RU2649124C2 - Фармацевтическая композиция с каротиноидом - Google Patents

Фармацевтическая композиция с каротиноидом Download PDF

Info

Publication number
RU2649124C2
RU2649124C2 RU2016122653A RU2016122653A RU2649124C2 RU 2649124 C2 RU2649124 C2 RU 2649124C2 RU 2016122653 A RU2016122653 A RU 2016122653A RU 2016122653 A RU2016122653 A RU 2016122653A RU 2649124 C2 RU2649124 C2 RU 2649124C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solanorubin
pharmaceutical composition
approximately
composition
accordance
Prior art date
Application number
RU2016122653A
Other languages
English (en)
Inventor
Бин-хуей ЧЭНЬ
Фу Фэн КУО
Original Assignee
Хэлс-Эвер Биотэк Ко. Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хэлс-Эвер Биотэк Ко. Лтд filed Critical Хэлс-Эвер Биотэк Ко. Лтд
Application granted granted Critical
Publication of RU2649124C2 publication Critical patent/RU2649124C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
    • A23J7/00—Phosphatide compositions for foodstuffs, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/158—Fatty acids; Fats; Products containing oils or fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/168—Steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/179—Colouring agents, e.g. pigmenting or dyeing agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/10—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for ruminants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L15/00—Egg products; Preparation or treatment thereof
    • A23L15/30—Addition of substances other than those covered by A23L15/20 – A23L15/25
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим композициям, содержащим каротиноид, триглицерид, фосфолипид и фитостерол. Осуществление изобретения позволяет увеличить биодоступность фармацевтической композиции каротиноида по сравнению с биодоступностью свободного каротиноида. 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Description

Ссылка на родственные заявки
В соответствии с настоящей заявкой испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на выдачу патента США №61/914879, поданной 11 декабря 2013 года, полное раскрытие которой включено в настоящий документ с помощью ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим (а) один или несколько хиломикрон или одну или несколько мицелл и (b) по меньшей мере один каротиноид.
Предшествующий уровень техники
Каротиноиды представляют собой класс углеводородных соединений, которые можно с точки зрения химии разделить на ксантофилы (кислородосодержащие молекулы) и каротины (не содержащие кислород углеводороды). Такие каротины, как соланорубин и его предшественники гексагидрогенсоланорубин и октогидрогенсоланорубин, обычно встречаются в помидорах и могут снижать риск развития сердечно-сосудистого заболевания. Выделенный из помидора соланорубин представляет собой темно-красную вязкую жидкость, которая не растворяется в воде.
Клиническое применение соланорубина ограничено его неустойчивостью и низкой биодоступностью. Соланорубин подвергается изомеризации или распаду под воздействием тепла, света, кислорода, кислоты и ионов металлов. Проведенное ранее исследование показало, что биодоступность соланорубина из природных источников составляет приблизительно 1,85%. (Faisal et al. "Bioavailability of solanorubin in the rat: the role of lymphatic transport. J. Pharm. Pharmacol. 2010, Mar 62(3):323-31).
Принимая во внимание свойственные каротиноидам преимущества и низкую биодоступность и неустойчивость, о которых упомянуто выше, остается потребность в создании композиции, содержащей каротиноиды с улучшенной биодоступностью и устойчивостью.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим (а) хиломикрон, содержащий смесь триглицерида, фосфолипида и фитостерола, причем соотношение триглицерид:фосфолипид:фитостерол по отношению к фармацевтической композиции варьирует от приблизительно 80:5:0.1 (w/w) до приблизительно 92:12:1 (w/w); и (b) каротиноид.
В соответствии с другим вариантом осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат (а) мицеллу, содержащую смесь поверхностно-активного вещества и фосфолипида, причем соотношение поверхностно-активное вещество : фосфолипид варьирует от приблизительно 5:0,01 (w/w) до приблизительно 20:0,5 (w/w) по отношению к фармацевтической композиции; и (b) каротиноид.
Термины "изобретение" и "настоящее изобретение", применяемые в настоящем патентном документе или заявке на выдачу патента, предназначены для обозначения всех объектов изобретения в настоящем патентном документе и представленной ниже формуле изобретения. Содержащие такие термины формулировки не следует понимать как ограничивающие объекты настоящего изобретения или ограничивающие содержание или объем представленной ниже формулы изобретения.
Настоящее изобретение станет более очевидным при прочтении представленного далее подробного раскрытия.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Определения
Используемые выше и по всему раскрытию следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие приведенные далее значения.
Применяемые в настоящем документе формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста очевидно не следует иное.
Термин «субъект» может относиться к позвоночному, имеющему заболевание предстательной железы, или к позвоночному, предположительно нуждающемуся в лечении заболевания предстательной железы. Субъекты включают теплокровных животных, таких как млекопитающие, такие как примат и, более предпочтительно, человек. Также субъектами являются не относящиеся к человеку приматы. Термин субъект включает одомашненных животных, таких как кошки, собаки и т.д., домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы и т.д.) и лабораторных животных (например, мышь, кролика, крысу, песчанку, морскую свинку и т.д.). Таким образом, в настоящем документе предметом рассмотрения также являются применения в ветеринарии и медицинские составы.
Все числа в настоящем документе понимают как возможно модифицированные при помощи «приблизительно».
