JP6126080B2 - 新規ヘキサヒドロピロロイミダゾロン化合物 - Google Patents
新規ヘキサヒドロピロロイミダゾロン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6126080B2 JP6126080B2 JP2014509681A JP2014509681A JP6126080B2 JP 6126080 B2 JP6126080 B2 JP 6126080B2 JP 2014509681 A JP2014509681 A JP 2014509681A JP 2014509681 A JP2014509681 A JP 2014509681A JP 6126080 B2 JP6126080 B2 JP 6126080B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrrolo
- hexahydro
- imidazol
- trifluoromethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(**)(CC1CN2*)CN1C2=O Chemical compound CC(**)(CC1CN2*)CN1C2=O 0.000 description 1
- OIMCHPLQEBDTAE-NOZRDPDXSA-N CC(C)(C)[Si+](c1ccccc1)(c1ccccc1)O[C@@H](C[C@@H]1CO)CN1C(Nc(cc1)ccc1OCC(F)(F)F)=O Chemical compound CC(C)(C)[Si+](c1ccccc1)(c1ccccc1)O[C@@H](C[C@@H]1CO)CN1C(Nc(cc1)ccc1OCC(F)(F)F)=O OIMCHPLQEBDTAE-NOZRDPDXSA-N 0.000 description 1
- FZPFHQVQTIHELO-WBVHZDCISA-N CC(C)C[O]([C@@H](C[C@@H]1CN2c(cc3)ccc3OCC(F)(F)F)CN1C2=O)#C Chemical compound CC(C)C[O]([C@@H](C[C@@H]1CN2c(cc3)ccc3OCC(F)(F)F)CN1C2=O)#C FZPFHQVQTIHELO-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- QJBALRWNYDARGW-MJTSIZKDSA-N CCCN(C)C(OC[C@H](CC1(C)CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)CN1C2=O)=O Chemical compound CCCN(C)C(OC[C@H](CC1(C)CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)CN1C2=O)=O QJBALRWNYDARGW-MJTSIZKDSA-N 0.000 description 1
- AYGKEFQCMVGBQF-MBABXSBOSA-N C[C@](CC(C1)NC(c(cc2)ccc2Cl)=O)(CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)N1C2=O Chemical compound C[C@](CC(C1)NC(c(cc2)ccc2Cl)=O)(CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)N1C2=O AYGKEFQCMVGBQF-MBABXSBOSA-N 0.000 description 1
- XBDLXMQSFJNOPH-JXFKEZNVSA-N C[C@](C[C@@H](C1)NS(Cc2ccccc2)(=O)=O)(CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)N1C2=O Chemical compound C[C@](C[C@@H](C1)NS(Cc2ccccc2)(=O)=O)(CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)N1C2=O XBDLXMQSFJNOPH-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 1
- UQYLRGSJQSPMLK-DJJJIMSYSA-N C[C@](C[C@@H](CNS(c1cccnc1O)(=O)=O)C1)(CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)N1C2=O Chemical compound C[C@](C[C@@H](CNS(c1cccnc1O)(=O)=O)C1)(CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)N1C2=O UQYLRGSJQSPMLK-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- CJVGJQJQRVYVSY-YJYMSZOUSA-N C[C@](C[C@H](C1)NS(c2ccccc2Cl)(=O)=O)(CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)N1C2=O Chemical compound C[C@](C[C@H](C1)NS(c2ccccc2Cl)(=O)=O)(CN2c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)N1C2=O CJVGJQJQRVYVSY-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- OJUXWYNNPVDLLS-BBRMVZONSA-N O[C@@](CCOCC(F)(F)F)(C[C@H]1CN2c(cc3)ccc3OCC(F)(F)F)CN1C2=O Chemical compound O[C@@](CCOCC(F)(F)F)(C[C@H]1CN2c(cc3)ccc3OCC(F)(F)F)CN1C2=O OJUXWYNNPVDLLS-BBRMVZONSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
[式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R3は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ここで、R3が、ヒドロキシ又はアルコキシである場合、Aは、結合であり;
R4は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
R5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
Aは、−O−、−OC(O)−、−NR4C(O)O−、−NR4−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、−NR4S(O)NR5−、−NR4S(O)2NR5−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−又は結合であり、ここで、Aが、結合である場合、R1は、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである]
で表される新規化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
(6R,7aS)−6−(トルエン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6R,7aS)−6−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6R,7aS)−6−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6R,7aS)−6−(1−フェニル−エトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
プロピル−カルバミン酸(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イルエステル;
(4−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イルエステル;
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
4−メチル−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−メチル−プロパン−1−スルホン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
3−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
2−ヒドロキシ−ピリジン−3−スルホン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
N−メチル−N−プロピル−カルバミン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]エステル;
N−(3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−カルバミン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]エステル;
3−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
4−メチル−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
2−フルオロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
3,3−ジメチル−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ブチルアミド;
2−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−2−フェノキシ−アセトアミド;
2−tert−ブトキシ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アセトアミド;
3−クロロ−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−メチル−プロパン−1−スルホン酸[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
(6R,7aS)−6−(2−ヒドロキシ−ペンチルオキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6S,7aR)−6−(3−メチル−ブトキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6S,7aR)−6−イソブトキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
2−クロロ−N−{(6S,7aR)−3−オキソ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
(6R,7aR)−6−(3−メチル−ブトキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
2−クロロ−N−{(6R,7aR)−3−オキソ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
(6S,7aS)−6−ブトキシメチル−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6S,7aS)−6−エトキシメチル−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6S,7aS)−6−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である:
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−カルバミン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]エステル;
4−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
(6S,7aS)−6−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
a) 式(IV):
