JP6088469B2 - コアセルベート化誘導リポソーム被包法及びその調合物 - Google Patents
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Description
本出願は、引用をもってその全文をここに援用することとする、2006年4月6日出願の米国仮特許出願No.60/789,688に基づく優先権を主張するものである。
吸入による投与に適したいくつかの徐放技術は、リポソームなど、脂質ベースの調合物を利用して活性物質に治療効果を長引かせようとし、そして全身的には、徐放及び標的決定能により、疾患部位への活性物質の取り込みを高めようとするものである。
て、脂質負荷を抑えることで体内での飽和効果を避けることがしばしば望ましい。例えば吸入による肺内送達の場合、これは特に真実となる。なぜなら慢性的な使用では、脂質の投薬がクリアランスの速度を上回ることがあるため投与に限界があり、ひいては活性物質製品の効果に限界が出てしまうことがあるからである。活性物質が薬物である場合、L/D
比が低いほど、投薬量/クリアランス閾値が一致するまでにより多くの薬物を投与することができよう。
本発明の目的の一つは、脂質対活性物質比の低い、脂質ベースの活性物質調合物を提供することである。
ション技術を用いて調製することにより達成されるという認識から生まれた。
ネクタに入る。更なる実施態様では、水又は塩水による三番目の流れが加えられて、できた脂質及び薬物混合物を希釈する。更なる実施態様では、前記有機溶媒はエタノールである。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
脂質及び活性物質をコアセルベートと混合するステップを含む、脂質ベースの活性物質調合物を調製する方法。
(項目2)
前記コアセルベートが脂質との混合前に形成される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記コアセルベートが脂質との混合中に形成される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記コアセルベートが脂質との混合後に形成される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記コアセルベートが活性物質のコアセルベートである、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記コアセルベートが脂質及び活性物質以外の第三成分のコアセルベートである、請求項1に記載の方法。
(項目7)
前記第三成分が活性物質と交換することのできる対イオンを含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記第三成分が荷電ポリマである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記荷電ポリマがアクリレートであり、前記対イオンがアンモニウム対イオンである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記第三成分が、前記活性物質と錯体形成することのできるイオンである、項目6に
記載の方法。
(項目11)
前記イオンが金属イオンである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記金属イオンがMg2+である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記活性物質が、前記脂質の前記コアセルベートとの混合後に加えられ、そして前記活性物質が前記対イオンと交換する、項目6乃至9のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記活性物質が、前記脂質の前記コアセルベートとの混合後に加えられ、そして前記活性物質が前記イオンと配位する、項目10乃至12のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記脂質が有機溶媒との溶液として加えられる、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記脂質が界面活性剤との水性ミセル懸濁液として加えられる、項目1に記載の方法。(項目17)
前記脂質が、前記界面活性剤の臨界ミセル濃度(CMC)未満まで前記ミセル懸濁液を水
