JP6145089B2 - ストロマ細胞由来因子−1のプロテアーゼ耐性変異体を用いた、組織損傷を修復するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年6月7日に提出された米国仮出願第61/494,079号の恩典を主張するものであって、その内容は参照によりそれらの全体として本明細書によって組み入れられている。
を含み、式中、X3、X4、X5、およびX6は任意のアミノ酸であり、かつ
a)Xpはタンパク質構成(proteinogenic)アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつpは1〜4の任意の整数であり;
b)Yzはタンパク質構成アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつzは1〜4の任意の整数であり;
c)mSDF-1またはmSDF-1-Yzは、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50%未満である割合でマトリックスメタロプロテイナーゼ-2(MMP-2)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(MMP-9)、白血球エラスターゼ、および/またはカテプシンGによって不活性化され;ならびに
d)Xp-mSDF-1またはXp-mSDF-1-Yzは、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、天然SDF-1が不活性化される割合の少なくとも50%未満である割合でジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)によって不活性化され、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50%未満である割合でMMP-2、MMP-9、白血球エラスターゼ、および/またはカテプシンGによって不活性化され;
単離したSDF-1の変異型を、対象における組織損傷を治療するまたは改善するのに十分な量で静脈内に投与する。
それを必要とする対象において組織損傷を治療するまたは改善する方法であって、該組織損傷は疾患または病状によって生じ、該方法は、変異体SDF-1(mSDF-1)、mSDF-1-Y z 、X p -mSDF-1、またはX p -mSDF-1-Y z の式を含む単離したストロマ細胞由来因子-1(SDF-1)ペプチドの変異型を含む組成物を静脈内に投与することを含み、該SDF-1は、SEQ ID NO:53の少なくともアミノ酸1〜8のアミノ酸配列を含み、かつ任意でC末端においてSEQ ID NO:53の残りの配列のすべてまたは任意の部分伸長しているペプチドであり、該SEQ ID NO:53はアミノ酸配列:
を含み、式中、X 3 、X 4 、X 5 、およびX 6 は任意のアミノ酸であり、かつ式中、
a)X p はタンパク質構成アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつpは1〜4の任意の整数であり;
b)Y z はタンパク質構成アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつzは1〜4の任意の整数であり;
c)該mSDF-1または該mSDF-1-Y z は、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50%未満である割合でマトリックスメタロプロテイナーゼ-2(MMP-2)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(MMP-9)、白血球エラスターゼ、および/またはカテプシンGによって不活性化され;ならびに
d)該X p -mSDF-1または該X p -mSDF-1-Y z は、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、天然SDF-1が不活性化される割合の少なくとも50%未満である割合でジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)によって不活性化され、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50%未満である割合でMMP-2、MMP-9、白血球エラスターゼ、および/またはカテプシンGによって不活性化され;
該単離したSDF-1の変異型を、該対象における該組織損傷を治療するまたは改善するのに十分な量で静脈内に投与する、方法。
[本発明1002]
前記単離したSDF-1ペプチドの変異型が、SEQ ID NO:52の少なくともアミノ酸1〜8のアミノ酸配列を含まない、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記X 3 がバリン、ヒスチジン、またはシステインである、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記X 4 がセリンまたはバリンである、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記X 5 がロイシン、プロリン、トレオニン、またはバリンである、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記X 6 がセリン、システイン、またはグリシンである、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記ペプチドがX p -mSDF-1ペプチドまたはX p -mSDF-1-Y z ペプチドであって、式中、Xはセリンであり、かつpは1である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記ペプチドがmSDF-1-Y z ペプチドまたはX p -mSDF-1-Y z ペプチドであって、式中、Yはセリンであり、かつzは1である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記単離したSDF-1の変異型が、式A-(L) n -Fcを含む融合タンパク質であって、式中、Aは単離したSDF-1の変異型であり;nは0〜3の整数であり;Lは3〜9個のアミノ酸のリンカー配列であり;かつFcは免疫グロブリンのFc領域由来のFcペプチドである、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
n=1かつLがGGGGS(SEQ ID NO:66)である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記疾患または病状が、脳卒中、肢虚血、外傷による組織損傷、心筋梗塞、末梢血管疾患、慢性心不全、糖尿病、および糖尿病性創傷治癒からなる群より選択される、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記疾患または病状が心筋梗塞である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記疾患または病状が末梢血管疾患である、本発明1011の方法。
[本発明1014]
前記疾患または病状が糖尿病である、本発明1011の方法。
[本発明1015]
前記疾患または病状が糖尿病性創傷治癒である、本発明1011の方法。
[本発明1016]
前記組成物を末梢静脈または中心静脈に投与する、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症後数分間以内に投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の24時間後またはそれを上回る時間の後の時点で投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の48時間後またはそれを上回る時間の後に投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の7日後またはそれを上回る時間の後に投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の1ヶ月後またはそれを上回る時間の後に投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の6ヶ月後またはそれを上回る時間の後に投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記方法を、SDF-1または変異体SDF-1ペプチドの動脈内投与と組み合わせる、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記疾患または病状が、外傷による組織損傷、心筋梗塞、または末梢血管疾患である、本発明1017〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記疾患または病状が心血管疾患である、本発明1017〜1023のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記組織損傷が軽減される、修復される、または新しい血管形成が生じるまで、前記組成物を1回または複数回投与する、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記疾患または病状の1つまたは複数の症状を改善するために、前記組成物を1回または複数回投与する、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記組織が心臓組織である、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記組織が血管組織である、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記単離したSDF-1の変異型がSEQ ID NO:67の配列を含む、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記SDF-1がSEQ ID NO:69の配列を含む、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
本発明の他の特色および利点は、詳細な説明からおよび特許請求の範囲から明白になるであろう。
本発明は、野生型SDF-1、または酵素的切断(例えば、MMP-2、MMP-9、DPPIV、白血球エラスターゼ、カテプシンG、カルボキシペプチダーゼM、またはカルボキシペプチダーゼNのうちの1つまたは複数による切断)に対する耐性を増大させるように変異しているSDF-1の静脈内投与によって、損傷した組織、例えば損傷した心臓組織の回復が促進されるという発見に基づく。そのようなペプチドを、薬学的に許容されるキャリアの有無にかかわらず、単離したペプチドとして投与してよい。加えて、本発明者らは、組織損傷の初期発生後、または疾患もしくは病状の発症、認識、もしくは診断の後の数分間以内から、組織損傷の初期発生後、または疾患もしくは病状の発症、認識、もしくは診断の後の1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、12時間、24時間、少なくとも48時間、少なくとも3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、10日間、2週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、1年間、2年間、もしくはそれを上回る期間内までの遅延投与も、損傷した組織の回復を促進するのに有用であるということを驚くべきことに発見している。
本発明の方法に用いられるSDF-1または変異体SDF-1ペプチド含有組成物を、例えば静脈内(IV)注入によってまたは埋め込み式デバイス(例えば、カテーテル)を用いて静脈内に投与する。静脈内投与は、一般的に、末梢静脈(例えば、腕の静脈、脚の静脈、手の甲、または肘正中皮静脈)を含むがこれに限定されない、哺乳類の身体における任意の利用可能な静脈内への注入、または大静脈(例えば、上大静脈もしくは下大静脈、または右心房内)への中心ラインによる注入を伴う。静脈内投与には、末梢挿入中心カテーテル、中心静脈ライン、または埋め込み式ポートによる投与も含まれてよい。
SDF-1は、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド12(CXCL12)と公式に指定されている、ケモカインファミリーに属する小さなサイトカインである。SDF-1は、同じ遺伝子の選択的スプライシングによって、SDF-1α(CXCL12a)、SDF-1β(CXCL12b)、およびSDF-1γという複数の形態で産生される。
を有し、式中、X3、X4、X5、およびX6は任意のアミノ酸残基である、SEQ ID NO:53の少なくともアミノ酸1〜8を有し、かつC末端においてSEQ ID NO:53の残りの配列のすべてまたは任意の部分伸長していてよい。
式中、X3、X4、X5、およびX6は任意のアミノ酸残基である。
本発明の方法は、本明細書において記載されるSDF-1、mSDF-1、Xp-mSDF-1、mSDF-1-Yz、またはXp-mSDF-1-Yzペプチド配列のいずれかがIgG(例えば、ヒトIgG1)のFc領域に連結されている融合タンパク質も利用してよい。あるいは、Fc領域は、ヒト、またはブタ、マウス、ウサギ、ハムスター、ヤギ、ラット、およびモルモットを含む他の動物のIgA、IgM、IgE、またはIgDに由来してよい。IgGのFc領域には、IgG重鎖のCH2およびCH3ドメイン、ならびにヒンジ領域が含まれる。ヒンジは、Fc融合タンパク質の2つの部分間の柔軟性のあるスペーサーとして働き、分子のそれぞれの部分が独立して機能するのを可能にする。本発明に用いられるFc領域を、例えば単量体型および二量体型に調製することができる。
本発明の方法に用いられるSDF-1またはプロテアーゼ耐性変異体SDF-1ペプチドを、例えば標準的N-tert-ブトキシカルボニル(butyoxycarbonyl)(t-Boc)化学反応を用いた固相ペプチド合成、およびn-メチルピロリドン(methylpyrolidone)化学反応を用いたサイクルによって作製することができる。ペプチドを合成するための例示的な方法は、参照により本明細書によって組み入れられる、例えば米国特許第4,192,798号;第4,507,230号;第4,749,742号;第4,879,371号;第4,965,343号;第5,175,254号;第5,373,053号;第5,763,284号;および第5,849,954号において見出される。これらのペプチドを、組換えDNA技術を用いて作製してもよい。
本発明の方法に採用されるペプチドのいずれかは、任意の適したキャリア物質中に任意の適切な量で含有されてよく、プロテアーゼ耐性ペプチドまたは融合タンパク質は、概して、組成物の総重量の1〜95重量%、例えば5%、10%、20%、または50%の量で存在している。本明細書において記載されるプロテアーゼ耐性SDF-1ペプチドまたは融合タンパク質を、例えば食塩水、水、リンガー溶液等のキャリア、および他の作用物質または賦形剤を含有している薬学的組成物中に組み入れてよい。組成物を静脈内送達(例えば、注入または埋め込み式ポートによる)用に設計する。ゆえに、組成物は、懸濁液、乳濁液、溶液、または注入物質の形態であってよい。当技術分野において標準的である方法を用いて、すべての組成物を調製してよい(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo. ed., Easton, PA (1980)を参照されたい)。
本発明の方法は、組織損傷(例えば、心筋梗塞による心臓組織への損傷、または末梢血管疾患によって生じる組織損傷)または創傷(例えば、糖尿病性創傷)を有すると診断されているまたはそれらに罹患している任意の対象を治療するのに有用である。組織損傷は、例えば心血管系の病状(例えば、心筋梗塞);末梢血管疾患(PVD);末梢動脈疾患(PAD);潰瘍(例えば、皮膚創傷潰瘍);手術;または糖尿病の結果であってよい。本発明の方法を用いて、創傷治癒または組織修復を促進し得る。当業者であれば、本発明の対象は標準的試験に供されてよく、または検査なしで1つもしくは複数の危険因子の存在によって危険性が高い人として同定されてよいと理解するであろう。当技術分野における公知の任意の標準的方法を用いて、これらの障害の診断を実施してよい。
以下の実施例において、本発明者らは、mSDF-1ペプチド含有組成物の静脈内送達および長期遅延投薬が、虚血再灌流モデルにおける心機能を向上させることを実証している実験を記載する。
前述の記載から、本明細書において記載される発明に変動および修飾を行って、それを様々な用法および条件に採用してよいことは明白である。そのような態様も、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (27)
- 変異体SDF-1(mSDF-1)、mSDF-1-Yz、Xp-mSDF-1、またはXp-mSDF-1-Yzの式を含む単離したストロマ細胞由来因子-1(SDF-1)ペプチドの変異型を含む、静脈内に投与されることを特徴とする、疾患または病状によって生じる組織損傷を治療するまたは改善するための薬学的組成物であって、該SDF-1は、SEQ ID NO:53のアミノ酸配列を含むペプチドであり、該SEQ ID NO:53はアミノ酸配列:
を含み、式中、X 3 がバリン、ヒスチジン、またはシステインであり、X 4 がセリンまたはバリンであり、X 5 がロイシン、プロリン、トレオニン、またはバリンであり、X 6 がセリン、システイン、またはグリシンであり、
a)Xpはタンパク質構成アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつpは1〜4の任意の整数であり;
b)Yzはタンパク質構成アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつzは1〜4の任意の整数であり;
c)該mSDF-1または該mSDF-1-Yzは、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50%未満である割合でマトリックスメタロプロテイナーゼ-2(MMP-2)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(MMP-9)、白血球エラスターゼ、および/またはカテプシンGによって不活性化され;ならびに
d)該Xp-mSDF-1または該Xp-mSDF-1-Yzは、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、天然SDF-1が不活性化される割合の少なくとも50%未満である割合でジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)によって不活性化され、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50%未満である割合でMMP-2、MMP-9、白血球エラスターゼ、および/またはカテプシンGによって不活性化される、
薬学的組成物。 - 前記単離したSDF-1ペプチドの変異型が、SEQ ID NO:52の少なくともアミノ酸1〜8のアミノ酸配列を含まない、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドがXp-mSDF-1ペプチドまたはXp-mSDF-1-Yzペプチドであって、式中、Xはセリンであり、かつpは1である、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドがmSDF-1-YzペプチドまたはXp-mSDF-1-Yzペプチドであって、式中、Yはセリンであり、かつzは1である、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- 前記単離したSDF-1の変異型が、式A-(L)n-Fcを含む融合タンパク質であって、式中、Aは単離したSDF-1の変異型であり;nは0〜3の整数であり;Lは3〜9個のアミノ酸のリンカー配列であり;かつFcは免疫グロブリンのFc領域由来のFcペプチドである、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- n=1かつLがGGGGS(SEQ ID NO:66)である、請求項5記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または病状が、脳卒中、肢虚血、外傷による組織損傷、心筋梗塞、末梢血管疾患、慢性心不全、糖尿病、および糖尿病性創傷治癒からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または病状が心筋梗塞である、請求項7記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または病状が末梢血管疾患である、請求項7記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または病状が糖尿病である、請求項7記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または病状が糖尿病性創傷治癒である、請求項7記載の薬学的組成物。
- 末梢静脈または中心静脈に投与されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患、病状、または組織損傷の発症後数分間以内に投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の24時間後またはそれを上回る時間の後の時点で投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の48時間後またはそれを上回る時間の後に投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の7日後またはそれを上回る時間の後に投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の1ヶ月後またはそれを上回る時間の後に投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の6ヶ月後またはそれを上回る時間の後に投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- SDF-1または変異体SDF-1ペプチドの動脈内投与と組み合わされることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または病状が、外傷による組織損傷、心筋梗塞、または末梢血管疾患である、請求項13〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または病状が心血管疾患である、請求項13〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記組織損傷が軽減される、修復される、または新しい血管形成が生じるまで、1回または複数回投与されることを特徴とする、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または病状の1つまたは複数の症状を改善するために、1回または複数回投与されることを特徴とする、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記組織が心臓組織である、請求項1〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記組織が血管組織である、請求項1〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記単離したSDF-1の変異型がSEQ ID NO:67の配列を含む、請求項1〜25のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記SDF-1がSEQ ID NO:69の配列を含む、請求項1〜25のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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