(式中、R1、R2及びR3は、本明細書に定義されるとおりであり、Aは、−O−、−OC(O)−又は−NR4C(O)O−である)
で表される化合物の、特に、塩基、具体的には、水素化ナトリウム及びカリウムtert−ブトキシドの存在下又は非存在下、溶媒、具体的には、DMF及びTHF中、室温〜還流温度での反応;
又は
b) 式(VII):
(式中、R1、R2及びR3は、本明細書に定義されるとおりであり、Aは、−NR4C(O)O−、−NR4−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、−NR4S(O)NR5−又は−NR4S(O)2NR5−である)
で表される化合物の、特に、塩基、具体的には、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンの存在下又は非存在下、溶媒、具体的には、CH2Cl2中、室温〜還流温度での反応;
を含む、プロセスである。
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−His6の産生:
1) クローン化:市販のヒト脳ポリA+RNAからcDNAを調製して、重複PCR法において鋳型として使用することにより、3’−His6タグを持つ完全長ヒトHSLORFを作成した。この完全長インサートを、pFast−BACベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのDNA配列を検証した。3’His6タグを持つ正しい完全長クローンからのDNAを使用することにより、大腸菌(E.coli)株DH10BACを形質転換した。生じたバクミドDNAを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたHSLの配列は、C末端His6タグが追加されたSwissprot エントリーQ05469に一致する。
HSL酵素活性は、三酪酸2,3−ジメルカプト−1−プロパノール(Aldrich, St. Louis, MO)を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、100mM MOPS中の1.5mM三酪酸2,3−ジメルカプト−1−プロパノール(DMPT)(pH7.2)、0.2mg/ml脂肪酸不含BSAを4℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物(DMSO中の2mM原液)をDMSOで3倍に段階希釈した。化合物溶液を1.5mM DMPT含有溶液に24倍希釈して、18μl/ウェルで384ウェルマイクロプレート(Corning Costar)に加えた。ヒトHSL(15μg/ml)を12μl/ウェルで加えて、この反応混合物を37℃で20分間インキュベートした。DMSO+1.2% SDS及び0.6% Triton X-100中の12mMジチオ−ビス−(2−ニトロ安息香酸)(DTNB)6μlを加えて、この混合物を室温で15分間インキュベートした。生成物の産生量は、405nmの吸光度をEnvision Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT)で読みとることによってモニターした。
以下のアッセイを利用して、無傷細胞(脂肪細胞)における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した。
実施例1: 2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド
a) (2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン(0.782g、5.5mmol)を、無水ジクロロメタン(50mL)中の化合物(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.0g、5.5mmol)の懸濁液中に滴下した。混合物を、室温で10分間撹拌した。1−イソシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.116g、5.5mmol)を懸濁液に加え、混合物を室温で2時間撹拌し続けた。混合物を水(50mL)に注ぎ、得られた混合物を濾過した。液体を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をフィルターケーキで合わせて、目的化合物1.86g(97%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.59 (s, 1H), 4.64 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.78 - 3.73, (m, 4H), 3.59 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 2.36 - 2.21 (m, 2H);LC−MS:349.1[M+1]+。
TBDPSCl(1.73g、6.3mmol)を、DMF(20mL)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.0g、2.9mmol)及びイミダゾール(0.98g、14.4mmol)の溶液に滴下し、混合物を室温で4時間撹拌した。次に、混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)により精製して、標記化合物の化合物 1.48g(88%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.62 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 8H), 7.13 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.37 (s, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.06 (s, 9H);LC−MS:587.2[M+1]+。
NaBH4(200mg、5.3mmol)を、メタノール(50mL)中の(2S,4R)−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.8g、4.8mmol)の溶液に少量ずつ加えた。混合物を、室温で4時間撹拌した。次に、混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製して、標記化合物2.35g(88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.28 (m, 8H), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.65 (dd, 2H, J1 = 11.1 Hz, J2 = 2.1 Hz), 3.45 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.04 (s, 9H)。
t−BuOK(1.0g、8.9mmol)を、無水THF(50mL)中の(2S,4R)−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(2.0g、3.6mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を、0℃で15分間撹拌した。次に、トシル−クロリド(0.88g、4.6mmol)を混合物に加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製して、標記化合物1.6g(83%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 - 7.63 (m, 4H), 7.58 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.50 - 7.39 (m, 6H), 7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.56 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.04 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.86 (dd, 1H, J1 = 12.6 Hz, J2 = 5.7), 3.67 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2 = 2.4 Hz), 3.18 (d, 1H, J = 12.6Hz), 2.07 (dd, 1H, J1= 12.6, J2 = 5.4), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.11 (s, 9H)。
テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0g、3.8mmol)を、無水THF(20mL)中の(6R,7aS)−6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(1.8g、3.3mmol)の溶液に加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2=1:20)により精製して、標記化合物0.95g(94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 2.4 Hz), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.11 (dd, 1H, J1 = 12.6 Hz, J2 = 5.1 Hz), 1.64 - 1.54 (m, 1H);LC−MS:303.0[M+1]+。
トリフェニルホスフィン(1.7g、6.5mmol)を、無水THF(50mL)中の(6R,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(1.0g、3.3mmol)及びCBr4(2.2g、6.6mmol)の溶液に加え、混合物をN2保護下、室温で30分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)により精製して、標記化合物1.15g(95%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J1= 13.2 Hz, J2 = 2.7 Hz), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H, J1 = 13.5 Hz, J2 = 5.4 Hz), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H)。LC−MS:365.0[M+1]+。
アジ化ナトリウム(80mg、1.2mmol)を、無水DMF(10mL)中の(6S,7aS)−6−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(350mg、1.0mmol)の溶液に加え、混合物を70℃に加熱し、そして2時間撹拌した。混合物を冷却し、水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機層を合わせ、そして水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1で溶離する)により精製して、標記化合物260mg(83%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.33 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H, J1 = 12.6 Hz, J2 = 2.1 Hz), 2.19 (dd, 1H, J1= 13.2 Hz, J2 = 3.9 Hz), 1.73 - 1.63 (m, 1H)。
10% Pd/C(20mg、20%)を、THF(10mL)中の(6R,7aS)−6−アジド−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(100mg、0.3mmol)の溶液に加え、混合物をH2下で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製して、標記化合物80mg(87%)を得た。LC−MS:302.1[M+1]+。
