JP6170051B2 - 真菌リパーゼを用いてヒトにおける血清トリアシルグリセリドのレベルを低下させるための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒト対象における血清トリアシルグリセリドのレベルを低下させるための方法および組成物に関する。特に、本発明は、高レベルまたは高境界レベルの血清トリアシルグリセリドを有しているヒト対象に対し、血清トリアシルグリセリドレベルを低下させるのに十分な期間、真菌リパーゼ製剤の有効量を経口投与することに関する。
トリアシルグリセリドレベル
米国疾病対策予防センター(CDC)で、Fordらにより行われた、5,610人の被験者が関与した近年の研究(Arch Intern Med, 169(6):572-578, 2009(非特許文献1))により、被験者の33.1パーセントが高境界値と定義される(150ミリグラム/デシリットル超)血清トリアシルグリセリドレベルを有していることが示された。そして、ほぼ18パーセントが、高値と定義される(200ミリグラム/デシリットル超)血清トリアシルグリセリドレベルを有していた。高レベルのトリアシルグリセリドは、心臓発作および脳卒中のリスクを増加させるアテローム性動脈硬化症をもたらしうる。高レベルのトリアシルグリセリドを有しているヒトは多くの場合、たとえば肥満および糖尿病等の心疾患を発症する可能性を高める付加的な疾患にも罹患している。
リパーゼは、身体で食物の消化を補助するために、脂肪の分解に用いられる酵素である。リパーゼの特異性は、リパーゼの分子特性、潜在的な基質の構造、およびリパーゼの基質への結合に影響を与える因子に由来する(Jensen RG et al. Lipids, 18(3):239-252, 1983(非特許文献8))。ヒトの身体において最も重要なリパーゼの一つは、膵リパーゼである。膵リパーゼは、腸の細胞(すなわち、腸細胞)が容易に吸収できるより小さな構成成分へと、(たとえば、遊離脂肪酸(FA)および2−モノアシルグリセリド(2−MAG)へと、摂取された脂肪に由来するトリアシルグリセリドを分解する(Pham, C.T. and Tso, P., Frontiers in Bioscience 6:d299-319, 2001(非特許文献9); Levy et al. FASEB J. 9:626-635, 1995(非特許文献10))。腸細胞は、主にモノアシルグリセリド経路を介して、FA構成成分および2−MAG構成成分をトリアシルグリセリド(TAG)へと合成する。新たに合成されたTAGは、カイロミクロンに内包され、次いで、細胞内スペースおよびリンパ管近くへと、エキソサイトーシスにより放出される。TAGを含有するカイロミクロンは、最終的にはエネルギー産生および合成プロセスのために、身体中に分配される。
[本発明1001]
真菌リパーゼの有効量を含む組成物を、それを必要とするヒト対象に対し投与することを含む、ヒト対象における血清トリアシルグリセリドレベルを低下させる方法であって、該真菌リパーゼが、(i)2.0〜8.0のpH範囲にわたりその最大活性の少なくとも50%を示し、かつ、(ii)トリグリセリドの3つ全てのエステル部位を開裂し、該真菌リパーゼの有効量が少なくとも15,000FIP単位/食事を構成する、方法。
[本発明1002]
前記真菌リパーゼが、タンパク質1グラム当たり少なくとも180,000FIP単位を構成する、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記真菌リパーゼの有効量が、前記ヒト対象により摂取された脂質1グラム当たり少なくとも2000FIP単位を構成する、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記真菌リパーゼが、カンジダ(Candida)科由来のリパーゼである、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記組成物が、定期的に、かつ、該組成物を投与する前の前記ヒト対象の血清トリアシルグリセリドと比較して血清トリアシルグリセリドを少なくとも20%低下させるのに十分な期間にわたり、該ヒト対象に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記組成物が少なくとも1週間投与される、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記ヒト対象が、少なくとも150mg/dLの血清トリアシルグリセリドを有している、本発明1001の方法。
[本発明1008]
真菌リパーゼの有効量を含む組成物を、それを必要とするヒト対象に対し投与することを含む、ヒト対象における血清トリアシルグリセリドレベルを低下させる方法であって、該真菌リパーゼが、(i)2.0〜8.0のpH範囲にわたりその最大活性の少なくとも50%を示し、かつ、(ii)トリグリセリドの3つ全てのエステル部位を開裂し、該組成物が、定期的に、かつ、該組成物を投与する前の該ヒト対象の血清トリアシルグリセリドと比較して血清トリアシルグリセリドを少なくとも20%低下させるのに十分な期間にわたり、該ヒト対象に投与される、方法。
