JP6166480B2 - カロテノイドの医薬組成物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月１１日出願の米国特許出願第６１／９１４８７９号の優先権を主張し、その全開示を参照により本明細書に組み入れることとする。
本発明は、（ａ）一つもしくは複数のカイロミクロン、又は一つもしくは複数のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）と、（ｂ）少なくとも一種のカロテノイドとを含む医薬組成物に関するものである。
カロテノイドとは、炭化水素類に属し、化学的にはルテイン（酸素を含有）と、カロチン（酸素なし）に細分されるものである。カロチン、例えば、ソラノルビン（ｓｏｌａｎｏｒｕｂｉｎ）、その前駆体である六水素ソラノルビン（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｇｅｎｏｓｏｌａｎｏｒｕｂｉｎ）、及び八水素ソラノルビン（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏｇｅｎｏｓｏｌａｎｏｒｕｂｉｎ）は、トマトに多く含まれて、心血管疾患のリスクを下げることができる。トマトから抽出されたソラノルビンは、外観が暗赤色の粘性液体であり、且つ水に溶解しない特性を有する。
ソラノルビンは、その不安定性及び低いバイオアベイラビリティのために臨床的な使用は制限されている。熱、光、酸素、酸又は金属イオンにさらされた場合、ソラノルビンは容易に異性化又は劣化されることになる。過去の研究から、天然成分由来のソラノルビンのバイオアベイラビリティは、約１．８５％であることが示されている（Ｆａｉｓａｌ ｅｔ ａｌ “Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌａｎｏｒｕｂｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１０， Ｍａｒ ６２（３）：３２３−３１）。
カロテノイドの健康効果、並びに上述した低いバイオアベイラビリティ及び不安定性の特性に鑑みて、バイオアベイラビリティ及び安定性を向上させるためのカロテノイドの組成物を提供する必要があった。
一実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、（ａ）トリグリセリドと、リン脂質と、フィトステロールとの混合物を含むカイロミクロンと、（ｂ）カロテノイドとを含む。ここで、医薬組成物に対してトリグリセリド：リン脂質：フィトステロールの比の範囲が、約８０：５：０．１（ｗ／ｗ）〜約９２：１２：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
他の実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、（ａ）界面活性剤と、リン脂質との混合物を含むミセルと、（ｂ）カロテノイドとを含む。その中、医薬組成物に対して界面活性剤：リン脂質の比の範囲が、約５：０．０１（ｗ／ｗ）〜２０：０．５（ｗ／ｗ）の範囲である。
本出願に使用された「発明（ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「該発明（ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「この発明（ｔｈｉｓ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」及び「本発明（ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、本出願および添付の特許請求の範囲の全主題に広範に言及するように意図されている。それらの用語を含む記述は、本明細書で説明される主題、または添付の特許請求の範囲に記載の意図もしくは範囲を限定するように理解されるべきではない。
本発明は、下記の詳細な説明からより明らかになる。
以上及び本明細書に使用される以下の用語は、特に説明しない限り、以下の定義を有すると理解される。
本明細書に使用された単数形の「一（ａ）」、「一（ａｎ）」および「当該（ｔｈｅ）」は、特に説明しない限り、複数形の場合も含むものとする。
「個体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、前立腺疾患を患う脊椎動物又は前立腺疾患の治療が必要とされる脊椎動物を指す。個体としては、温血動物、例えば、哺乳動物、例えば、霊長類動物、好ましくはヒトである。非ヒト霊長類も個体に含まれる。「個体」という用語には、飼育動物（例えば、猫、犬等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、スナネズミ、モルモット等）が含まれる。よって、獣医学的な使用及び医学的製剤は本明細書において意図される。
本発明における全ての数字は、「約」という用語で修飾することができると理解される。
［医薬組成物］
一実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、（ａ）一つ又は複数のカイロミクロンと、（ｂ）１または２以上のカロテノイドとを含む。カイロミクロンに封入されるカロテノイドのバイオアベイラビリティは、カイロミクロンに封入されていないカロテノイドのバイオアベイラビリティより相対的に高いである。一実施形態では、医薬組成物の封入効率が５０、６０、７０、８０％を超えた。
例示的な一実施形態では、カイロミクロンは、トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）と、リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）と、フィトステロール（ｐｈｙｔｏｓｔｅｒｏｌ）との混合物を含む。医薬組成物に対してトリグリセリド：リン脂質：フィトステロールの比が、約７５：１：０．１（ｗ／ｗ）〜約９５：１５：１．５（ｗ／ｗ）の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物に対してトリグリセリド：リン脂質：フィトステロールの比の範囲が約８０：６：０．１（ｗ／ｗ）〜約９２：１２：１（ｗ／ｗ）の範囲である。高粘度のカロテノイド（例えば、ソラノルビン）によりカイロミクロンを形成することが困難又は不可能であるので、いずれの特定の理論にも拘束されないが、トリグリセリド：リン脂質：フィトステロールの重量比は、カロテノイド・カイロミクロンの形成に重要な役割を果たすと認められる。カイロミクロンの形成は、封入されたカロテノイドのバイオアベイラビリティ及び安定性を向上させることができる。