2−クロロ−ベンゾイルクロリド(40.5mg、0.23mmol)を、無水ジクロロメタン(3mL)中の(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(70mg、0.23mmol)及びDIPEA(23mg、0.23mmol)の溶液中に滴下し、混合物を室温で4時間撹拌した。次に、混合物を水(10mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製して、標記化合物85mg(83%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.43 - 7.32 (m, 3H),7.20 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J1 = 12.6 Hz, J2 = 7.2 Hz), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.76 (dd, 1H, J1= 9 Hz, J2 = 2.1 Hz), 3.13 (dd, 1H, J1 = 12.9 Hz, J2= 3.3 Hz), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H);LC−MS:440.1[M+1]+。
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド(実施例1、工程i)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドから調製して、27%の標記化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.58- 7.45 (m, 6H),7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.06 - 3.98 (m, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.66 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 2.94 (dd, 1H, J1 = 12.9 Hz, J2 = 3.6 Hz), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H);LC−MS:476.0[M+1]+。
a) (6R,7aS)−6−p−トリルスルファニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
Na(112mg、0.548mmol)を、無水エタノール(10ml)に加えた。ナトリウムが溶解するまで。4−メチルベンゼンチオール(34mg、0.0274mmol)を、氷浴中に加えた。その後、(6S,7aS)−6−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(100mg、0.274mmol)を加えた。添加後、氷浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物100mg(85%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 4.28 - 4.00 (m, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J1= 2.7 Hz, J2 = 9.6 Hz), 3.11 (dd, 1H, J1 = 4.2 Hz, J2 = 12.9 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H);LC−MS:409[M+1]+。
DCM(5mL)中の(6R,7aS)−6−p−トリルスルファニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(100mg、0.245mmol)を、DCM(15mL)中のm−CPBA(169.6mg、0.980mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をNa2SO3水溶液(20mL)でクエンチし、有機層を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物25mg(23%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.49 (dd, 1H, J1 = 5.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 2.68 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 2.48 (s, 1H), 1.83 (d, 1H, J = 13.5 Hz);LC−MS:441[M+1]+。
(6R,7aS)−6−(トルエン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例3)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aS)−6−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン、3−メチル−ブタン−1−チオールから調製し、そしてその後、m−CPBAで中間体を酸化して、標記化合物を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.21 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.32 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 12.9 Hz), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.54 (dd, 1H, J1 = 5.7 Hz, J2 = 12.9 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (t, 2H, J = 6 Hz), 0.98 (s, 1H);LC−MS:421[M+1]+。
(6R,7aS)−6−(トルエン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例3)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aS)−6−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン、4−フルオロ−ベンゼンチオールから調製し、そしてその後、m−CPBAで中間体を酸化して、標記化合物を得た。1H NMR( 300 MHz, CDCl3): δ 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.16 - 4.00 (m, 3H), 3.49 (dd, 2H, J1 = 5.7 Hz, J2 = 13.2 Hz), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H)。LC−MS:445[M+1]+。
NaH(油中70%、7mg、0.2mmol)を、無水THF(10mL)中の(6R,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程e)(50mg、0.165mmol)及び(1−ブロモ−エチル)−ベンゼン(40mg、0.21mmol)の溶液に加え、混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=7:1)により精製して、標記化合物20mg(30%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (dd, 2H, J1 = 9.0 Hz, J2= 1.8 Hz), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.28 - 2.02 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 4H);LC−MS:407.0[M+1]+。
1−イソシアナトプロパン(30mg、0.4mmol)を、無水THF(10mL)及びピリジン(2mL)中の(6R,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程e)(60mg、0.2mmol)の溶液に加えた。混合物を、一晩還流した。混合物を冷却し、水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製して、標記化合物の最終化合物20mg(26%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.35 (t, 1H, J = 5.7), 4.71 (s, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 2.23 (dd, 1H, J1= 12.9 Hz, J2 = 3.3 Hz), 1.71 - 1.48 (m, 3H), 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz);LC−MS:388.1[M+1]+。
ジイソプロピルエチルアミン(800mg、6.2mmol)及び(4−フルオロフェニル)メタンアミン(400mg、3.2mmol)を、無水ジクロロメタン(30mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(300mg、1mmol)の溶液に−78℃で滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、(6R,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程e)(50mg、0.165mmol)を、混合物中に加え、混合物を2日間還流した。混合物を冷却し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製して、標記化合物25mg(33%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 5.38 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 5.04 (s, 1H), 4.34 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.15 (dd, 1H, J1 = 13.5 Hz, J2 = 6.0 Hz), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.74 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.2 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H);LC−MS:454.1[M+1]+。
(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)(100mg、0.33mmol)、フェニルメタンスルホニルクロリド(125mg、0.66mmol)及びEt3N(0.1g、0.99mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に加え、混合物を12時間撹拌した。混合物を、分取TLC(DCM/MeOH=30:1)により直接精製して、標記化合物100mg(67%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 5H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H);LC−MS:456.1[M+1]+。
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び4−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 4H), 3.67 - 3.62(m, 1H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H);LC−MS:456.1[M+1]+。
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.52(m 2H), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 4H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.13 (d, 6H, J = 6.9 Hz);LC−MS:422.1[M+1]+。