溶液で希釈することで、沈殿するように誘導される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記脂質が、pHを変えることにより、沈殿するように誘導される、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記活性物質が薬物である、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記脂質を有機溶媒に溶解させて脂質溶液を形成し、前記薬物コアセルベートが、前記薬物の水溶液を脂質溶液と混合することから形成される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記脂質溶液及び水性薬物溶液が2つの別個の流れから直列形式で混合される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記2つの流れが直列で混合される前にY又はTコネクタに入る、項目21に記載の方法。
(項目23)
水又は塩水による三番目の流れが加えられて、できた脂質及び薬物混合物を希釈する、項目21に記載の方法。
(項目24)
脂質溶液添加率の水性薬物溶液添加率に対する比が2:3である、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記脂質溶液が 1-3L/分の率で添加され、そして前記水性薬物溶液が1.5-4.5L/分の
率で添加される、項目21に記載の方法。
(項目26)
前記脂質溶液が1L/分の率で添加され、そして水性薬物溶液が1.5L/分の率で添加される、項目21に記載の方法。
(項目27)
前記脂質溶液が1L/分の率で添加され、前記水性薬物溶液が1.5L/分の率で添加され、そして水又は塩水が 1L/分の率で添加される、項目23に記載の方法。
(項目28)
前記有機溶媒がエタノールである、項目20に記載の方法。
(項目29)
前記脂質がホスホリピド及びステロールの混合物である、項目19に記載の方法。
(項目30)
前記ホスホリピドがジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)であり、ステロールがコレステロールである、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記のDPPC:コレステロール比が重量で2:1である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記脂質溶液が10-30 mg/mlであり、前記薬物の水溶液が40-100mg/mlである、項目
20に記載の方法。
(項目33)
前記脂質溶液が20 mg/mlであり、前記水性の薬物溶液が75mg/mlである、項目32
に記載の方法。
(項目34)
前記薬物が抗感染剤である、項目19に記載の方法。
(項目35)
前記抗感染剤が:アミノグリコシド、テトラサイクリン、スルホンアミド、p-アミノ安息香酸、ジアミノピリミジン、キノロン、β-ラクタム、β-ラクタム及びβ-ラクタマー
ゼ 阻害剤、クロラフェニコール(原語:chloraphenicol)、マクロライド、ペニシリン
、セファロスポリン、コルチコステロイド、プロスタグランジン、リノマイシン、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、ポリミキシンB、コリスチン、ヴァンコマイシン、バシトラシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、エチオンアミド、アミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、スルホン、クロファジミン、サリドマイド、ポリエン抗真菌剤、フルシトシン、イミダゾール、トリアゾール、グリセオフルビン、テルコナゾール、ブトコナゾール、シクロピラックス(原語:ciclopirax)、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、トルナフテート、ナフチフィン、テルビナフィン、又はこれらの組合せから成る群より選択される、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記抗感染剤がアミノグリコシドである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記アミノグリコシドがアミカシンである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記アミノグリコシドがトブラマイシンである、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記アミノグリコシドがゲンタマイシンである、項目36に記載の方法。
