JP6139509B2 - グラム陽性細菌を検出および処置するためのStreptococcusバクテリオファージリシン - Google Patents
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Description
a)Staphylococcus属細菌、Streptococcus属細菌、またはListeria属細菌に曝露されたことが疑われる患者を同定するステップと、
b)有効量の組成物を、患者へと投与するステップと
を含む製品を包含する。
(項目1)
グラム陽性細菌を死滅させるための医薬組成物であって、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む単離リシンポリペプチドを含む、医薬組成物。
(項目2)
有効量の、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
グラム陽性細菌を死滅させるための医薬組成物であって、少なくとも2つの単離リシンポリペプチドを含み、第1の前記単離ポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含み、第2の前記単離ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む、医薬組成物。
(項目4)
修飾を伴う配列番号1のアミノ酸配列を有する切断型リシンを含む組成物であって、前記切断型リシンが、エンドペプチダーゼドメインおよびグルコサミニダーゼドメインからなる群から選択される唯一の触媒ドメインを含む組成物。
(項目5)
前記切断型リシンが、配列番号1の前記グルコサミニダーゼドメインを包含しない、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記切断型リシンが、配列番号2のアミノ酸配列、または配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を有する、項目4に記載の組成物。
(項目7)
配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む単離ポリペプチドを含む組成物を含有する容器と、Staphylococcus属細菌、Streptococcus属細菌、またはListeria属細菌に曝露されたか、またはこれらへの曝露と符合する症状を呈示する患者の処置における前記組成物の使用のための指示書とを含む製品であって、前記組成物の使用のための前記指示書が、前記組成物を用いるための方法を示し、前記方法が、
c)Staphylococcus属細菌、Streptococcus属細菌、またはListeria属細菌に曝露されたことが疑われる前記患者を同定するステップと、
d)有効量の前記組成物を、前記患者へと投与するステップと
を含む、製品。
(項目8)
前記単離ポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸配列を有する、項目7に記載の製品。
(項目9)
前記組成物が、配列番号1のアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸配列、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む単離ポリペプチドをさらに含む、項目7に記載の製品。
(項目10)
前記組成物が、Staphylococcus aureus、Listeria monocytogenes、Staphylococcus simulans、Streptococcus suis、Staphylococcus epidermidis、Streptococcus equi、Streptococcus agalactiae(GBS)、Streptococcus pyogenes(GAS)、Streptococcus sanguinis、Streptococcus gordonii、Streptococcus dysgalactiae、Streptococcus GES、Enterococcus faecalis、およびStreptococcus pneumoniaeからなる群から選択される1または複数の菌株に対する死滅活性を有する、項目7に記載の製品。
(項目11)
配列番号1、配列番号2、もしくは配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号1、配列番号2、もしくは配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む1または複数のS.suisリシンポリペプチドをコードすることが可能な核酸。
(項目12)
図3または図4に示されるコードヌクレオチド(nucleic)配列を含む、項目11に記載の核酸。
(項目13)
a)図3のDNA配列、
b)図4のDNA配列、
c)標準的なハイブリダイゼーション条件下で、前出のDNA配列のうちのいずれかとハイブリダイズするDNA配列、および
d)発現において前出のDNA配列のうちのいずれかによりコードされるアミノ酸配列をコードするDNA配列
からなる群から選択される、S.suisリシンポリペプチドをコードするDNA配列またはその縮重改変体を含む、組換えDNA分子またはその断片。
(項目14)
前記DNA配列が発現制御配列へと作動可能に連結されている、項目13に記載の組換えDNA分子。
(項目15)
項目13に記載の組換えDNA分子で形質転換された単細胞宿主。
(項目16)
グラム陽性細菌を死滅させる方法であって、前記細菌を、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効な量の単離リシンポリペプチドを含む組成物と接触させるステップを含み、前記単離リシンポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む、方法。
(項目17)
前記組成物が、有効量の、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体をさらに含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記細菌が、抗生物質耐性細菌である、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記リシンポリペプチドが、Staphylococcus属、Streptococcus属、Enterococcus属、およびListeria属の菌株を死滅させるのに有効である、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記細菌が、メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)、バンコマイシン中間感受性Staphylococcus aureus(VISA)、またはバンコマイシン耐性Staphylococcus aureus(VRSA)である、項目16に記載の方法。
(項目21)
グラム陽性細菌の集団を低減するための方法であって、前記細菌を、前記グラム陽性細菌のうちの少なくとも一部を死滅させるのに有効な量の単離ポリペプチドを含む組成物と接触させるステップを含み、前記単離ポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む、方法。