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び3−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 4H), 7.16 - 7.14 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 5.19 - 5.17 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 4H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 1.70 - 1.67 (m, 1H);LC−MS:476.1[M+1]+。
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 - 7.48 (m, 4H), 7.15 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.85 (s, 1H), 4.05 - 3.97(m, 4H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 1H) 1.58 - 1.54 (m, 1H);LC−MS:476.1[M+1]+。
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び2−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 - 7.90 (m, 1Hz), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.63 - 3.61 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 1.71 - 1.68 (m, 1H);LC−MS:460.1[M+1]+。
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び2−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 5.45 - 5.43 (m, 1H), 4.06 - 3.87(m, 4H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 2.95 - 2.93 (m, 1H), 2.05 - 2.01(m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 1H);LC−MS:477.0[M+1]+。
2−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド(実施例15)(100mg、0.21mmol)を、濃塩酸(10mL、12M)に加え、混合物を100℃で24時間撹拌した。混合物に、飽和NaHCO3を加えてpH=8に調整した。次に、酢酸エチル(15mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、分取TLC(ジクロロメタン:MeOH=100:1)により直接精製して、標記化合物20mg(21%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.0(bs, 1H) 8.22 - 8.19 (m, 1Hz), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7. 46 - 7.41 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2Hz), 6.49 - 6.41 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 4H), 3.63 - 3.61 (m, 1H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.64 - 1.62 (m, 1H);LC−MS:459.0[M+1]+。
トリホスゲン(29mg、0.3mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の(6R,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程e)(100mg、0.33mmol)の溶液に−30℃で加え、混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し、20℃でさらに0.5時間撹拌を続け、次にN−メチルプロパン−1−アミン(24mg、0.3mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして分取TLC(ジクロロメタン/MeOH=50:1)により直接精製して、標記化合物70mg(53%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 3.01 - 2.98 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.14 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.75 (m, 1H), 1.56(q, 2H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz);LC−MS:401.1[M+1]+。
N−メチル−N−プロピル−カルバミン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]エステル(実施例17)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程e)及び(3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミンから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 5H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.13 - 3.90 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H);LC−MS:453.1[M+1]+。
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド(実施例1、工程i)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び3−クロロ−ベンゾイルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73 - 7.34 (m, 6H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 3H), 3.73 - 3.72 (m, 1H), 3.13 - 3.11 (m, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.90 (m, 1H);LC−MS:441.1[M+1]+。
a) (6S,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
(6R,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程e)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチルカルバモイル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.47(brs, 1H), 4.00 - 3.71 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H, J1 = 12.9 Hz, J2 = 3.9 Hz), 2.61 (s, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H);LC−MS:303.0[M+1]+。
無水THF(30mL)中の(6S,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程a)(1.47g、4.36mmol)及びCBr4(3.3g、8.72mmol)の溶液に、THF(10mL)中のPPh3(2.3g、8.72mmol)を加えた。次に、混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1で溶離する)により精製して、標記化合物1.50g(84%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.07 (t, 1H, J = 9Hz), 3.76 (dd, 1H,J1 = 3 Hz, J2= 9 Hz), 3.62 - 3.56 (d, 1H,J = 18 Hz), 2.43 (dd, 1H, J1 = 6 Hz J2 = 12 Hz), 1.99 - 1.92 (m, 1H)。LC−MS:365[M+1]+。
DMF(50mL)中の(6R,7aS)−6−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程b)(1.45g、4mmol)とNaN3(0.34g、5.2mmol)の混合物を、1.5時間70℃に加熱した。次に、混合物に水(100mL)を加え、EtOAc(100mL×2)で抽出し、有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、そして粗生成物(1.0g、77%)を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
粗(6S,7aS)−6−アジド−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程c)(0.90g)と10% Pd/C(0.18g)の混合物を、H2雰囲気下、15℃で1時間、無水THF(20mL)中で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1〜10:1で溶離する)により精製して、標記化合物0.70gを灰色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.67 (d, 2H, J = 3 Hz ), 7.31 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 12 Hz ), 3.86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.54 - 3.52 (m, 1H), 3.18 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 1H);LC−MS:302.1[M+1]+。
DCM(10mL)中の(6S,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程d)(80mg、0.266mmol)、4−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(101mg、0.53mmol)及びNEt3(100mg、0.99mmol)の混合物を、10℃で一晩撹拌した。混合物を水(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=150:1で溶離する)で精製して、標記化合物58mg(46%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72(d, 2H, J = 9Hz), 7.31 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H);LC−MS:456.1[M+1]+。
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド(実施例1、工程i)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び4−クロロ−ベンゾイルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.23 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.10 - 3.08 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.86 (m, 1H);LC−MS:441.1[M+1]+。