Фармацевтическая композиция
В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат (а) один или несколько хиломикрон и (b) один или несколько каротиноидов, причем биодоступность каротиноида, инкапсулированного в хиломикрон, выше относительно биодоступности указанного каротиноида, не инкапсулированного в хиломикрон. В соответствии с одним вариантом осуществления эффективность инкапсуляции фармацевтической композиции превышает 50, 60, 70, 80%.
В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления хиломикрон представляет собой смесь триглицерида, фосфолипида и фитостерола, причем соотношение триглицерид : фосфолипид : фитостерол по отношению к фармацевтической композиции варьирует от приблизительно 75:1:0,1 (w/w) до приблизительно 95:15:1,5 (w/w). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления соотношение триглицерид:фосфолипид:фитостерол по отношению к фармацевтической композиции варьирует от приблизительно 80:6:0,1 (w/w) до приблизительно 92:12:1 (w/w). Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, можно полагать, что массовый процент триглицерид : фосфолипид : фитостерол играет важную роль при формировании хиломикрона с каротиноидом. Это связано с тем, что высоковязкие каротиноиды (такие как, соланорубин) не могут формировать или плохо формируют хиломикроны. Формирование хиломикронов улучшает биодоступность и устойчивость инкапсулированного каротиноида.
В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 75 до приблизительно 95 мас. % композиции составляет триглицерид. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления масс. % триглицерида композиции равен или составляет менее приблизительно 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76 или 75 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 86,5%, приблизительно 83,2% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % триглицерида композиции равен или составляет менее приблизительно 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32 или 30 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 48,7%, приблизительно 33,9%, приблизительно 33-48% и т.д.).
В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 1 до приблизительно 15 массовых процентов композиции составляет фосфолипид. В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 6 до приблизительно 12 массовых процентов композиции составляет фосфолипид. В соответствии еще с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида композиции равен или составляет менее приблизительно 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 7,1%, приблизительно 8,3%, приблизительно 8-10% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида композиции равен или составляет менее приблизительно 5, 4, 3, 2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 4,5%, приблизительно 2,1%, приблизительно 0,15% и т.д.).
В соответствии с одним вариантом осуществления от приблизительно 1 до приблизительно 3 массовых процентов композиции составляет фитостерол. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % фитостерола композиции равен или составляет менее приблизительно 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 1,71%). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида по отношению к композиции составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5. В соответствии еще с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фитостерола по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 7,1%).
В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит от приблизительно 0,01 мас. % до приблизительно 1 мас. % бета-каротина. В соответствии с другим вариантом осуществления мас. % бета-каротина по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,14%).
Диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции может быть больше или равен приблизительно 75 нм, таким как, например, приблизительно 80 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 105 нм, приблизительно ПО нм, приблизительно 115 нм, приблизительно 120 нм и приблизительно 125 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 135 нм и приблизительно 140 нм. Диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции может быть меньше или равен приблизительно 450 нм, таким как, например, приблизительно 445 нм, приблизительно 440 нм и приблизительно 435 нм. В соответствии с одним вариантом осуществления диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 100 до приблизительно 150 нм. В соответствии с другим вариантом осуществления диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 125 нм до приблизительно 140 нм. В соответствии с еще одним вариантом осуществления диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 130 нм до приблизительно 135 нм. В соответствии с еще одним вариантом осуществления диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 125 нм до приблизительно 140 нм.
В соответствии с одним вариантом осуществления подходящими для применения по настоящему изобретению каротиноидами являются каротины. Неограничивающие примеры каротинов включают альфа-каротин, бета-каротин, соланорубин и его предшественники, гексагидрогенсоланорубин и октогидрогенсоланорубин. В соответствии с другим вариантом осуществления подходящими для применения по настоящему изобретению каротиноидами являются ксантофилы. Неограничивающие примеры ксантофилов включают бета-криптоксантин, лютеин и зеаксантин.
В соответствии с одним вариантом осуществления каротиноид выбирают из одного или нескольких из следующих: соланорубина; октогидрогенсоланорубина или гексагидрогенсоланорубина. В соответствии с другим вариантом осуществления каротиноид фактически не содержит ксантофил. В соответствии с другим вариантом осуществления ксантофил предпочтительно присутствует в композиции в количестве ≤2 мас. %, более предпочтительно ≤1,5 мас. %, еще более предпочтительно ≤1 мас. % и наиболее предпочтительно ≤0,5 мас. %.
В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция фактически не содержит белок зеин. В соответствии с другим вариантом осуществления белок зеин предпочтительно присутствует в композиции в количестве ≤2 мас. %, более предпочтительно ≤1,5 мас. %, еще более предпочтительно ≤1 мас. % и наиболее предпочтительно ≤0,5 мас. %.
В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция фактически не содержит аминокислоту. В соответствии с другим вариантом осуществления белок зеин предпочтительно присутствует в композиции в количестве ≤2 мас. %, более предпочтительно ≤1,5 мас. %, еще более предпочтительно ≤1 мас. % и наиболее предпочтительно ≤0,5 мас. %.
Фармацевтической композиции можно придать любую форму, подходящую для выбранного способа введения. Предпочтительно фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. Другой приемлемый с точки зрения медицины путь введения включает внутривенный, подкожный, внутримышечный, трансдермальный, ректальный или ингаляцию и т.п. В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция необязательно содержит приблизительно 1-10 мл деионизированой воды, содержащей 0,1 г - 1,5 г фосфолипида (например, лецитина). В соответствии с другим вариантом осуществления объем воды для формирования состава равен или составляет менее приблизительно 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 мл или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 4-6 мл, приблизительно 5,4 мл). В соответствии с еще одним вариантом осуществления мас. % фосфолипида для формирования состава равен или составляет менее приблизительно 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 г или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,45-0,75 г, приблизительно 6 г).