(項目22)
前記組成物が、有効量の、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体をさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記細菌が、抗生物質耐性細菌である、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記ポリペプチドが、Staphylococcus属、Streptococcus属、Enterococcus属、およびListeria属の菌株を死滅させるのに有効である、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記細菌が、メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)、バンコマイシン中間感受性Staphylococcus aureus(VISA)、またはバンコマイシン耐性Staphylococcus aureus(VRSA)である、項目21に記載の方法。
(項目26)
ヒトにおける抗生物質耐性Staphylococcus aureus感染を処置するための方法であって、抗生物質耐性Staphylococcus aureus感染を有するヒトへと、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、Staphylococcus aureusを死滅させるのに有効なその改変体を含む単離ポリペプチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、これにより、前記ヒトにおけるStaphylococcus aureusの数を低減し、前記感染をコントロールする、方法。
(項目27)
前記組成物が、有効量の、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、Staphylococcus aureusを死滅させるのに有効なその改変体をさらに含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
ヒトにおいて、Staphylococcus属細菌、Streptococcus属細菌、Enterococcus属細菌、またはListeria属細菌のうちの1または複数により引き起こされるグラム陽性細菌感染を処置するための方法であって、細菌感染を有するヒトへと、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して、少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む単離ポリペプチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、これにより、前記ヒトにおける前記グラム陽性細菌の数を低減し、前記感染をコントロールする、方法。
(項目29)
前記組成物が、有効量の、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体をさらに含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記細菌が、Staphylococcus aureus、Listeria monocytogenes、Staphylococcus simulans、Streptococcus suis、Staphylococcus epidermidis、Streptococcus equi、Streptococcus agalactiae(GBS)、Streptococcus pyogenes(GAS)、Streptococcus sanguinis、Streptococcus gordonii、Streptococcus dysgalactiae、Streptococcus GES、Enterococcus faecalis、およびStreptococcus pneumoniaeから選択される、項目28に記載の方法。
(項目31)
病原性グラム陽性細菌に曝露されたか、またはこれへの曝露の危険性があるヒト被験体を処置するための方法であって、前記ヒト被験体へと、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効な量の単離リシンポリペプチドを含む組成物を投与するステップを含み、前記単離リシンポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して、少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む、方法。
(項目32)
前記被験体が、Staphylococcus aureus、B群Streptococcus属細菌(GBS)、Streptococcus pyogenes(GAS)、Listeria属、Enterococcus faecalis、またはStreptococcus pneumoniaeに曝露されたか、またはその危険性がある、項目31に記載の方法。
(項目33)
ヒトにおいて、Staphylococcus属細菌、Streptococcus属細菌、Enterococcus属細菌、またはListeria属細菌のうちの1または複数により引き起こされるグラム陽性細菌による感染または汚染を軽減するかまたはコントロールするための方法であって、前記ヒトの外表面または皮膚を含めた前記ヒトを、配列番号1のアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む単離ポリペプチドを含む有効量の組成物と接触させるステップを含み、これにより、前記グラム陽性細菌の数を低減し、前記感染または汚染をコントロールする、方法。
(項目34)
投与される前記組成物が、局所適用もしくは皮膚適用、またはヒトの皮膚もしくは外表面への投与に適する組成物である、項目9に記載の方法。
(項目35)
前記組成物が、担体をさらに含む、項目16、21、26、28、31、または33のいずれかに記載の方法。
(項目36)
前記組成物が、前記ポリペプチドの感染部位への送達に適するビヒクルをさらに含む、項目16、21、26、28、31、または33のいずれかに記載の方法。
(項目37)
前記組成物が、1または複数の抗生物質をさらに含む、項目16、21、26、28、31、または33のいずれかに記載の方法。
(項目38)
Staphylococcus属細菌、Streptococcus属細菌、Enterococcus属細菌、またはListeria属細菌のうちの1または複数のグラム陽性細菌による汚染または感染を処置またはコントロールするのに使用するための組成物であって、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む単離リシンポリペプチド、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、および/または配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む、組成物。
(項目39)
局所投与、経口投与、または非経口投与に適し、1種類または複数種類のグラム陽性細菌を死滅させるのに有効である、項目16に記載の組成物。
(項目40)
