JP6125012B2 - 毛髪の障害の予防および／または治療での使用のためのエプロチロームおよびこの組成物 - Google Patents

Description

本発明は、毛髪の障害を予防および／または治療するための方法、特に、哺乳動物において脱毛症を阻止および／または逆行させること、および毛髪成長を促進することを含む、白髪化および／または脱毛症を予防および／または治療するための方法を提供する。さらに、本発明は、毛髪の障害の予防および／または治療での使用のためのエプロチローム、およびエプロチロームと医薬として許容され得る賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。

脱毛症は、男性だけではなく、女性でも一般的な問題である。脱毛症は、例えば、生理的な過程または病的な過程に起因にして起こるか、または薬物、例えば、癌のような徴候に使用される、レチノイド、化学療法薬、コレステロール低下剤などによって促進される。多くの場合、患者は、脱毛症になるだけではなく、毛髪の再成長も損なわれる。これら両方の欠陥は、部分的または完全な禿頭症を引き起こす場合がある。

毛髪は、異なる段階を含むサイクルで成長することがよく知られている。主な段階は、成長段階（アナゲン）、退行または回復する段階（カタゲン）および休止または静止した段階（テロゲン）である。アナゲンの間、毛根が迅速に分裂し、毛幹が伸びていく。短いカタゲンの段階は、毛髪の活発な成長の終了を知らせる過渡期である。最後に、テロゲンは、毛髪が抜け落ちる休止段階である。

脱毛症を治療するために商業的に用いられる治療薬は、カリウムチャネル開口薬であるミノキシジル（Ｒｏｇａｉｎ（登録商標））および５α−レダクターゼ阻害剤であるフィナステリド（Ｐｒｏｐｅｃｉａ（登録商標））である。しかし、これらの薬剤は、有効性が限定されている。

さらに、甲状腺ホルモン受容体アゴニストが毛髪の成長と関係があることが文献に示されている。２種類の天然甲状腺ホルモン、つまり、チロキシンまたは３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ４）およびチロニンまたは３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ３）が知られている。Ｔ３の方が生体で活性が高い形態である。Ｔ３は、５’位にヨウ素が存在しない点でＴ４と異なる。Ｔ３は、甲状腺から直接産生し得るか、または２種類の脱ヨード酵素の助けを借りてＴ４の脱ヨード化によって得ることができる。

毛髪の成長を刺激または促進するためのＴ３またはＴ４の使用は、ＷＯ９６／２５９４３で請求されている。甲状腺機能障害に関連する毛髪の異常は、昔から知られている（Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００、１４２：６３３−６３４）。甲状腺ホルモン核内受容体（ＴＲ）は、ヒトの毛包に局在化している。免疫反応性ＴＲは、毛包の外毛根鞘細胞、毛乳頭細胞および神経線維鞘細胞の核で検出された。これらの細胞種をＴ３で処理すると、これらすべての細胞種の増殖および／または代謝が顕著に刺激された（Ａｈｓａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９８、４４：１７９−１８４）。その後の研究から、甲状腺ホルモン受容体β１（ＴＲβ１）が、主にヒトの毛包で発現し（Ｂｉｌｌｏｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０００、１４２：６４５−６５２）、生理学的レベルの遊離Ｔ３が、毛包培養モデルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏでヒト毛髪の生存率を顕著に高めることがわかった。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、局所的なＴ３が、ＳＫＨ−１マウスおよびＣＤラットにおいて表皮の増殖、皮膚の肥厚および毛髪成長を顕著に刺激し、皮膚および毛髪の障害を治療するための新しい戦略を与えることが示された（Ｓａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｙｒｏｉｄ、２００１、１１：７１７−７２４）。もっと最近の研究において、Ｔ３およびＴ４の両方が、ヒト毛髪器官培養モデルにおいてアナゲンの期間を延ばすことが示された（ｖａｎ Ｂｅｅｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２００８、９３：４３８１−４３８８）。しかし、この皮膚形態測定による知見は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて毛幹の伸びを顕著に変えることにはつながらなかった。Ｋｉ−６７／ＴＵＮＥＬ染色を用いて示されるように、Ｔ４は、毛髪のマトリックス角化細胞の増殖を刺激し、一方、Ｔ３およびＴ４は、両方ともこれらの細胞のアポトーシスを阻害した。さらに、Ｔ３およびＴ４は、ヒト毛包でのメラニン合成を刺激する能力があった。

脱毛症を治療するためのスルホニル甲状腺ホルモン様化合物は、ＷＯ００／７２８１０で請求されている。ＷＯ００／７２８１１は、本明細書に記載する特定の化合物、例えば、置換フェノキシ安息香酸を用いて脱毛症を治療する方法を開示する。特定のジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を治療する方法が、ＷＯ００／７２８１２に開示されている。ＷＯ００／７２８１３は、特定のジフェニルメタン誘導体を用いて脱毛症を治療する方法を開示する。脱毛症を治療するための置換ビアリールエーテル化合物および組成物がＷＯ００／７２９２０に開示されている。ＷＯ００／７３２９２は、脱毛症を治療するためのビアリール化合物および組成物を開示する。

甲状腺受容体リガンドとしてのインドールカルボン酸が、ＥＰ１２９７８３３に記載されている。この化合物は、脱毛症の治療に有用であると主張されている。ＥＰ１２６２１７７は、脱毛症を治療するための甲状腺ホルモン様化合物の医学的使用および組成物を開示する。ＷＯ０１／０７２６９２は、甲状腺受容体リガンド活性を有するＮ−フェニルマロンアミド酸誘導体の調製を記載する。この化合物は、特に、脱毛症の治療に有用であることが主張されている。ＷＯ０３／０６４３６９は、甲状腺ホルモン受容体リガンドとしてのインダン誘導体の調製を記載する。ＷＯ０８／００１９５９は、甲状腺ホルモン受容体リガンドとしての６−５二環ヘテロ環誘導体の調製を開示する。この表題化合物は、特に脱毛症の治療のために主張されている。ＪＰ２００９１５５２６１は、甲状腺ホルモン受容体が介在する細胞機能の制御を介する疾患の治療のためのインドール化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を記載する。

脱毛症を治療するための心臓に負担をかけないＴＲアゴニストの使用は、ＥＰ１２６２１７７Ｂ１で請求されている。この特許によれば、請求されている甲状腺ホルモン様化合物は、脱毛症、特に、男性型および女性型の禿頭症を治療するための局所製剤で使用することができる。請求されている物質の１つ（ＰＦ２７７３４３）は、マウスおよびサルの毛髪成長モデルで試験されており、両方の種で効果があることがわかった（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１０、２０：３０６−３０８）。

ＷＯ０１／０６０７８４は、アニリンから誘導される甲状腺受容体のためのリガンドを請求する。肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、鬱病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、不整脈、うっ血性心不全、または皮膚障害または皮膚疾患を治療するためのこの化合物の使用が主張されている。皮膚障害または皮膚疾患は、皮膚萎縮症、レーザーリサーフェシングによって引き起こされる術後の紫斑、ケロイド、線条、セルライト、荒れた皮膚、化学線による皮膚の損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、ざ瘡、乾癬、ダリエー病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素挫瘡、粃糠疹および皮膚の瘢痕化である。

ＷＯ０３／０３９４５６は、改良された安全性および経済性を有するアニリン由来の甲状腺受容体リガンドを調製するための方法を請求する。ＷＯ０７／１１０２５は、改良された結晶性材料を請求する。ＷＯ０７／１１０２６は、甲状腺ホルモン受容体アゴニストを含有する安定な経口医薬組成物を請求する。ＷＯ０７／１１０２２５は、３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸の新規結晶形態を含有する医薬組成物を記載する。ＷＯ０９／０７７１４７は、甲状腺ホルモン受容体に結合する化合物の医薬組成物を開示する。ＷＯ０９／０８０８３５は、ソニックヘッジホッグシグナル伝達に関連する疾患の治療における甲状腺ホルモン様化合物を請求する。

従って、幾つかの甲状腺ホルモンおよび上述のＴＲアゴニストが、脱毛症を治療するのに効果的であると主張されている。しかし、これらの治療薬剤は、すべて重篤な副作用を生じることが示されているか、または重篤な脱毛症の治療に効果的ではないことが示されている。

脱毛症を治療するために、Ｔ３および／またはＴ４の全身投与は、これらの甲状腺ホルモンが、例えば、顕著な心臓毒性を誘発すること、または骨の鉱物密度および徐脂肪体重に悪い影響を与えることを含む有害な副作用を引き起こすことが知られているため、実現可能ではない。非常に最近では、局所的なＴ３を用いる無作為二重盲検有効性臨床パイロット治験の結果が公開された（Ｎａｓｉｒｉ ｅｔ ａｌ．、ＪＥＡＤＶ、２０１１、ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１４６８−３０８３．２０１１．０４０８８．ｘ）。円形脱毛症において局所的なＴ３を用いたこの１つめの臨床治験において、この化合物は、安全であるが、プラセボよりも効果的ではないことがわかった。さらに、ＴＲアゴニストの使用も、安全な様式で適用しながら十分な治療効能を生じることは示されていない。

国際公開第９６／０２５９４３号 国際公開第２０００／０７２８１０号 国際公開第２０００／０７２８１１号 国際公開第２０００／０７２８１２号 国際公開第２０００／０７２８１３号 国際公開第２０００／０７２９２０号 国際公開第２０００／０７３２９２号 欧州特許第１２９７８３３号明細書 欧州特許第１２６２１７７号明細書 国際公開第２００１／０７２６９２号 国際公開第２００３／０６４３６９号 国際公開第２００８／００１９５９号 特開２００９−１５５２６１号公報 国際公開第２００１／０６０７８４号 国際公開第２００３／０３９４５６号 国際公開第２００７／０１１０２５号 国際公開第２００７／０１１０２６号 国際公開第２００７／１１０２２５号 国際公開第２００９／０７７１４７号 国際公開第２００９／０８０８３５号

Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００、１４２：６３３−６３４ Ａｈｓａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９８、４４：１７９−１８４ Ｂｉｌｌｏｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０００、１４２：６４５−６５２ Ｓａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｙｒｏｉｄ、２００１、１１：７１７−７２４ ｖａｎ Ｂｅｅｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２００８、９３：４３８１−４３８８ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１０、２０：３０６−３０８ Ｎａｓｉｒｉ ｅｔ ａｌ．、ＪＥＡＤＶ、２０１１、ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１４６８−３０８３．２０１１．０４０８８．ｘ

従って、毛髪の成長を誘発するか、または脱毛症を予防するための有効で安全な長期間治療に強い需要が存在する。特に、脱毛症の治療および／または予防にきわめて効果的であり、心臓毒性、骨の血管または体重減少といった上述の副作用を示さない新規治療薬剤が必要である。

上述のような脱毛症を治療するときの未解決の欠陥という観点で、本発明の目的は、毛髪の成長を誘発するか、または脱毛症を予防し、上述の副作用を示さない、効果的で安全な長期間治療を与えることである。

上述の問題は、驚くべきことに、本願発明者らによって解決され、本願発明者らは、エプロチローム（ＫＢ２１１５、３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）フェノキシ］フェニル］アミノ］−３−オキソ−プロパン酸）が、毛髪の成長を促進し、色素沈着刺激効果を示すことができ、同時に、顕著な心臓毒性を誘発するか、または骨の鉱物密度および徐脂肪体重に悪い影響を与えるといった副作用を引き起こさない。

特に、本願発明者らは、毛髪の段階分類の組織形態測定の後、ヒト毛包器官培養におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験からわかるように、また、毛髪マトリックス角化細胞の増殖の増加およびＴＧＦβ２の顕著な発現低下によって確認されるように、エプロチロームが、アナゲンを明らかに延長することがわかった。さらに、治療した毛包におけるチロシナーゼ活性の上方制御およびメラニン含有量の上昇は、色素沈着刺激効果を反映する。

従って、本発明の主題は、哺乳動物における毛髪の障害の予防および／または治療での使用のためのエプロチロームである。

さらに、本発明の主題は、
（ａ）毛髪の障害の予防および／または治療のための活性成分としてのエプロチロームと、
（ｂ）医薬として許容され得る賦形剤と
を含む、哺乳動物の毛髪の障害の予防および／または治療での使用のための医薬組成物である。

結果として、本発明は、毛髪の障害を予防および／または治療するための使用、特に、脱毛症を阻止および／または逆行させること、および哺乳動物において毛髪成長を促進することを含む、白髪化および／または脱毛症を予防および／または治療するための使用のためのエプロチローム、活性成分としてのエプロチロームと医薬として許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

エプロチロームという化学名は、ＫＢ２１１５としても知られるが、３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）フェノキシ］フェニル］アミノ］−３−オキソ−プロパン酸）である。エプロチロームの化学構造は、以下に示される。

今までに、エプロチロームは、過剰体重の患者におけるコレステロール値に効果的であることがわかっている。ヒトでの臨床治験において、ＴＲ−β選択的な甲状腺ホルモン様エプロチロームは、安全であり、十分に忍容性であり、中程度の過剰体重および高コレステロール血症被験者の総コレステロール値およびＬＤＬコレステロール値を４０％まで下げつつ、心臓に検出可能な影響を発揮しないことがわかった（Ｂｅｒｋｅｎｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．、ＰＮＡＳ、２００８、１０５：６６３−６６７）。

ＴＲβおよびＴＲαは、固有の発現パターンで広範囲に発現する（Ｆｏｒｒｅｓｔ ｅｔ ａｌ．、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６、１５：３００６−３０１５）。ヒトにおいて、ＴＲα１の特に高い発現が、心臓で見出され（Ｂｌａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．、Ｃ．Ｂｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９７、２０：１１２３）、骨格筋で見出される。ＴＲ−β１は、脳、肝臓および腎臓で優先的に発現する。

本発明は、哺乳動物における毛髪の障害の予防および／または治療での使用のためのエプロチロームに関する。

本発明において、エプロチロームという用語は、特段他の意味であると明確に述べられていない限り、例えば、エプロチロームの遊離形態、例えば、遊離酸形態、さらに、多形、水和物、溶媒和物、互変異性体、およびエプロチロームのあらゆる医薬として許容され得る塩を含め、エプロチロームのすべての活性形態の観点で理解される。さらに、任意の適切な形態のエプロチロームの適切な活性代謝物も、エプロチロームという用語に包含されることが理解される。

本発明によれば、エプロチロームは、医薬として許容され得る塩の形態で存在していてもよい。「医薬として許容され得る塩」という用語は、無機塩基または有機塩基を含む医薬として許容され得る非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン酸塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬として許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、一級、二級および三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。

本発明の方法で有用なエプロチロームは、心臓に負担をかけない。「心臓に負担をかけない」という用語は、本明細書で使用する場合、毛髪の成長を促進し、白髪化を防ぐのに必要な投薬量で、本発明の方法に有用なエプロチロームが、治療される哺乳動物において観察可能な心臓毒性を引き起こさないことを意味する。

このように、エプロチロームは、心臓のエンドポイントおよび他の望ましくないエンドポイントに対する影響よりも、毛髪の成長に対する強い影響を有すると予想される。

本発明において、有効な量のエプロチロームを、好ましくは、哺乳動物における毛髪の障害の予防および／または治療に使用する。

本明細書で使用する場合、「有効な量のエプロチローム」は、生体活性を示すのに有効な量を意味し、好ましくは、生体活性は、過度な有害な副作用（例えば、過度な毒性、刺激またはアレルギー応答）がなく、哺乳動物被検体の活性部位で、脱毛症を阻止および／または逆行させること、または毛髪の成長を促進すること、および／または白髪化を予防することであり、本発明の様式で使用したとき、合理的なベネフィット／リスク比に見合っている。

「有効な量のエプロチローム」は、典型的には、１日あたり投与されるエプロチロームが、典型的には、約０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、さらに好ましくは、０．０５ｍｇから１００ｍｇ、最も好ましくは、０．１から１０ｍｇである。

本発明によれば、哺乳動物は、哺乳動物群のうち、内温性であり、毛があり、３個の中耳骨があり、若い母親には乳腺機能があることを特徴とする群である空気呼吸をする脊椎動物であると理解される。好ましい哺乳動物は、ヒトである。

本発明において、毛髪の障害は、好ましくは、脱毛症を阻止および／または逆行させること、および毛髪成長を促進することを含む、白髪化および／または脱毛症を指す。

特に、脱毛症は、好ましくは、円形脱毛症、男性型および女性型の禿頭症を含むアンドロゲン性脱毛症、および化学療法によって誘発される脱毛症から選択される。

エプロチロームは、脱毛症を阻止および／または逆行させること、および毛髪成長を促進することを含む、哺乳動物の脱毛症を治療するような状態の治療に使用してもよい。このような状態は、例えば、テロゲンの脱毛、思春期後の脱毛、老年性脱毛、円形脱毛症、および男性型および女性型の禿頭症を含むアンドロゲン性脱毛症、ジストロフィー性脱毛および梅毒性脱毛症で現れてもよい。

また、エプロチロームを使用し、力学的な脱毛および重大な血液の喪失、急性の重篤な感染性疾患、手術および外傷性ショックによって誘発されるショック、膠原病のような全身性疾患の急激な再燃、化学療法によって誘発される脱毛症を含む医薬を含むエピソード性のテロゲンの脱毛の後の毛髪の再生を促進してもよい。これに加え、エプロチロームは、白髪化の予防または逆行を含め、色素沈着効果を有するだろう。

エプロチロームを用いた治療：
４９歳の女性から得られた毛包の毛幹の伸び率を示す図である。 ４９歳の女性から得られた毛包の毛髪サイクルの段階分類を示す図（巨視的）である。 ４９歳の女性から得られた毛包の毛髪サイクルの段階分類を示す図（微視的）である。 ４９歳女性ドナーからのすべての処理された毛包の毛髪色素沈着を示す。 ４９歳女性ドナーから得たアナゲンのすべての処理された毛包の毛髪色素沈着を示す。 ４９歳女性ドナーからの毛包（すべてのＨＦ）のチロシナーゼ活性の上方制御を示す。 ４９歳女性ドナーからの毛包（アナゲンのＨＦのみ）のチロシナーゼ活性の上方制御を示す。 ４９歳女性ドナーから得た処理された毛包のＫｉ−６７およびＴＵＮＥＬの染色を示す。 ４９歳女性ドナーからの毛包（すべてのＨＦ）におけるＭＴＣＯ１の発現を示す。 ４９歳女性ドナーからの毛包（アナゲンのＨＦのみ）におけるＭＴＣＯ１の発現を示す。 ４９歳女性ドナーからの処理された毛包におけるＴＧＦβ２の減少した発現を示す。 ４７歳女性から得た毛包の毛幹の伸び率を示す図である。 ４７歳女性から得た培養物中の毛包を示す。 ４７歳の女性から得られた毛包の毛髪サイクルの段階分類を示す図（巨視的）である。 ４７歳の女性から得られた毛包の毛髪サイクルの段階分類を示す図（微視的）である。 ４７歳女性ドナーからのすべての処理された毛包の毛髪色素沈着を示す。 ４７歳女性ドナーから得たアナゲンのすべての処理された毛包の毛髪色素沈着を示す。 ４７歳女性ドナーからの毛包（すべてのＨＦ）のチロシナーゼ活性の上方制御を示す。 ４７歳女性ドナーからの毛包（アナゲンのＨＦのみ）のチロシナーゼ活性の上方制御を示す。 ４７歳女性ドナーから得た処理された毛包のＫｉ−６７およびＴＵＮＥＬの染色を示す。 ４７歳女性ドナーからの処理された毛包におけるＭＴＣＯ１の上方制御を示す。 ４７歳女性ドナーからの処理された毛包におけるＴＧＦβ２の減少した発現を示す。 ＴＲＩＡＣを用いた治療： ４９歳の女性から得られた毛包の毛幹の伸び率を示す図である。 ４９歳の女性から得られた培養物中の毛包を示す。 ４９歳の女性から得られた毛包の毛髪サイクルの段階分類を示す図（巨視的）である。 ４９歳の女性から得られた毛包の毛髪サイクルの段階分類を示す図（微視的）である。 ４９歳女性ドナーからのすべての処理された毛包の毛髪色素沈着を示す。 ４９歳女性ドナーからの毛包（すべてのＨＦ）のチロシナーゼ活性の下方制御を示す。 ４９歳女性ドナーから得た処理された毛包のＫｉ−６７およびＴＵＮＥＬの染色を示す。 ４９歳女性ドナーからの毛包（すべてのＨＦ）におけるＭＴＣＯ１の発現を示す。 ４９歳女性ドナーからの処理された毛包におけるＴＧＦβ２の減少した発現を示す。 ＰＦ−２７７３４３を用いた治療： ５８歳の女性から得られた毛包の毛幹の伸び率を示す図である。 ５８歳の女性から得られた培養物中の毛包を示す。 ５８歳の女性から得られた毛包の毛髪サイクルの段階分類を示す図（巨視的）である。 ５８歳の女性から得られた毛包の毛髪サイクルの段階分類を示す図（微視的）である。 ５８歳女性ドナーからのすべての処理された毛包の毛髪色素沈着を示す。 ５８歳女性ドナーから得たアナゲンのすべての処理された毛包の毛髪色素沈着を示す。 ５８歳女性ドナーからの毛包（すべてのＨＦ）のチロシナーゼ活性の上方制御を示す。 ５８歳女性ドナーからの毛包（アナゲンのＨＦのみ）のチロシナーゼ活性の上方制御を示す。 ５８歳女性ドナーから得た処理された毛包のＫｉ−６７およびＴＵＮＥＬの染色を示す。 ５８歳女性ドナーからの処理された毛包におけるＭＴＣＯ１の発現を示す。 ５８歳女性ドナーからの処理された毛包におけるＴＧＦβ２の減少した発現を示す。

本発明の代替的な実施形態は、哺乳動物における脱毛症の治療および／もしくは予防ならびに／または毛髪状態の保全、好ましくは、白髪化の予防および／または逆行におけるエプロチロームの非治療的（化粧品での）使用に関する。

一般的に、本発明によれば、エプロチロームを、局所投与、経腸投与または非経口投与してもよい。好ましくは、エプロチロームは、局所投与される。

さらに、本発明は、
（ａ）毛髪の障害の予防および／または治療のための活性成分としての本発明のエプロチロームと、
（ｂ）医薬として許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

好ましくは、本発明は、毛髪の障害の治療および／または予防のための、特に、白髪化および脱毛症を予防および／または治療するための活性成分としてのエプロチロームと、医薬として許容され得る賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、
（ａ）哺乳動物における脱毛症の治療および／もしくは予防ならびに／または毛髪状態の保全、好ましくは、白髪化の予防および／または逆行における使用のための活性成分としての本発明のエプロチロームと、
（ｂ）化粧品に許容され得る賦形剤と
を含む、化粧品組成物に関する。

本発明において、組成物は、好ましくは、哺乳動物の皮膚に局所的に塗布されるのに適した皮膚組成物である。組成物の形態は、特に限定されない。好ましい実施形態では、組成物は、ローション、クリーム、ゲル、スプレー、粉末、軟膏、ワックス、石鹸、シャンプー、含水アルコール溶液、エマルション、懸濁物、溶液、フォーム、飽和パッド、皮膚または毛髪の調整剤の形態である。さらに好ましい形態は、エマルション、懸濁物および溶液である。

特に、エプロチロームは、医薬的／皮膚科学的に許容され得る賦形剤と混合することによって、医薬調製物または化粧品調製物に組み込まれる。

本発明の組成物は、当業者に既知の化粧品に許容され得る賦形剤および医薬的／皮膚科学的に許容され得る賦形剤を含有していてもよい。これらの賦形剤としては、例えば、溶媒、例えば、有機溶媒、ゲル化剤、バッファー、洗浄剤、油、アルコール、乳化剤、可溶化剤、保湿剤、フィラー、生体接着剤、皮膚軟化剤、防腐剤、殺菌剤、界面活性剤、香料、増粘剤、軟化剤、湿潤剤、油、脂肪、ワックス、水、アルコール、ポリオール、ポリマー、泡安定化剤、気泡剤、消泡剤、毛髪コーティング剤または医薬品調製物または化粧品調製物の他の適切な成分が挙げられる。

界面活性剤は、アニオン系、カチオン系、非イオン系および両性の界面活性剤の群から選択することができる。アニオン系界面活性剤は、例えば、アルキルエーテルサルフェート、アルキルサルフェート、アルキル−スルホ−サクシネート、エーテルカルボン酸およびエステルカルボン酸、アルキルサルコシネート、−グルタメート、−グリシネートおよび−タウレート、アルキルホスフェートおよびアルキルスルホネートである。両性界面活性剤の例は、ココアミドプロピルベタイン、例えば、ココアンフォジアセテートのようなアンフォアセテートまたはアンフォジアセテート、Ｃｏｃａｍｉｄｅ ＭＥＡまたは−ＤＥＡである。非イオン系界面活性剤は、例えば、アルキルグリコシドおよびアルコキシグリコシドである。

殺菌剤の例は、ギ酸、ソルビン酸および安息香酸のような有機酸である。これに加え、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、ＤＭＤＭヒダントインのようなホルムアルデヒドを放出する薬剤、イミダゾリジニル尿素またはメチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン、ジブロモジシアノブタン、ヨードプロピニルブチルカルバメート、フェノキシエタノールまたはベンザルアルコールを殺菌剤として使用してもよい。

さらに、本発明の医薬的／皮膚科学的に許容され得る賦形剤は、局所投与のための無機物質または有機物質であってもよい。

好ましい医薬的／皮膚科学的に許容され得る賦形剤は、溶媒、ゲル化剤、バッファー、界面活性剤、洗浄剤、油、アルコール、乳化剤、可溶化剤、保湿剤、フィラーおよび生体接着剤からなる群から選択される。

特に好ましい賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコール／グリコール、ゼラチン、大豆、炭水化物（例えば、ラクトースまたはデンプン）、レシチン、グリセロールトリアセテートおよび他の脂肪酸グリセリド、タルクおよびセルロースである。適切な賦形剤としてのゲル化剤の例は、天然のゲル化剤、例えば、ペクチン、アガロース、ゼラチンおよびカゼイン、または改変された天然ゲル化剤、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースまたは完全に合成のゲル化剤、例えば、ポリビニルアルコール、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールである。

製剤のｐＨ値は、ポリ酸およびこの塩からなる緩衝系を用いて安定化することができる。このようなポリ酸の例は、クエン酸、酒石酸およびリンゴ酸である。

好ましくは、着色剤のような当業者に既知の任意のさらに安定な医薬賦形剤を加えてもよい。

本発明に使用されるようなエプロチロームを含む医薬組成物を、例えば、経口投与、局所投与または非経口投与に適切な任意の種々の形態で配合してもよい。これらのうち、局所投与が好ましい。

エプロチロームが全身投与（非経口投与）される場合、この量は、１日あたり、０．０１から３０００ｍｇ、さらに好ましくは、０．０５ｍｇから１０００ｍｇ、さらに好ましくは、０．１から１００ｍｇの範囲である。

エプロチロームが局所投与される場合、この量は、１日あたり、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、さらに好ましくは、０．０５ｍｇから１００ｍｇ、さらに好ましくは、０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲である。

組成物は、好ましくは、組成物全体を基準として、約０．０００１％から約１０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは、約０．００１％から約５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは、約０．１％から約１％（ｗ／ｖ）のエプロチロームを含有する。この量が上の値より小さい場合、治療および／または予防は効率的ではない。一方、この量が上述の値より大きい場合、皮膚刺激が観察される場合がある。

好ましくは、本発明のエプロチロームおよび本発明の医薬組成物を、さらなる治療に活性な物質と併用投与してもよい。好ましくは、これらのさらなる治療に活性な物質は、エプロチロームの毛髪成長効果を高めるための異なる様式で機能し得る広範囲の分子から選択される（例えば、毛髪成長の治療のリストについて、ｗｗｗ．ｒｅｇｒｏｗｔｈ．ｃｏｍを参照）。エプロチロームおよび本発明の組成物の併用投与に適した特定の種類の活性促進剤としては、毛髪成長刺激剤が挙げられる。本発明に記載する組成物にさらに使用可能な、毛髪の成長を刺激し、および／または脱毛症を阻止する薬剤の非限定的な例は、全身用組成物および局所用組成物の両方を含め、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、塩酸ジフェンヒドラミン、カフェイン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、アルギニン、システイン、脂肪酸、メチオニン、アカトウガラシチンキ剤、ニコチン酸ベンジル、Ｄ，Ｌ−メントール、ペパーミント油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ヒマシ油、ヒノキチオール、プレドニゾロン、レゾルシノール、単糖類およびエステル化単糖類、タンパクキナーゼＣ酵素の化学活性化剤、グルコサミノグリカン鎖細胞取り込み阻害剤、グリコシダーゼ活性阻害剤、グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、ピログルタミン酸エステル、ヘキサ糖酸またはアシル化ヘキサ糖酸、アリール置換エチレン、Ｎ−アシル化アミノ酸、トレチノイン、シクロスポリン、例えば、シクロスポリンＡ、カリウムチャネルブロッカー、例えば、ミノキシジル、５−α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリドまたはデュタステリド、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、酢酸シプロテロンおよびケトコナゾールを含む。

本発明の組成物に加えるべき好ましいさらなる治療に活性な物質（毛髪成長刺激剤）は、例えば、カフェイン、ミノキシジル、酢酸シプロテロンおよびフィナステリドであり、ミノキシジルが最も好ましい。

好ましくは、本発明のエプロチロームおよびエプロチロームを含む本発明の医薬組成物を、白髪化防止促進剤と併用投与してもよい。このような促進剤は、白髪化を防止する機能を高める。

本発明の白髪化防止促進剤は、天然の色素沈着過程およびメラニン生成を刺激する物質群から選択することができる。

好ましくは、本発明の白髪化防止促進剤は、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ属の植物から得ることができる。本発明によれば、植物は、植物自体、この植物部分、Ｅｃｈｉｎａｃｅａの抽出物および圧搾した汁であると理解されなければならない。

特に、本発明のＥｃｈｉｎａｃｅａ植物は、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ ＤＣ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐａｒａｄｏｘａ（Ｎｏｒｔｏｎ）、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｓｉｍｕｌａｔａ、Ｅ．ａｔｒｏｒｕｂｅｎｓ、Ｅ．ｔｅｎｎｅｓｉｅｎｓｉｓ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｓｔｒｉｇｏｓａ（ＭＣＧＲＥＧＯＲ）、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｌａｅｖｉｇａｔａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ（Ｌ．）から選択することができる。ＭｏｅｎｃｈおよびＥｃｈｉｎａｃｅａ ｐａｌｌｉｄａ（Ｎｕｔｔ）およびこれらの抽出物から選択され、圧搾した汁が得られる。

白髪化防止促進剤として特に好ましいのは、Ｅｃｈｉｎａｃｅａからの抽出物であり、さらに好ましくは、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａからの抽出物である。

さらに、本発明のエプロチロームおよびエプロチロームを含む本発明の医薬組成物を、好ましくは、浸透促進剤と併用投与してもよい。

好ましくは、本発明の浸透促進剤は、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸、アミドおよびアミン、溶媒、レシチン、ビサボロール、１，８シネオール、ジメチルイソソルビド、メントール、テルペン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、１−ドデシルアザビシクロヘプタン−２−オンおよびＮ−ドデシル−２−ピロリドンからなる群から選択される。

好ましい浸透促進剤は、オレイルアルコール、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸、エソミンＳ１２、ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、レシチン、ビサボロール、１，８シネオール、ジメチルイソソルビド、メントール、テルペン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、１−ドデシルアザビシクロヘプタン−２−オンおよびＮ−ドデシル−２−ピロリドンであり、特に好ましいのは、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドである。

好ましくは、これらの浸透促進剤を、組成物全体を基準として、０．０００１％から１０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは、約０．００１％から約５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは、約０．０１％から約２％（ｗ／ｖ）の濃度で使用する。

エプロチロームと本発明の浸透促進剤を組み合わせると、毛包でのエプロチローム濃度が高くなる。従って、上述の毛髪の障害の治療において、同じ薬理効果を達成するために、より少ない量のエプロチロームを投与することができる。この結果は、エプロチロームの全身への影響を減らし、患者において副作用が発生する危険性を下げる。

局所投与のための本発明の好ましい医薬組成物は、組成物全体を基準として、
（ａ）０．１％から１％（ｗ／ｖ）のエプロチロームと、
（ｂ）３０％から７０％（ｗ／ｖ）のアルコール、例えば、エタノールと、
（ｃ）１０％から３０％（ｗ／ｖ）の合成ゲル化剤、例えば、ポリアクリル酸と、
（ｄ）１０から３０％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピルと、
（ｅ）適切な量の水と
を含む。

局所投与のための本発明のさらに好ましい医薬組成物は、組成物全体を基準として、
（ａ）０．１％から１％（ｗ／ｖ）のエプロチロームと、
（ｂ）５から４０％（ｗ／ｖ）の界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸アンモニウムおよびラウレス硫酸アンモニウムと、
（ｃ）０．５から５％（ｗ／ｖ）の気泡剤、例えば、コカミドＭＥＡと、
（ｄ）０．５から５％（ｗ／ｖ）の真珠光沢剤、例えば、エチレングリコールジステアレートと、
（ｅ）０．５から５％（ｗ／ｖ）の増粘剤、例えば、セチルアルコールと、
（ｆ）０．１から３％（ｗ／ｖ）の毛髪調整剤、例えば、ポリクアテルニウム−４と、
（ｇ）０．１から３の湿潤剤、例えば、グリセリンと、
（ｈ）１０から３０％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、例えば、ジメチルイソソルビドと、
（ｉ）場合により、５から１０％（ｗ／ｖ）のさらなる成分と、
（ｊ）適切な量の水と
を含む。

好ましくは、本発明の医薬組成物を、毛髪の障害が他の現在使用されている治療に応答しなかった患者に使用することができる。

（ヒト毛包器官培養物における甲状腺ホルモン受容体アゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）
（Ａ）実験方法
組織検体：
インフォームドコンセントの後、通常のフェイスリフト手術を受けた女性から、正常なヒトの頭皮を得た。

ヒト毛包器官培養物：
試験システム：Ｐｈｉｌｐｏｔｔモデル（Ｐｈｉｌｐｏｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、１９９０、９７：４６３−４７１）
３群または４群（３ＨＦ／ウェル）の顕微解剖したアナゲンＶＩ毛包を、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、１０μｇ／ｍｌインスリン（Ｓｉｇｍａ）、１０ｎｇ／ｍｌのヒドロコルチゾン（Ｓｉｇｍａ）および２ｍｍｏｌ／ｌのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を追加した５００μｌのＷｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）が入った２４ウェルプレート中、６日間培養した。

それぞれの培地交換について、エプロチローム、ＴＲＩＡＣ、ＰＦ−２７７３４３（１ｐＭ、１００ｐＭ）またはビヒクルを１回投与した（即ち、４８時間ごと）。

アナゲンＨＦおよびＨＦを、Ｓｈａｎｄｏｎ Ｃｒｙｏｍａｔｒｉｘに迅速に埋め込み、液体窒素で急速凍結した。免疫組織学的染色のためにＨＦの６つの長手方向断片を処理した。

毛幹の伸び率：
接眼レンズ用測定グラチクルを備えたＺｅｉｓｓ倒立双眼顕微鏡を用い、個々のＨＦについて、ＨＦの毛幹の長さ測定を２日ごとに行った。

ＨＦサイクルの段階分類：
定義された形態学的基準に従い、ＨＦサイクルの段階分類を行い、アナゲンおよび初期、中期または後期のカタゲンのＨＦの割合を決定した。

毛髪の色素沈着：
メラニンの組織化学的視覚化のために、凍結断片にＭａｓｓｏｎ−Ｆｏｎｔａｎａ染色を行った。メラニンは、褐色の点として染色され、色素沈着度を記載のように定量的なＭａｓｓｏｎ−Ｆｏｎｔａｎａによって評価した（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００５、１５２：６２３−６３１）。この方法は、標準的なチロシン発現および酵素活性アッセイによって示されるように、メラニン合成の変化に非常に感度が高く、信頼性の高い指標である（Ｋａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００６、２０：８８２−９５）。染色強度を、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）を用い、ＨＦ着色ユニットの定義されたリファレンス領域で分析した。

増殖およびアポトーシスの測定：
増殖マーカーＫｉ−６７を用いた同時局在化におけるアポトーシスを評価するために、Ｋｉ−６７／末端がｄＵＴＰ切断末端によって標識する（ＴＵＮＥＬ）二重染色法を用いた。クライオスタット断片をパラホルムアルデヒドおよびエタノール−酢酸（２：１）の中で固定し、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ存在下、ジゴキシゲニン−デオキシ−ＵＴＰ（ＡｐｏｐＴａｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｉｎ ｓｉｔｕアポトーシス検出キット；Ｉｎｔｅｒｇｅｎ、Ｐｕｒｃｈａｓｅ、ＮＹ）でラベリングし、その後、マウス抗−Ｋｉ−６７抗血清（４℃、ＰＢＳ中１：２０で一晩；Ｄａｋｏ、Ｇｌｏｓｔｒｕｐ、Ｄｅｎｍａｒｋ）を用いたインキュベーションを行った。アンチジゴキシゲニンフルオレセインイソチオシアネートが接合した抗体（ＡｐｏｐＴａｇキット）を用いてＴＵＮＥＬ陽性細胞を視覚化し、一方、ローダミンで標識したヤギ抗マウス抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）を用い、Ｋｉ−６７を検出した。末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼおよびＫｉ−６７抗体を用いずに陰性コントロールを実施した。４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用い、対比染色を行った。定量的な免疫組織形態測定を行った。Ｋｉ−６７、ＴＵＮＥＬ、またはＤＡＰＩに陽性の細胞を、ＨＦマトリックスおよび表皮のすでに定義されたリファレンス領域で計測し、Ｋｉ−６７／ＴＵＮＥＬ陽性細胞の割合を決定した。

統計分析：
対になっていないサンプルについて、両側Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定を用いて統計分析を行った。

［実施例１］
エプロチローム（ＫＢ２１１５）で治療した４９歳女性から得た後頭部の毛包：
エプロチロームを用いた治療は、毛幹の伸び率に顕著な影響を与えなかった。

エプロチロームは、６日後に、巨視的および微視的に、アナゲンの数を顕著に増やし、カタゲンのＨＦの数を減らした。

両分析群（アナゲンＨＦおよびすべてのＨＦ）において、１００ｐＭ濃度でわずかに増加したメラニン化が観察された。

チロシナーゼ活性は、１００ｐＭエプロチロームによってわずかに上方制御された（アナゲンＨＦおよびすべてのＨＦ）。アナゲンを伸ばす影響を有する系において、毛髪マトリックス角化細胞の増殖（Ｋｉ−６７）は、傾向的に上方制御され、一方、アポトーシス（ＴＵＮＥＬ）は、治療群で変化がみられない。

ＭＴＣＯ１タンパク質の発現に顕著な変化はなかった。エプロチロームは、１ｐＭ濃度群でＴＧＦβ２免疫反応性を顕著に下げた。

［実施例２］
エプロチローム（ＫＢ２１１５）で治療した４７歳女性から得た後頭部の毛包：
両投薬量で、エプロチロームは、毛幹の伸びをわずかに刺激した。巨視的に、エプロチロームは、アナゲンの持続時間に主要な影響はなかった。しかし、毛髪サイクルの組織形態測定から、エプロチロームの明らかなアナゲンを伸ばす効果があることがわかる。

傾向的に、１００ｐＭのエプロチロームは、メラニン含有量をわずかに増やした（アナゲンＨＦおよびすべてのＨＦ）。傾向的に、１００ｐＭのエプロチロームは、メラニン含有量をわずかに増やした（すべてのＨＦ）。アナゲンＨＦのみを分析した場合、この効果は顕著であった。エプロチローム（１００ｐＭ）は、メラニン含有量をわずかに増やした（アナゲンＨＦおよびすべてのＨＦ）。

チロシナーゼ活性は、１００ｐＭ群で上方制御された（すべてのＨＦを分析した場合、顕著）。高用量のエプロチローム（１００ｐＭ）の治療は、毛髪マトリックス角化細胞（Ｋｉ−６７）の増殖を増やした。エプロチロームは、ＭＴＣＯ１の免疫反応性を顕著に上方制御する。エプロチロームは、ＴＧＦβ２免疫反応性を顕著に低下させた。１００ｐＭ濃度で最も強い効果がみられた。

［比較例１］
ＴＲＩＡＣ（トリヨードチロ酢酸、Ｔｉｒａｔｒｉｃｏｌ）で治療した４９歳女性から得た後頭部の毛包：

ＴＲＩＡＣを用いた治療は、毛幹の伸びをわずかに阻害することを示す。１ｐＭ濃度で顕著な効果が観察された。ＴＲＩＡＣは、６日後に、ＨＦにおいて、巨視的および微視的にアナゲンを延ばし、カタゲンの進行を阻害した。毛包のメラニン含有量に対する顕著な効果は観察されなかった（すべてのＨＦ）。

チロシナーゼ活性は、ＴＲＩＡＣによって下方制御された（すべてのＨＦ）。この効果は、０．１ｐＭ群および１ｐＭ群で顕著であった。

アナゲンを伸ばす影響を有する系において、毛髪マトリックス角化細胞の増殖（Ｋｉ−６７）は、わずかに上方制御され（顕著ではなく）、アポトーシス（ＴＵＮＥＬ）は、阻害された（顕著ではない。）。

ＭＴＣＯ１タンパク質の発現に顕著な変化はなかった。ＴＲＩＡＣは、すべての濃度でＴＧＦβ２免疫反応性を低下させた。１ｐＭ濃度群および１００ｐＭ濃度群で顕著な効果がみられた。しかし、ＴＲＩＡＣは、ヒトの皮膚において低い安定性および悪い浸透性を示した。

［比較例２］
ＰＦ−２７７３４３で治療した５８歳女性から得た後頭部の毛包：

１ｐＭを用いた治療は、毛幹の伸びを阻害するわずかな（顕著ではない。）傾向を示した。

巨視的なＨＦの評価は、投薬量が１ｐＭのＰＦ−２７７３４３が早すぎるカタゲンを誘発することを示唆する。巨視的な段階分類の系において、定量的な毛髪サイクルの組織形態測定から、ＰＦ−２７７３４３が１ｐＭおよび１００ｐＭで早すぎるカタゲンの進行を促進することを確認した。