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド(実施例1、工程i)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び2−フルオロ−ベンゾイルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 - 8.07(m 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.28 - 7.08 (m, 4H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H);LC−MS:424.1[M+1]+。
4−メチル−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例20)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程d)及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.08(d ,2H, J = 9 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 6Hz), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 2H),3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.31 - 2.25(m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H);LC−MS:476.0[M+1]+。
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド(実施例1、工程i)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及び3,3−ジメチル−ブチリルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.05 (s, 9H);LC−MS:400.1[M+1]+。
4−メチル−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例20)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程d)及び2−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.71 - 1.66(m, 1H);LC−MS:476.9[M+1]+。
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド(実施例1、工程i)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及びフェノキシ−アセチルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.05 - 6.89 (m, 3H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 3H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 1H);LC−MS:436.1[M+1]+。
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド(実施例1、工程i)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程h)及びtert−ブトキシ−アセチルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 1H) , 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.05 (s, 9H);LC−MS:400.1[M+1]+。
4−メチル−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例20)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程d)及び3−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 3 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.07(d, 2H, J = 9 Hz), 5.88 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H);LC−MS:475.8[M+1]+。
4−メチル−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例20)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程d)及び2−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 6Hz), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J = 6 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 6 Hz), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H);LC−MS:459.9[M+1]+。
4−メチル−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例20)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程d)及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, 2H, J = 6Hz), 7.17 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.80 (s, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 2H), 3.64 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 2.93 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.57 - 1.55 (m, 1H), 1.09 (d, 6H, J = 6 Hz);LC−MS:422.1[M+1]+。
4−メチル−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例20)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aS)−6−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例20、工程d)及びフェニル−メタンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.34 (m, 7H), 7.12 (d, 2H, J = 9 Hz), 5.39(d, 1H, J = 2.6), 4.26 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 3.83 - 3.42 (m, 5H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 1.28 - 1.67 (m, 1H);LC−MS:456.0[M+1]+。
NaH(25mg、油中70%、0.7mmol)を、無水THF(10mL)中の(6R,7aS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例1、工程e)(300mg、1mmol)の溶液に加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、次に2−プロピルオキシラン(300mg、3.5mmol)を溶液に加え、混合物を密閉管中で、75℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1で溶離する)により精製して、標記化合物100mg(26%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.20 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.09 - 4.00 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.18 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 5H), 0.96 (t, 3H, J = 6.9 Hz);LC−MS:389.1[M+1]+。
a) 1−イソシアナト−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン
0℃で、DMF(60mL)中のNaH(60%分散液、3.12g、78.01mmol)の混合物に、2,2,2−トリフルオロ−エタノール(7.09g、70.09mmol)を加え、30分間撹拌した。DMF(25mL)中の1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(10g、70.09mmol)の溶液を5〜15℃で加え、室温にし、2時間撹拌し、氷水でクエンチし、濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、1−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン14g(89%)を黄色の固体として得た。その後、メタノール(400mL)中の1−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン(50g、226.2mmol)の溶液を、窒素でパージし、10% Pd−C(4.6g)を窒素下で加えた。これを、水素雰囲気(バルーン圧)下、室温で24時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で除去し、ヘキサンで洗浄して、4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミン37g(87%)を褐色の液体として得た。LC−MS:192.4[M+1]+。DCM(1000mL)中の4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミン(12g、62.82mmol)の溶液に、固体のNaHCO3(52.77g、628.2mmol)を加えた。10分後、トルエン(30mL)中に溶解したトリホスゲン(27.96g、94.24mmol)を、10℃で冷却しながら反応混合物に加え、そして10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥トルエンで2回共沸して、1−イソシアナト−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン10gを黄色の油性液体として得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
THF(15mL)中の(2R,4S)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル、塩酸塩(3g、16.57mmol)の溶液に、固体のNa2CO3(2.10g、19.88mmol)を加え、15分間撹拌した。この混合物に、新たに調製したTHF(10mL)中の1−イソシアナト−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン(4.3g、19.88mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに取り、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(DCM中5% MeOH)により精製して、標記化合物2.7g(50%)を白色の固体として得た。LC−MS:363.2[M+1]+。
DCM(15ml)中の(2R,4S)−4−ヒドロキシ−1−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(3g、8.28mmol)の溶液に、イミダゾール(1.69g、24.87mmol)を加え、続いてTBDPS−Cl(3.5g、12.53mmol)を冷却しながら滴下し、そして室温で2時間撹拌した。水を加え、有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%酢酸エチルで溶離)で精製して、TBDPS−保護ウレア3.5g(71%)を無色の粘着性液体として得た。