グラム陽性細菌を死滅させることが可能な単離リシンポリペプチドであって、前記リシンが、Staphylococcus属細菌、Streptococcus属細菌、Enterococcus属細菌、またはListeria属細菌のうちの1または複数の種の組合せを含めた、Staphylococcus属細菌、Streptococcus属細菌、Enterococcus属細菌、およびListeria属細菌の各々のうちの1または複数の株を死滅させることが可能である、単離リシンポリペプチド。
(項目41)
配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、および/または配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、グラム陽性細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む、項目40に記載のポリペプチド。
(項目42)
Bacillales目およびLactobacillales目の両方の細菌を死滅させることが可能である、項目40に記載のリシンポリペプチド。
以下の例示的な図面を参照しながら進められる以下の記載を概観することにより、当業者には、他の目的および利点が明らかとなろう。
「溶菌酵素」は、適切な条件下で相応な時間にわたり、1または複数の細菌を死滅させる任意の細菌の細胞壁溶解酵素を包含する。限定なしに述べると、溶菌酵素の例には、多様なアミダーゼである細胞壁溶解酵素が含まれる。
非極性のR基を伴うアミノ酸
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン
非荷電極性のR基を伴うアミノ酸
グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン
荷電極性のR基を伴うアミノ酸(pH6.0で負に荷電)
アスパラギン酸、グルタミン酸
塩基性アミノ酸(pH6.0で正に荷電)
リシン、アルギニン、ヒスチジン(pH6.0) 。
フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン 。
・正の電荷を維持しうるようなArgのLysへの置換であって、この逆も成り立つ置換;
・負の電荷を維持しうるようなAspのGluへの置換であって、この逆も成り立つ置換;
・遊離−OHを維持しうるようなThrのSerへの置換;および
・遊離NH2を維持しうるようなAsnのGlnへの置換である。
本明細書では、本発明のS.suisリシンポリペプチド(複数可)をコードすることが可能な核酸が提供され、本発明の態様を構成する。この文脈において代表的な核酸配列は、図3および4のうちのいずれかのポリペプチド、配列番号1、配列番号2、および配列番号3のポリペプチド、ならびにストリンジェントな条件下で図3または4のDNA配列(複数可)の相補的な配列とハイブリダイズする配列をコードするポリヌクレオチド配列である。また、得ることが可能な天然の改変体を含め、これらの配列およびこれらの図中に示されている核酸配列とハイブリダイズする核酸配列のさらなる改変体も、本開示による溶菌酵素を作製するための使用に想定される。ファージ関連溶菌酵素をコードする多種多様な単離核酸配列または単離cDNA配列、およびこのような遺伝子配列とハイブリダイズする部分的な配列は、本発明のリシン酵素(複数可)またはポリペプチド(複数可)を組換えにより作製するために有用である。
フェニルアラニン(PheまたはF) UUUまたはUUC
ロイシン(LeuまたはL) UUAまたはUUGまたはCUUまたはCUCまたはCUAまたはCUG
イソロイシン(IleまたはI) AUUまたはAUCまたはAUA
メチオニン(MetまたはM) AUG
バリン(ValまたはV) GUUまたはGUCまたはGUAまたはGUG
セリン(SerまたはS) UCUまたはUCCまたはUCAまたはUCGまたはAGUまたはAGC
プロリン(ProまたはP) CCUまたはCCCまたはCCAまたはCCG
トレオニン(ThrまたはT) ACUまたはACCまたはACAまたはACG
アラニン(AlaまたはA) GCUまたはGCGまたはGCAまたはGCG
チロシン(TyrまたはY) UAUまたはUAC
ヒスチジン(HisまたはH) CAUまたはCAC
グルタミン(GlnまたはQ) CAAまたはCAG
アスパラギン(AsnまたはN) AAUまたはAAC
リシン(LysまたはK) AAAまたはAAG
アスパラギン酸(AspまたはD) GAUまたはGAC
グルタミン酸(GluまたはE) GAAまたはGAG
システイン(CysまたはC) UGUまたはUGC
アルギニン(ArgまたはR) CGUまたはCGCまたはCGAまたはCGGまたはAGAまたはAGG
グリシン(GlyまたはG) GGUまたはGGCまたはGGAまたはGGG
トリプトファン(TrpまたはW) UGG
終止コドン UAA(オーカー)またはUAG(アンバー)またはUGA(オパール) 。
本発明によれば、本発明の溶菌酵素(複数可)/ポリペプチド(複数可)を含む治療用組成物または医薬組成物のほか、関連する使用法および製造法も提供される。治療用組成物または医薬組成物は、1または複数の溶菌ポリペプチドを含むことが可能であり、場合によって、天然溶菌酵素、切断型溶菌酵素、キメラ溶菌酵素、またはシャフリングされた溶菌酵素を、場合によって、担体、ビヒクル、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ホリンタンパク質(複数可)、1もしくは複数の抗生物質、または適切な賦形剤、担体、もしくはビヒクルなど、他の成分と組み合わせて包含しうる。本発明は、細菌感染または関連する状態を含めたグラム陽性細菌の死滅、緩和、コロニー除去、予防、または処置において用いられるPlySs2および/またはPlySs1(特に、ΔPlySs1)を含めた本発明のリシンによる治療用組成物または医薬組成物を提供する。本発明は、特に、皮膚などの外表面のまたはそれを介する汚染または感染を含めた、Streptococcus suisを含めたグラム陽性細菌による汚染および/または感染を処置、軽減、またはコントロールするのに用いられるPlySs2および/またはPlySs1(特に、ΔPlySs1)を含めた、本発明のリシンによる治療用組成物または医薬組成物を提供する。これにより、局所適用または皮膚適用および皮膚または他の外表面を含めた外部への一般的な投与のための組成物が想定および提供される。本明細書では、特に、Streptococcus pyogenesおよび抗生物質耐性Staphylococcus aureusを含めた、Streptococcus属、Staphylococcus属、Enterococcus属、またはListeria属による細菌感染または関連する状態を含めた、グラム陽性細菌の死滅、緩和、コロニー除去、予防、または処置において用いられる、その切断型または改変体を含めたPlySs2リシンまたはPlySs1リシンを含む組成物が提供される。