Дозировку фармацевтической композиции или каротиноида специалист в настоящей области техники может определить в соответствии с вариантами осуществления. Предусмотрены однократные дозы или формы с многократными дозами, причем каждая обладает преимуществами для конкретных клинических условий. В соответствии с настоящим изобретением фактическое количество подлежащего введению каротиноида или фармацевтической композиции может варьировать в соответствии с возрастом, массой тела, состоянием подлежащего лечению субъекта и другим сопутствующим заболеванием и зависит от усмотрения специалистов-медиков. В соответствии с одним вариантом осуществления от приблизительно 1 до приблизительно 10 массовых процентов композиции составляет соланорубин, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 массового процента композиции составляет октогидрогенсоланорубин, и от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 массового процента композиции составляет гексагидрогенсоланорубин. В соответствии с другим вариантом осуществления от приблизительно 2 до приблизительно 6 мас. % композиции составляет соланорубин, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,6 мас. % композиции составляет октогидрогенсоланорубин, и от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 процентов мас. % композиции составляет гексагидрогенсоланорубин. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % соланорубина по отношению к хиломикроной композиции равен или составляет менее приблизительно 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 4,3%). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % октогидрогенсоланорубина по отношению к хиломикроной композиции равен или составляет менее приблизительно 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,43%). В соответствии с еще одним иллюстративным вариантом осуществления мас. % гексагидрогенсоланорубина по отношению к хиломикроной композицией равен или составляет менее приблизительно 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,35%).
В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax (пиковая концентрация в плазме крови) соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,15 мкг/мл до приблизительно 0,5 мкг/мл или от приблизительно 0,12 мкг/мл до приблизительно 0,55 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax (время до достижения пиковой концентрации в плазме крови) соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,5 до приблизительно 265 минут или от приблизительно 1 до приблизительно 290 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 (период полувыведения) соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1800 минут до приблизительно 2500 минут или от приблизительно 1600 минут до приблизительно 2700 минут.
В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,05 мкг/мл до приблизительно 0,3 мкг/мл или от приблизительно 0,04 мкг/мл до приблизительно 0,33 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 минуты приблизительно 132 минут или от приблизительно 1,5 минуты до приблизительно 145 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 885 минут до приблизительно 1900 минут или от приблизительно 800 минут до приблизительно 2050 минут.
В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,08 мкг/мл до приблизительно 0,31 мкг/мл или от приблизительно 0,07 мкг/мл до приблизительно 0,34 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 минуты приблизительно 265 минут или от приблизительно 1,5 минуты до приблизительно 288 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1250 минут до приблизительно 1900 минут или от приблизительно 1110 минут до приблизительно 2050 минут.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим (а) одну или несколько мицелл и (b) один или несколько каротиноидов, причем мицеллы находится в водном растворе. В соответствии с одним вариантом осуществления каротиноиды инкапсулированы в мицелле. В соответствии с другим вариантом осуществления эффективность инкапсуляции фармацевтической композиции превышает 60, 70, 70 или 80%.
В соответствии с одним вариантом осуществления мицелла содержит смесь поверхностно-активного вещества и фосфолипида. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, можно полагать, что мас. % поверхностно-активного вещества, фосфолипида и масла играет важную роль при формировании мицеллы с каротиноидом. Это связано с тем, что каротиноид (такой как соланорубин) имеет высокую вязкость и плохо формирует мицеллу. Формирование мицеллы улучшает биодоступность и устойчивость инкапсулированных каротиноидов. Кроме того, мицелла является растворимой в воде, и ее можно вводить внутривенно.
В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 1 до приблизительно 20 массовых процентов композиции составляет поверхностно-активное вещество. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % поверхностно-активного вещества по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7 или 6, 5, 4, 3, 2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 9,9%, приблизительно 7,4% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % поверхностно-активного вещества по отношению к композиции составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15. В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % поверхностно-активного вещества относительно композиции составляет приблизительно 10.
В соответствии с одним вариантом осуществления от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 массовых процентов композиции составляет фосфолипид. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида композиции равен или составляет менее приблизительно 1,95, 1,9, 1,85, 1,8, 1,75, 1,7, 1,65, 1,6, 1,5, 1,45, 1,4, 1,35, 1,3, 1,25, 1,2, 1,15, 1,1, 1,05, 1, 0,95, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,7, 0,65, 0,6, 0,5, 0,45, 0,4, 0,35, 0,3, 0,25, 0,2, 0,15, 0,1, 0,05 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,06%). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида по отношению к композиции составляет приблизительно 0,01% или равен или составляет менее приблизительно 1%. В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида в композиции по отношению к композиции составляет приблизительно 0,01% или равен или составляет менее приблизительно 0,5. В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида по отношению к композиции составляет приблизительно 0,01% или равен или составляет менее приблизительно 0,1.
В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит от приблизительно 0,001 мас. % до приблизительно 1 мас. % бета-каротина. В соответствии с другим вариантом осуществления мас. % бета-каротина по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,001% (например, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01%).