例示的な一実施形態では、組成物の約７５〜約９５重量％はトリグリセリドである。例示的な一実施形態では、トリグリセリドの重量％が組成物に対して約９４、９３、９２、９１、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５以下の重量％、又はそれらの間に０．１％を単位（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）とする任意の値又は値の範囲（例えば、約８６．５％、約８３．２％など）である。他の実施形態では、トリグリセリドの重量％が組成物に対して約５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０以下の重量％、又はそれらの間に０．１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約４８．７％、約３３．９％、約３３〜４８％など）である。もう一つの例示的な実施形態では、トリグリセリドが大豆油、パンプキンシード油、亜麻仁油、グレープシード油、オリーブ油、ひまわり油、及びそれらの組合せから選択される。
例示的な一実施形態では、組成物の約１〜約１５重量％はリン脂質である。他の例示的な実施形態では、リン脂質が組成物に対して約６〜約１２重量％である。さらに他の例示的な実施形態では、リン脂質の重量％が組成物に対して約１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１以下の重量％、又はそれらの間に０．１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約７．１％、約８．３％、約８〜１０％など）である。他の例示的な実施形態では、リン脂質の重量％が組成物に対して約５、４、３、２以下の重量％、又はそれらの間に０．１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約４．５％、約２．１％、約０．１〜５％など）である。もう一つの例示的な実施形態では、リン脂質がレシチン及びホスファチジルコリンから選択される。
一実施形態では、組成物の約１〜約３重量％はフィトステロールである。例示的な一実施形態では、フィトステロールの重量％が組成物に対して約２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１以下の重量％、又はそれらの間に０．０１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約１．７１％）である。他の例示的な実施形態では、リン脂質の重量％が組成物に対して約０．１〜約１．５重量％である。さらに他の例示的な実施形態では、フィトステロールの重量％が組成物に対して約１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１以下の重量％、又はそれらの間に０．０１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．７１％）である。
一実施形態では、医薬組成物は、約０．０１〜約１重量％のβ−カロチンをさらに含む。他の実施形態では、β−カロチンの重量％が組成物に対して約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１以下の重量％、又はそれらの間に０．０１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．１４％）である。
医薬組成物中のカイロミクロンの直径が約７５ｎｍ以上の直径、例えば、約８０ｎｍ、約８５ｎｍ、約９０ｎｍ、約９５ｎｍ、約１００ｎｍ、約１０５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１２５ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１３５ｎｍ、及び約１４０ｎｍなどの直径である。医薬組成物中のカイロミクロンの直径が約４５０ｎｍ以下の直径、例えば、約４４５ｎｍ、約４４０ｎｍ、約４３５ｎｍなどの直径である。一実施形態では、医薬組成物中のカイロミクロンの直径が約１００〜約１５０ｎｍである。他の実施形態では、医薬組成物中のカイロミクロンの直径が約１２５〜約１４０ｎｍである。さらに他の実施形態では、医薬組成物中のカイロミクロンの直径が約１３０〜約１３５ｎｍである。他の一実施形態では、医薬組成物中のカイロミクロンの直径が約１２５〜約１４０ｎｍである。
一実施形態では、本発明に適したカロテノイドは、カロチンである。カロチンの非限定的な例としては、α−カロチン、β−カロチン、ソラノルビン、及びその前駆体である六水素ソラノルビン及び八水素ソラノルビンが挙げられる。他の実施形態では、本発明に適したカロテノイドは、キサントフィル（Ｘａｎｔｈｏｐｈｙｌｌ）である。キサントフィルの非限定的な例としては、β−クリプトキサンチン（ｂｅｔａ−ｃｒｙｐｔｏｘａｎｔｈｉｎ）、ルテイン（ｌｕｔｅｉｎ）、及びゼアキサンチン（ｚｅａｘａｎｔｈｉｎ）が挙げられる。
一実施形態では、カロテノイドは、ソラノルビン、八水素ソラノルビン又は六水素ソラノルビンから選択される一つ又は複数のものである。他の実施形態では、本発明に係る組成物中のカロテノイドは、キサントフィルを実質的に含有しない。他の実施形態では、キサントフィルの量は、組成物中に好ましくは≦２重量％、より好ましくは≦１．５重量％、さらに好ましくは≦１重量％、特に好ましくは≦０．５重量％である。
一実施形態では、医薬組成物は、ゼインたんぱく質（ｚｅｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）を実質的に含有しない。他の実施形態では、ゼインたんぱく質の量は、組成物中に好ましくは≦２重量％、より好ましくは≦１．５重量％、さらに好ましくは≦１重量％、特に好ましくは≦０．５重量％である。
一実施形態では、医薬組成物は、アミノ酸を実質的に含有しない。他の実施形態では、アミノ酸の量は、組成物中に好ましくは≦２重量％、より好ましくは≦１．５重量％、さらに好ましくは≦１重量％、特に好ましくは≦０．５重量％である。