本発明のリシンポリペプチド(複数可)により呈示される殺菌能、および実際の著明に広範な殺菌により、本発明のポリペプチド(複数可)の抗菌有効性に基づく多様な方法が提供される。したがって、本発明は、グラム陽性細菌を死滅させるための方法、グラム陽性細菌の集団を低減するための方法、細菌感染を処置または緩和するための方法、病原性細菌に曝露されたヒト被験体を処置するための方法、およびこのような曝露への危険性があるヒト被験体を処置するための方法を含めた抗菌法を想定する。本明細書では、感受性細菌に、本発明のファージ酵素(複数可)が元来それに由来する細菌であるStreptococcus suisのほか、他の多様な連鎖球菌の菌株、ブドウ球菌の菌株、腸球菌の菌株、およびListeria属の菌株が含まれることが裏付けられる。また、連鎖球菌の感染、ブドウ球菌の感染、腸球菌の感染、またはListeria属の感染に対する予防的処置法、連鎖球菌の感染、ブドウ球菌の感染、腸球菌の感染、またはListeria属の感染に対する処置法、連鎖球菌の集団もしくは保菌、ブドウ球菌の集団もしくは保菌、腸球菌の集団もしくは保菌、またはListeria属の集団もしくは保菌を低減する方法、下気道感染を処置する方法、耳感染を処置する方法、中耳炎(ottis media)を処置する方法、心内膜炎を処置する方法、および他の局所性感染もしくは局所性状態または全身性感染もしくは全身性状態を処置または防止する方法を含め、多様な状態を処置する方法も提供される。
S.suisに由来するファージリシンのクローニングおよび特徴付け
Streptococcus suisとは、世界中でブタに感染するグラム陽性病原体である。ブタからヒトへの人畜共通の伝染についての報告が増大している(Sriskandan S.ら(2006年)、PLoS Medicine、3巻(5号):585〜567頁)。S.suisは、今後数年間においてヒト集団内で恒常的な存在となる可能性がある。ヒトおよびブタは、ペニシリンまたはゲンタマイシンで処置されてきたが、これらの抗生物質に対して耐性であるS.suis分離株が存在する(Cantin, M.ら(1992年)、J Vet Diagnostic Investig、4巻:170〜174頁)。
S.suisプロファージゲノムDNAを用いる機能的なゲノムスクリーンを介してPlySs1を単離およびクローニングし、S.suisプロファージゲノム配列を配列解析することにより、PlySs2を同定し、次いで、単離およびクローニングした。PlySs1リシンは、S.suisの血清型7株である7711のゲノムの機能的ショットガンスクリーニングを介してクローニングした。マイクログラム量のゲノムDNA(gDNA)を、短時間にわたりTsp509I(NEB)による制限消化にかけた。アガロースゲル電気泳動を介して1.5〜4kbの長さの断片を単離し、EcoRIで直鎖化されたpBAD24プラスミドへとライゲーションした。このプラスミドは、アンピシリン耐性を付与し、アラビノースによる組換え挿入の誘導を可能とする。リシンをコードするクローンを同定するために、ライブラリーを、隣接してコードされるホリンタンパク質の毒性に依拠する新規のスクリーニング法(Schmitz J.E.ら(2010年)、Adv Environ Microbiol、76巻(21号):7181〜7187頁)にかけた。略述すると、E. coliのTOP10形質転換体を、アンピシリンおよびヒツジの血液を補充したLB寒天上へと播種した。肉眼で見えるコロニーまで増殖させた後、プレートを、アラビノースのミストへと曝露して、組換え転写を誘導した。毒性クローンは、周囲の溶血帯域の発生により明らかとなった。これらのコロニーを同定し、再増殖させ、それらを熱殺菌された細菌と重ね合せる二次スクリーンにかけた(溶菌酵素の産生へと方向付けられたアッセイにかけた)。PlySs1リシンをもたらしたS.suis株(7711)については、約3,500個のクローンを元の溶血スクリーンにかけ、これらのうちの100個のクローンを二次スクリーンのために選択し、これらのうちの2個のクローンに溶菌酵素をコードさせた。理論的な翻訳タンパク質については、Pfam解析(pfam.sanger.ac.uk)により、推定酵素および推定結合ドメインの割当てを行った。この情報に基づき、C末端のグルコサミニダーゼドメインの上流に挿入される終止コドンを伴って構築される切断型(以下ではPlySs1と称する)を合成するためのプライマーをデザインした。全長PlySs1リシンの核酸配列およびアミノ酸配列、ならびに切断型酵素のアミノ酸配列を、図3に提示する。
pBAD24_PlySs2プラスミドを含有するE. coliを、10LのLB AMP100中、37℃で増殖させ、約0.8のOD600で、一晩の発現にわたり0.2%アラビノースにより誘導した。培養物を、10,722rcfで20分間にわたりスピニングした。ペレットを、15mMのNa3PO4、pH7.4 100mL中に再懸濁させ、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠と混合した。この混合物をホモジナイズし、ホモジネートを、1,723rcfで20分間にわたり遠心分離した。上清を、30,000rpmで1時間にわたり超遠心分離した。十分な15mMのNa3PO4、pH8.0を、上清へと添加し、pHを7.4とした。
最適なpH、最適な塩分、温度安定性、およびEDTAの効果を含めた生化学的条件を決定するため、S.suisリシンをさらに特徴付けし、試験にかけた。活性は、32μg/mlでPlySs2を添加した後における、S.suis 7997の濁度(OD600)の低減の程度により決定した。略述すると、5mLのブレインハートインフュージョン(BHI)によるS.suis 7997の一晩にわたる培養物を、45mLのBHIへと接種し、37℃で2時間にわたり増殖させた。50mLの培養物を、1,789rcfで10分間にわたりスピニングした。50mLのS.suis 7997培養物を遠心分離した。ペレットを、pH試験のためには、50mLの2回蒸留H2O(ddH2O)で洗浄するか、または他の試験のためには、15mMのNa3PO4、pH8.0 25mLで洗浄し、再度遠心分離した。次いで、ペレットを、十分なdd H2Oまたは15mMのNa3PO4、pH8.0中に再懸濁させ、各試験条件について、最終OD600を約1.0とした。全ての対照では、PlySs2をPBで置きかえた。各試料の分光光度分析の読取りは、OD600で、1時間にわたり1分間ごとに行った。最適なpH、最適な塩分、温度安定性、およびEDTAの効果についての全体的な結果を図7A〜7Dに示す。まず、pH範囲が隣接する2つの緩衝液セット:クエン酸/リン酸緩衝液:4.6〜8.0;ビス−トリス−プロパン(BTP)(bis−tri−propane (BTP))緩衝液:7.0〜9.7を用いて、酵素のpH依存性に取り組んだ。また、NaCl、EDTA、およびDTTも、PlySs2活性についての条件を調べるために変化させた。最適なpHを決定するため、多様なpHレベルのリン酸/クエン酸緩衝液中のS.suis 7997株に対するPlySs2活性を調べた(図7A)。PlySs2は、pH8.0において最も強力な活性を有した。最高のpH値では、広域溶菌スペクトルが観察された。同様に、今度は、高pHレベルまでの評価を可能とするビス−トリスプロパン(BTP)緩衝液を用いて、S suis 7997株に最適なpHも決定した(図8)。PlySs2は、9.7のpHまで急性の活性を有することが示された。BTP中では、最高のpHである9.7で溶菌が最大となったが、これは、生細胞に適する緩衝液ではない。溶菌はまた、pH7.0〜8.0のBTP中でも生じたが、同等のpH値では、クエン酸/リン酸(被験培養物を増殖させるためにより生理学的な緩衝液)におけるOD低下の大きさがはるかに顕著となった。pH6.0までは活性が認められ、これは、血液のpHが約7.4であるために、有意である。最適な塩濃度を決定するため、195μlの細胞中で、5μlのリシンを、50μlの多様なNaCl濃度へと添加した(図7B)。PlySs2は、0mMのNaCl中で最大の活性を有した。細胞は、より低張性の溶液中で、溶菌に対してより感受性である。塩は、PlySs2により誘導される溶菌を増強しなかった。酵素濃度を一定とすると、溶菌は、0〜1000mMのNaCl中で減少した。したがって、細胞はより低張性の溶液中で溶菌に対して感受性であるために、0mMのNaClが最適である。