[本発明1009]
前記真菌リパーゼが、タンパク質1グラム当たり少なくとも180,000FIP単位を構成する、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記真菌リパーゼの有効量が、前記ヒト対象により摂取された脂質1グラム当たり少なくとも2000FIP単位を構成する、本発明1008の方法。
[本発明1011]
前記真菌リパーゼが、前記組成物の重量の50〜100%を構成する、本発明1008の方法。
[本発明1012]
前記真菌リパーゼが、カンジダ科由来のリパーゼである、本発明1008の方法。
[本発明1013]
前記組成物が少なくとも1週間投与される、本発明1008の方法。
[本発明1014]
前記ヒト対象が、少なくとも150mg/dLの血清トリアシルグリセリドを有している、本発明1008の方法。
[本発明1015]
少なくとも150mg/dLの血清トリアシルグリセリドを有しているヒト対象における血清トリアシルグリセリドを低下させるために、真菌リパーゼの有効量を含む組成物を、それを必要とするヒト対象に投与することを含む、ヒト対象における血清トリアシルグリセリドレベルを低下させる方法であって、該真菌リパーゼが、(i)2.0〜8.0のpH範囲にわたりその最大活性の少なくとも50%を示し、かつ、(ii)トリグリセリドの3つ全てのエステル部位を開裂する、方法。
[本発明1016]
前記真菌リパーゼが、タンパク質1グラム当たり少なくとも180,000FIP単位を構成する、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記真菌リパーゼの有効量が、前記ヒト対象により摂取された脂質1グラム当たり少なくとも2000FIP単位を構成する、本発明1015の方法。
[本発明1018]
前記真菌リパーゼが、カンジダ科由来のリパーゼである、本発明1015の方法。
[本発明1019]
前記組成物が1週間投与される、本発明1015の方法。
[本発明1020]
前記ヒト対象が、糖尿病のリスクを有しているかまたは糖尿病を有している、本発明1015の方法。
本発明により、正常な血清トリアシルグリセリドレベルよりも高いレベルを有しているヒトの治療のための、改良酵素組成物および方法が提供される。特に、本発明により、血清トリアシルグリセリドレベルを減少させるのに有効な量におけるリパーゼの投与が提供され、リパーゼは、(1)消化の間もずっと活性かつ安定(すなわち、酸性、酸性〜中性、および中性pHにおいても活性かつ安定)であり、かつ、(2)トリアシルグリセリドの3つすべての脂肪酸結合を加水分解する。本発明により、リパーゼ組成物の有効量が提供され、その投与から利益を得る人々をこれら組成物の対象とする。
本発明により、胃の酸性環境下でも活性および安定であり、食事性のトリアシルグリセリドの消化を胃で開始することができるリパーゼの使用が提供される。当該リパーゼはまた、酸性〜中性pHおよび中性pH条件下で活性および安定である。そのため、当該リパーゼは、消化の間を通して、活性があり、安定である。そのようなリパーゼの例としては、カンジダ科(たとえば、カンジダ・ルゴサ(C. rugosa)およびカンジダ・アンタークティカ(C. antarctica)等)由来のリパーゼが挙げられる。一つの実施態様において、当該リパーゼは、2.0〜8.0のpHの範囲にわたり、その最大活性の少なくとも50%を示す。他の活性および安定性の範囲は、本明細書の図面または参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第2008/0279839号において支持されかつ由来しても良い。
本発明の組成物および方法で用いられるリパーゼは、トリアシルグリセリドの3つすべてのエステル部位(sn−1、sn−2およびsn−3)を開裂することができる。当該リパーゼは、短い、中程度の、もしくは長いものであろうとなかろうと、かつ/または、飽和もしくは不飽和であろうとなかろうと、これら3つの部位でTAGの脂肪酸構成成分を開裂することができる。
ヒトの身体は膵リパーゼを介して、摂取した脂質由来のトリアシルグリセリドを遊離脂肪酸(FA)および2−モノアシルグリセリド(2−MAG)へと分解する。腸細胞は、主にモノアシルグリセリド経路を介してFA構成成分および2−MAG構成成分をトリアシルグリセリドへと合成する。TAGは、最終的に、エネルギー産生と合成プロセスのために身体中に分配される。
本発明により、本発明のリパーゼ製剤の有効量の投与が提供される。有効量としては、たとえば、あるレベルのリパーゼ活性(FIP単位で測定)を含有する組成物、またはリパーゼが十分な期間投与された場合に、当該組成物の投与前の血清TAGレベルと比較して血清TAGレベルが低下するようなリパーゼの量を含んでも良い。