THF(30mL)中の(2R,4S)−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(5g、8.33mmol)の溶液に、LiBH4(THF中2M、6.25mL)を0℃で加え、2時間撹拌した。混合物を、AcOHを用いて0℃でクエンチし、DCMで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶離)で精製して、標記化合物4.3g(91%)を淡黄色の粘着性液体として得た。LC−MS:573.6[M+1]+。
DCM(5mL)中の(2R,4S)−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アミド(400mg、0.699mmol)の溶液に、TEA(0.14mL、1.048mmol)を加え、続いてメシルクロリド(0.07mL、1.048mmol)を0℃で加え、そして室温で12時間撹拌した。DCMを加え、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残留物400mgをTHF(5mL)に取り、t−BuOK(91mg、0.813mmol)を加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。NH4Cl水溶液及びDCMを加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離)で精製して、(6S,7aR)−6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オンをオフホワイトの固体として得た。
THF(3mL)中の(6S,7aR)−6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(250mg、0.451mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.55ml、0.541mmol)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMを用いて取った。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチルで溶離)で精製して、標記化合物130mg(90%)を得た。LC−MS:317.4[M+1]+。
THF(3mL)中の(6S,7aR)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(100mg、0.316mmol)の溶液に、NaH(60%分散液、18.96mg、0.474mmol)を室温で加え、30分間撹拌し、次に1−ブロモ−3−メチル−ブタン(57.3mg、0.379mmol)を加え、そして12時間撹拌し続けた。反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、DCMを加えた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルで溶離)で精製して、標記化合物60mg(49%)を得た。LC−MS:386[M+1]+。
(6S,7aR)−6−(3−メチル−ブトキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例33、工程g)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aR)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン及び1−ブロモ−2−メチル−プロパンから調製した。LC−MS:373[M+1]+。
a) (6R,7aR)−6−ブロモ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
アセトニトリル(10ml)中の(6S,7aR)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例33、工程f)(900mg、2.848mmol)の溶液に、CBr4(2.24g、8.544mmol)を室温で加え、10分間撹拌した。PPh3(2.83g、8.544mmol)を加え、室温で12時間撹拌し続けた。混合物を濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離)で精製して、標記化合物850mg(79%)を白色の固体として得た。LC−MS:381.1[M+1]+。
密閉管中で、DMF(3mL)中の(6R,7aR)−6−ブロモ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(50mg、0.130mmol)の溶液に、K2CO3(27.3mg、0.197mmol)及び2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(50.5mg、0.263mmol)を加え、12時間80℃に加熱した。すべての揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、biotageカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶離)で精製して、標記化合物17mg(26.5%)を白色の固体として得た。LC−MS:489[M+1]+。
a) (6R,7aR)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
(6S,7aR)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例33、工程f)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩から出発して、同じ合成シーケンスで調製した。LC−MS:317.4[M+1]+。
(6S,7aR)−6−(3−メチル−ブトキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例33)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aR)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン及び1−ブロモ−3−メチル−ブタンから調製した。LC−MS:387[M+1]+。
a) (6S,7aR)−6−ブロモ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
(6R,7aR)−6−ブロモ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例35、工程a)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6R,7aR)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例36、工程a)から調製した。LC−MS:379.4[M+1]+。
2−クロロ−N−{(6S,7aR)−3−オキソ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例35)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(6S,7aR)−6−ブロモ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン及び2−クロロ−ベンゼンスルホンアミドから調製した。LC−MS:489[M+1]+。
a) (S)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
(6S,7aR)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例33、工程f)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩から出発して、同じ合成シーケンスで調製した。LC−MS:317.4[M+1]+。
乾燥DCM(20mL)中の(S)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(1g、3.16mmol)の溶液に、PDC(3.6g、9.48mmol)を冷却しながら少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で13時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そしてメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物500mg(50%)を白色の固体として得た。LC−MS:315.4[M+1]+。
トリメチルスルホキソニウムヨージド(70mg、0.350mmol)とNaH(20mg、0.477mmol)の混合物に、乾燥DMSO(0.3mL)を0℃で滴下し、30分間撹拌した。DMSO(0.6mL)中に溶解した(S)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3,6−ジオン(100mg、0.318mmol)を、この混合物に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%酢酸エチルで溶離)で精製して、20mgの異性体(2R,7a’S)−2’−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]テトラヒドロ−3’H−スピロ[オキシラン−2,6’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−3’−オン(オフホワイトの固体)LC−MS:329.0[M+1]+及び5mgの異性体(2S,7a’S)−2’−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]テトラヒドロ−3’H−スピロ[オキシラン−2,6’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−3’−オン(オフホワイトの固体)LC−MS:329.0[M+1]+を得た。
ブタノール(5mL)中の(2S,7a’S)−2’−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]テトラヒドロ−3’H−スピロ[オキシラン−2,6’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−3’−オン(40mg、0.121mmol)の撹拌した溶液に、NaH(油中60%、7.3mg、0.18mmol)を加え、12時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物12mg(24%)を白色の固体として得た。LC−MS:403.0[M+1]+。
(6S,7aS)−6−ブトキシメチル−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例38)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(2S,7a’S)−2’−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]テトラヒドロ−3’H−スピロ[オキシラン−2,6’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−3’−オン及びNaOEt(エタノール中21%)から、オフホワイトの固体として調製した。LC−MS:375.0[M+1]+。
(6S,7aS)−6−ブトキシメチル−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(実施例38)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、(2S,7a’S)−2’−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]テトラヒドロ−3’H−スピロ[オキシラン−2,6’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−3’−オン及び2,2,2−トリフルオロ−エタノール(NaHでの脱プロトン化)から、ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。LC−MS:375.0[M+1]+。
式(I)の化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (52)
- 式(I):