プロファージ溶菌酵素を、Netherlands1に由来する血清型7分離株であるS.suis 7711株の機能的ゲノムスクリーンからクローニングした。完全なPlySs1リシン遺伝子は、452残基のタンパク質をコードする:Pfam解析は、N末端における5型アラニン−アミダーゼドメイン(PF05832)に続き、中央領域における二重CPL−7細胞壁結合ドメイン(PF08230)、およびC末端における二次グルコサミニダーゼドメイン(PF01832)を予測する。構築的に述べると、クローニングされたリシンのドメイン配置は、高度に非典型的である。グラム陽性リシンは、N末端の酵素ドメインとC末端の結合ドメインとからなることが典型的である。場合によって、リシンは、N末端の2つの溶菌性ドメインを伴って見られるが、第2の酵素ドメインが、結合ドメインの後で機能的にコードされることは稀である。一例は、S.agalactiaeのLambdaSa2リシンである(Pritchard DGら(2007年)、Appl Environ Microbiol、73巻(22号):7150〜7154頁)。LambdaSa2について研究する中で、DonovanおよびFoster−Freyは、驚くべきことに、C末端のグルコサミニダーゼドメインを除去した後で、酵素活性が増大することを観察した(Donovan DMおよびFoster−Frey J(2008年)、FEMS Microbiol Lett、287巻(1号):22〜33頁)。これを動機として、本発明者らは、N末端の酵素および中央の結合ドメインだけを伴う、クローニングされたリシンの切断型構築物を創出した。この切断型構築物をその後の機能的解析のために発現させ、精製した;本明細書で記載される活性および特徴付けの研究は、本明細書では切断型PlySs1またはΔPlySs1と称する、切断型PlySS1に基づく。上記で言及した通り、全長PlySs1リシンおよび切断型PlySs1リシンの構造およびアミノ酸配列を、図3に示す。
リシン比活性についてのIn vitro試験
PlySs2活性
異なる細胞型に対するPlySs2リシン活性を決定するため、1.6μg/μL(8μg)のPlySs2 5μLを、マイクロタイターウェル内の245μLの細胞(15mMのNa3PO4、pH8.0中に懸濁させた)へと添加した。対照としての対応するウェルには、5μLのdd H2Oを、245μLの細胞へと添加した。1分間ごと1時間にわたり、分光光度計により各ウェルについて読取り(OD600)を行った。OD密度とは、マイクロタイターウェル内の細菌細胞増殖の量を示す。
切断型PlySs1(ΔPlySs1)リシン活性を、異なる細胞型に対して決定した。上記の実験を踏まえ、ΔPlySs1による全てのさらなるin vitro実験のために、以下の最適な緩衝条件:20mMのリン酸緩衝液、pH=7.8、2mMのEDTAを使用した。6.5〜130μg/mlの範囲の濃度のリシンを、この緩衝液中のS.suisの生細胞へと導入した。3つの株:PlySs1をコードする血清型7株である7711株;基準の血清型2株であるS735株;および毒性の高い血清型9株である7997株を、特に、関与性であると考えた。これらの株の各々について、多様なPlySs1用量における時間依存的なOD600応答を図19に示す。細菌の生存率については、最高のPlySs1濃度(130μg/ml)だけが、1時間の処理後において、7711、S735、および7997について、CFUの>90%の減少をもたらした(表2)。そのリシンはまた、培養液中の活発な分裂細胞(7711株)に対しても調べた(図20)。ΔPlySs1リシンは、細菌の増殖を用量依存的な様式で遅延させたが、これらの効果は一般に軽微であり、S.suisの増殖を完全に阻害することはできなかった。
CFU死滅アッセイ
15mMのPB、pH8.0中32ug/mLのPlySs2へと60分間にわたり曝露したときの、S.suisのS735および7997の特異的死滅、ならびにこれらのコロニー形成単位(CFU)の低下を決定した(図22)。
耐性の評価
感受性細菌内のS.suisリシンに対する耐性の発生について調べるために、ブドウ球菌であるS. aureusのMW2株および8325株、ならびにStreptococcus pyogenesの5005株の各々を、濃度を段階的に増大させるPlySs2へと曝露した。いずれのS. aureus株も、研究期間中において耐性を発生させなかった(図23)。ムピロシン耐性株を発生させるために確立されたプロトコール(Rouse, M.S.ら(2005年)、Antimicrob Agents Chemother、49巻(8号):3187〜3191頁;Pastagia Mら(2011年)、Antimicrob Agents Chemother、55巻(2号):738〜44頁)に従い、S. aureusのMW2株および8325株、ならびにS. pyogenesの5005株を、PlySs2の存在下で増殖させた。PlySs2の濃度は、各株に対するPlySs2の最低阻害濃度(MIC)の32分の1の濃度から、各株に対するPlySs2のMICの4倍の濃度まで、8日間にわたり毎日倍増させた。まず、MHB中、MICの32分の1の濃度のPlySs2の存在下、37℃で一晩にわたり、1ml当たり5×108CFUの細菌細胞を増殖させた。これらの細胞を、900rcfで10分間にわたり遠心分離し、2つのアリコートへと分割した。一方のアリコートは、元のPlySs2濃度の2倍の濃度の新鮮なMHB培地中へと、10倍に希釈し;他のアリコートの一部は、MICのPlySs2を含有するMHAプレートの表面に広げ、耐性クローンについてスクリーニングした。各株個別の培養物を、陽性対照と同じ様式のムピリシン存在下で増殖させた。
口腔内微生物叢研究
ラットでの口腔内微生物叢研究を用いて、S.suisリシンの天然の微生物叢に対する効果を評価した。血液寒天プレートに、2匹のラットの口腔に由来するスワブで画線した。2サイクルの継代培養を介して培養物を各プレートから単離し、BHIブロス中で一晩にわたり増殖させた。翌日、1mLの各培養物を乾燥させたBHI寒天プレートへと播種し、結果として、寒天上にこれらの培養物のローンがもたらされた。それらを乾燥させた後で、10μLのPlySs2を、対照としての中央の10μLのdd H2O液滴の両側に堆積させた。6つの培養物のうち、PlySs2の液滴周囲に透明帯が現れたのは、1つの培養物だけであった(データは示さない)。この培養物を送付し、S. aureusと確認した。Harlan製のラット3匹、Charles River製の4匹、およびCharles River製の別個のラット2匹の各々の口腔をスワブで擦過した。各ラットに由来するスワブで画線した各マンニトール塩プレート上では、黄色のコロニーが増殖したことから、それら全てが口腔内においてS. aureusを含有したことが示される(データは示さない)。
MRSAマウス敗血症モデル