すべてのＨＦを分析したとき、１ｐＭ濃度および１００ｐＭ濃度で顕著に低下したメラニン化が観察された。アナゲンＨＦのみを分析したとき、メラニン産生の強い低下が１００ｐＭ群でみられた（顕著）。メラニン化の低下は、独立して、カタゲンを促進する効果を確認する。

チロシナーゼ活性は、１００ｐＭのＰＦ−２７７３４３によってわずかに上方制御された（アナゲンＨＦおよびすべてのＨＦ）。この効果は、アナゲンＨＦのみを分析したときに顕著であった。

ＰＦ−２７７３４３は、毛髪マトリックス角化細胞の増殖（Ｋｉ−６７）に対して影響を示さなかった。１００ｐＭ濃度では、アポトーシス（ＴＵＮＥＬ）がわずかに阻害される（顕著ではない。）。ＭＴＣＯ１タンパク質の発現に顕著な変化はなかった。

ＰＦ−２７７３４３は、１００ｐＭ濃度群でＴＧＦβ２免疫反応性を顕著に低下させた。

エプロチローム、ＴＲＩＡＣおよびＰＦ−２７７３４３は、同じ化合物群、つまり、甲状腺ホルモン受容体アゴニストに属するが、この３種類の化合物は、驚くべきことに、ヒトの頭部毛包に適用したとき、異なる応答パターンを示した。

毛髪サイクルの段階分類の巨視的な分析および微視的な分析から、エプロチロームおよびＴＲＩＡＣのみがアナゲンを伸ばし、カタゲンの進行を阻害することがわかった。対照的に、ＰＦ−２７７３４３を用いて処理すると、毛包が早すぎるカタゲンに入り、脱毛症を阻止すべき、または毛髪の成長を促進すべき薬剤にとって望ましくない影響である。この知見から得られるのは、ＰＦ−２７７３４３について、毛幹の伸びをわずかに阻害する傾向が観察されたという事実であった。

驚くべきことに、エプロチロームも、処理された毛包のチロシナーゼ活性の上方制御およびメラニン含有量の増加によって示されるように、毛包の色素沈着に陽性の効果を示した。対照的に、ＴＲＩＡＣで処理した毛包ではメラニン含有量に対する影響は観察されず、ＰＦ−２７７３４３で処理された毛包では、負の影響、即ち、メラニン含有量の低下が観察された。このメラニン化の低下によって、白髪化のような副作用が生じることがある。

従って、エプロチロームの全体的なプロフィールは、毛髪サイクルの段階判断およびメラニン化について正の影響があるため、望ましい。

（本発明の組成物／製剤の例）
局所投与のための組成物（組成物全体を基準とした（ｗ／ｖ）％）
エプロチローム １％
エタノール ６１％
プロピレングリコール １９％
ジメチルイソソルビド１９％
シャンプー１：（組成物全体を基準とした（ｗ／ｖ）％）
エプロチローム ０．２％
ラウリル硫酸アンモニウム １１．５％
ラウレス硫酸アンモニウム ４％
コカミドＭＥＡ ２％
エチレングリコールジステアレート ２％
セチルアルコール ２％
ステアリルアルコール １．２％
グリセリン１％
ポリクアテルニウム１０ ０．５％
塩化ナトリウム ０．１％
クロトン酸脂肪酸のスクロースポリエステル ３％
ベヘン酸脂肪酸のスクロースポリエステル ２％
ラウリルジメチルアミンオキシド １．５％
ＤＭＤＭヒダントイン ０．１５％
フェノキシエタノール ０．５％
香料 ０．５％
水 適切な量
シャンプー２：（組成物全体を基準とした（ｗ／ｖ）％）
エプロチローム ０．３％
ラウレス硫酸アンモニウム １０％
ココアンフォアセテート ２％
グリセリン ２％
パンテノール ０．５％
加水分解コラーゲン １．０％
ポリリン酸ナトリウム ０．１％
香料 ０．３％
塩化ナトリウム ０．３％
ピロクトンオラミン ０．５％
ギ酸 ０．２％
水 適切な量
シャンプー３：（組成物全体を基準とした（ｗ／ｖ）％）
エプロチローム ０．５％
ラウリル硫酸アンモニウム ４％
ラウレス硫酸アンモニウム ５％
ヒドロキシプロピルトリモニウム加水分解小麦タンパク質 １％
ラウレススルホコハク酸二ナトリウム １％
ビオチン ０．０２％
酢酸トコフェリル ０．３％
クエン酸 ０．２％
香料 ０．３％
ソルビン酸カリウム ０．２％
ＤＭＤＭヒダントイン ０．１％
水 適切な量

Claims (15)

1. （ａ）活性成分としてのエプロチロームと、
   （ｂ）医薬として許容され得る賦形剤とを含む、毛髪の障害の予防および／または治療での使用のための医薬組成物。
2. 毛髪の障害が、脱毛症である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
3. 浸透促進剤（ｃ）をさらに含む、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
4. 医薬組成物の合計重量を基準として０．０００１重量％から１０重量％のエプロチロームを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
5. 医薬として許容され得る賦形剤は、溶媒、ゲル化剤、バッファー、界面活性剤、洗浄剤、油、アルコール、乳化剤、可溶化剤、保湿剤、フィラーおよび生体接着剤からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
6. さらなる治療に活性な物質をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
7. さらなる治療に活性な物質は、カフェイン、フィナステリド、ミノキシジル、酢酸シプロテロンから選択される、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
8. 白髪化防止促進剤をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
9. 白髪化防止促進剤が、エチナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）抽出物である、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。
10. 哺乳動物における脱毛症の治療および／もしくは予防ならびに／または毛髪状態の保全であって、白髪化の予防および／または逆行から選択されるものにおけるエプロチロームの化粧用の使用。
11. 組成物が、哺乳動物用のものである、請求項１に記載の医薬組成物。
12. 哺乳動物が、ヒトである、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 組成物が、哺乳動物の皮膚に局所的に塗布される、請求項１に記載の医薬組成物。
14. 脱毛症が、円形脱毛症、男性型および女性型の禿頭症を含むアンドロゲン性脱毛症、および化学療法によって誘発される脱毛症から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
15. 浸透促進剤（ｃ）が、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドの群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

Images