(項目40)
混合が渦流により行なわれる、項目20に記載の方法。
(項目41)
脂質対薬物比が重量で0.40-0.49:1であるような脂質ベースの活性物質調合物。
(項目42)
前記脂質ベースの調合物がリポソームである、項目41に記載の脂質ベースの活性物
質調合物。
(項目43)
前記薬物が抗感染剤である、項目41に記載の脂質ベースの活性物質調合物。
(項目44)
前記抗感染剤が:アミノグリコシド、テトラサイクリン、スルホンアミド、p-アミノ安息香酸、ジアミノピリミジン、キノロン、β-ラクタム、β-ラクタム及びβ-ラクタマー
ゼ 阻害剤、クロラフェニコール(原語:chloraphenicol)、マクロライド、ペニシリン
、セファロスポリン、コルチコステロイド、プロスタグランジン、リノマイシン、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、ポリミキシンB、コリスチン、ヴァンコマイシン、バ
シトラシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、エチオンアミド、アミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、,スルホン、クロファジミン、サリドマイド、ポリエン抗真菌剤、フルシトシン、イミダゾール、トリアゾール、グリセオフルビン、テルコナゾール、ブトコナゾール、シクロピラックス(原語:ciclopirax)、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、トルナフテート、ナフチフィン、テルビナフィン、又はこれらの組合せから成る群より選択される、項目43に記載の脂質ベースの活性物質調合物。
(項目45)
前記抗感染剤がアミノグリコシドである、項目44に記載の脂質ベースの活性物質調合物。
(項目46)
前記アミノグリコシドがアミカシンである、項目45に記載の脂質ベースの活性物質調合物。
(項目47)
前記アミノグリコシドがトブラマイシンである、項目45に記載の脂質ベースの活性物質調合物。
(項目48)
前記アミノグリコシドがゲンタマイシンである、項目45に記載の脂質ベースの活性物質調合物。
(項目49)
前記脂質がホスホリピド及びステロールの混合物を含む、項目41に記載の脂質ベースの活性物質調合物。
(項目50)
前記ホスホリピドがDPPCであり、そして前記ステロールがコレステロールである、請求項49に記載の脂質ベースの活性物質調合物。
(項目51)
前記DPPC及びコレステロールが重量で2:1 比である、項目50に記載の脂質ベースの活性物質調合物。
(項目52)
前記薬物がタンパク質であり、脂質対薬物比が重量で約1:2であるような脂質ベースの薬
物調合物。
本発明は、活性物質の周りに脂質二重層の形成を誘導する活性物質コアセルベートを形成することによる脂質活性物質調合物を開示する。本方法により、出来上がる脂質活性物質調合物の脂質対活性物質の比が低くなり、また、内側の活性物質の濃度が、用いられる外側の活性物質の濃度よりも3乃至5倍に高くなる。更に本発明は、コアセルベート化技術を用いてこれらの脂質調合物を調製する方法も開示する。
便宜上、本発明を更に解説する前に、本明細書、実施例及び付属の請求項で用いられたいくつかの用語をここに集める。これらの定義は、開示の残りの部分を鑑みて読まれ、また当業者の理解する通りに理解されねばならない。そうでないと定義しない限り、ここで用いられた全ての技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。
最も簡単な形のコアセルベート化は積重ねと考えることができる。より技術的な用語では、コアセルベート化はコロイド系中での2つの液相への分離である。コロイド成分(活性物質)中でより濃縮した相はコアセルベートと呼ばれ、他方の相は平衡溶液である。
その結果できる混合物(点2)の有する組成は自発的に分離して二つの相:アミカシンを豊富に含むコアセルベート相(点C)と、アミカシンに乏しい平衡相(点E)になる。コアセルベート相は総体積の僅かに約4.5% を含み、当初は平衡相中に懸濁した小さな液滴
として形成される。コアセルベートがちょうど形成されるときに液体が周囲の溶液中に存在する場合、これらは二重層をこの液滴の周りに自発的に形成する。製造中は、生成物が高エタノール濃度に暴露することを制限することがしばしば好ましい。例えば別の3部の生理食塩水又は緩衝剤を混合物に間接的に加えることができ、こうすると組成は単一相ゾーン(点3)に移行する。この点ではリポソームが既に形成されたコアセルベート相物質の大半を被包しているため、アミカシンはこのリポソームの内側に被包されたままになるであろう。