[式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R3は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ここで、R3が、ヒドロキシ又はアルコキシである場合、Aは、結合であり;
R4は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
R5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
Aは、−O−、−OC(O)−、−NR4C(O)O−、−NR4−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、−NR4S(O)NR5−、−NR4S(O)2NR5−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−又は結合であり、ここで、Aが、結合である場合、R1は、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリジニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ピリジニル及び置換ピリジニルアルキルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、ハロアルコキシアルキル又は1個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ハロアルコキシアルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、2,2,2−トリフルオロエトキシメチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、1個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル又は4−クロロフェニルである、請求項1〜4又は7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、1個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、トリフルオロメトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシから選択される1個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、4−トリフルオロメトキシフェニル又は4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、4−トリフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素又はヒドロキシであり、ここで、R3が、ヒドロキシである場合、Aが、結合である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、ヒドロキシであり、Aが、結合である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素又はアルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−O−、−NR4C(O)O−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、−S(O)2−又は結合であり、ここで、Aが、結合である場合、R1が、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、結合であり、R1が、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びAが、一緒になって、R1−O−、R1−NR4C(O)O−、R1−C(O)NR4−、R1−NR4C(O)NR5−、R1−S(O)2NR4−及びR1−S(O)2−を形成する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−S(O)2NR4−である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−O−である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−C(O)NR4−である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−NR4C(O)NR5−である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
(6R,7aS)−6−(トルエン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6R,7aS)−6−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6R,7aS)−6−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6R,7aS)−6−(1−フェニル−エトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
プロピル−カルバミン酸(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イルエステル;
(4−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イルエステル;
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
4−メチル−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−メチル−プロパン−1−スルホン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
3−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
2−ヒドロキシ−ピリジン−3−スルホン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
N−メチル−N−プロピル−カルバミン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]エステル;
N−(3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−カルバミン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]エステル;
3−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
4−メチル−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
2−フルオロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
3,3−ジメチル−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ブチルアミド;
2−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−2−フェノキシ−アセトアミド;
2−tert−ブトキシ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アセトアミド;
3−クロロ−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−メチル−プロパン−1−スルホン酸[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−アミド;
N−[(6S,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
(6R,7aS)−6−(2−ヒドロキシ−ペンチルオキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6S,7aR)−6−(3−メチル−ブトキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6S,7aR)−6−イソブトキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
2−クロロ−N−{(6S,7aR)−3−オキソ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
(6R,7aR)−6−(3−メチル−ブトキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
2−クロロ−N−{(6R,7aR)−3−オキソ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
(6S,7aS)−6−ブトキシメチル−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6S,7aS)−6−エトキシメチル−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(6S,7aS)−6−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
から選択される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 2−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−カルバミン酸[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]エステル;
4−クロロ−N−[(6R,7aS)−3−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル]−ベンズアミド;
(6S,7aS)−6−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン
から選択される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- ホルモン感受性リパーゼ酵素と関連する障害により引き起こされる病気の治療又は予防のための、請求項33に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項33に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項35に記載の医薬組成物。
- 糖尿病の治療又は予防のための、請求項35又は36に記載の医薬組成物。
- II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項35〜37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項35に記載の医薬組成物。
- 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項35又は39に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項41に記載の使用。
- 糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項41又は42に記載の使用。
- II型糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項41〜43のいずれか一項に記載の使用。
- 心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項41に記載の使用。
- 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項41又は45に記載の使用。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項47に記載の化合物。
- 糖尿病の治療又は予防のための、請求項47又は48に記載の化合物。
- II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項47〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- 心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項47に記載の化合物。
- 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項47又は51に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11165232 | 2011-05-09 | ||
