。这表明实验中不论是造模还是给药过程，对大鼠体重的影响均不显著。
2.大鼠血清性激素ELISA检测
从大鼠腹主动脉取血，采用酶联免疫ELISA的方法对其血清性激素进行检测，其中血清睾酮(T)、雌二醇(E2)、促卵泡生长激素(FSH)及促黄体生成激素(LH)酶联免疫ELISA检测试剂盒购自美国Novertaine公司。结果示于以下表1中。
表1：大鼠血清性激素水平
Figure BDA0002744391520000121
Figure BDA0002744391520000131
注：与正常对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，&P＜0.05
3.卵巢系数
手术摘取各组大鼠双侧卵巢，并称取湿重，计算卵巢系数。与正常对照组相比，模型组大鼠卵巢湿重显著增加；而在给药后，无论是化合物1-3组还是螺内酯组，大鼠卵巢湿重均有所减少，表明化合物1-3组对于多囊卵巢综合征有治疗作用。
4.大鼠卵巢形态病理学观察
正常对照组的卵巢颜色鲜艳，有多个黄体及不同发育期的卵泡，颗粒细胞层6-8层，形态完整，排列整齐。模型组的卵巢颜色苍白，有多个囊性扩张的卵泡，颗粒细胞层1-2层，或者甚至没有，黄体减少。化合物1-3组的卵巢颜色较模型组鲜艳，囊性扩张的卵泡减少，卵泡和黄体的数量增加，颗粒细胞层数达4-7层；螺内酯组类似。
从上述试验结果可以看出，模型组大鼠血清T、LH水平高于正常对照组大鼠，而FSH水平低于正常对照组大鼠；同时，卵巢湿重增加，颜色变白，出现囊性扩张的卵泡，颗粒细胞层和黄体减少，这与多囊卵巢综合征患者的整体症状相似，表明模型组造模成功。而在施用本发明化合物后，大鼠血清T、LH减少，FSH增加，与模型组相比有统计学差异；同时，卵巢湿重减少，颜色变鲜艳，囊性扩张卵泡减少，颗粒细胞层和黄体均增加。这表明在施用本发明化合物后，大鼠的多囊卵巢综合征明显改善，表明本发明化合物对于多囊卵巢综合征有显著治疗作用。与螺内酯相比并无统计学差异，表明本发明化合物的治疗效果与螺内酯相当。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式I化合物具有以下结构：
Figure 929422DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于，R1选自氢或C1-C4烷基；
R2选自氢或C6-C10芳基，其中，所述C6-C10芳基任选被选自C1-C2烷基、C1-C4烷氧基的基团单或多取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基；
n选自0, 1, 2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
Figure 359267DEST_PATH_IMAGE002
。
3.一种制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure 600892DEST_PATH_IMAGE003
式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，经水解生成式V的酸后，环合生成式I化合物；
其中，X表示卤素；R表示C1-C6烷基；R1-R3、n如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，X表示氯或溴，R表示甲基或乙基。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与式III化合物的反应在碱存在下进行，所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自三乙胺、吡啶，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾；所述式II化合物、式III化合物、碱的摩尔比为1:0.95～1.1:2～10；
所述水解包括酸性水解或碱性水解，所述酸性水解在有机酸或无机酸的存在下进行，所述有机酸选自醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸；所述碱性水解在无机碱的存在下进行，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾；
所述环合在草酰氯和四氯化锡的存在下进行；所述式V化合物、草酰氯、四氯化锡的摩尔比为1:1.1～1.5:0.01～0.3。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物、式III化合物、碱的摩尔比为1:1.0～1.05:2～4；所述式V化合物、草酰氯、四氯化锡的摩尔比为1:1.2～1.4:0.05～0.15。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗多囊卵巢综合征。
9.一种药物组合，其特征在于，所述药物组合包括根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物，以及可用于治疗、预防、抑制或改善式I化合物对其有用的疾病或状况的其他药剂。
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