活性物質コアセルベートは、対象内で局所的又は全身的に作用する生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性な物質であるいずれかの種類の物質と共に起きると考えられる。本発明の生成物は医薬用途に特に適しているが、それらはその用途に限られたものでなく、食品用、農業用、撮像用などに向けてデザインしてもよい。従って、活性物質という用語は、脂質調合物で適用される、投与される又は用いられるあらゆる化学物質又は物質を意味するために広い意味で用いられており、その中には、描写であって限定を意図するわけでないが、殺虫剤、除草剤、美容用薬剤、香料、食品添加物、着香料、撮像剤、染料、蛍光マーカ、放射性標識、プラスミド、ベクタ、ウィルス性粒子、毒素、酵素を含む触媒、タンパク質、ポリマ、薬物等がある。薬物コアセルベートを形成するであろう薬物の例には、限定はしないが、抗感染剤、医薬;ビタミン類;ミネラル・サプリメント;タンパク質;疾患又は疾病の治療、防止、診断、治癒又は緩和に用いられる物質;あるいは身体の構造又は機能に影響する物質がある。好ましくは、活性物質は水溶性の活性物質であるとよい。
及び
本発明の組成物中で用いられる脂質は合成でも、半合成でも、あるいは天然で生じる脂質でもよく、その中にはホスホリピド、トコフェロール、ステロイド、脂肪酸、アルブミンなどの糖タンパク質、陰イオン性の脂質及び陽イオン性の脂質がある。当該の脂質は陰イオン性でも、陽イオン性でも、又は中性でもよい。ある実施態様では、本脂質調合物は陰イオン性の脂質を実質的に含まない。ある実施態様では、本脂質調合物は中性の脂質のみを含む。別の実施態様では、本脂質調合物は陰イオン性の脂質を含まない。別の実施態様では、当該の脂質はホスホリピドである。ホスホリピドには例えばホスファチジルコリン (EPC)、卵ホスファチジルグリセロール(EPG)、卵ホスファチジルイノシトール(EPI)、卵ホスファチジルセリン (EPS)、ホスファチジルエタノールアミン (EPE)、及び卵ホスファチジン酸(EPA);大豆相当物、大豆ホスファチジルコリン (SPC);SPG、SPS、SPI、SPE、及びSPA;水素化した卵及び大豆相当物(例えば HEPC、HSPC)、例えばグリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミンや対応するホスファチジン酸を含め、12乃至26個の炭素原子の鎖を含む、グリセロールの2及び3位置の脂肪酸のエステル結合と、グリセロールの1位置に異なる先頭基とから成るホスホリピドがある。これらの脂肪酸の鎖は飽和でも不飽和でもよく、当該ホスホリピドは鎖長及び不飽和の程度の異なる脂肪酸から成っていてもよい。具体的には、本調合物の組成には、天然で生じる肺表面活性物質であるジパルミトイルホスファチジルコリン (DPPC)や、ジオレオイルホスファチジルコリン (DOPC)を含めることができる。他の例には、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC) 及びジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG) ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)及びジパルミトイルホスファチジルグリセロール (DPPG) ジステアロイルホスファチジルコリン (DSPC) 及びジステアロイルホスファチジルグリセロール (DSPG)、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE) 及び混合ホスホリピド、例えばパルミトイルステアロイルホスファチジルコリン (PSPC) 及びパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール (PSPG)、ドリアシル(原語:driacyl)グリセロール、ジアシルグリセロール、セラニド(原語:seranide)、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン及び単一アシル化ホスホリピド、例えばモノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(MOPE)がある。
脂質活性物質調合物を形成するプロセスは「溶媒注入」プロセスを含む。これは、一種以上の脂質を小量の、好ましくは最小量のプロセス適合性溶媒に溶解させて脂質懸濁液又は溶液(好ましくは溶液)を形成するステップと、その後、活性物質を含有する水性媒質でこの溶液を注入させるステップとを含むプロセスである。典型的には、プロセス適合性溶媒とは、透析又はダイアフィルトレーションなどの水性プロセスで洗い落とすことのできるものである。一種の溶媒注入法である「エタノール注入」とは、一種以上の脂質を小量の、好ましくは最小量のエタノールに溶解させて液体溶液を形成するステップと、その後、活性物質を含有する水性媒質でこの溶液を注入させるステップとを含むプロセスである。「小量の」溶媒とは、注入プロセスでリポソーム又は脂質錯体を形成することに適合する量である。注入プロセスのための条件がコアセルベート形成につながることが重要である。ある脂質溶液を活性物質の水溶液で注入させるための究極的な条件を、ここで挙げた実施例や下に教示する多様なパラメータの効果に基づいて判定されねばならない。当業者の幾人かにとって有用なものは、引用をもってその全ての全文をここに援用することとするBunderbergde Jong, H.G., Kruyt, H.R. Koazevation(Entmischung in Kolloidalen Systemen), Koll. Zeitsch. 1930, 50(10), 39-48; GanderB, Blanco-Prieto M.J., Thomasin C, Wandrey Ch. and Hunkeler D., Coacervation/PhaseSeparation. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol.1,Swarbrick J, Boylan J.C., Eds., Marcel Dekker, 2002, p.481-497; Newton D.W.Coacervation: Principles and Applications. In: Polymers for Controlled drug delivery.Tarcha P.J., Ed., CRC Press, Boca Raton, 1991, 67-81; Scott P.W., WilliamsA.C., Barry B.W., Characterization of complex coacervates of Some TricyclicAntidepressants and evaluation of their potential for Enhancing TransdermalFlux. J. Controlled Release 1996, 41 (3), 215-227; Thomasin C., Merkle H.P.,Gander B. Drug microencapsulation by PLA/PLGA Coacervation in the Light ofThermodynamics. 2. Parameters determining Microsphere Formation. J. Pharm Sci.1998, 87 (30), 269-275; Ball V., Winterhalter M., Schwinte P., Lavalle Ph.,Voegel J.-C., Schaal P. Complexation mechanism of Bovine Serum Albumin andPoly(allylamine hydrochloride). J. Phys. Chem. B. 2002, 106, 2357-2364;Mohanty B., Bohidar H.B. Systematic of Alcohol-Induced Simple Coacervation inAqueous Gelatin Solutions. Biomacromolecules2003, 4,1080-1086などの文献に解説された通りにコアセルベートを形成する技術である。好ましくは、当該のステップは直列注入プロセスにより行なわれるとよい。
個々の流速は、全体の流速を
800 mL/分に維持しつつ変更された。そうすることにより、我々は、2つの別個のポンプを、異なるポンプ速度に設定して用いた。混合した溶液を10秒間、NaCl容器を入れたビーカに、最終NaCl濃度が1.5%になり、最終エタノール濃度が30%を超えないように注入した。混合後、1mL のアリクォートをSephadex G-75ゲル濾過カラムを泳動させて、遊離アミカシンを被包されたものから分離した。密度の最も高い(視覚的混濁度から判断)1 mLの画分を更なる分析に向けて採集した。その結果を表1に挙げる。脂質/アミカシンの流速比を上げると、L/Dが 300/500 mL/分までほぼ一定になった。脂質速度を更に挙げると、L/Dは上昇し始め、粒子サイズも大きくなり始めた。と同時に、脂質の流速を上げると、より多くの脂質塊が添加されるにつれ、アミカシン回収率(被包効率)がより良好になった。