当該医薬組成物は、選択された投与経路に適した任意の剤形に製剤化されることができる。より好ましくは、当該医薬組成物は、経口投与の形態として製剤化される。薬学的に利用可能な他の投与経路は、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、経直腸投与又は吸入投与である。一実施形態では、医薬組成物は、選択的に０．１ｇ〜１．５ｇのリン脂質（例えば、レシチン）を含む約１〜１０ｍＬの脱イオン水と構成される。他の実施形態では、医薬組成物に使用される水の体積が約９、８、７、６、５、４、３、２ｍｌ以下の体積であり、又はそれらの間に０．１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約４〜６ｍｌ、約５．４ｍｌ）である。医薬組成物に使用されるリン脂質の量が１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２ｇ以下の重量であり、又はそれらの間に０．０１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．４５〜０．７５ｇ、約６ｇ）である。
当該医薬組成物又はカロテノイドの投与量は、実施例に基づいて当業者により決定されることができる。単位投与又は複数回投与の形態はもれなく特許請求の範囲に含まれるものとし、それぞれ特定の臨床状況において有利とされる。本発明によれば、医薬組成物又はカロテノイドの実際の投与量は年齢、体重、被治療者の状況及び他の合併症により変化して、医療従事者の判断により決定される。一実施形態では、約１〜約１０重量％の組成物はソラノルビンであり、約０．１〜約１．５重量％の組成物は八水素ソラノルビンであり、約０．１〜約１．５重量％の組成物は六水素ソラノルビンである。もう一つの実施形態では、約２〜約６重量％の組成物はソラノルビンであり、約０．２〜約０．６重量％の組成物は八水素ソラノルビンであり、約０．１〜約０．５重量％の組成物は六水素ソラノルビンである。もう一つの実施形態では、約４〜約５重量％の組成物はソラノルビンであり、０．１〜１重量％の組成物は八水素ソラノルビンであり、０．１〜１重量％の組成物は六水素ソラノルビンである。もう一つの実施形態では、４．２〜４．５重量％の組成物はソラノルビンであり、０．３〜０．５重量％の組成物は八水素ソラノルビンであり、０．３〜０．５重量％の組成物は六水素ソラノルビンである。例示的な実施形態では、ソラノルビンの重量％がカイロミクロン組成物に対して約９、８、７、６、５、４、３、２より低い又はそれらに等しい重量％であり、又はそれらの間に０．１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約４．３％）である。もう一つの例示的な実施形態では、八水素ソラノルビンの重量％がカイロミクロン組成物に対して約１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２より低い又はそれらに等しい重量％であり、又はそれらの間に０．０１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．４３％）である。もう一つの例示的な実施形態では、六水素ソラノルビンの重量％がカイロミクロン組成物に対して約１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２より低い又はそれらに等しい重量％であり、又はそれらの間に０．０１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．３５％）である。
一実施形態では、医薬組成物中のソラノルビンのＣｍａｘ（最高血漿濃度）の範囲が約０．１５μｇ／ｍＬ〜約０．５μｇ／ｍＬ、又は約０．１２μｇ／ｍＬ〜約０．５５μｇ／ｍＬであってもよい。第２実施例では、医薬組成物中のソラノルビンのｔｍａｘ（最高血漿濃度に達するまでの時間）の範囲が約１．５分〜約２６５分、又は約１分〜約２９０分であってもよい。第３実施例では、医薬組成物中のソラノルビンのｔ１／２（半減期）の範囲が約１８００分〜約２５００分、又は約１６００分〜約２７００分であってもよい。
一実施形態では、医薬組成物中の八水素ソラノルビンのＣｍａｘの範囲が約０．０５μｇ／ｍＬ〜約０．３μｇ／ｍＬ、又は約０．０４μｇ／ｍＬ〜約０．３３μｇ／ｍＬであってもよい。第２実施例では、医薬組成物中の八水素ソラノルビンのｔｍａｘの範囲が約１．８分〜約１３２分、又は約１．５分〜約１４５分であってもよい。第３実施例では、医薬組成物中の八水素ソラノルビンのｔ１／２の範囲が約８８５分〜約１９００分、又は約８００分〜約２０５０分であってもよい。
一実施形態では、医薬組成物中の六水素ソラノルビンのＣｍａｘの範囲が約０．０８μｇ／ｍＬ〜約０．３１μｇ／ｍＬ、又は約０．０７μｇ／ｍＬ〜約０．３４μｇ／ｍＬであってもよい。第２実施例では、医薬組成物中の六水素ソラノルビンのｔｍａｘの範囲が約１．８分〜約２６５分、又は約１．５分〜約２８８分であってもよい。第３実施例では、医薬組成物中の六水素ソラノルビンのｔ１／２の範囲が約１２５０分〜約１９００分、又は約１１１０分〜約２０５０分であってもよい。
本発明は、（ａ）一つ又は複数のミセルと、（ｂ）１または２以上のカロテノイドとを含む医薬組成物も提供する。ミセルは水溶液中に存在する。一実施形態では、カロテノイドはミセルに封入される。他の実施形態では、医薬組成物の封入効率が６０、７０、８０％を超えた。
一実施形態では、ミセルは、界面活性剤と、リン脂質との混合物を含む。高粘度のカロテノイド（例えば、ソラノルビン）によりミセルを形成することが困難であるので、いずれの特定の理論にも拘束されないが、リン脂質と油との重量％は、カロテノイド・ミセルの形成に重要な役割を果たすと認められる。ミセルの形成は、封入されたカロテノイドのバイオアベイラビリティ及び安定性を向上させることができる。また、ミセルは、水溶性であるので、静脈経路（ＩＶ ｒｏｕｔｅ）によって投与されることができる。
例示的な一実施形態では、組成物の約１〜約２０重量％は界面活性剤である。例示的な実施形態では、界面活性剤の重量％が組成物に対して約１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２以下の重量％、又はそれらの間に０．１％を単位とする任意の値もしくは値の範囲（例えば、約９．９％、約７．４％など）である。他の実施形態では、界面活性剤の重量％が組成物に対して約５〜約１５重量％である。他の実施形態では、界面活性剤の重量％が組成物に対して約１０重量％である。さらにもう一つの実施形態では、界面活性剤はポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）である。