本発明により、TAGレベルが上昇したヒト対象に対してリパーゼ製剤を投与する方法が提供される。一つの実施態様において、ヒト対象は、正常なTAGレベル(少なくとも150mg/dL)を超えている。別の実施態様において、ヒト対象は、高境界TAGレベル(150〜199mg/dL)、高TAGレベル(200〜499mg/dL)、または非常に高いTAGレベル(500mg/dL以上)を有している。
本明細書に記述される実施態様および概念は、組み合わせて用いられても良いことが理解される。たとえば、本発明により、真菌リパーゼの有効量を含む組成物を投与することを含む、ヒト対象における血清トリアシルグリセリドレベルを低下させる方法が提供され、ここで、(i)真菌リパーゼは、カンジダ・シリンドラセア(C. cylindracea)由来であり、(ii)カンジダ・ルゴサ(シリンドラセア)の有効量は、少なくとも15,000FIP単位/食事であり、(iii)当該組成物は、当該組成物を投与する前の当該ヒト対象の血清トリアシルグリセリドと比較して血清トリアシルグリセリドを少なくとも20%低下させるのに十分な期間にわたり、当該ヒト対象に投与され、かつ、(iv)当該ヒト対象は、当該組成物を投与する前、少なくとも150mg/dLの血清トリアシルグリセリドを有している。従って、リパーゼ類、有効量、投与形態および患者個体群の他の組み合わせもまた想定される。
図4Aおよび4Bにおいて、カンジダ・ルゴサのリパーゼの酵素活性(図4A)および安定性(図4B)に対するpHの影響を示す。真菌リパーゼ国際(FIP)活性分析(Food Chemical Codex protocol, Volume 7: 1201-1202, 2011)を用いて、カンジダ・ルゴサのリパーゼが2〜8のpH範囲、より好ましくは3〜8のpH範囲において完全に活性であることを測定した。FIP単位は、1分でトリグリセリドから1マイクロモルの脂肪酸を放出するのに必要とされる酵素の量である。標準的なFIP分析は、リパーゼ反応混合物(pH7)の中性pHを維持するために、自動pH滴定機器を用い、温度は37℃である。脂肪酸がオリーブ油基質からリパーゼにより放出されると、pHは低下し、中性pHを維持するために、0.02NのNaOH溶液が自動的に反応混合物に加えられる。反応の間、中性pHを維持するために用いられたNaOH溶液の正確な体積の測定の実施により、リパーゼ活性を算出することができる。
本発明者らは、pH4および7で様々なリパーゼを用いて、加水分解実験を実施し、もしあれば、リパーゼによりトリアシルグリセリドから放出される、グリセロールの量を測定した。
実験により、以下のリパーゼ:ブタ膵臓リパーゼ(American Labs Inc., Omaha NE)、クロコウジカビリパーゼ(Bio−Cat Inc., Troy VA)、リゾプス・オリーゼリパーゼ(Bio−Cat Inc.)およびカンジダ・ルゴサリパーゼ(Bio−Cat Inc.)を用いて、トリアシルグリセリド油(大豆油およびオリーブ油)の加水分解を検証した。
トリアシルグリセリド消化は、HPLCで定量化した。HPLC分析のために、油層をアセトンに溶解し、量は試料濃度に依存した。HPLCシステムは、順番に、Agilent 1100シリーズのデガッサ、クォータナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、屈折率検出器、および2つのSupelcosil LC−18カラム(150x4.6mm; Sigma−Aldrich)で構成された。流速は、アセトン/アセトニトリル(64:36、体積/体積)の1mL/分で、カラムオーブンは25℃にセットされた。屈折率検出器の光学温度は30℃にセットされ、ピーク幅は0.2分超にセットされた。トリグリセリドの結果は、Perkins(1979)およびPodlanta and Toregard(1982)に採用され、Supelco Bulletin 787D (Sigma−Aldrich 1997)に記載される分離方法の改変版を用いて定量化された。
図6において、pH4での大豆油の加水分解の結果を示す。他の3種のリパーゼ(n=4)と比較して、カンジダリパーゼ(n=5)は、分析された4つ全ての時点で、有意に高い大豆油トリアシルグリセリド消化を示した(*=P<0.01)。結果は、一元配置ANOVA(P<0.01)により解析され、次いで、ターキー・クラマーHSD事後検定により解析され、リパーゼ検証群の間の有意差を測定した。平均値の標準誤差(SEM)のバーは、カンジダリパーゼの結果に対して示されている。ブタ膵臓リパーゼがpH7で少量のリパーゼ活性を示したことを除き、同様の結果がpH7でトリアシルグリセリド反応を実施した際に見いだされた(データは示さず)。用いたブタ膵臓リパーゼ調製物がコリパーゼを含有したかどうかは不明であるが、コリパーゼの欠失により、観察された結果となった可能性がある。