EP11165232.7 | 2011-05-09 | ||
PCT/EP2012/058173 WO2012152663A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-05-04 | New hexahydropyrroloimidazolone compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014516949A JP2014516949A (ja) | 2014-07-17 |
JP6126080B2 true JP6126080B2 (ja) | 2017-05-10 |
Family
ID=46044696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014509681A Active JP6126080B2 (ja) | 2011-05-09 | 2012-05-04 | 新規ヘキサヒドロピロロイミダゾロン化合物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8497288B2 (ja) |
EP (1) | EP2707371B1 (ja) |
JP (1) | JP6126080B2 (ja) |
KR (1) | KR20140029478A (ja) |
CN (1) | CN103517905B (ja) |
BR (1) | BR112013028945A2 (ja) |
CA (1) | CA2834497A1 (ja) |
ES (1) | ES2571539T3 (ja) |
HK (1) | HK1191946A1 (ja) |
MX (1) | MX344429B (ja) |
RU (1) | RU2013153191A (ja) |
WO (1) | WO2012152663A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112390734A (zh) * | 2019-08-15 | 2021-02-23 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 磺酰胺衍生物、其药物组合物和应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001007052A1 (en) * | 1999-07-21 | 2001-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
TW200303200A (en) * | 2002-02-07 | 2003-09-01 | Tanabe Seiyaku Co | Inhibitors of α L β 2 integrin mediated cell adhesion |
TW200407324A (en) * | 2002-05-17 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
JP2005068145A (ja) * | 2003-08-06 | 2005-03-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
US7696241B2 (en) * | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
GB0517966D0 (en) * | 2005-09-02 | 2005-10-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8124636B2 (en) * | 2008-04-30 | 2012-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazolidinone derivatives as 11B-HSD1 inhibitors |
CN102076856B (zh) | 2008-06-30 | 2014-12-31 | 孟山都技术公司 | 用于提高植物中的氨基酸含量的组合物和方法 |
EP2328898B1 (de) * | 2008-09-09 | 2014-12-24 | Sanofi | 2-heteroaryl-pyrrolo[3,4-c]pyrrol- derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren |
US8329904B2 (en) | 2009-05-12 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azacyclic derivatives |
US8501768B2 (en) * | 2011-05-17 | 2013-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds |
-
2012
- 2012-05-02 US US13/461,835 patent/US8497288B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-04 KR KR1020137032278A patent/KR20140029478A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-05-04 BR BR112013028945A patent/BR112013028945A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-04 MX MX2013013021A patent/MX344429B/es active IP Right Grant
- 2012-05-04 CA CA2834497A patent/CA2834497A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-04 WO PCT/EP2012/058173 patent/WO2012152663A1/en active Application Filing
- 2012-05-04 ES ES12719369T patent/ES2571539T3/es active Active
- 2012-05-04 JP JP2014509681A patent/JP6126080B2/ja active Active
- 2012-05-04 RU RU2013153191/04A patent/RU2013153191A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-05-04 EP EP12719369.6A patent/EP2707371B1/en not_active Not-in-force
- 2012-05-04 CN CN201280022252.3A patent/CN103517905B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-05-30 HK HK14105125.1A patent/HK1191946A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014516949A (ja) | 2014-07-17 |
CA2834497A1 (en) | 2012-12-15 |
MX2013013021A (es) | 2013-12-02 |
EP2707371A1 (en) | 2014-03-19 |
KR20140029478A (ko) | 2014-03-10 |
US8497288B2 (en) | 2013-07-30 |
HK1191946A1 (zh) | 2014-08-08 |
US20120289549A1 (en) | 2012-11-15 |
CN103517905B (zh) | 2016-08-24 |
EP2707371B1 (en) | 2016-04-20 |
CN103517905A (zh) | 2014-01-15 |
WO2012152663A1 (en) | 2012-11-15 |
BR112013028945A2 (pt) | 2018-04-10 |
MX344429B (es) | 2016-12-15 |
RU2013153191A (ru) | 2015-06-20 |
ES2571539T3 (es) | 2016-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2940621C (en) | Azaspiro derivatives as trpm8 antagonists | |
JP6289485B2 (ja) | Pde4のヘテロアリール阻害剤 | |
RU2741810C2 (ru) | Амиды конденсированного пиперидина в качестве модуляторов ионных каналов | |
AU2014348191A1 (en) | Tetrahydroquinoline compositions as BET bromodomain inhibitors | |
JP6305510B2 (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン | |
EA025322B1 (ru) | Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина | |
KR20180016485A (ko) | 무스카린성 m2 수용체의 양성 알로스테릭 조정제 | |
WO2017156165A1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
JP2016518344A (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのシクロアルキルニトリルピラゾロピリドン | |
JP2019522628A (ja) | 置換されている5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン類及び2,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン類、並びに、それらの使用 | |
TWI758325B (zh) | 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途 | |
EP2688881B1 (en) | New azaspirodecanone compounds as hsl inhibitors | |
JP6117709B2 (ja) | 糖尿病治療のためのhsl阻害剤としてのsec−ヒドロキシシクロヘキシル誘導体 | |
JP6126080B2 (ja) | 新規ヘキサヒドロピロロイミダゾロン化合物 | |
CN102459251A (zh) | 作为白三烯a4水解酶的调节剂的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物 | |
KR20140011335A (ko) | 아자스피로데카논 화합물 | |
EP2709984B1 (en) | New hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds | |
JP5886282B2 (ja) | 新規なアザ環状化合物 | |
KR20150130309A (ko) | 야누스 키나제 억제제로서의 시클로알킬 니트릴 피라졸로 피리돈 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150310 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150501 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160531 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160816 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161116 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170314 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170406 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6126080 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |