KR102073094B1 - 신규한 스트렙토코커스 수이스 박테리오파지 Str-SUP-3 및 이의 스트렙토코커스 수이스 균 증식 억제 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 스트렙토코커스 수이스 균을 사멸시킬 수 있는 능력을 갖고 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 시포비리대 박테리오파지 Str-SUP-3(수탁번호 KCTC 13516BP), 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 스트렙토코커스 수이스 균에 감염하여 스트렙토코커스 수이스 균을 사멸시킬 수 있는 자연으로부터 분리한 박테리오파지 및 이를 유효성분으로 포함한 조성물을 이용한 스트렙토코커스 수이스 균에 의해서 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 스트렙토코커스 수이스 균을 사멸시킬 수 있는 능력을 갖고 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 시포비리대 박테리오파지 Str-SUP-3(수탁번호 KCTC 13516BP), 및 상기 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
스트렙토코커스 수이스 균은 땅콩 모양(Peanut-shaped)의 그람 양성 세균이며, 스트렙토코커스 수이스 균 감염은 전 세계적으로 발생하는 중요한 인수공통전염병의 하나로 알려져 있다. 스트렙토코커스 수이스 균은 협막항원(Capsular, K)에 따라 29종의 혈청형으로 구분되며, 세계 각국의 스트렙토코커스 수이스 균의 혈청형 보고를 살펴보면 혈청형 1∼9까지가 전체의 약 75%를 차지할 정도로 많은 분포를 보이고 있고, 대부분의 나라에서는 혈청형 2가 질병에 이환된 돼지로부터 가장 많이 분리되고 있다고 알려져 있다.
한편, 스트렙토코커스 수이스 균에 감염된 돼지는 식욕부진, 우울, 발진, 발열, 마비 증상들을 주로 보이며, 특히 비육돈에서는 폐렴 등의 호흡기 감염으로 인해 양돈산업에 심각한 경제적 손실이 야기되기도 한다. 또한 스트렙토코커스 수이스 균은 돼지에 있어 뇌막염, 패혈증, 관절염, 심내막염 및 질염 등을 유발하는 주요 병원체로 알려져 있으며, 우리나라를 포함하여 북미, 유럽 등 전 세계적으로 발병이 보고된 바 있다. 따라서 스트렙토코커스 수이스 균 감염을 예방하고 나아가 감염 처치에까지 활용될 수 있는 방안의 개발이 절실한 실정이다.
스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환의 예방이나 치료 목적으로 다양한 항생제들이 사용되어 왔으나 최근 이들 항생제들에 대한 내성균의 발생이 증가함에 따라 항생제 외의 다른 방안의 확보가 시급한 실정이다.
최근 세균성 감염질환의 대처 방안으로 박테리오파지(Bacteriophage)의 활용이 크게 주목을 받고 있다. 특히 항생제 내성균에 대한 우수한 항균력 때문에 더욱 큰 관심을 받고 있다. 박테리오파지는 세균에 감염하는 아주 작은 미생물로서 보통 파지(Phage)라고 줄여서 부르기도 한다. 박테리오파지는 세균에 감염(Infection)한 후에 세균의 세포 내부에서 증식을 하고, 증식 후 자손 박테리오파지들이 세균 밖으로 나올 때 숙주인 세균의 세포벽을 파괴하는 방식으로 세균을 사멸시키는 능력을 갖고 있다. 박테리오파지의 세균 감염 방식은 매우 특이성이 높아서 특정 세균에 감염할 수 있는 박테리오파지의 종류는 일부로 한정된다. 즉, 특정 박테리오파지는 특정 범주의 세균에만 감염할 수 있고 이로 인하여 특정 박테리오파지는 특정 세균에 대해서만 항균효과를 제공할 수 있다. 이러한 박테리오파지의 세균 특이성으로 인하여 박테리오파지는 대상으로 하는 세균에 대해서만 항균효과를 제공하고 환경이나 동물 내의 상재균들에는 영향을 초래하지 않는다. 통상적으로 세균 처치에 널리 활용되던 기존의 항생제들은 여러 종류의 세균들에 대하여 동시에 영향을 끼쳤다. 이로 인하여 환경오염이나 동물의 정상 세균총 교란 등의 문제를 초래하였다. 이와는 달리 박테리오파지는 특정 세균에 대해서만 작동하므로 박테리오파지 사용에 의해서 체내 정상균총 교란 등이 발생하지 않는다. 따라서 박테리오파지 사용이 항생제 사용에 비교하여 매우 안전하다고 할 수 있고, 그 만큼 사용에 의한 부작용 초래 가능성이 상대적으로 크게 낮다.
박테리오파지는 1915년 영국의 세균학자 Twort가 포도상구균(Micrococcus) 집락이 어떤 것에 의해 투명하게 녹는 현상에 대한 연구를 수행하면서 발견되었다. 또한, 1917년에는 프랑스의 세균학자 d'Herelle이 이질환자 변의 여과액 중에 적리균(Shigella dysenteriae)을 녹이는 작용을 가진 것이 있다는 것을 발견하고 이에 대한 연구를 통해 독립적으로 박테리오파지를 발견하였으며, 세균을 잡아먹는다는 뜻에서 박테리오파지라고 명명하였다. 이후 이질균, 장티푸스균, 콜레라균 등 여러 병원성 세균에 대한 박테리오파지가 계속적으로 발견되었다.
세균을 사멸시킬 수 있는 특별한 능력으로 인하여 박테리오파지는 발견 이후부터 세균 감염에 대응하는 효과적 방안으로 기대를 모았으며 관련하여 많은 연구들이 있었다. 그러나 Fleming에 의해 페니실린이 발견된 이후, 항생제의 보급이 일반화되면서 박테리오파지에 대한 연구는 일부 동유럽 국가들 및 구소련에 한정되어서만 명맥이 유지되었다. 그런데 2000년 이후에 항생제 내성균의 발생 증가로 인하여 기존 항생제의 한계성이 나타나고, 기존 항생제의 대체 물질로의 개발 가능성이 부각되면서 다시 박테리오파지가 항-세균제로 주목을 받고 있다.
앞에서 설명했듯이 박테리오파지는 세균에 대한 특이성이 매우 높다. 이러한 박테리오파지의 세균에 대한 높은 특이성으로 인하여 박테리오파지는 동일 종(Species)에 속하는 세균들이라 할지라도 그 일부 주(Strain)에 대해서만 항균효과를 발휘하는 경우가 많다. 또한 대상 세균 주에 따라 발휘되는 박테리오파지의 항균력 세기 자체도 다를 수 있다. 이러한 이유로 특정 종류의 세균에 대하여 효과적 제어법을 확보하려면 다양한 종류의 유용 박테리오파지들의 확보가 필요하다. 스트렙토코커스 수이스 균에 대응하여 효과적인 박테리오파지 활용법을 개발하기 위해서도 당연히 스트렙토코커스 수이스 균에 대하여 항균효과를 제공할 수 있는 여러 종류의 다양한 박테리오파지들의 확보가 필요하고, 더 나아가 확보한 다양한 유용 박테리오파지들 중에서 항균력의 세기나 항균범위 측면에서 비교우위에 있는 박테리오파지의 선발 활용도 필요하다.
이에, 본 발명자들은 스트렙토코커스 수이스 균을 사멸시킬 수 있는 자연으로부터 분리된 박테리오파지를 이용하여 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 데에 활용될 수 있는 조성물을 개발하고, 또 이 조성물을 이용하여 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 방법을 개발하고자 노력한 끝에, 이에 적합한 박테리오파지를 자연으로부터 분리하고, 이 분리된 박테리오파지를 타 박테리오파지와 구별하여 특정 지을 수 있도록 유전체(Genome)의 서열 정보를 확보한 후에 상기 박테리오파지를 유효성분으로 한 조성물을 개발한 다음에 이 조성물이 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 목적으로 효과적으로 활용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 스트렙토코커스 수이스 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖고 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 시포비리대(Siphoviridae) 박테리오파지 Str-SUP-3(수탁번호 KCTC 13516BP)을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 스트렙토코커스 수이스 균에 감염하여 스트렙토코커스 수이스 균을 사멸시킬 수 있는 분리 박테리오파지 Str-SUP-3(수탁번호 KCTC 13516BP)을 유효성분으로 포함하는 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 목적으로 활용 가능한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 스트렙토코커스 수이스 균에 감염하여 스트렙토코커스 수이스 균을 사멸시킬 수 있는 분리 박테리오파지 Str-SUP-3(수탁번호 KCTC 13516BP)을 유효성분으로 포함하는 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 목적으로 활용 가능한 조성물을 이용한 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물들을 이용한 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 목적으로 사용되는 소독제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물들을 이용한 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료를 통한 사양 효과 제공 목적의 음수첨가제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물들을 이용한 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료를 통한 사양 효과 제공 목적의 사료첨가제를 제공하는 것이다.
본 발명은 스트렙토코커스 수이스 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖고 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 시포비리대 박테리오파지 Str-SUP-3(수탁번호 KCTC 13516BP), 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.
박테리오파지 Str-SUP-3은 본 발명자들에 의해 분리된 후에 2018년 4월 24일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터에 기탁되었다(수탁번호 KCTC 13516BP).
또한, 본 발명은 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 데에 활용될 수 있는 박테리오파지 Str-SUP-3을 유효성분으로 포함하는 소독제, 음수첨가제 및 사료첨가제를 제공한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 박테리오파지 Str-SUP-3은 스트렙토코커스 수이스 균을 효과적으로 사멸시키므로 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환의 예방(감염 방지)이나 치료(감염 처치)에 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명의 조성물은 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환에 대한 예방 및 치료 목적으로 활용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 “방지” 또는 “예방”이라는 용어는 (ⅰ) 스트렙토코커스 수이스 균의 감염 방지; 및 (ⅱ) 스트렙토코커스 수이스 균 감염에 의한 질병으로의 발전을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “처치” 또는 “치료”라는 용어는 (ⅰ) 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발된 질환의 억제; 및 (ⅱ) 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발된 질환의 병적상태를 경감시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 “분리”, “분리한” 또는 “분리된”은 자연 상태로부터 여러 실험 기법을 활용하여 박테리오파지를 분리하는 것과 타 박테리오파지와 구별하여 본 발명의 박테리오파지를 특정 지을 수 있는 특징을 확보하는 일을 지칭하며, 이에 더하여 생물공학기술로 본 발명의 박테리오파지를 산업적으로 활용할 수 있게끔 증식시키는 것도 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에는 박테리오파지 Str-SUP-3이 유효성분으로 포함된다. 이때 포함되는 박테리오파지 Str-SUP-3은 1× 101 pfu/ml 내지 1× 1030 pfu/ml 또는 1× 101 pfu/g 내지 1× 1030 pfu/g로 포함되며, 바람직하게는 1× 104 pfu/ml 내지 1× 1015 pfu/ml 또는 1× 104 pfu/g 내지 1× 1015 pfu/g로 포함된다.
본 발명의 조성물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 됨으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수도 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 활용 방식에 따라, 이에 국한되지 않지만 소독제, 음수첨가제 및 사료첨가제로 구현될 수 있다. 이러한 활용 목적에서의 효율성을 높이기 위하여 다른 세균종에 대하여 항균활성을 제공할 수 있는 박테리오파지들이 본 발명의 조성물에 추가될 수 있다. 또한, 스트렙토코커스 수이스 균에 대하여 항균활성을 갖는 다른 종류의 박테리오파지들도 추가될 수 있다. 스트렙토코커스 수이스 균에 대하여 항균활성을 갖는 박테리오파지라 하더라도 항균력의 세기나 항균범위 측면에서 서로 간에 차이가 있으므로 이들의 적절한 조합은 그 효과를 극대화 할 수 있다.
본 발명의 박테리오파지 Str-SUP-3을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 방법은 기존의 항생제 등에 기반을 둔 방식에 비하여 스트렙토코커스 수이스 균에 대한 특이성이 매우 높다는 장점을 제공할 수 있다. 이는 다른 유용한 상재균에는 영향을 주지 않으면서도 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 목적으로 사용할 수 있음을 의미하며, 이의 사용에 따른 부작용이 매우 적다는 것을 의미한다. 통상적으로 항생제 등을 사용하면 일반 상재균들도 피해를 함께 입게 되어 결과적으로 동물의 면역력 저하 등을 초래시켜 사용에 따른 다양한 부작용이 나타난다. 한편, 박테리오파지는 항균활성을 발휘할 수 있는 세균종이 같다 하더라도 항균효과 발휘에 있어 항균력의 세기나 항균범위[스트렙토코커스 수이스 균종에 속하는 여러 세균 주(Strain)의 측면에서 개별 세균 주에 대하여 박테리오파지의 항균활성이 발휘되는 범위. 통상적으로 박테리오파지는 같은 세균 종(Species)에 속하는 일부 세균 주(Strain)에 대하여 항균활성을 발휘할 수 있음. 즉, 같은 세균 종에 속한다 하더라도 개별 세균 주에 따라 박테리오파지에 대한 감수성에서 차이가 있을 수 있음] 측면에서 차이가 있으므로 본 발명은 스트렙토코커스 수이스 균에 대한 항균력을 갖는 타 박테리오파지에 비교하여 차별적 항균효과를 제공할 수 있다. 이는 산업현장 활용 시에 그 효과에 있어 큰 차이를 제공한다.
도 1은 박테리오파지 Str-SUP-3의 전자현미경 사진이다.
도 2는 박테리오파지 Str-SUP-3과 유전체 서열 상동성이 비교적 높은 스트렙토코커스 박테리오파지 phi5218의 유전체 서열을 비교하여 유전적 특성 차이를 보여주는 모식도이다.
도 3은 박테리오파지 Str-SUP-3의 스트렙토코커스 수이스 균에 대한 사멸능을 보여주는 실험 결과이다. 평판배지의 가운데 선을 기준으로 왼쪽은 박테리오파지 Str-SUP-3이 포함되지 않은 완충액(Buffer)만을 점적한 것이고, 오른쪽은 박테리오파지 Str-SUP-3이 포함된 액을 점적한 것이다. 오른쪽에서 관찰되는 투명한 부분은 시험대상 세균이 박테리오파지 Str-SUP-3의 작용에 의하여 용균되어 결과적으로 형성된 용균반이다.
도 2는 박테리오파지 Str-SUP-3과 유전체 서열 상동성이 비교적 높은 스트렙토코커스 박테리오파지 phi5218의 유전체 서열을 비교하여 유전적 특성 차이를 보여주는 모식도이다.
도 3은 박테리오파지 Str-SUP-3의 스트렙토코커스 수이스 균에 대한 사멸능을 보여주는 실험 결과이다. 평판배지의 가운데 선을 기준으로 왼쪽은 박테리오파지 Str-SUP-3이 포함되지 않은 완충액(Buffer)만을 점적한 것이고, 오른쪽은 박테리오파지 Str-SUP-3이 포함된 액을 점적한 것이다. 오른쪽에서 관찰되는 투명한 부분은 시험대상 세균이 박테리오파지 Str-SUP-3의 작용에 의하여 용균되어 결과적으로 형성된 용균반이다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
스트렙토코커스
수이스
균을 사멸시킬 수 있는 박테리오파지의 분리
스트렙토코커스 수이스 균을 사멸시킬 수 있는 박테리오파지의 분리에는 자연 환경으로부터 확보된 시료들을 이용하였다. 한편, 박테리오파지 분리에 사용된 스트렙토코커스 수이스 균은 생물자원센터로부터 분양받아 사용하였다(분양번호 KCTC 3557).
박테리오파지 분리 과정을 상세히 설명하면, 스트렙토코커스 수이스 균을 1/1,000 비율로 접종한 THB(Todd Hewitt Broth) 배지(하트 인퓨전, 3.1 g/L; 펩톤, 20 g/L; 덱스트로오스, 2 g/L; 염화나트륨, 2 g/L; 디소듐포스페이트, 0.4 g/L; 탄산나트륨, 2.5 g/L)에 수집된 시료를 함께 첨가한 다음 37℃에서 3-4시간동안 진탕배양 하였다. 배양 후, 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 회수하였다. 회수된 상등액에 스트렙토코커스 수이스 균을 1/1,000 비율로 접종한 다음 37℃에서 3-4시간 동안 또 다시 진탕배양 하였다. 박테리오파지가 시료에 포함되어 있었을 경우에는 박테리오파지의 수(Titer)가 충분히 증가될 수 있도록 이러한 과정을 총 5회 반복 실시하였다. 5회 반복 실시 후에 배양액을 8,000 rpm에서 20분간 원심분리 하였다. 원심분리 후, 회수된 상등액에 대하여 0.45 μm의 필터를 이용하여 여과를 실시해 주었다. 이렇게 하여 얻어진 여과액을 사용한 통상의 점적 실험(Spot assay)을 통하여 스트렙토코커스 수이스 균을 사멸시킬 수 있는 박테리오파지가 있는지를 조사하였다.
상기 점적 실험은 다음과 같이 실시되었다. THB 배지에 스트렙토코커스 수이스 균을 1/1,000 비율로 접종한 다음 37℃에서 한밤동안 진탕배양 하였다. 이렇게 하여 준비된 스트렙토코커스 수이스 균의 배양액 3 ml(OD600이 1.5)을 THA(Todd Hewitt Agar) 평판배지(하트 인퓨전, 3.1 g/L; 펩톤, 20 g/L; 덱스트로오스, 2 g/L; 염화나트륨, 2 g/L; 디소듐포스페이트, 0.4 g/L; 탄산나트륨, 2.5 g/L; 아가, 15 g/L)에 도말(Spreading)하였다. 도말한 평판배지를 클린벤치(Clean bench)에서 약 30분 정도 방치하여 도말액이 건조되게 하였다. 건조 후 앞에서 준비한 여과액 10 μl를 스트렙토코커스 수이스 균이 도말된 평판배지 위에 점적하였다. 이를 30분 정도 방치하여 건조시켰다. 건조 후 점적한 평판배지를 37℃에서 하루 동안 정치 배양한 다음 여과액이 떨어진 위치에 투명환(Clear zone)이 생성되는가를 조사하였다. 투명환이 생성되는 여과액의 경우가 스트렙토코커스 수이스 균을 사멸 시킬 수 있는 박테리오파지가 포함되어 있다고 판단할 수 있다. 이러한 조사를 통하여 스트렙토코커스 수이스 균에 대한 사멸능을 가진 박테리오파지를 포함한 여과액을 확보할 수 있었다.
스트렙토코커스 수이스 균에 대한 사멸능을 가진 박테리오파지의 존재가 확인된 여과액을 이용하여 순수 박테리오파지의 분리를 실시하였다. 순수 박테리오파지의 분리에는 통상의 용균반 분석(Plaque assay)을 이용하였다. 이를 자세히 설명하면, 용균반 분석에서 형성된 용균반 하나를 멸균된 팁을 이용하여 회수한 다음에 이를 스트렙토코커스 수이스 균의 배양액에 첨가해 주어 4-5시간 동안 37℃에서 함께 배양하였다. 배양 후 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 얻어진 상등액에 50분의 1의 부피로 스트렙토코커스 수이스 균의 배양액을 첨가해 준 다음에 다시 37℃에서 4-5시간 동안 배양해 주었다. 박테리오파지의 수를 증가시키기 위하여 이러한 과정을 최소 5회 이상 실시한 다음에 최종적으로 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 얻어진 상등액을 사용하여 다시 용균반 분석을 실시하였다. 통상 순수 박테리오파지의 분리가 상기 과정의 1회만으로는 달성되지 않기 때문에 이때 형성된 용균반을 이용하여 앞 단계를 전체적으로 다시 반복하였다. 이와 같은 과정을 최소 5회 이상 반복 실시하여 순수한 박테리오파지를 포함한 용액을 확보하였다. 통상적으로 순수 박테리오파지의 분리는 형성된 용균반의 크기 및 모양이 모두 유사하게 될 때까지 반복 수행하였다. 그리고 최종적으로는 전자현미경 분석을 통하여 박테리오파지의 순수 분리 여부를 확인하였다. 전자현미경 분석에서 순수 분리가 확인될 때까지 앞에 설명한 과정을 반복하였다. 전자현미경 분석은 통상의 방법에 따라 실시하였다. 이를 간단히 설명하면 다음과 같다. 순수한 박테리오파지를 포함한 용액을 구리 격자(Copper grid)에 묻히고 2% 우라닐 아세테이트(Uranyl acetate)로 역염색법(Negative staining)과 건조를 수행한 후에 투과전자현미경을 통하여 그 형태를 관찰하였다. 순수 분리한 박테리오파지의 전자현미경 사진이 도 1에 제시되어 있다. 형태적 특징으로 판단할 때, 신규 확보된 박테리오파지는 시포비리대(Siphoviridae) 박테리오파지에 속함을 확인할 수 있었다.
이런 방식으로 확인된 순수 박테리오파지를 포함한 용액은 다음의 정제 과정을 거쳤다. 순수 박테리오파지를 포함한 용액에 용액 전체 부피의 50분의 1의 부피로 스트렙토코커스 수이스 균의 배양액을 첨가해 준 다음에 다시 4-5시간 동안 배양하였다. 배양 후 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 충분한 수의 박테리오파지가 포함된 액을 얻기 위해 이러한 과정을 총 5회 반복하였다. 최종 원심분리로 얻어진 상등액을 0.45 μm의 필터를 이용하여 여과한 다음에 통상의 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene Glycol; PEG) 침전 과정을 실시하였다. 구체적으로, 여과액 100 ml에 10% PEG 8000/0.5 M NaCl이 되게 PEG와 NaCl을 첨가한 다음에 4℃에서 2-3시간 동안 정치한 후, 8,000 rpm에서 30분간 원심분리하여 박테리오파지 침전물을 얻었다. 이렇게 얻어진 박테리오파지 침전물을 완충액(Buffer; 10 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4, 0.1% Gelatin, pH 8.0) 5 ml로 부유시켰다. 이를 박테리오파지 부유액 또는 박테리오파지 액이라 지칭한다.
상기 과정을 통하여 정제된 순수 박테리오파지를 확보할 수 있었고, 이 박테리오파지를 박테리오파지 Str-SUP-3으로 명명한 뒤, 2018년 4월 24일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터에 기탁하였다(수탁번호 KCTC 13516BP).
실시예
2: 박테리오파지
Str
-
SUP
-3의 유전체 분리 및 유전체 서열 분석
박테리오파지 Str-SUP-3의 유전체를 다음과 같이 분리하였다. 유전체 분리에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 박테리오파지 부유액을 이용하였다. 먼저 부유액에 포함되어 있을 수 있는 스트렙토코커스 수이스 균의 DNA와 RNA를 제거하기 위해, 박테리오파지 부유액 10 ml에 DNase I과 RNase A를 각각 200 U씩 첨가한 다음에 37℃에서 30분간 방치하였다. 30분 방치 후에 DNase I과 RNase A의 활성을 제거하기 위해, 0.5 M 에틸렌디아민테트라아세트산(Ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA) 500 μl를 첨가한 다음에 다시 10분간 정치시켰다. 그리고 이를 추가로 10분간 65℃에 정치시킨 다음에 박테리오파지 외벽을 와해시키기 위해 proteinase K(20 ㎎/ml) 100 μl를 첨가한 후에 37℃에서 20분간 반응시켰다. 그 후 10% 도데실 황산 나트륨염(Sodium dodecyl sulfate; SDS) 500 μl를 첨가한 다음에 다시 65℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 1시간 반응 후, 이 반응액에 25:24:1의 구성비를 갖는 페놀(Phenol) : 클로로포름(Chloroform) : 이소아밀알코올(Isoamylalcohol)의 혼합액 10 ml을 첨가해 준 후 잘 섞어 주었다. 그리고는 이것을 13,000 rpm에서 15분간 원심분리하여 층이 분리되게 한 다음에 분리된 층들 중에서 위층을 취하여 여기에 1.5 부피비의 아이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol)을 첨가한 다음에 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 유전체를 침전시켰다. 침전물을 회수한 후 침전물에 70% 에탄올(Ethanol)을 첨가한 다음에 다시 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 침전물의 세척을 실시하였다. 세척된 침전물을 회수하고 진공 건조 시킨 다음에 이를 100 μl의 물에 녹였다. 상기 과정을 반복하여 박테리오파지 Str-SUP-3의 유전체를 다량 확보하였다.
이렇게 얻어진 유전체는 마크로젠에서 illumina Mi-Seq 기기를 이용하여 차세대염기서열 분석(Next generation sequencing analysis)을 수행한 다음 박테리오파지 Str-SUP-3의 유전체 서열 정보를 확보하였다. 최종적으로 분석된 박테리오파지 Str-SUP-3 유전체는 31,165 bp의 크기를 가지며, 전체 유전체 서열은 서열번호 1로 제시되어 있다.
확보된 박테리오파지 Str-SUP-3의 유전체 서열 정보를 기반으로 Web상의 BLAST를 이용하여 기존에 알려진 박테리오파지 유전체 서열과의 상동성(Similarity)을 조사해 보았다. BLAST 조사 결과, 박테리오파지 Str-SUP-3의 유전체 서열은 스트렙토코커스 박테리오파지 phi5218의 서열(Genbank Accession No. KC348600.1)과 비교적 높은 상동성을 가지고 있는 것으로 확인되었다(Identity: 99%). 그러나 박테리오파지 Str-SUP-3은 시포비리대의 형태학적 특징을 가짐에 반하여 스트렙토코커스 박테리오파지 phi5218은 포도비리대의 형태학적 특징을 가지고 있어 분명한 형태학적 차이를 갖고 있으며, 이에 더하여 박테리오파지 Str-SUP-3 유전체 상의 개방형해독틀(Open Reading Frame, ORF)의 개수는 55개임에 반하여, 스트렙토코커스 박테리오파지 phi5218은 64개의 개방형해독틀을 가지고 있어 두 박테리오파지는 분명한 유전적 차이도 갖고 있다고 판단할 수 있었다. 이러한 두 박테리오파지 간의 형태학적 및 유전적 특성 차이는 두 박테리오파지 간에 다양하게 표출되는 여러 특성의 외형적 및 기능적 차이가 있음을 나타낸다 할 수 있다. 더 나아가 이러한 두 박테리오파지 간의 차이는 두 박테리오파지의 산업적 활용 시의 차이가 있음도 나타낸다. 한편, 두 박테리오파지의 유전체 서열을 비교하여 유전적 특성 차이를 보여주는 모식도가 도 2에 제시되어 있다.
이러한 사실에 근거하여 박테리오파지 Str-SUP-3은 기존 보고된 박테리오파지들과는 다른 신규한 박테리오파지라 결론지을 수 있었다. 이러한 사실과 함께 통상적으로 박테리오파지의 종류가 다르면 제공할 수 있는 항균력의 세기 및 항균범위가 다르다는 사실로부터 박테리오파지 Str-SUP-3은 기존에 보고된 다른 박테리오파지들과는 다른 항균효과를 제공해 줄 수 있다고 판단할 수 있었다.
실시예
3: 박테리오파지
Str
-
SUP
-3의
스트렙토코커스
수이스
균에 대한
사멸능
조사
분리된 박테리오파지 Str-SUP-3의 스트렙토코커스 수이스 균에 대한 사멸능을 조사하였다. 사멸능 조사는 실시예 1에서 제시한 점적 실험을 통하여 투명환 생성 여부를 조사하는 방식으로 수행하였다. 사멸능 조사에 사용되어진 스트렙토코커스 수이스 균주들은 생물자원센터 또는 한국수의유전자원은행으로부터 분양을 받거나 본 발명자들에 의해 분리되어 스트렙토코커스 수이스 균으로 동정된 것들로 총 10주였다. 박테리오파지 Str-SUP-3은 실험에 대상이 된 스트렙토코커스 수이스 10주 중에 KCTC 3557 균주를 포함하여 총 8주에 대하여 사멸능을 갖고 있었다. 대표적 실험 결과가 도 3에 제시되어 있다. 한편, 박테리오파지 Str-SUP-3의 보데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패슘(Enterococcus faecium), 스트렙토코커스 미티스(Streptococcus mitis), 스트렙토코커스 우베리스(Streptococcus uberis) 및 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 대한 사멸능 조사도 실시하였는데, 결과로 박테리오파지 Str-SUP-3은 이들 균종들에 대해서는 사멸능을 갖고 있지 않았다.
이상의 결과로 박테리오파지 Str-SUP-3은 스트렙토코커스 수이스 균에 대하여 우수한 사멸능을 가지며, 다수의 스트렙토코커스 수이스 균주들에 대하여 항균 효과를 발휘할 수 있음을 확인할 수 있었다. 이는 박테리오파지 Str-SUP-3이 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환에 대한 예방 및 치료 목적의 조성물의 유효성분으로 활용 가능함을 의미한다.
실시예
4: 박테리오파지
Str
-
SUP
-3의
스트렙토코커스
수이스
균 감염 예방에 대한
실험예
9 ml의 THB 배지를 담은 하나의 튜브에 1× 108 pfu/ml 수준의 박테리오파지 Str-SUP-3 액 100 μl를 넣어주고, 다른 하나의 9 ml의 THB 배지를 담은 튜브에는 동량의 THB 배지만을 추가로 첨가하였다. 그 다음에 각 튜브에 600 nm에서 흡광도가 약 0.5 정도가 되도록 스트렙토코커스 수이스 균의 배양액을 넣어 주었다. 스트렙토코커스 수이스 균을 첨가한 후 튜브들을 37℃의 배양기에 옮겨 진탕배양하면서 스트렙토코커스 수이스 균의 성장 상태를 관찰하였다. 표 1에 제시된 바와 같이, 박테리오파지 Str-SUP-3 액을 첨가해 준 튜브에서는 스트렙토코커스 수이스 균의 성장 억제가 관찰된 반면에 박테리오파지 액을 첨가하지 않은 튜브에서는 스트렙토코커스 수이스 균의 성장 억제가 관찰되지 않았다.
| 구분 | OD600 흡광도 값 | ||
| 배양 0분 | 배양후 60분 | 배양후 120분 | |
| 박테리오파지 액 미첨가 | 0.502 | 0.869 | 1.361 |
| 박테리오파지 액 첨가 | 0.502 | 0.276 | 0.132 |
이 결과로부터 본 발명의 박테리오파지 Str-SUP-3이 스트렙토코커스 수이스 균의 성장을 저해할 뿐만 아니라 스트렙토코커스 수이스 균의 사멸까지 시키는 능력이 있음을 확인할 수 있었고, 이로부터 박테리오파지 Str-SUP-3이 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방하는 목적의 조성물의 유효성분으로 활용될 수 있다고 결론지을 수 있었다.
실시예
5: 박테리오파지
Str
-
SUP
-3을 이용한
스트렙토코커스
수이스
균에 의해 유발되는
질환에 대한 예방 동물시험
이유자돈을 이용하여 박테리오파지 Str-SUP-3의 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환에 대한 예방 효과를 조사하였다. 생후 25일령의 이유자돈 10마리를 총 2 그룹(그룹 당 5마리)으로 나눈 후 실험사육돈방(1.1m × 1.0m)에 분리 사육하면서 14일간 시험을 실시하였다. 보온시설 하에 주위환경을 통제하였고 돈방의 온도와 습도는 일정하게 유지시켰으며 돈방 바닥의 청소를 매일 실시하였다. 시험 개시일로부터 시험 종료일까지 시험군(박테리오파지 포함 사료 투여군)의 돼지들에게는 1× 108 pfu/g의 박테리오파지 Str-SUP-3을 포함하고 있는 사료를 통상적인 사료 급이 방식에 따라 급이하였다. 반면에 대조군(박테리오파지 미포함 사료 투여군)의 돼지들에게는 시험 개시일로부터 시험 종료일까지 박테리오파지 Str-SUP-3이 포함되지 않은 동일 조성의 사료를 동일한 방식으로 급이하였다. 시험개시일로부터 7일째가 되는 날부터 2일간에 걸쳐 시험군(박테리오파지 포함 사료 투여군) 및 대조군(박테리오파지 미포함 사료 투여군)의 돼지들 모두에게 1× 108 cfu/g 수준으로 스트렙토코커스 수이스 균을 급이하는 사료에 추가 포함시켜 하루 2회씩 급이하여 스트렙토코커스 수이스 균 감염을 유도하였다. 스트렙토코커스 수이스 균을 포함하고 있는 사료 급이 시행일(시험개시일로부터 7일째가 되는 날)부터 매일 모든 시험동물들을 대상으로 코 분비물에서의 스트렙토코커스 수이스 균 검출 정도를 조사하였다.
코 분비물(비강 내부 면봉 채취물; nasal swab)에서의 스트렙토코커스 수이스 균 검출 조사는 다음과 같이 수행하였다. 코 분비물 시료를 혈액 아가 플레이트(Blood agar plate)에 도말한 후에 37℃에서 18-24시간 동안 배양한 다음에 형성된 콜로니(Colony) 중에 스트렙토코커스 수이스 균으로 추정되는 콜로니를 선별하였다. 이렇게 선별된 콜로니들을 각각 시료로 하여 스트렙토코커스 수이스 균 특이 중합효소연쇄반응(Polymerase chain reaction; PCR)을 수행하여 최종적으로 해당 콜로니가 스트렙토코커스 수이스 균인지를 확인하였다. 균 검출 결과는 표 2와 같았다.
| 구분 | 평판배지 접시 당 검출된 스트렙토코커스 수이스 균의 콜로니 수 | |||||||
| D7 | D8 | D9 | D10 | D11 | D12 | D13 | D14 | |
| 대조군(박테리오파지 미포함 사료 투여) | 16 | 16 | 16 | 17 | 16 | 15 | 14 | 12 |
| 시험군(박테리오파지 포함 사료 투여) | 14 | 10 | 6 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 |
이 결과로부터 본 발명의 박테리오파지 Str-SUP-3이 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환의 예방에 매우 효과적이라는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
6: 박테리오파지
Str
-
SUP
-3을 이용한
스트렙토코커스
수이스
균에 의해 유발되는 질환에 대한
치료예
박테리오파지 Str-SUP-3의 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환에 대한 치료 효과를 조사해 보았다. 생후 25일령의 이유자돈 8마리를 총 2 그룹으로 나눈 후 실험사육돈방(1.1m × 1.0m)에 분리 사육하면서 14일간 시험을 실시하였다. 보온시설 하에 주위환경을 통제하였고 돈방의 온도와 습도는 일정하게 유지시켰으며 돈방 바닥의 청소를 매일 실시하였다. 시험 개시일로부터 4일째 되는 날에 모든 돼지들에게 스트렙토코커스 수이스 균액(109 cfu/ml) 5 ml을 비강에 분무 투여하였다. 비강 투여에 사용한 스트렙토코커스 수이스 균액은 다음과 같이 준비하였다. 스트렙토코커스 수이스 균을 THB 배지를 이용하여 37도에서 18시간 배양한 후 균체만을 회수한 다음에 이를 생리식염수(pH 7.2)로 현탁하여 균체의 농도가 109 cfu/ml가 되게끔 조정하였다. 스트렙토코커스 수이스 균 강제감염 다음날부터 시험군(박테리오파지 액 투여군)의 돼지들에게는 매일 2회씩 109 pfu의 박테리오파지 Str-SUP-3을 스트렙토코커스 수이스 균액 투여와 같은 방식으로 비강 투여 하였다. 대조군(박테리오파지 액 미투여군)의 돼지들은 어떠한 처치도 하지 않았다. 사료와 음수는 대조군과 시험군 모두 동일하게 급이하였다. 스트렙토코커스 수이스 균의 강제감염 후부터 3일째가 되는 날(시험개시일로부터 7일째가 되는 날)부터는 매일 모든 시험동물들을 대상으로 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 위축성 비염의 발생 상태를 조사하였다. 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 위축성 비염에 대한 조사는 비강 분비물의 양을 조사하는 방식으로 실시하였다. 비강 분비물의 양은 시험자의 관찰에 따라 정상 수준을 '0', 다소 많은 경우를 '1', 심한 경우를 '2'로 지표화하여 나타내었다. 그 결과는 표 3과 같았다.
| 날짜 | D7 | D8 | D9 | D10 | D11 | D12 | D13 | D14 |
| 대조군 (박테리오파지 미투여) |
0.5 | 0.5 | 0.75 | 1.25 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.75 |
| 시험군 (박테리오파지 투여) |
0.25 | 0.25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
이 결과로부터 본 발명의 박테리오파지 Str-SUP-3이 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환의 치료에도 매우 효과적이라는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
7: 사료첨가제 및 사료의 제조
박테리오파지 Str-SUP-3 액을 이용하여 사료첨가제 1 g당 1× 108 pfu의 박테리오파지 Str-SUP-3이 포함되도록 사료첨가제를 제조하였다. 사료첨가제의 제조 방법은 박테리오파지 액에 말토덱스트린을 첨가(50%, w/v)한 다음에 동결 건조시켜 제조하였다. 최종적으로 고운 가루형태로 분쇄하였다. 상기 제조과정 중의 건조 과정에는 감압 건조, 가온 건조, 상온 건조도 대체 가능하다. 대조 실험을 위해, 박테리오파지가 포함되지 않은 사료첨가제도 박테리오파지 액 대신에 박테리오파지 액의 제조 시에 사용한 완충액(Buffer; 10 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4, 0.1% Gelatin, pH 8.0)을 사용하는 방식으로 제조하였다.
이렇게 제조된 2종의 사료첨가제 각각을 중량비로 1,000배의 양돈용 사료와 혼합하여 최종 2종의 사료를 제조하였다.
실시예
8:
음수첨가제
및 소독제의 제조
음수첨가제나 소독제는 그 활용에서만 차이가 나고 제형은 동일하므로 같은 방식으로 제조하였다. 박테리오파지 Str-SUP-3 액을 이용하여 음수첨가제(또는 소독제)를 제조하였다. 음수첨가제(또는 소독제)의 제조 방법은 박테리오파지 액 제조 시에 사용하는 완충액 1 ml당 1× 109 pfu의 박테리오파지 Str-SUP-3이 포함되도록 상기 박테리오파지 Str-SUP-3 액을 첨가하여 잘 혼합해 주는 방식으로 제조하였다. 대조 실험을 위해, 박테리오파지가 포함되지 않은 음수첨가제(또는 소독제)로는 박테리오파지 액의 제조 시에 사용한 완충액 자체를 그대로 사용하였다.
이렇게 제조된 2종의 음수첨가제(또는 소독제)는 부피비로 1,000배의 물로 희석하여 최종적인 음수 또는 소독제로 사용하였다.
실시예
9: 돼지 사육에서의 사양 효과 확인
실시예 7 및 실시예 8에서 제조한 사료, 음수 및 소독제를 이용하여 돼지 사육 시의 사양 결과 개선 여부에 대하여 조사해 보았다. 특히 본 조사는 증체 정도 조사 방식으로 실시되었다. 총 60 마리의 25일령 이유자돈을 한 군당 20 마리씩으로 총 3개 그룹(사료로 급이한 그룹-A; 음수로 공급한 그룹-B; 소독 처리한 그룹-C)으로 나누어 4주간 시험을 실시하였다. 각 그룹은 다시 10마리로 구성되는 소그룹으로 나누어지며 각 소그룹은 박테리오파지 Str-SUP-3이 적용된 소그룹(소그룹-①) 및 박테리오파지가 적용되지 않은 소그룹(소그룹-②)으로 나누었다. 본 시험에 대상이 된 이유자돈들은 각 시험 소그룹 별로 분리되어 사육되었다. 각 소그룹은 다음의 표 4와 같이 구분되고 지칭되었다.
| 적용 | 소그룹 구분 및 표시 | |
| 박테리오파지 Str-SUP-3 적용 | 박테리오파지가 적용되지 않음 | |
| 사료로 급이한 그룹 | A-① | A-② |
| 음수로 공급한 그룹 | B-① | B-② |
| 소독 처리한 그룹 | C-① | C-② |
사료 급이의 경우에는 실시예 7에서 제조한 사료를 표 4의 구분에 따라 통상적인 사료 급이 방식을 따라 급이 하였고, 음수 급이의 경우에는 실시예 8에서 제조한 음수를 표 4의 구분에 따라 통상적인 음수 급이 방식에 따라 급이 하였으며, 소독 처리의 경우에는 일주일에 3회씩 기존 소독과 번갈아 가면서 실시하였다. 본 발명의 소독제를 분무하는 날은 통상의 소독제를 이용한 소독은 실시하지 않았다. 시험 결과, 박테리오파지 Str-SUP-3을 적용한 그룹이 박테리오파지 Str-SUP-3을 적용하지 않은 그룹에 대비하여 증체 정도가 유의적으로 우수하였다(표 5 참조). 참고로, 실시예 5에서와 같이 시험동물들의 코 분비물에서 스트렙토코커스 수이스 균 분리율도 조사하였는데, 박테리오파지 Str-SUP-3을 적용하지 않은 그룹의 일부 동물들의 비강 분비물에서는 스트렙토코커스 수이스 균이 검출되었다. 반면에 박테리오파지 Str-SUP-3을 적용한 그룹의 모든 동물들에서는 시험기간 동안 스트렙토코커스 수이스 균이 검출되지 않았다.
| 그룹 | 증체 정도(%) | 참고사항 |
| A-① | 109 | |
| A-② | 100 | - 본 그룹의 평균 증체 정도를 기준(100%)으로 하였음 - 일부 개체에서 스트렙토코커스 수이스 균이 발견되었음 |
| B-① | 108 | |
| B-② | 99 | - 일부 개체에서 스트렙토코커스 수이스 균이 발견되었음 |
| C-① | 105 | |
| C-② | 98 | - 일부 개체에서 스트렙토코커스 수이스 균이 발견되었음 |
이상의 결과로 본 발명에 따라 제조된 사료 및 음수의 급이와 본 발명에 따른 소독제의 처리가 돼지 사육에서의 사양 결과 개선에 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 이로부터 본 발명의 조성물의 적용이 돼지의 사양 결과 개선에 효과적이라는 결론을 내릴 수 있었다.
이상의 결과로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> iNtRON Biotechnology, Co. Ltd.
<120> Novel Streptococcus suis bacteriophage Str-SUP-3 and its use for
preventing proliferation of Streptococcus suis
<130> KP090586
<160> 1
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 31165
<212> DNA
<213> Bacteriophage Str-SUP-3
<400> 1
caacttactt atcgtctttg aatcctaata aatgtgcatt ctgtggatta ctttttacga 60
ttgtttttaa atttgacgtt atttttttcc aatcgtattt gggattaatt tgcgccacca 120
gatcaattat tataaatatt actatcgcta atctatttgt agttctatta cctttcttgc 180
tagaaataac aaaaagatgg ttatcccaat ctatattttt aactggtgta gtctgtaatt 240
gaatatctaa aatattggaa ttatgggcgc atatatttct taaaaaaaca aaaaacaata 300
caatatattc gatttttttg ttaaaaaaat tttttcgggc aacaaaaaaa gcccagcaga 360
ccgctgggtt gaaaatacta ttttacattg ccccacactt ctgtggtctg gccattttta 420
cgaaccttaa tcggcatcca acgacgaata cctgtgctag ctgaaatcca actaatccat 480
acgtagccgt tataatcaac acggacacgg tcataagtca ctgactctcc tttgtagtac 540
atgccttgtg tacgaccgtt taagttcggc tcattgcgga aatagatgtc ttctgtggca 600
gtaaacacac ccgtttccgc atattcacgg gcaccagtgt taacactagc cgttctaggt 660
tgggtagttg ctactttagg ggctggctgt ggtgctactg ctttgccttg caattgcaat 720
agataagcct gtactttacc tttaaaaccg tcccagttgc cattatccaa gatgcggtgt 780
gggcaatatt tgccagacca atcttgatgt ttgcggatgc ggtcaatgcc ccagcctaac 840
tgatgcaaga taatcgctgc taatttagct ccgttatcct cagcttttgc atatttagga 900
tgtcccggag tcagactata acaaatctca atgccgattg atttacgatt acctgtccca 960
tttgtgccgt ctccacaatg ccaggcatta cgattgtgcg gaatggcttg gatggcctgc 1020
tcatcatcca ccgcccaatg ataagatact tcgttccagt tgccattcat gtaactgatt 1080
tccgctaaag cagacgcatt gtttgcggta ttgtggatgg tcaaccattg agggaccata 1140
gcgtttggac acttaatgcc atacttagta gcaggcacgg gcatttgaat cattttaagt 1200
cctagattac tcatgttcta ctcctttccg tccaaatcat ctatttctgg aaattcgtga 1260
tcggcgatat ttttttgata gagttcgtcg ttgaactcga ttacttcgtc aaattgcatg 1320
attagtcctc cttttcaaaa ttaaatgcaa tattcccctc gcccaaatct actttcattt 1380
cttcgggctg gatagtccca gtagaaattt tgctggcatc aagggcttta ggttcgcttt 1440
taactaattt ttcaagcgct aaaatcacat tagcaaatat acttgtatcg ccttttgctt 1500
taccgtagtt ttctaccaag ctcttaaatg tcaaaataag atacccaacg taaattgtgt 1560
aaagaaatgc cacacccgtc tgctcaggca aaagcaccga cattggaatt aagactgtaa 1620
gcaagataat ccccatcatc ttgcgaataa gaccgttgat gccaattttt gacttgtact 1680
caatgtcagg attaatcata gcagcaaagg tacccgacag aaaatcaacg atttccatga 1740
ctacgattaa actaagcaaa aagaggacaa gaccgtcctc cgttgcaata agttcgcgta 1800
ggaaatcaaa cattcctgca ggatgcggtg gcattttaga taacatcata accattcttt 1860
acgcctccgc tcctgctgtc gggtctgtcc agtctggatt tccgttttca tcaaatttca 1920
taatccaata ctcttcgttg agcatgtcag caatattaat tgtcgcagcg gtaccacccc 1980
actgattaaa tgcccaaatc gtttccacgt cgacaaactt gcgacgaccg tttacgattg 2040
ctggacgttt ctgcacgtca cggtacatat agaagtcttg tgtcgctgac ttacaacgga 2100
taaattcacc attctctttc atgtagtgaa gcgcagtcgc aaggtcaaat ggttgtgttg 2160
tttcttccaa attaagcaat gtgttatctg tagtttgagt catgattatt ctccttcgat 2220
gatttcgtcc gctggtttag tagcttcgtc cagttgctga gtcaaatctg caatctctgc 2280
ttgcagttgc gtgataatct gctgtgcttc tgtcagctgt acagctaaca gattcttagt 2340
tgtcatctcc tctgacaatt ttgccacgag gtcgttatta gtcaagcgta gagcttgcgt 2400
gatttggtct tggttcatgt tgtctcctat ccaatattat acgtattata ttcgttgata 2460
accgatctgc gcatagccat atcatcagga ttccatccgg taccattcca atgtagccaa 2520
cacctccaca gagcacggat tgaattgata acatcgacta gttcataaga ggtagacaat 2580
tttgtggctg taatcgttat accgttacca ttaaaaccat ggccgagata aattttatct 2640
ccataaattt ctgtttggtc cgttgtatca ttagaacgaa aaatccgaat acctgcaaat 2700
cgaccggtgt tttgagattt gaccccctca ttgtgcgagg tgacacctaa tccgacatat 2760
gtccctcctg ccgtagcgtt gttaaaatgc aagaagcctg taacatcgcc aaccttacga 2820
ataagggcat tgcctgaact attgaattca atggtcgcac tggaattaaa ggcaagttta 2880
gcattattga gatcgaattc tgcagcacca tttgtcgctt taagtacacc tcctacaatt 2940
tgaccggcag acatagttac tgcttgaaca ctcgtgataa aggcactttg agcaaacaac 3000
tgcttaaaca aagcctcgtt tgctgtcatc ttgttgacaa aagcttggtc aaataccatg 3060
tgactgcccg tgatgctatt ggtagcaatc ctagccgacg ctagatagcc tgttgtgatt 3120
ttgcctgcgt ccaaattgcc gatcatcgcg ttcttgatta cgccgttatc aatcaaagtc 3180
tgacccgtga tatgcgtcag tcgaccatcg attctattag taccattagc cagtaaattg 3240
atttggttaa gaactgtacc agcactagtc agatttttaa tagcgtacga attattaagc 3300
tgactaacct gtgtagctgt accgctaatc ttatccttga cctcggtcat gaacaagctg 3360
tcagccatga ccatacgagc aactctgtcc ttgatgccag cttccgttga gccaatgata 3420
cgctcataga gctgtgaggt ctcctgcacc cgctgaaacg caacttggct agccttactg 3480
tcaacagagg tctgcatcgt cgcaaaacgg ccatcaaccg tagtacgata ctcagcgatt 3540
ttggtctctg tgtaggcctg ttggtcttca ggggctggtg accagtcggt atgcaatgtg 3600
ccatattcaa ccttaatctt cgtttttaag tctgttccaa tagctaaatt agagtaccct 3660
attccgtacc tcaaagtgat aaaagctact cctgatagct gggacggagt tagactaaat 3720
ttattagtaa aatgtcccgt gaatgttttt agcgtattag aatttgaatc aaaataggat 3780
acgtaatttt tggtaaacct atcattagtt atttggacaa ggattgagcg accaggtatt 3840
actgggattt ttatcccata aaccgggcga tagggattag ggtgagcgac agcatgaccg 3900
acaaaggcat cgactccagt ggttctgaag gaaatctcac cagtagaaac attttgattg 3960
aagttcgtaa gttgcgtcgt tgtaatttga gaattagctg acaaagcata tatgttactt 4020
ccaccaactt gcaaactttc aaaccgctgt gtcacacccc tagcatcctc ctcgtattta 4080
gccttagcca catagccgtc cgtgactgcc gtacgcagag cagttacttg ccttgctgtc 4140
tcgtctcgac tagcggtaaa gtactgacta gctcgtgtgc cttcagcgtt cttatagctt 4200
tccaagctct ctagtcgagt atcgattgca gttgcagttt gctgagcgta ggccttagca 4260
tctacagctt taccgtctac tgtttcaatc cgtctagata gctccgcgct gttttcagac 4320
gcgttgcgga tatacgttcc aacctcagag cgtagcgttt caactttacc ttcggtatcc 4380
tcaacagctg gacctgtgtc cattggtttg gttccccgag ataattcaac ttttctaaag 4440
gacactgagc ctatttcgct atagcctaaa ataattctcc gatgtccaaa gtcagagttt 4500
ggtttaactg tgccagtaac agagtatctg acccattcag atgtggcaga tattacattt 4560
ctgctgcctc ctaaatgggt tacaaccccg ttgtaattcg acagtccatt atccctaagt 4620
tccaaccaaa atttcggact tcctgaatta gctttgacct cgacagataa tgtataagtt 4680
tctccgactt ctaattctaa gagagcagtc gagtccttct ttccaccaag tctaccacca 4740
ctctccgagt gaatttgtaa ttggtgccac gtattagtag tagttgtgag cgtatagata 4800
ccgttatctg tacttctatc ggtatctgag gaatcacctt gcgaatactc ccacaaacca 4860
cgactaaaat cgtagtcctc tgcatagttt ctagcaccaa ccctcagatt ctcgaaccgc 4920
tccgtcacac catcgattcc actctgcaag tcagcagtct tacgattgat attgtcaatc 4980
tgacctgtct gcgtgttgac agtctgcgtc agagcttcgt attgcgtcct cgtttggctc 5040
agagtgtctt ctacggtctt tgtccgactg gtaacactcg tgatgtcgcc agtagcctta 5100
gaaactgttt tagagagttc tgagacggtc atcttagtgc tattagcggt gatttcaaca 5160
cttgctactc gattggtcaa ttccgtctgt gtttgtgcct gagcaagtat agtttgcgcc 5220
tgagacataa catttgtccg aattgtacca atagaccgct ctaattcgag cgctttggta 5280
ttagcttgac caatggattg attaaatgcg tttcgtaccc gcattaaatc tgttacagtt 5340
tgttcagcta tttctttagc cgaagtagcc ttagctaata catctgctat ttgacggtct 5400
tgggcttgct gggcaagttg atattgacgg tccgattcgg cgagctgtcc atctatctgt 5460
tgcttgatgt tatctgcatg ggcttctgct tctgcttttg actgctcgat gctgtcgttg 5520
atttcctcga ctcgcttttc aaattcagtg tcgaaatggc ggttagcatt atcaatttcc 5580
ttctgcagtt tctgttcaaa ggatgctgac aatctaccgg atgctttgtc aacactgcca 5640
gcgaccatgc ttgcgaccgt cgagccaaat gtctgcgata ccttaccaaa tcctatggat 5700
ttcaatcgct tggacatcgg tgcaaaatgg tagcttgtga ttttcaaacg caagtccaca 5760
tcaaatctct catggaatac acttactgtg tcgaacatct taacagatac atcagacttg 5820
cctttgacat ccagattgat agagttttct accaaatcac aaagagttga gccaaaatac 5880
ctctgcccat aagctaaaag acttgcttca tcggttacat cttggtcatt gacctcaata 5940
tctgcttcga agatttgacg atattgccca atcaacggac tgtccactgt cacagcgatt 6000
acacggtctt cctcaccctc agactgtcct tggattgtct ttttgaggtg caaacgtgtc 6060
tttaaattgt taatgttttc agattcttcg tagctactga gattcttttt gtacataaac 6120
agcgactcat tctcaatacc gccgtttttt aacaatttaa cttggtactt gtcacgcacc 6180
aagtcgccac cccactgacc gacaatagag tgtttttctt ttaccaaagc atccattaca 6240
gatacattgg actcattaaa cgtatgacgg tctaaaatgt cactaaaaaa cgtaaatgga 6300
cagttccgct tgatactacc agctaaggca gtcatagccg tctgcccagg taccctgtca 6360
accgagatag agttgataga gtagtaattc aatagagttg caacctgctt agcatagacc 6420
tgcacatagc cgttggcttt ctttacttca aaaatgaaaa actcttgctc gccgtgcaga 6480
tcatcggcca gcagaaagac ttcccttttg agtagtttcc acttcccatc agtcaatgga 6540
aatttaaaag aaagctggta ggtactattg gcttcctgca cgatgtcatc atcataagca 6600
agattgagcg ggatgttccc gtctttaaga tagatcaaac cttgtacctc caattccctt 6660
tgatagtaat ttttgtgact gttccacttg ttgaaatacc gcttcttccg acagggattt 6720
caaaaaacgg accacgcttg cgaatggtat tcttcacagc accattcttg tcatagatat 6780
tttgtcgctt atgccgacag tcgatggtcg cacgagtatt tagttccagt tccatgacct 6840
gctgaccaat agtcaaggtc acccgtcccg aaccctctat gatgatgatg ggctcagaat 6900
agaccgtacc tggattttga atagaaccag atgaagccaa aacgacatcg cccggatttt 6960
tgatatagcg aaacggatgc atggacacag taatttctac cttccaacga tgtggaccaa 7020
gtggcacgta gctactagat accaaatcac agtagaaaag gctatccctc agatagccga 7080
attccaccgt attattttcc gactgaaaaa cctcaatcag tcgcatagca tctgccaaat 7140
gtcgtagcgt gatgataaat gtcctgttgt atccatcata cgcaccctcg ctgacatgta 7200
attgaccatt ggcaccgaag acctcgactt gttctgaccg ttcaaccgaa gtttgtgctt 7260
tgccaaagtc aagaacgtgg caatctgcca aggtcgaagt atctaagccg ttgacgatta 7320
tatagttcat tagataccct cccttgccat aatggcacct tgatgcatgt agctattttg 7380
tgccattttc tcaccgtcca aatagaccgc caactcttta tcaaccaaag cagacaagaa 7440
gcgctcgata ttggtcagac gagatgccaa actatttcca ccatcacttc tagccaaatc 7500
gccagtagaa gacagcaagt ttcgacgcac atcaaccgat gcacttgaag tcatatcata 7560
ggccaaagat tgattttcaa aaggcttggc aatcgctcca gccatgccag ataccgttcc 7620
catgacatcc ctaaaaccaa ctttcaagtt cgtatttaag ccttgcatga tagcaagacc 7680
agcaggtttc aaaagtactc ggtcataaga gataggcccc ttgttttcag caatccaatc 7740
agcaatacct ccgacaaaac ttgttacttc tccccacatg gagcgtaatc cgtcaacgaa 7800
accgcttaaa attgcagcac cagcatcaaa taggtcgatg tcctcaacac cgcctagcaa 7860
cttagcacca atatcgagtg ctgcttgacc aacattccct aaaatgctca gaattccact 7920
gattagagtt gttaaaattt ccacaccagc agacaatata tctggtaatt tcgataaaag 7980
catcgataaa aactctcccg caagctctaa cgctgtggaa gtgagttggg gtaattcttg 8040
aactaatcca ttcacaatat tgacgacaaa ttcaacaccc atccgtaaaa tatctggaag 8100
attttgtgtc aaaaaatcta taaacattcc gaccaattca atcgctgcac taccgatttc 8160
aggcaaacgc tcaacaatgc cctgcaccaa attaacaaga atttcggaac ctttttccaa 8220
catttgaggc aacgagcctt gaataacttc cgtaaaagac ctaaaaattt cctgcgccga 8280
taacagcaag tttggaatat ttaagataat tccatcaatg agatttaaaa gcaagtcaga 8340
acccgcttgt aacatcgtag gtaaaaagtt cgcaaatgca acaacaagat caagaaaaat 8400
atagctaaat gttatcaaca ggtctggaat agcactgata atcccttgtc cgagattaga 8460
aagtaattct acgcctgttt gcataagtgt tggaaactct tcgataaacc actgacgaac 8520
gttcgctgtc agacctgtaa ccaacatttc aaactctggt aaccctgtct caactccaat 8580
cacaagacca gacaacagtg cctttccttg ctccaaaatc agaggcattg cctcagcgat 8640
aaacgttcca attgcagatg gcagaccttt gaagatatta ccaaccatgg gaaagaaatt 8700
tccaaataag aaattagaag tcgtcgttgc caaggcttgt aattgtggag ctatattctc 8760
gcccaaggac aagcctgcca gtgtattttc ccaactcgct ttcatagcag ctaaggaccc 8820
tgaataagta ttctgagctt cggcagctgc aactccagct atccccatgc tttcttgcac 8880
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agacggcaaa ccttcagcag tcttcaataa tcgttccatt tctgactttg tgccaccgaa 9000
gccgagctta agattatcca gcatagcata gtttccgcga gaaagacttt gataagtctg 9060
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tttgttagcc atgttaatcg ctttggtcga atcaccacca agtgattgtt ttaagctcgc 9180
acccatggat acagcttgct ctgcgtatgt atttgcagaa acacctgcct tgtaagcttc 9240
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agccgcaagt gcaccgctta aagcagagac gagcgaggct ccaaggcttg acccagctga 9420
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ttctggcgag gattgcgagt tttttaagtc tttgacttgt tcaaagacat ccttgatttc 9960
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cttcgcttcg tcaccgagca acaaattgac aatccgaatc atggcaccac tgtctccaga 10080
ttcttcagca gcgattgcct cgaaaagctc atagttttcc aaacggtctt ggtcgatgct 10140
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gcgagcttgt tcctgttgac tcgctagctc ccttaatgta ctcatagtgt gtattgccct 10260
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gcggaattct gggtacataa taccatcaaa tttatccttg attttagaca tagcctgacc 12660
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ttgaaccttc gacataattt cttttactaa ttctggttta aaaagtgttc cagctttcat 13200
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atcctcgcct tttaattctg gctcaatgct tttgagtggt ggaattggat cttgtggttt 13320
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cttgataatg gtatctagct cttcctgtgt ttcgattgct ttaaattcag acatatcaat 13680
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gagttagcga tgatgatttc cttgacggtt ggcaagatga cattgcggat tttagagtct 14040
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gttcgctcat agagttctat cgcttctttg gctttggaat ttcgtttaac gtatttgagt 15120
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caatcgtatc gcatgataac cctatcgctg ggagaaatta gatcaccgac cctttctctt 15240
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cttattcata gcgttctcct ttctattttt ttgcaacaaa aaagcactcg attactcgaa 15540
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ttgtaaaaac ttccctaaat acttcgtgtt ggcatcgtca aatgtattaa cacgaatcac 15660
tttagtttca gggttaaaaa caagcgtttg cttatgctcc tccttgtttt cagggtaaat 15720
ctcatagtga taaaaaccat cgtcaccaat atctatcaaa acaaatctta aatacataaa 15780
cttacccttt ctttttaaat tcattgacag cttcggagta attaaataat tcatctactt 15840
ttttgtgagc tgtatcataa tccaacttgc tagtcacata catataatca tgttctaagc 15900
gttcatgctt tagcaaaatt aaatcatgcg gttgaatgtt tttcccagaa attaatctct 15960
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tttctttgaa cttcccaatg ttcgaataga ttttacgttt ttccaaatct tgattgctgt 16140
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gcctcctcca aacatccttt ggaacatctg gatagttata aaccccaaca acagccctac 16440
accatttaca acaattacca ctttcttttc tgacaacttt aggtgtcaac cctgccttgg 16500
catgaaaatc cgcattcgct ttgataatat catccacaat cgactgcgta aagttcacaa 16560
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taaaaggatg tgtggcgcta tgcactgtga caccaactcc gtcagcgaat gtttcattga 21660
ttgttacagg tataaactcc gtacacccgt tcacttcgta aaaatcattc tgtttcatct 21720
gtttccctct ctacaaaaat agtgtgacaa tccaaagtag aacgaatgta ataatagggg 21780
ttccgattac ttttgccaac aattcggcaa aatcataatc agcttccttt cgtccaccgc 21840
taacaataat atagctgacc agtatatcaa gacctatcgc ttgtgctagt gttatacttg 21900
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caatcgtttg atttttgttt atttgcttta ctatcgacaa actgtctctg ctcctcgtcc 27060
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ttcaactgca accagtaata tcttttgttt tgagttaatg ccatcttccc tcgactttct 27780
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ccttgttgtg acctccgcga cctgtttgct tcacaaaatt gttaagcaaa aaatcttgat 29640
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Claims (7)
- 삭제
- 스트렙토코커스 수이스 균을 사멸시킬 수 있는 능력을 갖고 서열번호 1로 표시되는 유전체를 가지며 자연으로부터 분리된 시포비리대 박테리오파지 Str-SUP-3(수탁번호 KCTC 13516BP)을 유효성분으로 포함하는, 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환 예방용 및 치료용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 사료첨가제, 음수첨가제 또는 소독제 제조 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는, 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환 예방용 및 치료용 조성물.
- 제2항에 의한 박테리오파지 Str-SUP-3 (수탁번호 KCTC 13516BP)을 유효성분으로 포함하는 소독제 형태의 조성물을 환경에 분사하는 단계를 포함하는, 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 방법.
- 삭제
- 제2항에 의한 박테리오파지 Str-SUP-3(수탁번호 KCTC 13516BP)을 유효성분으로 포함하는 음수첨가제 또는 사료첨가제 형태의 조성물을 사람을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 스트렙토코커스 수이스 균에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 방법.
- 삭제
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