S. aureusに対するPlySs2リシン活性を、MRSAマウス敗血症モデルによりさらに評価した。MRSAマウス敗血症モデルでは、感受性のマウス(FVB/NJマウス、15〜20gの重量範囲)に、PBS中に5%のブタ胃粘素中1mL当たり5×105個(約LD100)のMRSA細胞500μLを腹腔内(IP)注射した。3時間後、マウス全てが、それらの臓器(脾臓、肝臓、腎臓、および心臓/血液を含めた)中のMRSAにより菌血症となる。このモデルにおけるPlySs2活性を決定するため、MRSAを注射した3時間後に、2mg/mLのPlySs2 500μLをIP注射した。これにより、各試験のマウスの血流中に約1mg/mLのPlySs2が結果としてもたらされる。対照マウスには、500μLのPBSを注射した。生存は、10日間にわたり評価した。対照マウスは、18〜20時間以内に死亡する。この研究は有望な結果をもたらし、このことからPlySs2で処置したマウスの顕著な生存が示される(図25)。
創傷感染モデル
ラットにおけるMRSA創傷感染モデルにより、S.suisリシンについて調べた。このモデルでは、3センチメートルの切開を、ラットの背側に沿って創出する。その後、長さ1cmで、深さ1cmの切開を、脊柱僧帽筋(spinotrapezius muscle)へと施す。次いで、1mL当たり1×108CFUの(合計5×106CFU)のMRSA50μLを、創傷へと接種する。3〜5分間後、被験ラットを、10mg/mLのPlySs2 500μLで処置する。さらに3〜5分間後、創傷を吻合して閉止し、100μLのPlySs2を、10mg/mLで創傷の外側へと添加する。創傷をステープルで封止するときに、細菌またはリシンのいずれも創傷から逸出しないことを確保するように注意する。10日後、感染部位内におけるMRSAのCFUを検討する。試験の最初の2ラウンドにおいて、PlySs2は、背創傷におけるMRSAに対して有害効果を及ぼし、PlySs2により処置されたラットでは、MRSAのCFUが対照ラットと比較して3〜4log減少することが示された。
ラットの創傷において感染を引き起こすのに必要なMRSAの感染用量を決定することにより、動物実験を開始した。最大109CFUの用量であっても、感染は生じないことが見出された。しかし、異物(滅菌のガラスビーズ)を添加したところ、<108CFUで感染が生じた。具体的に述べると、切開をラットの背部(5〜6cmの長さ)に施し、2〜3mmの切開を深部組織に施した。これに100mgの滅菌砂および50μlのMRSAを添加した。創傷を吻合して閉止し、動物を10日間にわたり追跡し、創傷を開き、肉眼で見える変化について検討し、細菌学的検討のために組織試料を採取した。
滅菌砂だけを施された対照動物は、正常な治癒を示し、異常な特徴および細菌汚染を伴わなかった。MRSAを施された動物は、明確な膿瘍形成、壊死性組織、および膿を示した。開いた創傷から採取された試料(秤量されてホモジナイズされた組織)から、組織1グラム当たり約107CFUのMRSAがもたらされた。このモデルは、再現性が高く、少なくとも10匹の動物において同じ結果をもたらした。
上記のモデルを用いて、PlySs2リシンで処置し、処置の効果を決定した。この場合には、MRSAおよび砂を施された動物のうちの半数を、MRSA投与の10分間後に、50ulのリン酸緩衝液(PB)中に10mgのPlySs2で処置し、対照動物には、代わりにPBを施した。動物を10日間にわたり追跡した。この時点において、動物を、肉眼で見える変化および微生物学について解析した。対照動物における創傷は、膿(puss)、壊死、および治癒不良を呈示する。これは、PlySS2の単回投与で処置された動物に対して鋭く対照的である。これらの創傷は、膿または壊死を呈示せず、治癒の良好を呈示した。
表5に見られる通り、緩衝液単独で処置されたラットの創傷が、組織1グラム当たり平均4.27×106CFUのMRSAを呈示したのに対し、PlySs2で処置された動物は、組織1グラム当たり平均1.41×102CFUを有し、>4logのMRSAの低減であった。PlySs2で処置された創傷の大半は、本発明者らの検出可能限界未満であったので、この数は、4logより小さい。
in vivoにおける鼻腔内MRSAコロニーの除去
ヒト前鼻孔におけるMSSAおよびMRSAの両方の保菌は、大きなS. aureus感染の貯蔵庫である。研究は、人口のうちの約80%が、S. aureusにより鼻腔内コロニー形成している可能性があり、このコロニー形成は、他のより重篤なS. aureus感染を発生させる危険性因子の増大でありうることを示している(Kluytmans, J.、A. van Belkum(1997年)、Clin Microbiol Rev、10巻(3号):505〜520頁)。実際、米国の病院では、救命救急ケア環境への入院時における鼻腔内コロニー形成の評価が制度化されつつある。したがって、コミュニティーまたは病院環境における鼻腔内保菌を消失させれば、おそらく、感染の危険性を低減し、薬物耐性S. aureusの拡大を緩徐化しうるであろう。S.suisリシンが、鼻腔内粘膜のMRSAコロニー形成を低減する能力を研究するために、C57BL/6Jマウスに、約2×107個のMRSAの自発性ストレプトマイシン耐性株(191−SMR)を鼻腔内接種する。感染の24時間後、マウスに1時間ごと3回にわたり、リン酸緩衝生理食塩水(対照)またはPlySsリシン(1mgずつ)を鼻道へと投与する。最終回の処置の1時間後に、マウスを屠殺し、細菌コロニーを、Spectra MRSA寒天(MRSAの鼻腔内コロニー形成を診断的に検出するために開発された選択性の発色性培地)およびColumbia血液寒天上で数え上げる。3回の独立した実験を実施して、各処置群につき、少なくとも10匹ずつのマウスを評価する。S.suisリシンにより処置したときの鼻腔内粘膜における平均CFUの著明な低減を決定する。
広域の溶菌活性を伴うバクテリオファージリシンPlySs2は、メチシリン耐性Staphyloccocus aureusおよびStreptococcus pyogenesによる混合感染に対して防御する
メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)およびStreptococcus pyogenes(A群連鎖球菌:GrAS)は、複数の感染性ヒト疾患を引き起こす。これらの細菌の病原体は、主要な抗生物質に対する耐性が確立された多くのグラム陽性病原体のうちにある。これらの感染性因子に対抗するには、代替的な療法が必要とされている。本発明者らは、MRSA、バンコマイシン中間感受性S. aureus、Streptococcus suis、Listeria属、Staphylococcus simulans、Staphylococcus epidermidis、Streptococcus equi、Streptococcus agalactiae、S. pyogenes、Streptococcus sanguinis、G群連鎖球菌、E群連鎖球菌、およびS. pneumoniaeに対する活性を伴う新規のバクテリオファージ(ファージ)リシンを開発した。このS.suisに由来するファージリシンを、PlySs2と称した。PlySs2がいかなるグラム陰性細菌(例えば、Escherichia属、Bacillus属、またはPseudomonas属)にも活性を提示しなかったことは、元の外因性リシンと一致する。PlySs2は、N末端のシステインヒスチジンアミノペプチダーゼ(CHAP)ドメインと、C末端のSH3b結合ドメインとを有する。