設定はバッチ3番と同じに維持したが、例外として加えられるNaCl溶液の量を少なくし、最終濃度を1.0%にした。注入を開始する前に溶液を再度加えた。なぜなら、短時間の注入では、注入中に添加を行なうことが難しかったからである。更に、注入中、直列混合器を流れの圧力下で混合試験管の末端に移動させた。混合器の位置はバッチ3の0cmではなく、試験管の前側端部から5cmだった。 バッチ20番での同じ温度 40/40°C 条件で得られたL/D比は0.55というバッチ3番のほぼ半分であったため、これは重要であろう。異なる注入温度におけるアミカシン被包を比較すると、驚くべきことに、温度が低いほうがL/Dが良好になることに気付かれるであろう。検査した温度のうち、脂質/アミカシン温度 30/30℃ 及び50/室温が0.32 及び0.37という同様なL/D比を出した。やはり、バッチ1−5番と同様に、ゲルろ過により洗浄されたこれらの試料から出た数値は、低く、おそらくはバッチがダイアフィルトレーションにより洗浄足された場合のものよりも低いであろう。
次に、NaCl溶液添加ステップ及び洗浄プロセスステップに注意が向けられた。プロセス・パラメータを様々な方向で変更した。流速 300/500での注入後すぐに、混合物中のエタノール濃度は34%に達する。アミカシンはこの濃度では限られた可溶性しか有さない(図2を参照されたい)。
シンが200-300mg/mLの内部濃度で被包されると、被包されていないアミカシンは僅かに最高15mg/mL 程度となる。生理食塩水の非存在下では、これは浸透圧の不均衡を生じ、ひいてはアミカシンの漏出につながるであろう。150 部の10% NaClを800 部の脂質/アミカシンに加えると約 1.5% のNaCl最終濃度となる(リポソームの外側)。
短い混合試験管を用いた場合)。バッチ6−15番のうちで、間隔20秒以上を置いたものがL/Dが低かった。考えうる説明の一つは、流れの混合直後ではリポソームが完全には
形成されていないというものである。混合時間を長くすることのできる長い混合試験管を用いた場合(バッチ16−18番)、この時間的間隔は必要ではない。
−浸透圧の均衡をとるために高濃度のNaCl 溶液を加えても、実際にはアミカシンを保
持する助けとはならない。実際、純粋を適した時間間隔で加えると、L/D及び総アミカシ
ン濃度は低くなった。
−100部のNaCl10%(バッチ9番)を注入から5分後に加えると、競合的なL/D 比になっ
たが、総アミカシン濃度はさほど良好ではなかった。それは比較的に高いエタノール濃度での初期段階にNaClが存在す炉と、凝集及び粘性が増すからかも知れない。
以前、50mg/mL アミカシンストック溶液を用いると捕獲が最良になることが見出され
た。アミカシンストック濃度を40 mg/mL に下げると、従来のプロセスで用いられた場合の L/D が増した。二流直列注入プロセスでは、エタノール濃度はより高いレベルに達し、現在の50mg/mL アミカシンは至適な濃度ではないかも知れない。
リポソーム中への活性物質(例えば アミノグリコシド類、例えばアミカシン、トブラ
マイシン、ゲンタマイシン)の捕獲を増すためにはいくつかの方法がある。一つの方法は、大変大型のリポソーム(>1μm)を作製し、脂質量に対して捕獲される体積を大きくすることである。このアプローチはリポソームの吸入(噴霧)には実際的でない。なぜなら1)噴霧化中のせん断ストレスはサイズ依存的にリポソームを破裂させる傾向があり、このときより大きなリポソーム(>0.5μm)ほど、より大きな放出を起こす、そして2)良好な肺付着に必要な小さな液滴サイズ自体が約3μm以下である。よって吸入には、放出させ過ぎないよう、リポソームのサイズを出来る限り小さく維持することが好ましい。現在のところ、ここで開示するリポソームにとっての平均直径は約0.4μm未満である(表4を参照されたい)。
げたアミノグリコシド類は化合物1個当り4乃至5個のアミンを持って高度に正に帯電している。通常、これらのアミノグリコシド類の硫酸塩は治療用調合物中に用いられる。多価陽イオン性特徴には、負に帯電したリポソームへの強い結合が伴う。この結果、リポソーム形成中の捕獲が多くなる。抗感染剤調合物の目的は、肺環境内への持続的放出を提供することである。マクロファージ取り込みよるリポソームの急速なクリアランスがこれに対抗するであろう。負に帯電したリポソームは、中性のリポソームよりも高い程度のマクロファージによる取り込みに遭うことがよく文献化されている。従って、中性のリポソームを用いることが好ましい。