4種のリパーゼ(それぞれ、12,900FIP単位を含有)による、一時的な大豆油トリグリセリド消化の比較を、標準反応プロトコール(pH4)を用いて実施した。試料は、水に溶解した水層の希釈により調製し、油層は30秒間のボルテックスにより水(50:50、体積/体積)で抽出された。次いで、油/水の混合物を、5分間、10,000rpmで遠心した。水層を必要に応じて水を使用して希釈した。1mg/mLのグリセロールのストック溶液およびすべての標準物を水で調製した。
図8に、カンジダリパーゼの濃度反応曲線を示す。カンジダリパーゼ(500〜12,900FIP単位;33.3〜860FIP単位/油mL)を、標準反応プロトコール(pH4)を用いて大豆油と反応させ、トリアシルグリセリドを30分間、消化させた。産生されたグリセロールの量は、上述のHPLCにより定量化された。カンジダリパーゼの量は、大豆油トリグリセリドの完全な消化に由来するグリセロールの産生上昇と相関し、このことから、グリセロール産生に対する反応特異性が示された。エラーバーは、本濃度反応試験で用いられたカンジダリパーゼの量により産生されたグリセロールの量(2回〜4回測定)の範囲を表す。
本発明者らはまた、大豆油トリアシルグリセリドに対するカンジダリパーゼの脂質消化作用の上昇が、他のトリアシルグリセリド源に対する作用にも当てはまる一般的な現象として現れるかどうかを検証した。そこで、トリアシルグリセリド源として、オリーブ油およびショートニングを使用して実験を実施した。
インビボでの血清トリアシルグリセリドに対するカンジダリパーゼ組成物の効果を測定するために、1か月の試験が開始された。
Claims (13)
- ヒト対象における血清トリアシルグリセリドレベルを低下させるための薬学的組成物であって、(i)2.0〜8.0のpH範囲にわたりその最大活性の少なくとも50%を示し、かつ、(ii)トリグリセリドの3つ全てのエステル部位を開裂するカンジダ(Candida)真菌リパーゼの有効量を含み、該真菌リパーゼの有効量が少なくとも50,000FIP単位/食事を構成し、該ヒト対象が少なくとも150mg/dLの血清トリアシルグリセリドを示す、薬学的組成物。
- 前記カンジダ(Candida)真菌リパーゼが、タンパク質1グラム当たり少なくとも180,000FIP単位を構成する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記カンジダ(Candida)真菌リパーゼの有効量が、前記ヒト対象により摂取された脂質1グラム当たり少なくとも2000FIP単位を構成する、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- 定期的に、かつ、該組成物を投与する前の前記ヒト対象の血清トリアシルグリセリドと比較して血清トリアシルグリセリドを少なくとも20%低下させるのに十分な期間にわたり、投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1週間投与されるように用いられることを特徴とする、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記カンジダ(Candida)真菌リパーゼが、前記組成物の重量の50〜100%を構成する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト対象が、糖尿病のリスクを有している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト対象が高レベルまたは高境界レベルの血清トリアシルグリセリドを有している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト対象が糖尿病を有している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト対象が2型糖尿病を有している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記カンジダ(Candida)真菌リパーゼの有効量が少なくとも70,000〜250,000FIP単位/食事を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 組成物が毎日投与されるように使用されることにより特徴付けられる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト対象が200〜499mg/dLの血清トリアシルグリセリドレベルを示す、請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
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