一実施形態では、組成物の約０．０１〜約２重量％はリン脂質である。例示的な実施例では、リン脂質の重量％が組成物に対して約１．９５、１．９、１．８５、１．８、１．７５、１．７、１．６５、１．６、１．５、１．４５、１．４、１．３５、１．３、１．２５、１．２、１．１５、１．１、１．０５、１、０．９５、０．９、０．８５、０．８、０．７５、０．７、０．６５、０．６、０．５、０．４５、０．４、０．３５、０．３、０．２５、０．２、０．１５、０．１、０．０５以下の重量％、又はそれらの間に０．０１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．０６％）である。他の例示的な実施形態では、リン脂質の重量％が組成物に対して約０．０１％から約１％以下の重量％までである。さらに他の例示的な実施形態では、リン脂質の重量％が組成物に対して約０．０１％から約０．５％以下の重量％までである。さらに他の例示的な実施形態では、リン脂質の重量％が組成物に対して約０．０１％から約０．１％以下の重量％までである。
一実施形態では、医薬組成物は、約０．００１重量％〜１重量％のβ−カロチンを含む。他の実施形態では、β−カロチンの重量％が組成物に対して約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１以下の重量％、又はそれらの間に０．００１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．００１％〜約０．０１％）である。
ミセルの直径が約１ｎｍより大きいまたはそれに等しい直径、例えば、約１．５ｎｍ、約２ｎｍ、約２．５ｎｍ、約３ｎｍ及び約３．５ｎｍであってもよい。ミセルの直径が約１０ｎｍ以下の直径、例えば、約９．５ｎｍ、約９ｎｍ及び約８ｎｍであってもよい。一実施形態では、ミセルの直径が約３．５ｎｍ、約５ｎｍ又は７．５ｎｍである。
ミセル中のカロテノイドの合計量は、本発明に係るカイロミクロン中のカロテノイドの合計量と比べて少ない。例示的な一実施形態では、約０．００１〜約１重量％の医薬組成物はソラノルビンである。例示的な一実施形態では、ソラノルビンの重量％が組成物に対して約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１以下の重量％、又はそれらの間に０．００１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．０３５％、約０．０２２％）である。他の例示的な実施形態では、ソラノルビンの重量％が組成物に対して約０．０３５重量％である。
例示的な一実施形態では、医薬組成物の約０．００１〜約１重量％は八水素ソラノルビンである。例示的な一実施形態では、八水素ソラノルビンの重量％が組成物に対して約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１以下の重量％、又はそれらの間に０．０００１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．００２７％、約０．００３５％など）である。他の例示的な実施形態では、八水素ソラノルビンの重量％が組成物に対して約０．００３５重量％である。
例示的な一実施形態では、医薬組成物の約０．００１〜約１重量％は六水素ソラノルビンである。例示的な実施形態では、六水素ソラノルビンの重量％が組成物に対して約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１以下の重量％、又はそれらの間に０．０００１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、約０．００４７％、約０．０４８３％など）である。他の例示的な実施形態では、六水素ソラノルビンの重量％が組成物に対して約０．００３重量％である。例示的な一実施形態では、ソラノルビン：八水素ソラノルビン：六水素ソラノルビンの重量比が医薬組成物に対して約０．０２〜０．０５：０．００２〜０．００５：０．００２〜０．００５である。もう一つの例示的な実施形態では、ソラノルビン：八水素ソラノルビン：六水素ソラノルビンの重量比が医薬組成物に対して約０．０３６：０．００３６：０．００３６である。
当該医薬組成物は、選択された投与経路に適した任意の剤形に製剤化されることができる。より好ましくは、一つ又は複数のミセルを含む医薬組成物は、静脈内投与の形態として製剤化される。薬学的に利用可能な投与経路は、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、経直腸投与又は吸入投与などである。
当該医薬組成物は、定時的に、又は治療する疾患、被治療者の状況、投与経路に適した期間に単回又は複数回の投与量として投与可能である。必要な投与量は、便利な単回投与、又は適切な間隔で分割投与、例えば１日に２回、３回、４回、又はそれら以上のサブ用量として投与されることができる。サブ用量自体は、更に分割されてもよく、例えば、緩く間隔をあけるように複数の用量に分割されてもよい。
医薬組成物又はカロテノイドの投与量は、実施例に基づいて当業者により決定されることができる。単位投与量又は複数回投与の形態は、特許請求の範囲に含まれるものとし、それぞれ特定の臨床状況において有利とされる。本発明によれば、医薬組成物又はカロテノイドの実際の投与量は、年齢、体重、被治療者の状況及び他の合併症により変化して、医療従事者の判断により決定される。
当該医薬組成物は選択的に滅菌及び／又は凍結乾燥される。医薬組成物は凍結乾燥粉末の状態であってもよく、そして例えば滅菌水（ｓｔｅｒｉｌｅ ｗａｔｅｒ）、生理食塩水又は他の注射可能溶液で希釈又は再構成される。一実施形態では、本明細書に提供された医薬組成物は、少なくとも一つの抗凍結剤、例えば、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、グリセリン、デキストロース（ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）及び／又はトレハロース（ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）をさらに含む。一部の実施例では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、活性成分の媒体（ｍｅｄｉｕｍ）又はそれらの組合せをさらに含む。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤はトコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）である。賦形剤又は担体の重量は、医薬組成物の投与量あたり、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇである。一実施形態では、薬学的に許容される担体の重量は、医薬組成物の投与量あたり、約０．０１ｍｇ〜約３０ｍｇである。他の実施形態では、薬学的に許容される担体の重量は、医薬組成物の投与量あたり、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。他の実施形態では、担体又は賦形剤の重量％は、医薬組成物に対して約０．００１〜約５重量％である。他の実施形態では、担体又は賦形剤の重量％は、医薬組成物に対して約５、４、３、２、１以下の重量％、又はそれらの間に０．００１％を単位とする任意の値又は値の範囲（例えば、１．４３０％、０．０１２％、０．００１％〜０．５％）である。
一実施形態では、医薬組成物中のソラノルビンのＣｍａｘの範囲が約０．２４μｇ／ｍＬ〜約３．８μｇ／ｍＬ、又は約０．２２μｇ／ｍＬ〜約４．２μｇ／ｍＬであってもよい。第２実施形態では、医薬組成物中のソラノルビンのｔｍａｘの範囲が約１．８分〜約１３２分、又は約１．６分〜約１４５分であってもよい。第３実施形態では、医薬組成物中のソラノルビンのｔ１／２の範囲が約５２０分〜約１５６０分、又は約４６０分〜約２０８０分であってもよい。
一実施形態では、医薬組成物中の八水素ソラノルビンのＣｍａｘの範囲が約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１．７６μｇ／ｍＬ、又は約０．０４μｇ／ｍＬ〜約１．９５μｇ／ｍＬであってもよい。第２実施形態では、医薬組成物中の八水素ソラノルビンのｔｍａｘの範囲が約１．８分〜約６６分、又は約１．５分〜約７５分であってもよい。第３実施形態では、医薬組成物中の八水素ソラノルビンのｔ１／２の範囲が約５６５分〜約１６２０分、又は約５００分〜約１７６５分であってもよい。
一実施形態では、医薬組成物中の六水素ソラノルビンのＣｍａｘの範囲が約０．１１μｇ／ｍＬ〜約３μｇ／ｍＬ、又は約０．１０μｇ／ｍＬ〜約３．３μｇ／ｍＬであってもよい。第２実施形態では、医薬組成物中の六水素ソラノルビンのｔｍａｘの範囲が約１．８分〜約１３２分、又は約１．５分〜約１４５分であってもよい。第３実施形態では、医薬組成物中の六水素ソラノルビンのｔ１／２の範囲が約５６５分〜約２８６５分、又は約５００分〜約３１３０分であってもよい。
本発明は、更に以下の実施例によって説明され、但し、それらは説明の目的で提供するものであり、本発明を限定することを企図するものではない。
例１：カイロミクロン及びカロテノイドを含む医薬組成物の調製
本発明の一実施例は下記ステップにより調製された。
（１）高粘度のカロテノイド混合物（ＭＣＳ（登録商標）、Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ株式会社（台湾）から購入可能）は、１５ｍｇのソラノルビン（カロテノイド）と、１．５ｍｇの八水素ソラノルビン（カロテノイド）と、１．２５ｍｇの六水素ソラノルビン（カロテノイド）と、２５ｍｇのレシチン（リン脂質）と、１．５ｍｇのフィトステロールと、５ｍｇのトコフェロールと、０．５ｍｇのβ−カロチンとを含み、且つ３００．２５ｍｇの大豆油（トリグリセリド）と十分に混合した。
（２）ステップ（１）で得られた混合物を３０分の超音波処理によって、油中水型（Ｗ／Ｏ）の乳液（ＭＣＳ（登録商標）カロテノイド混合物の粘度より低い）を得た。
ステップ（２）で得られた医薬組成物は、４．３重量％のソラノルビン（カロテノイド）と、０．４３重量％の八水素ソラノルビン（カロテノイド）と、０．３５重量％の六水素ソラノルビン（カロテノイド）と、１．４３重量％のトコフェロールと、０．１４重量％のβ−カロチンと、０．４３重量％のフィトステロールと、７．１４重量％のレシチン（リン脂質）と、８５．７８重量％の大豆油（トリグリセリド）とを含む。
しかし、ステップ（２）で得られたＷ／Ｏ型の乳液の粘度を静脈内及び／又は経口投与として用いることは困難であった。よって、投与前、その乳液を選択的に０．６ｇのレシチン（リン脂質）を含む脱イオン水５．４ｍＬに溶解した。
ＤＬＳによって測定されたように、水溶液中のカイロミクロンの平均サイズが約１３１．５ｎｍであり、多分散度（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）が０．０５３である。ＴＥＭによって観察されたように、ソラノルビンが封入されるカイロミクロンＷ／Ｏ乳液の表面形態は、実質的な球形形状を示した。また、４℃又は２５℃で３ヶ月保存する、又は１００℃で４時間加熱する場合に、濃度が僅かな変化しか示されていなかったので、カイロミクロンのソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンの高安定性が観察された。それと同じように、カイロミクロンがｐＨ２．０、３．５、６．０、６．８及び７．４に１、２、４、６、１２又は２４時間保存する場合でも、ソラノルビン、八水素ソラノルビン、六水素ソラノルビンの安定性が維持された。カイロミクロン中のソラノルビンの封入効率評価が約８０％であった。
例２：ミセル及びカロテノイドを含む医薬組成物の調製
本発明の一実施例は下記ステップにより調製された。
（１）５０ｍｇの高粘度のカロテノイド混合物は、（ａ）２．２ｍｇのソラノルビン（カロテノイド）と、（ｂ）０．２１ｍｇの八水素ソラノルビン（カロテノイド）と、（ｃ）０．１８ｍｇの六水素ソラノルビン（カロテノイド）と、（ｄ）３．２８ｍｇのレシチン（リン脂質）と、（ｅ）０．７１ｍｇのトコフェロールと、（ｆ）０．０７ｍｇのβ−カロチンと、（ｇ）４２．９ｍｇの油とを含み、且つガラス管に６００ｍｇのＴｗｅｅｎ８０（界面活性剤）と十分に混合する。混合物を均質となるように攪拌した。
（２）ステップ（１）で得られた混合物を５．４ｍＬ（５．４ｇに相当）の脱イオン水と混合して、超音波により３０分処理した。
（３）ステップ（１）で得られた混合物を室温で２４時間保存することにより、ミセル（Ｏ／Ｗ乳液）を得た。その中、ソラノルビンの濃度が約０．３７ｍｇ／ｍＬであった。
ステップ（３）で得られた医薬組成物は、０．０３５重量％のソラノルビンと、０．００３５重量％の八水素ソラノルビンと、０．００３重量％の六水素ソラノルビンと、０．０１２重量％のトコフェロールと、０．００１２重量％のβ−カロチンと、０．００３５重量％のフィトステロールと、０．０６重量％のレシチンと、８９．２７重量％の水と、０．７１重量％の油と、９．９重量％のＴｗｅｅｎ８０とを含む。
ＤＬＳ及びＴＥＭの分析に基づいて、ミセルの平均サイズが約７．５ｎｍであり、且つ球形形状と透明の外観を有し、そして多分散度が０．０３３であり、粒径分布が狭いものであることで、高度均一なミセル乳液の調製が成功したことを示した。また、４℃又は２５℃で３ヶ月保存する、又は１００℃で４時間加熱する期間において、ソラノルビンミセルの粒子サイズ（７．０〜７．５ｎｍ）及び形状は僅かな差異しか示されていなかったので、当該ソラノルビンミセル乳液は高安定性を有する。そして、同一条件で保存または加熱する期間において、ソラノルビン、八水素ソラノルビン、六水素ソラノルビンは、平均値の範囲がそれぞれ０．３４〜０．３８ｍｇ／ｍＬ、０．０３〜０．０４ｍｇ／ｍＬ及び０．０３〜０．０４ｍｇ／ｍＬであった。また、ミセルをｐＨ２．０、３．５、６．０、６．８及び７．４に１、２、４、６、１２又は２４時間保存する場合、ソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビン濃度がわずかに変化するだけであった。ミセル中のソラノルビンの封入効率評価が約７８％であった。