Диаметр мицеллы может превышать или быть равным приблизительно 1 нм, таким как, например, приблизительно 1,5 нм, приблизительно 2 нм, приблизительно 2,5 нм, приблизительно 3 нм и приблизительно 3,5 нм. Диаметр мицеллы может быть меньше или равным приблизительно 10 нм, таким как, например, приблизительно 9,5 нм, приблизительно 9 нм и приблизительно 8 нм. В соответствии с одним вариантом осуществления диаметр мицеллы составляет приблизительно 3,5 нм, приблизительно 5 нм или приблизительно 7,5 нм.
Общее количество каротиноида в мицелле уменьшено по сравнению с общим количеством каротиноида в хиломикроне по настоящему изобретению. В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мас. % фармацевтической композиции составляет соланорубин. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % соланорубина по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,001% (например, 0,035%, приблизительно 0,022% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % соланорубина по отношению к композиции составляет приблизительно 0,035.
В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 массового процента композиции составляет октогидрогенсоланорубин. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % октогидрогенсоланорубина по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,0001% (например, 0,0027%, приблизительно 0,0053% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % октогидрогенсоланорубина по отношению к композиции равен приблизительно 0,0035.
В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мас. % композиции составляет гексагидрогенсоланорубин. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % гексагидрогенсоланорубина композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,0001% (например, 0,0047%, приблизительно 0,0483% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % гексагидрогенсоланорубина композиции составляет приблизительно 0,003.
Фармацевтической композиции можно придать любую форму, подходящую для выбранного способа введения. Предпочтительно фармацевтическую композицию, содержащую одну или несколько мицелл, формируют в виде состава для внутривенного введения. Другой приемлемый с точки зрения медицины путь введения включает пероральный, подкожный, внутримышечный, трансдермальный, ректальный или ингаляцию и т.п.
Фармацевтическую композицию можно вводить в виде средства лечения с однократной дозой или средства лечения с многократными дозами по схеме или на протяжении периода времени, которые являются надлежащими при подлежащем лечении заболевании, состоянии пациента, получающего средство лечения, и пути введения. Требуемая доза традиционно может быть представлена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более частей доз в день. Часть дозы сама по себе может быть дополнительно разделена, например, на некоторое количество приблизительно разделенных по времени введений.
Дозировку фармацевтической композиции или каротиноида специалист в настоящей области техники может определить в соответствии с вариантами осуществления. Предусмотрены однократные дозы или формы с многократными дозами, причем каждая обладает преимуществами для конкретных клинических условий. В соответствии с настоящим изобретением фактическое количество подлежащего введению каротиноида или фармацевтической композиции может варьировать в соответствии с возрастом, массой тела, состоянием подлежащего лечению субъекта и другим сопутствующим заболеванием и зависит от усмотрения специалистов-медиков.
Фармацевтическая композиция необязательно является стерилизованной и/или лиофилизированной. Фармацевтическая композиция может иметь форму лиофилизированных порошков и в дальнейшем быть разведена или ресуспендирована в водном растворе, таком как стерилизованная вода, физиологический раствор или другая подходящая для инъекционного введения жидкость. В соответствии с одним вариантом осуществления описываемая в настоящем документе фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один криопротектор, такой как маннит, глицерин, декстроза, сахароза и/или трегалоза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное средство, разбавитель, наполнитель, среду для активного ингредиента или комбинацию. В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтически приемлемым вспомогательным средством является токоферол. Масса носителя или вспомогательного средства на дозу фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 50 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления масса приемлемого носителя на дозу фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 30 мг. В соответствии с другим вариантом осуществления масса приемлемого носителя на дозу фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг. В соответствии с еще одним вариантом осуществления мас. % носителя или вспомогательного средства по отношению к фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 5. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % носителя или вспомогательного средства по отношению к фармацевтической композиции равен или составляет менее приблизительно 5, 4, 3, 2, 1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,001% (например, 1,430%, 0,012%, 000,1%-0,5%).
В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,24 мкг/мл до приблизительно 3,8 мкг/мл или от приблизительно 0,22 мкг/мл до приблизительно 4,2 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 до приблизительно 132 минут или от приблизительно 1,6 до приблизительно 145 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 соланорубин в мицеллярной композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 520 минут до приблизительно 1560 минут или от приблизительно 460 минут до приблизительно 2080 минут.
В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,05 мкг/мл до приблизительно 1,76 мкг/мл или от приблизительно 0,04 мкг/мл до приблизительно 1,95 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 минуты приблизительно 66 минут или от приблизительно 1,5 минуты до приблизительно 75 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 565 минут до приблизительно 1620 минут или от приблизительно 500 минут до приблизительно 1765 минут.
В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,11 мкг/мл до приблизительно 3 мкг/мл или от приблизительно 0,10 мкг/мл до приблизительно 3,3 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 минуты приблизительно 132 минут или от приблизительно 1,5 минуты до приблизительно 145 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 565 минут до приблизительно 2865 минут или от приблизительно 500 минут до приблизительно 3130 минут.
Представленные далее примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Такие примеры предназначены лишь для иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие.
Пример 1
Получение фармацевтической композиции, содержащей хиломикроны и каротиноид
В соответствии с одним из вариантов осуществления по настоящему изобретению композицию готовили согласно описываемым далее стадиям.
(1) Высоковязкую смесь каротиноидов (MCS®, коммерчески доступную от Health Ever-Biotech, Co. Ltd., Тайвань), которая содержала 15 мг соланорубина (каротиноида), 1,5 мг октогидрогенсоланорубина (каротиноида), 1,25 мг гексагидрогенсоланорубина (каротиноида), 25 мг лецитина (фосфолипида) и 1,5 мг фитостерола, 5 мг токоферола, 0,5 мг бета-каротина, тщательно перемешивали с 300,25 мг соевого масла (триглицерида).
(2) Смесь на стадии (1) подвергали обработке ультразвуком на протяжении 30 мин. с получением менее вязкой эмульсии по типу вода в масле (W/O) (менее вязкая по сравнению со смесью каротиноидов MCS®).
Фармацевтическая композиция на стадии (2) содержала 4,3 мас. % соланорубина (каротиноида), 0,43 мас. % октогидрогенсоланорубина (каротиноида), 0,35 мас. % гексагидрогенсоланорубина (каротиноида), 1,43 мас. % токоферол, 0,14 мас. % бета-каротина, 0,43 мас. % фитостерола, 7,14 мас. % лецитина (фосфолипида), 85,78 мас. % соевого масла (триглицерида).
Тем не менее, вязкая W/O эмульсия на стадии (2) плохо подходила для внутривенного и/или перорального введения. Поэтому такую эмульсию перед приемом необязательно растворяли в 5,4 мл деионизированой воды, содержавшей 0,6 г лецитина (фосфолипида).
Средний размер хиломикрона в водном растворе, по результатам определения DLS, составлял приблизительно 131,5 нм с полидисперсностью 0,053, в то время как по морфологии поверхности, исходя из изображения, полученного с помощью ТЕМ, наблюдали инкапсуляцию соланорубина в W/О эмульсии хиломикрона, с примерно сферической формой. Высокую устойчивость соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина наблюдали для хиломикрона при хранении при 4ºC или 25ºC на протяжении 3 месяцев или при нагревании до 100ºС в течении 4 ч, поскольку наблюдали лишь незначительное изменение концентрации. Аналогичным образом устойчивость соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина сохранялась при хранении хиломикрона при рН 2,0, 3,5, 6,0, 6,8 и 7,4 в течении 1, 2, 4, 6, 12 или 24 ч. Эффективность инкапсуляции соланорубина в хиломикроне оценивали как примерно равную 80%.
Пример 2
Получение фармацевтической композиция, содержащей мицеллы и каротиноид
В соответствии с одним из вариантов осуществления по настоящему изобретению композицию готовили согласно описываемым далее стадиям.
(3) 50 мг высоковязкой смеси каротиноидов, которая содержала (а) 2,2 мг соланорубина (каротиноида), (b) 0,21 мг октогидрогенсоланорубина (каротиноида), (с) 0,18 мг гексагидрогенсоланорубина (каротиноида), (d) 3,28 мг лецитина (фосфолипида), (е) 0,71 мг токоферола, (f) 0,07 мг бета-каротина и (g) 42,9 мг масла, тщательно перемешивали с 600 мг твина 80 (поверхностно-активного вещества) в стеклянной пробирке. Смесь встряхивали до тех пор, пока она не становилась гомогенной.
(4) Смесь на стадии (1) перемешивали с 5,4 мл (эквивалент 5,4 г) деионизированой воды и подвергали обработке ультразвуком в течение 30 мин.
(5) Смесь на стадии (2) осаждали при комнатной температуре в течение 24 ч для получения мицелл (О/W эмульсии), в которой концентрация соланорубина составляла приблизительно 0,37 мг/мл.
Фармацевтическая композиции на стадии (3) содержала 0,035 мас. % соланорубина, 0,0035 мас. % октогидрогенсоланорубина, 0,003 мас. % гексагидрогенсоланорубина, 0,012 мас. % токоферола, 0,0012 мас. % бета-каротина, 0,0035 мас. % фитостерола, 0,06 мас. % лецитина, 89,27 мас. % воды, 0,71 мас. % масла, 9,9 мас. % твина 80.
Средний размер мицеллы, исходя из результатов анализов DLS и ТЕМ, составлял приблизительно 7,5 нм, причем она имела сферическую форму и прозрачный внешний вид. В дополнение к этому, распределение размера частиц было неравномерным с низкой полидисперсностью, составлявшей 0,033, что указывало на успешное получение высокогомогеной микроэмульсии. При хранении при 4°С или 25°С на протяжении 3 месяцев или нагревании до 100°C на протяжении 4 ч наблюдали лишь незначительное изменение размера частиц (7,0-7,5 нм) и формы для мицеллы соланорубина, что демонстрировало высокую устойчивость такой микроэмульсии соланорубина. Также, при хранении или нагревании в таких же условиях, средние значения соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина соответственно варьировали в пределах 0,34-0,38 мг/мл, 0,03-0,04 мг/мл и 0,03-0,04 мг/мл. Аналогично, лишь незначительное изменение концентраций соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина было обнаружено при хранении мицелл при рН 2,0, 3,5, 6,0, 6,8 и 7,4 на протяжении 1, 2, 4, 6, 12 или 24 ч. Было определено, что эффективность инкапсуляции соланорубина в мицелле составляла приблизительно 78%.
Пример 3
Фармакокинетическое исследование фармацевтических композиций
Фармакокинетические свойства фармацевтической композиции, полученной согласно Примеру 1, и фармацевтической композиции, полученной согласно Примеру 2, оценивали на самцах крыс линии Спраг-Доули.
Суммарно 24 крысы (все крысы с массой тела приблизительно 280 г каждая) разделяли на две группы по 12 в каждой, одной вводили пероральным введением (кормлением через желудочный зонд), в то время как другой вводили инъекцией (внутривенно). В настоящее исследование не была включена обработка только соланорубином, поскольку соланорубин был практически нерастворим в воде, что делало сложным его пероральное или внутривенное введение.