PlySs2は、50℃で30分間にわたり、37℃で24時間にわたり、4℃で15日間にわたり安定であり、−80℃で>8カ月間にわたり安定である。PlySs2は、10回にわたる凍結−融解後において、完全な活性を維持する。128μg/mlで、PlySs2は、MRSAおよびS. pyogenesのコロニー形成単位(CFU)を、それぞれ、5logおよび3log低減することが可能であった。PlySs2の最小阻害濃度(MIC)は、MRSAについて16μg/mlであった。PlySs2の2mg単回投与は、MRSAおよびS. pyogenesによる混合感染のマウス敗血症モデル内の24匹中22匹のマウスを防御した。PlySs2への曝露を系列的に増大させた後、MRSAまたはS. pyogenesのいずれも、MRSAがムピロシンに対して確立した耐性をPlySs2に対しては確立しなかった。リシンが、このように有効で広域の溶菌活性;安定性;およびヒトの主要な細菌病原体に対する有効性を示したことはなかった。PlySs2は、耐性の発生を伴わない、MRSA、S. pyogenes、および他の多くの病原体に対する有望な治療剤である。
菌株:全ての株を−80℃で保管した(表6)。Staphylococcus属種、Streptococcus属種、Listeria属種、Enterococcus属種、Pseudomonas属種、Bacillus属種の株を、ブレインハートインフュージョン(BHI)培地中で培養した。Escherichia coliは、ルリアベルターニ(Bertain)(LB)培地中で増殖させた。別段に言明しない限り、全ての培地は、Becton,Dickinson,and Company(Sparks、MD)から入手した。細菌は、37℃で維持した。一晩培養物は、37℃、必要な場合は、200rpmで振とうして増殖させた。
PlySs2の広域の溶菌活性
S. aureusの被験株は全て、PlySs2による溶菌に対して高度に感受性であった(図25)。これには、メチシリン、バンコマイシン、ダプトマイシン、ムピロシン、およびリソスタフィンに対して耐性の株が含まれる。バンコマイシン中間感受性S. aureus(VISA)およびNewman株に対するPlySs2活性は、他の株に対する場合ほど激しくはなかったが、それにもかかわらず、頑健であった。Staphylococcus aureusに加えて、他のStaphylococcus属種(Staphylococcus epidermidisおよびStaphylococcus simulans)の感受性も良好であった。PlySs2は、その天然のS.suisに対しては従来の活性を呈示した。Listeria属の2つの株は、PlySs2による著明な溶菌を呈示したが、他のListeria属株は、PlySs2による処置に対して不応性であった。PlySs2のS. equi zoo、S. equi、II型(莢膜型)S.agalactiae、およびS.agalactiae 090Rに対する活性は、低度であった。PlySs2が、S. pyogenesの全ての株に対してもまた活性を有したことは注目に値する。これには、血清型M1、M3、M4、M6、M18、M49、およびMタンパク質を伴わない改変体が含まれる。S. pyogenesの無莢膜型株、莢膜型株、およびムコイド株は全て、PlySs2に対して同等な感受性を提示した。
PlySs2は、L. monocytogenes、S.agalactiae、S. aureus、およびS. pyogenesの数を低減する著明な活性を提示した(図26)。PlySs2は、S.agalactiaeおよびL. monocytogenesの被験株全てを、S. pyogenes 5005の場合を超えて低減した。陰性対照であるE. coliの数は、PlySs2による処置後において低減されなかった。
PlySs2のMICは、L. monocytogenesおよびS. aureusに対して比較的低値であった(図27)。S. pyogenesおよびS.agalactiaeは、類似するPlySs2のMICを記録した。陰性対照であるE. coliに対するMICは、計算するにはあまりに高値であった。
PlySs2の広域の溶菌活性が、in vivoにおいて、単独の、または混合感染としてのグラム陽性病原体による感染からの防御をもたらしうるのかどうかを決定するため、FVB/NJマウスに、約5×105CFUのMRSA MW2株、約1×107個のS. pyogenes MGAS5005株、および/または両方の細菌を同時に、上記の濃度で腹腔内注射した。3時間後に、マウスを、5つの処置群へと分け、20mMのリン酸緩衝液、1mgの対照ブドウ球菌のリシンであるClyS、1mgの対照連鎖球菌のリシンであるPlyC、1mgのClyS+1mgのPlyC、またはPlySs2(MRSA感染には1mg、または連鎖球菌感染および混合感染のそれぞれには2mgずつ)をIP注射した。次いで、マウスを、生存について10日間にわたりモニタリングした。4回の独立した実験に由来する結果を組み合わせ、マウスの生存データを、カプランマイヤー生存曲線によりプロットした(図28)。
全てがPlySs2について類似のMIC値(約32μg/ml)を顕示する複数のMRSA株(245、223、926および932株)を、PlySs2と抗生物質であるバンコマイシン(1μg/ml)との間の直接的な比較により、対数による死滅について調べた。約5×105個の細菌の培養物を、PlySs2単独、バンコマイシン単独と組み合わせて、または添加剤と組み合わせずに、37℃、225rpmで最長6時間にわたり振とうしながら、50mlの円錐管内のMHB培地中で増殖させる。多様な時点(15分間後、30分間後、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、および6時間後)において、アリコート試料(約300μl)を取り出す。溶菌酵素または抗生物質を、木炭溶液を全てのアリコート試料へと添加することにより不活化する。試料を希釈し、寒天プレート上に播種して、細菌の生細胞カウントを決定する。対数によるCFUの低減を、図29に示す。PlySs2は、試験にかけられて図示される全てのMRSA株に対して、標準治療抗生物質であるバンコマイシンと比べて増強された活性により、急速かつ有効な死滅をもたらす。
本明細書では、新規の天然S.suisリシンである、PlySs2が、in vivoにおいて、S. pyogenesおよびS. aureusを含めた複数のグラム陽性病原体に対して広域の溶菌活性を提示することが裏付けられる。このリシンは、このような無差別な活性を提示する最初のリシンであり、既に特徴付けられたリシンは全て、狭いスペクトルの種に対して活性を提示する[48、50、61〜64]。ClySは、敗血性MRSA感染を除去することが示されている[50]が、現在のところ、リシンが複数の敗血性感染を除去することは示されておらず、いかなる種類の混合感染を除去するリシンも見られていない。PlySs2がブドウ球菌および連鎖球菌による混合感染を除去する能力は、その広域の溶菌活性に由来する。in vitroにおけるPlySs2活性は、S. pyogenesに対するよりMRSAに対して頑健であるが、本明細書で提供されるin vivoデータは、両方の細菌に対する有効な治療剤としてのその有効性を裏付ける。これは、基質への到達可能性に影響を及ぼすS. aureusの細胞壁の構造または組成の、S. pyogenesの細胞壁の構造または組成と比較した差違に起因しうる。PlySs2が活性を有するグラム陽性病原体の全ては、従来の抗生物質に対する耐性を発生させている。S. pyogenesまたはMRSAのいずれも、PlySs2に対する耐性を確立することが可能ではなかった。
Claims (22)
- Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるための医薬組成物であって、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む単離リシンポリペプチドを含む、医薬組成物。
- 有効量の、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効なその改変体をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるための医薬組成物であって、少なくとも2つの単離リシンポリペプチドを含み、第1の前記単離ポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含み、第2の前記単離ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む、医薬組成物。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有する切断型リシンを含む、Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるための医薬組成物であって、前記切断型リシンが、エンドペプチダーゼドメインおよびグルコサミニダーゼドメインからなる群から選択される唯一の触媒ドメインを含み、そして、前記切断型リシンが、Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効である、医薬組成物。
- 前記切断型リシンが、配列番号1の前記グルコサミニダーゼドメインを包含しない、請求項4に記載の組成物。
- 前記切断型リシンが、配列番号2のアミノ酸配列、または配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効なその改変体を有する、請求項4に記載の組成物。
- Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるための組成物であって、前記Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効な量の単離リシンポリペプチドを含み、前記単離リシンポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む、組成物。
- 前記組成物が、有効量の、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、前記Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効なその改変体をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記細菌が、抗生物質耐性細菌である、請求項7に記載の組成物。
- 前記リシンポリペプチドが、Staphylococcus属、Streptococcus属、Enterococcus属、およびListeria属の菌株を死滅させるのに有効である、請求項7に記載の組成物。
- 前記細菌が、メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)、バンコマイシン中間感受性Staphylococcus aureus(VISA)、またはバンコマイシン耐性Staphylococcus aureus(VRSA)である、請求項7に記載の組成物。
- Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌の集団を低減するための組成物であって、前記Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌のうちの少なくとも一部を死滅させるのに有効な量の単離ポリペプチドを含み、前記単離ポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効なその改変体を含む、組成物。
- 前記組成物が、有効量の、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、Staphylococcus属細菌およびStreptococcus属細菌を死滅させるのに有効なその改変体をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記細菌が、抗生物質耐性細菌である、請求項12に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、Staphylococcus属、Streptococcus属、Enterococcus属、およびListeria属の菌株を死滅させるのに有効である、請求項12に記載の組成物。
- 前記細菌が、メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)、バンコマイシン中間感受性Staphylococcus aureus(VISA)、またはバンコマイシン耐性Staphylococcus aureus(VRSA)である、請求項12に記載の組成物。
- ヒトにおける抗生物質耐性Staphylococcus aureus感染を処置するための組成物であって、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、Staphylococcus aureusを死滅させるのに有効なその改変体を含む有効量の単離ポリペプチドを含み、これにより、前記ヒトにおけるStaphylococcus aureusの数を低減し、前記感染をコントロールする、組成物。
- 前記組成物が、有効量の、配列番号1のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含む単離リシンポリペプチド、または配列番号1もしくは配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも80%の同一性を有し、Staphylococcus aureusを死滅させるのに有効なその改変体をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が、局所適用もしくは皮膚適用、またはヒトの皮膚もしくは外表面への投与に適している、請求項7、12、または17のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、担体をさらに含む、請求項7、12、または17のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ポリペプチドの感染部位への送達に適するビヒクルをさらに含む、請求項7、12、または17のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、1または複数の抗生物質をさらに含む、請求項7、12、または17のいずれかに記載の組成物。
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