例３：医薬（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）及び医薬組成物の薬物動態学の研究
例１及び例２で調製された医薬組成物の薬物動態学的特性を、雄スプラーグドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）を用いて評価した。
合計２４匹のラット（毎匹の体重は約２８０ｇ）を１２匹ずつ２群に分け、その１群には経口投与（強制経口投与（ｇａｖａｇｅ））し、他の群には静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。この研究では、ソラノルビンは水に難溶性であるので、経口投与又は静脈内注射に困難があるため、ソラノルビンのみの投与を含まなかった。
例１及び例２で得られた医薬組成物を経口投与及び静脈内（ＩＶ）注射により投与した。１．４３ｍｇ／ｋｇの当量のソラノルビンをＩＶ（経口投与量の１０分の１）により投与した。また、１４．３ｍｇ／ｋｇの当量のソラノルビンを経口投与により投与した。それらの投与量は、リコピン（ｌｙｃｏｐｅｎｅ）の吸収飽和が１４．３ｍｇ／ｋｇ体重（１４．３ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）より高い投与量で発生するという、予備実験の結果により選択された。
血液サンプルは、以下の時間間隔でラットの尾静脈から採血した：組成物投与後の２分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、４８時間及び７２時間であった。
薬物動態学の研究は、非コンパートメントモデル（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ）でＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアシステム（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ， ＵＳＡ）により行われた。薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて体循環に達するすべてのトランス（ｔｒａｎｓ）−ソラノルビン、シス（ｃｉｓ）−ソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンの合計量を確認した。他の薬物動態パラメータの一部、例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びｔ１／２も測定された。トランス−ソラノルビン、シス−ソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンの絶対バイオアベイラビリティは下記の数式で算出された：
すべてデータは、統計解析ソフト（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， ＳＡＳ）で分散分析及びダンカンの多重範囲検定（Ｄｕｎｃａｎ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒａｎｇｅ ｔｅｓｔ）を行い、統計的有意性を、Ｐ＜０．０５にて判断した。
表１は、例１（カイロミクロン）及び例２（ミセル）で調製された医薬組成物の薬物動態学を示す。
例示的な一実施形態では、カイロミクロン・ソラノルビンの薬物濃度−時間曲線下面積は４５０〜５８０分・μｇ／ｍＬである。もう一つの例示的な実施形態では、カイロミクロン・八水素ソラノルビンの薬物濃度−時間曲線下面積は１５０〜２００分・μｇ／ｍＬである。さらにもう一つの例示的な実施形態では、カイロミクロン・六水素ソラノルビンの薬物濃度−時間曲線下面積は６５〜１２０分・μｇ／ｍＬである。
経口投与による医薬組成物のバイオアベイラビリティを表２に示す。
表１を参照し、ソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンの最高血漿濃度（Ｃｍａｘ，μｇ／ｍＬ）は、ミセル組成物の経口投与後１２０、６０及び１２０分に対して０．２７、０．０６及び０．１３μｇ／ｍＬであった。ソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンのＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）は、カイロミクロンの経口投与後２４０、１２０及び２４０分には０．１８、０．０６及び０．０９μｇ／ｍＬであった。ミセルの粒径が比較的に小さいため、ミセル組成物のＣｍａｘに達する時間がカイロミクロン組成物より短かった。
経口投与によるミセル組成物に対して、ソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンのＡＵＣ（分・μｇ／ｍＬ）は４９６、２０９及び２０４であった。経口投与によるカイロミクロン組成物に対して、ソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンのＡＵＣ（分・μｇ／ｍＬ）は５０３、１６６及び７６であった。
ソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンのＣｍａｘは、ミセル組成物の静脈内投与後２、２及び２分に対して３．５、１．６及び２．７μｇ／ｍＬであった。ソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンのＣｍａｘは、カイロミクロン組成物の静脈内投与後２、２及び２分に対して０．４５、０．２７及び０．２８μｇ／ｍＬであった。ミセルの平均粒径が比較的に小さいため、静脈内投与によるミセル組成物のソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンのＣｍａｘは、静脈内投与によるカイロミクロン組成物と比較して７．８倍、５．９倍及び９．６倍高かった。
同じように、静脈内投与によるミセル組成物のソラノルビン、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンのＡＵＣ（分・μｇ／ｍＬ）は、静脈内投与によるカイロミクロン組成物より高かった（それらの差はそれぞれ２０３、３１１及び５４４）。