Фармацевтическую композицию согласно Примеру 1 и фармацевтическую композицию согласно Примеру 2 вводили путем кормления через желудочный зонд и внутривенной инъекцией (IV). IV (одну десятую пероральной дозировки) вводили эквивалент 1,43 мг/кг соланорубина, а перорально вводили эквивалент 14,3 мг/кг соланорубина. Такие дозы были подобраны на основе нескольких предварительных экспериментов, результаты которых показывали, что предел всасывания ликопина может быть при дозах, превышающих 14,3 мг/кг BW.
Образцы крови собирали через хвостовую вену крыс спустя следующие интервалы времени: 2 минуты, 5 минут, 10 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 24 часа, 48 часов и 72 часа после введения композиции.
Фармакокинетическое исследование осуществляли при помощи программного обеспечения WinNonlin (Pharsight Со, Mountain View, СА, USA) посредством модели анализа без компартментализации. Площадь под кривой концентрация - время (AUC) лекарственного средства использовали для определения общего количества полностью транс-соланорубина, цис-соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина в системном кровообращении. Также измеряли некоторые другие кинетические параметры, такие как Cmax, Tmax и t1/2. Абсолютную биодоступность транс-соланорубина, цис-соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина расчитывали при помощи следующей формулы:
Figure 00000001
Со всеми данными проводили дисперсионный анализ и определяли критерий распределения Дункана при помощи Statistical Analysis Software (SAS)16 при статистической значимости Р<0,05.
В таблице 1 показаны фармакокинетические свойства фармацевтических композиций, полученных согласно Примеру 1 (хиломикрон) и Примеру 2 (мицелла).
Figure 00000002
Figure 00000003
Биодоступность перорально вводимых фармацевтических композиций показана в Таблице 2.
Figure 00000004
Из Таблицы 1 видно, что максимальная концентрация в плазме крови (Cmax, мкг/мл) соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина составляла 0,27, 0,06 и 0,13 мкг/мл через 120, 60 и 120 мин после перорального введения композиции в форме мицелл. Cmax (мкг/мл) соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина составляла 0,18, 0,06 и 0,09 через 240, 120 и 240 мин. после перорального введения композиции в форме хиломикрон. Композиции в форме мицелл необходимо было меньше времени для достижения Cmax по сравнению с композицией в форме хиломикрон, в связи с меньшим размером частиц мицелл.
AUC (мин. мкг/мл) соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина составляла 496, 209 и 204 для перорально вводимой композиции в форме мицелл и 503, 166 и 76 для перорально вводимой композиции в форме хиломикрон.
Cmax соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина составляла 3,5, 1,6 и 2,7 мкг/мл через 2, 2 и 2 минуты после IV введения композиции в форме мицелл. Cmax соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина соответственно составляла 0,45, 0,27 и 0,28 мкг/мл через 2, 5 и 2 мин после IV введения композиции в форме хиломикрон. Cmax соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина для вводимой IV композиции в форме мицелл была в 7,8, 5,9 и 9,6 выше, чем для IV вводимой композиции в форме хиломикрон в связи с меньшим средним размером частиц у мицеллы.
Аналогично, AUC (мин мкг/мл) соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина была выше для IV вводимой композиции в форме мицелл (соответственно на 203, 311 и 544) по сравнению с результатами для IV вводимой композиции в форме хиломикрон.
Из Таблицы 2 видно, что пероральная биодоступность соланорубина (который включал полностью транс- и цис-изомеры соланорубина), октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина для перорально вводимой композиции в форме мицелл соответственно составляла 6,8, 4,3 и 3,1%, в то время как биодоступность соланорубина (который включал полностью транс- и цис-изомеры соланорубина), октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина для перорально вводимой композиции в форме хиломикрона соответственно составляла 9,5, 9,4 и 7,1%. По сравнению с композицией в форме мицелл композиция в форме хиломикрон обеспечивала более высокую биодоступность каротиноидов. Не привязываясь к конкретной теории, было выдвинуто предположение, что хиломикрон обеспечивал лучшую защиту для каротиноидов при расщеплении и всасывании, о чем свидетельствовал более толстый внешний слой хиломикрона. В любом случае, биодоступность соланорубина в мицелле и хиломикроне превышала биодоступность у неинкапсулированного соланорубина. (1,85%, см. Faisal et al. "Bioavailability of solanorubin in the rat: the role of lymphatic transport". J. Pharm. Pharmacol. 2010, Mar 62(3):323-31).
Раскрытия каждого патента, заявки на получение патента и публикации, на которые дана ссылка или которые раскрыты в настоящем документе, таким образом включены в настоящий документ с помощью ссылки в полном объеме.
Специалисты в настоящей области поймут, что в предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть внесены различные изменения и модификации и что такие изменения и модификации можно выполнить без отступления от идеи настоящего изобретения. Таким образом, подразумевают, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты, которые подпадают под фактическую идею и объем настоящего изобретения.