本発明のいずれかの組成物の投薬量は、患者の症状、年齢及び体重、治療又は防止しようとする障害の性質及び重篤度、投与経路、及び当該の組成物の形に応じて様々であろう。本調合物のいずれも、単一の用量にして投与しても、又は分割した用量にして投与してもよい。本発明の組成物の投薬量は当業者に公知又はここで教示する通りに容易に決定できよう。
本発明の脂質抗感染剤調合物はリポソームの水性懸濁液を含むであろう。本調合物に、リポソームを形成するために脂質の医薬品添加物を含めてもよく、そして適した浸透圧及びpHを提供するために塩/緩衝剤を含めてもよい。本調合物には薬学的な医薬品添加物を含めてもよい。前記の薬学的な医薬品添加物は、当該の組成物又はその成分をある臓器又は身体部分から別の臓器又は身体部分へ運搬又は輸送することに関与する液体でも、希釈剤でも、溶媒でも、又は被包剤でもよい。各医薬品添加物は、当該組成物及びその成分にとって適合性があり、また患者にとっては有害でないという意味において「許容可能」でなくてはならない。適した医薬品添加物にはトレハロース、ラフィノース、マンニトール、スクロース、ロイシン、トリロイシン、及び塩化カルシウムがある。他の適した医薬品添加物の例には、(1)ラクトース及びグルコースなどの糖類;(2)コーンスターチ及びいもでんぷんなどのでんぷん;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)ココアバター及び座薬用ろうなどの医薬品添加物;(9)ピーナッツアブラ、綿実油、ベニバナアブラ、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油類;(10)プロピレングリコールなどのグリコール類;(11)グリセリン、ソルビトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)無発熱源水;(17)等張の生理食塩水;(18)リンガー液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝生理食塩水;及び(21)医薬調合物に用いられる他の無毒性で適合性物質。
実施例1
直列注入プロセス
約20mg/ml の総脂質 (DPPC:コレステロール= 重量で2:1 ) のエタノール溶液及び約75mg/ml の硫酸アミカシン(約50 mg/ml のアミカシン) の水溶液を、反応容器に二流−直列注入法で反応容器に入れて混合した。 2つの溶液をY型コネクタにそれぞれ約 1.0 L/分及び約1.5L/分の速度で供給した。二流注入中、水を別々に反応容器に、脂質溶液の流速と同様な流速(約 1.0 L/分)で加えた。反応容器に注入されたアミカシン−脂質懸濁液は、水の連続的な供給により瞬時に希釈される。この更なる水は、エタノールを希釈することにより膜を密封する助けとなり、またそれは更に、懸濁液の粘性を低下させ、結果的にはダイアフィルトレーション・カートリッジ入り口圧力をも低下させる。注入後、ダイアフィルトレーションを用いて体積を半分に減らすことで、懸濁液を濃縮する。濃縮後の懸濁液を、3.0%NaCl 溶液の新鮮な供給中のダイアフィルトレーションで洗う。洗浄後の懸濁液を、所望の総アミカシン濃度が達成されるまで、ダイアフィルトレーションにより更に濃縮する。その結果を表7に挙げる。
コアセルベート化技術によるウシ血清アルブミン(BSA)の被包
BSAは、等電点pI= 4.9を有するタンパク質である。この点より高いpHでは、正の負の電荷を持つコロイドとしてそれをみなすことができる。ポリ(アリルアミンヒドロクロリド)などの多様な多価電解質を用いて錯体コアセルベートを形成することが示されており、これはひいては媒質のイオン強度、pH及び温度により影響される。非溶剤をアルブミン(エタノール)に加えると、コアセルベート化を誘導することができることも見出されている。BSAをpH 7.0の水に溶解させ、加えられるエタノール濃度が45 wt%を超えると、BSA 分子は凝集してコアセルベート相の液滴を形成するため、光散乱が著しく増す。NaCl (イオン強度を増す)を添加すると、コアセルベート化を誘導するために必要なエタノールが少なくなる。pHを下げることも同様な効果を有する(図4)。二価イオン(例えば. Mg2+)はBSAのコアセルベート化を誘導するのに必要な臨界エタノール濃度の低下に対して更に強い効果を有する(図5)。低分子量ポリカチオンPEIをBSA溶液に加えたときに最も劇的な効果が見られた(図6)。このように、分子の面で0.05 mg/mL のPEI は最高で60μM濃度であり、このことは、BSAの分子3個当り約1個のPEI分子しかないことを表している。
本明細書で引用された公開文献及び参考文献は、特許及び特許出願を含め、各個々の公開文献又は参考文献が具体的かつ個別に、完全に記載された通りに個々に引用により援用されたと示唆したかのごとく、引用された部分全体におけるそれらの全文を、引用をもってここに援用するものである。本出願が優先権を主張するもととなるいずれの特許出願も、公開文献及び参考文献について上述した態様で、引用をもってここに援用することとする。
以上、本発明を、好適な実施態様に強調を置いて論じてきたが、当業者であれば、好適な装置及び方法において変更を用いてもよいこと、そして、本発明はここに具体的に記載した以外にも実施可能であろうと意図されることは、明白であろう。従って、本発明は、以下の請求項に定義する通りの本発明の精神及び範囲に包含される全ての変更を包含するものである。
Claims (19)
- リポソーム性アミノグリコシド調合物の製造方法であって、
(i)有機溶媒に溶解させた脂質を含む脂質溶液であって、前記脂質がホスホリピド及びステロールの混合物である脂質溶液と、(ii)アミノグリコシドを含む水性溶液とを、別々の流れから直列で混合するステップであって、前記混合するステップが、前記アミノグリコシドのコアセルベート化を誘導し、前記コアセルベートが、前記アミノグリコシドを豊富に含んだ小型の液滴である、ステップと、
前記コアセルベート周囲に脂質層を形成するステップと、
前記アミノグリコシドを前記脂質層内部に捕獲するステップであって、前記脂質層内の前記アミノグリコシドの濃度が、前記脂質層外部の前記アミノグリコシドの濃度よりも高い、ステップと
水又は塩水を加えるステップであって、生じた脂質及びアミノグリコシド混合物を希釈する、ステップと、
を含み、
前記混合ステップにおける前記脂質溶液の流速と前記水性溶液の流速とが異なる、方法。 - 前記脂質が水混和性有機溶媒に溶解される、請求項1に記載の方法。
- 前記脂質が、界面活性剤との水性ミセル懸濁液として加えられる、請求項1に記載の方法。
- 前記脂質が、前記界面活性剤の臨界ミセル濃度(CMC)未満まで前記ミセル懸濁液を水溶液で希釈することで、沈殿するように誘導される、請求項3に記載の方法。
- 前記脂質が、前記水性溶液のpHを変えることによって前記脂質層を形成するように誘導される、請求項1に記載の方法。
- 前記脂質を有機溶媒に溶解させて前記脂質溶液を形成し、前記コアセルベートが、前記アミノグリコシドの水溶液を前記脂質溶液と混合させた後に形成される、請求項1に記載の方法。
- 前記2つの流れが直列で混合される前にY又はTコネクタに入る、請求項1に記載の方法。
- 前記脂質溶液が1−3L/分の流速で添加され、そして前記水性溶液が1.5−4.5L/分の流速で添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記脂質溶液が1L/分の流速で添加され、そして水性溶液が1.5L/分の流速で添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記脂質溶液が1L/分の流速で添加され、前記水性溶液が1.5L/分の流速で添加され、そして水又は塩水が1L/分の流速で添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記有機溶媒がエタノールである、請求項6に記載の方法。
- 前記ホスホリピドがジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)であり、前記ステロールがコレステロールである、請求項1に記載の方法。
- 前記のDPPC:コレステロール比が重量で2:1である、請求項12に記載の方法。
- 前記脂質溶液が10−30mg/mlであり、前記アミノグリコシドの水性溶液が40−100mg/mlである、請求項6に記載の方法。
- 前記脂質溶液が20mg/mlであり、前記アミノグリコシドの水性溶液が75mg/mlである、請求項14に記載の方法。
- 前記アミノグリコシドがアミカシンである、請求項1に記載の方法。
- 前記アミノグリコシドがトブラマイシンである、請求項1に記載の方法。
- 前記アミノグリコシドがゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ネチルミシン又はカナマイシンである、請求項1に記載の方法。
- 混合が渦流により行なわれる、請求項6に記載の方法。
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