表２に示すように、経口投与によるミセル組成物のソラノルビン（ソラノルビンのすべてトランス異性体およびシス異性体を含み）、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンの経口バイオアベイラビリティはそれぞれ６．８、４．３及び３．１％であった。また、経口投与によるカイロミクロン組成物のソラノルビン（ソラノルビンのすべてトランス異性体およびシス異性体を含み）、八水素ソラノルビン及び六水素ソラノルビンのバイオアベイラビリティはそれぞれ９．５、９．４及び７．１％であった。カイロミクロン組成物は、ミセル組成物より高いカロテノイドのバイオアベイラビリティを有する。いずれの特定の理論にも拘束されないが、カイロミクロンの厚い外層により証明されるように、消化及び吸収の期間において、カイロミクロンは、カロテノイドに対してより高い保護作用が発揮すると考えられる。ミセル中及びカイロミクロン中のソラノルビンのバイオアベイラビリティは、いずれも封入されていないソラノルビンの利用率より高い（１．８５％、Ｆａｉｓａｌ ｅｔ ａｌ “Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌａｎｏｒｕｂｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１０， Ｍａｒ ６２（３）：３２３−３１を参照）であった。
本明細書中に援用又は叙述されるすべての特許、特許出願および刊行物の公開内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、本発明の要旨から逸脱せずに、本発明の好適な実施例に対して様々な変更及び修正が可能であるということは当業者にとって自明である。従って、本発明の要旨及び範囲内にあるそのような等価的な変更は、特許請求の範囲で扱うものとする。

Claims (15)

  1. 医薬組成物であって、
    （ａ）トリグリセリドと、リン脂質と、フィトステロールとを含み、前記医薬組成物に対してトリグリセリドは７５〜９５重量％であり、リン脂質は１〜１５重量％であり、フィトステロールは０．１〜１．５重量％である混合物と、
    （ｂ）前記混合物に封入されたカロテノイドと、
    を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  2. フィトステロールの比率が、０．７（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記薬学的に許容される賦形剤が、トコフェロールであることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記トリグリセリドが、大豆油、パンプキンシード油、亜麻仁油、グレープシード油、オリーブ油、ひまわり油、及びそれらの組合せから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記リン脂質が、レシチン及びホスファチジルコリンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記カロテノイドが、カロチンであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記カロテノイドが、ソラノルビン、八水素ソラノルビン、六水素ソラノルビン及びそれらの組合せから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物に対してソラノルビン：八水素ソラノルビン：六水素ソラノルビンの重量比が、４〜５：０．１〜１：０．１〜１であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物に対してソラノルビン：八水素ソラノルビン：六水素ソラノルビンの重量比が、４．２〜４．５：０．３〜０．５：０．３〜０．５であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. ソラノルビンの薬物濃度−時間曲線下面積が、４５０〜５８０分・μｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 八水素ソラノルビンの薬物濃度−時間曲線下面積が、１５０〜２００分・μｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 六水素ソラノルビンの薬物濃度−時間曲線下面積が、６５〜１２０分・μｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 前記医薬組成物は、β−カロチンをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物は、使用前に水及びリン脂質で構成されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9603811B2 (en) * 2013-12-11 2017-03-28 Health-Ever Biotech Co., Ltd Pharmaceutical compositions of carotenoid chylomicrons
GB201618350D0 (en) * 2016-10-31 2016-12-14 Ip Science Ltd Methods and compositions comprising carotenoids
CN108537025B (zh) * 2018-03-29 2020-08-18 Oppo广东移动通信有限公司 隐私保护方法和装置、计算机可读存储介质、终端
JP7506974B2 (ja) * 2019-12-20 2024-06-27 エア・ウォーター物流株式会社 加工飼料

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6030652B2 (ja) * 1979-05-07 1985-07-17 株式会社ミドリ十字 静脈注射用脂肪乳剤
IL63734A (en) * 1981-09-04 1985-07-31 Yeda Res & Dev Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same
IL88076A (en) * 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
GB8822857D0 (en) * 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