Claims (17)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(а) смесь, включающую триглицерид, фосфолипид и фитостерол, причем массовые % триглицерида в композиции составляют от 75 до 95 мас. %, массовые % фосфолипида в композиции составляют от 1 до 15 мас. %, массовые % фитостерола в композиции составляют от 0,1 до 1,5 мас. %; и
(b) каротиноид, инкапсулированный в смеси.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем массовые % фитостерола составляют приблизительно 0,7.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное средство.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, причем фармацевтически приемлемое вспомогательное средство представляет собой токоферол.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем триглицерид выбран из соевого масла, тыквенного масла, льняного масла, виноградного масла, оливкового масла, подсолнечного масла или их комбинации.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем фосфолипид выбран из лецитина или фосфатидилхолина.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем каротиноидом является каротин.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем каротиноид выбран из соланорубина, октогидрогенсоланорубина, гексагидрогенсоланорубина или их комбинации.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, причем массовые % соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина по отношению к фармацевтической композиции составляют приблизительно 1-10: 0,1-1,5: 0,1-1,5.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, причем массовые % соланорубина: октогидрогенсоланорубина: гексагидрогенсоланорубина составляют приблизительно 4-5: 0,1-1: 0,1-1 по отношению к фармацевтической композиции.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем AUC соланорубина составляет приблизительно 450-580 мин мкг/мл.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем AUC октогидрогенсоланорубина составляет от приблизительно 150 до приблизительно 200 мин мкг/мл.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем AUC гексагидрогенсоланорубина составляет от приблизительно 65 до приблизительно 120 мин мкг/мл.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая бета-каротин.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем перед применением фармацевтическая композиция подлежит составлению с водой и фосфолипидом.
RU2016122653A 2013-12-11 2014-12-09 Фармацевтическая композиция с каротиноидом RU2649124C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361914879P 2013-12-11 2013-12-11
US61/914,879 2013-12-11
PCT/IB2014/066737 WO2015087242A1 (en) 2013-12-11 2014-12-09 Pharmaceutical compositions of carotenoid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2649124C2 true RU2649124C2 (ru) 2018-03-29

Family

ID=53370695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016122653A RU2649124C2 (ru) 2013-12-11 2014-12-09 Фармацевтическая композиция с каротиноидом

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9603811B2 (ru)
EP (1) EP3079721B1 (ru)
JP (2) JP6166480B2 (ru)
KR (2) KR101786532B1 (ru)
CN (3) CN107260675B (ru)
CA (1) CA2933086C (ru)
HK (1) HK1223018A1 (ru)
IL (1) IL246142B (ru)
MY (1) MY164822A (ru)
PH (1) PH12016501117A1 (ru)
RU (1) RU2649124C2 (ru)
SA (1) SA516371303B1 (ru)
SG (1) SG10201702500RA (ru)
TW (3) TWI531386B (ru)
WO (1) WO2015087242A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107260675B (zh) * 2013-12-11 2018-12-18 健永生技股份有限公司 类胡萝卜素的医药组合物
GB201618350D0 (en) * 2016-10-31 2016-12-14 Ip Science Ltd Methods and compositions comprising carotenoids
CN108537025B (zh) * 2018-03-29 2020-08-18 Oppo广东移动通信有限公司 隐私保护方法和装置、计算机可读存储介质、终端
JP7506974B2 (ja) * 2019-12-20 2024-06-27 エア・ウォーター物流株式会社 加工飼料

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2556223A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Trustees Of Tufts College Synergistic effect of compositions comprising carotenoids selected from lutein, beta-carotene and lycopene

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6030652B2 (ja) * 1979-05-07 1985-07-17 株式会社ミドリ十字 静脈注射用脂肪乳剤
IL63734A (en) * 1981-09-04 1985-07-31 Yeda Res & Dev Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same
IL88076A (en) * 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
GB8822857D0 (en) * 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
JPH06157298A (ja) * 1992-11-26 1994-06-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 注射用脂肪乳剤
JPH09157159A (ja) * 1995-12-11 1997-06-17 Lion Corp カロチノイド含有組成物
DE19609476A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Stabile zur parenteralen Verabreichung geeignete Carotinoid-Emulsionen
AUPO693397A0 (en) * 1997-05-22 1997-06-12 Betatene Limited Carotenoid formulation
US6075058A (en) 1998-12-12 2000-06-13 Tufts University Compositions for increased bioavailability of carotenoids
PL213982B1 (pl) * 2001-07-27 2013-05-31 Nutricia Nv Zastosowanie fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu oraz kompozycja do podawania dojelitowego
FR2854897B1 (fr) * 2003-05-12 2007-05-04 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques pour reduire les signes du vieillissement cutane.