JPH06157298A (ja) * 1992-11-26 1994-06-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 注射用脂肪乳剤
JPH09157159A (ja) * 1995-12-11 1997-06-17 Lion Corp カロチノイド含有組成物
DE19609476A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Stabile zur parenteralen Verabreichung geeignete Carotinoid-Emulsionen
AUPO693397A0 (en) * 1997-05-22 1997-06-12 Betatene Limited Carotenoid formulation
US6075058A (en) 1998-12-12 2000-06-13 Tufts University Compositions for increased bioavailability of carotenoids
US7758893B2 (en) 2001-07-27 2010-07-20 N.V. Nutricia Enteral compositions for the prevention and/or treatment of sepsis
FR2854897B1 (fr) * 2003-05-12 2007-05-04 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques pour reduire les signes du vieillissement cutane.
US20070082044A1 (en) * 2004-03-10 2007-04-12 Trustees Of Tufts College Synergistic effect of compositions comprising carotenoids selected from lutein, beta-carotene and lycopene
TWI288614B (en) 2004-11-12 2007-10-21 Panatoz Corp Lycopene compound
CN100488535C (zh) * 2004-12-09 2009-05-20 郭富凤 一种番茄红素混合物
CN1853620A (zh) * 2005-04-29 2006-11-01 诺氏制药（吉林）有限公司 鱼腥草素类似物的脂肪乳剂
TW200738227A (en) 2006-04-03 2007-10-16 Panatoz Corp One kind of multi-carotenoids and its administration
CN100998573A (zh) * 2006-06-26 2007-07-18 宁波健永生物科技有限公司 多重茄红素调合制备的胶囊的功效及用途
US7435846B2 (en) * 2006-08-18 2008-10-14 Industrial Organica, S.A. De C.V. Absorption and bioavailability of carotenoids, formulations and applications
CN101112359B (zh) * 2007-07-31 2010-09-15 中国农业大学 一种透明水分散型β-胡萝卜素浓缩液的制备方法
JP2009189335A (ja) * 2008-02-18 2009-08-27 Sanei Gen Ffi Inc カロテノイド色素含有乳化組成物及びその製造方法
EP2519230B1 (en) * 2009-12-31 2018-10-10 Marius Pharmaceuticals LLC Modulation of solubility, stability, absorption, metabolism, and pharmacokinetic profile of lipophilic drugs by sterols
CN101991175B (zh) * 2010-10-09 2013-07-24 江南大学 一种高顺式异构体含量的番茄红素微乳制剂产品及制备方法
US20120157547A1 (en) 2010-12-21 2012-06-21 Ricardo Montoya-Olvera Compositions and applications of carotenoids of improved absorption and bioavailability
CN102552173B (zh) * 2010-12-23 2014-01-29 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种高生物利用度的类胡萝卜素油悬浮液及其制备方法
GB201101669D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Ip Science Ltd Carotenoid particles and uses thereof
US20130004619A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Kemin Industries, Inc. Method of Forming Encapsulated Compositions with Enhanced Solubility and Stability
CN103732078A (zh) 2011-08-11 2014-04-16 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于透明的以及对巴氏灭菌稳定的液体制剂特别是饮料的包含类胡萝卜素的乳剂
GB201120772D0 (en) 2011-12-02 2012-01-11 Ip Science Ltd Cocoa-based food products
GB201121519D0 (en) 2011-12-14 2012-01-25 Ip Science Ltd Fat-based food products
CN102525923B (zh) * 2012-02-16 2014-09-10 中国农业大学 类胡萝卜素乳液及微胶囊的制备方法
US9603811B2 (en) * 2013-12-11 2017-03-28 Health-Ever Biotech Co., Ltd Pharmaceutical compositions of carotenoid chylomicrons

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