TWI288614B (en) 2004-11-12 2007-10-21 Panatoz Corp Lycopene compound
CN100488535C (zh) * 2004-12-09 2009-05-20 郭富凤 一种番茄红素混合物
CN1853620A (zh) * 2005-04-29 2006-11-01 诺氏制药（吉林）有限公司 鱼腥草素类似物的脂肪乳剂
TW200738227A (en) 2006-04-03 2007-10-16 Panatoz Corp One kind of multi-carotenoids and its administration
CN100998573A (zh) * 2006-06-26 2007-07-18 宁波健永生物科技有限公司 多重茄红素调合制备的胶囊的功效及用途
US7435846B2 (en) * 2006-08-18 2008-10-14 Industrial Organica, S.A. De C.V. Absorption and bioavailability of carotenoids, formulations and applications
CN101112359B (zh) * 2007-07-31 2010-09-15 中国农业大学 一种透明水分散型β-胡萝卜素浓缩液的制备方法
JP2009189335A (ja) * 2008-02-18 2009-08-27 Sanei Gen Ffi Inc カロテノイド色素含有乳化組成物及びその製造方法
PL2519230T3 (pl) * 2009-12-31 2019-05-31 Marius Pharmaceuticals Llc Modulacja rozpuszczalności, stabilności, absorpcji, metabolizmu i profilu farmakokinetycznego leków lipofilowych przez sterole
CN101991175B (zh) * 2010-10-09 2013-07-24 江南大学 一种高顺式异构体含量的番茄红素微乳制剂产品及制备方法
US20120157547A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-21 Ricardo Montoya-Olvera Compositions and applications of carotenoids of improved absorption and bioavailability
CN102552173B (zh) * 2010-12-23 2014-01-29 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种高生物利用度的类胡萝卜素油悬浮液及其制备方法
GB201101669D0 (en) * 2011-01-31 2011-03-16 Ip Science Ltd Carotenoid particles and uses thereof
US20130004619A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Kemin Industries, Inc. Method of Forming Encapsulated Compositions with Enhanced Solubility and Stability
US20140295046A1 (en) 2011-08-11 2014-10-02 Dsm Ip Assets B.V. Emulsions comprising carotenoid for transparent and pasteurization-stable liquid formulations, especially beverages
GB201120772D0 (en) 2011-12-02 2012-01-11 Ip Science Ltd Cocoa-based food products
GB201121519D0 (en) 2011-12-14 2012-01-25 Ip Science Ltd Fat-based food products
CN102525923B (zh) * 2012-02-16 2014-09-10 中国农业大学 类胡萝卜素乳液及微胶囊的制备方法
CN107260675B (zh) * 2013-12-11 2018-12-18 健永生技股份有限公司 类胡萝卜素的医药组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2556223A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Trustees Of Tufts College Synergistic effect of compositions comprising carotenoids selected from lutein, beta-carotene and lycopene

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Elisabet Fern&aacute;ndez-Garc&iacute;a et al. Carotenoids bioavailability from foods: From plant pigments to efficient biological activities. Food Research International 46 (2012), 438-450. Torsten Bohn. Bioavailability of Non-Provitamin A Carotenoids. Current Nutrition & Food Science, 2008, 4, 240-258. *
Elisabet Fernández-García et al. Carotenoids bioavailability from foods: From plant pigments to efficient biological activities. Food Research International 46 (2012), 438-450. *
Torsten Bohn. Bioavailability of Non-Provitamin A Carotenoids. Current Nutrition & Food Science, 2008, 4, 240-258. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110200917A (zh) 2019-09-06
IL246142A0 (en) 2016-07-31
TWI671084B (zh) 2019-09-11
WO2015087242A1 (en) 2015-06-18
SA516371303B1 (ar) 2018-09-16
MY164822A (en) 2018-01-30
CN105682684A (zh) 2016-06-15
JP2017160266A (ja) 2017-09-14
KR20160048209A (ko) 2016-05-03
US9603811B2 (en) 2017-03-28
SG10201702500RA (en) 2017-05-30
CN107260675A (zh) 2017-10-20
CA2933086C (en) 2019-04-02
JP2017501996A (ja) 2017-01-19
JP6166480B2 (ja) 2017-07-19
PH12016501117B1 (en) 2016-08-15
TW201622704A (zh) 2016-07-01
EP3079721B1 (en) 2024-04-10
KR20160149315A (ko) 2016-12-27
US20160051470A1 (en) 2016-02-25
HK1223018A1 (zh) 2017-07-21
EP3079721A1 (en) 2016-10-19
PH12016501117A1 (en) 2016-08-15
US20160271076A1 (en) 2016-09-22
CA2933086A1 (en) 2015-06-18
IL246142B (en) 2019-03-31
TWI721386B (zh) 2021-03-11
KR101786532B1 (ko) 2017-10-18
US9539219B2 (en) 2017-01-10
KR101699426B1 (ko) 2017-01-24
CN110200917B (zh) 2021-09-21
CN107260675B (zh) 2018-12-18
TWI531386B (zh) 2016-05-01
TW201932102A (zh) 2019-08-16
EP3079721A4 (en) 2017-07-19
TW201524534A (zh) 2015-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2642234C2 (ru) Композиции антагонистов нейрокинина-1 для внутривенного введения
RU2649124C2 (ru) Фармацевтическая композиция с каротиноидом
US9849088B2 (en) Depot formulations of a hydrophobic active ingredient and methods for preparation thereof
JP2018514505A (ja) 非経口投与用のエマルション
JPH09328419A (ja) 安定な水中油形エマルジョン及びその製造方法
JP2008231086A (ja) プロスタグランジンｅ１を含むエマルション組成物
WO2012133554A1 (ja) プロスタグランジン含有脂肪乳剤
JP6936226B2 (ja) フルオロカーボンナノエマルジョンの組成物
CA3013751C (en) Compositions and methods for treatment and prevention of pyrexia in horses
CN103859395A (zh) 一种高吸收率的辅酶q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用
CN105832744A (zh) 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物
ES2752034T3 (es) Formaciones inyectables de antibiótico y sus procedimientos de uso
AU2009230806B2 (en) Improved medicament formulation
JP2017524036A (ja) 薬物及び他の物質の送達のための経口組成物
IE85851B1 (en) Parenteral formulation for the combined delivery of iodised unsaturated vegetable oil and barium selenate
ZA200907464B (en) Medicament formulation
BR112015014963B1 (pt) Formulação de suspensão injetável veterinária
JP2012214430A (ja) プロスタグランジン含有脂肪乳剤
AU2008233631A1 (en) Tamibarotene capsule preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20211006