JP6087033B2 - 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1阻害剤としてのイソキサゾール誘導体 - Google Patents
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Description
Z−Yは、N−OまたはO−Nを示し、
R1は、下記A群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいフェニル基、または下記A群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいピリジル基を示し、
R2は、−NR21R22、下記B群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC3〜C6シクロアルキル基、または、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有している4員乃至6員の複素環基を示し、
該4員乃至6員の複素環基は、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、さらに、
該複素環内に架橋構造、または該複素環上に1個のC3〜C6シクロアルキル環がスピロ結合していてもよく、
R21およびR22は、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、または−C(=O)R23を示し、
R23は、C2〜C6アルケニル基、またはC2〜C6アルキニル基を示し、
R3は、下記式(II)乃至下記式(IV)のいずれかを示す
R31は、水素原子、ハロゲン原子、1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、またはC1〜C6アルキルカルボニル基を示し、
R32は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示すか、または、
R31およびR32は、R31とR32が一緒になって、シクロヘキサン環を形成してもよく、
R33は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示すか、または、
R32およびR33は、R32とR33が一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
R34は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R35は、C1〜C6アルキル基を示し、
R36は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R37は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示すか、または、
R36およびR37は、R36とR37が一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、
R38は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Xは、窒素原子またはCHを示し、
Wは、窒素原子またはCHを示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。)]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ジC1〜C6アルキルアミノ基
C群:C2〜C6アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記D群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、−NR211R212、−C(=O)R213、−SO2R213
R211およびR212は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R213は、C2〜C6アルケニル基、またはC2〜C6アルキニル基を示す。
[2]前記式(I)において、
R1が、上記A群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいフェニル基を示す、[1]に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2が、上記B群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、または窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有している4乃至6員の脂肪族複素環基を示す、
(該4乃至6員の脂肪族複素環基は、上記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい)
[1]もしくは[2]に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2は、下記のいずれかを示す
R3が、下記式(IV)または下記式(V)を示す
R3aは、水素原子、または1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R3bは、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R3cは、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R3dは、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R3eは、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。)
[1]乃至[4]のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R3は、下記のいずれかを示す
R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R7は、下記のいずれかを示し、
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R10、R11、およびR12は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R13は、下記のいずれかを示し、
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(2E)−3−(1−{[5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[5−(tert−ブチル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[3−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル)−5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
(2E)−3−(1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
[10](2E)−3−(1−{[5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸もしくはその製薬学的に許容される塩。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
C群:C2〜C6アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記D群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、−NR211R212、−C(=O)R213、−SO2R213
ここで、「−NR211R212」におけるR211およびR212は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示す。「−C(=O)R213」「−SO2R213」におけるR213は、C2〜C6アルケニル基、またはC2〜C6アルキニル基を示す。
本発明において、「C3〜C6シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
R32は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示すか、または、
R31およびR32は、R31とR32が一緒になって、シクロヘキサン環を形成してもよく、
R33は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示すか、または、
R32およびR33は、R32とR33が一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
R34は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R35は、C1〜C6アルキル基を示し、
R36は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R37は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示すか、または、
R36およびR37は、R36とR37が一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、
R38は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Xは、窒素原子またはCHを示し、
Wは、窒素原子またはCHを示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。)
本発明において、「C1〜C6アルキルカルボニル基」は、上記のC1−C6アルキル基にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n−プロピルカルボニル基、またはイソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
R3aは、水素原子、または1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R3bは、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R3cは、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R3dは、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R3eは、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。)
R3は、より好ましくは、下記のいずれかを示す。
R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R7は、下記のいずれかを示し、
R10、R11、およびR12は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R13は、下記のいずれかを示し、
一般式(I)で表される化合物は、特に好ましくは下記群から選ばれるいずれか1の化合物である。
(2E)−3−(1−{[5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[5−(tert−ブチル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[3−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル)−5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
(2E)−3−(1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
本発明の化合物は、最も好ましくは、(2E)−3−(1−{[5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸もしくはその製薬学的に許容される塩、または(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸もしくはその製薬学的に許容される塩である。これら化合物の製薬学的に許容される塩の好ましい態様は、tert−ブチルアミン塩(t−ブチルアミン塩)である。
式(1)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1aは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
R24は、下記B群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC3〜C6シクロアルキル基、または酸素原子を環内に1個有している4員乃至6員の脂肪族複素環基を示す。該4員乃至6員の脂肪族複素環基は、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい。]
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基。
化合物2aから化合物4aへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はN,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から100℃において適当な塩基(例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン等又はそれらの混合物)の存在下、カルボン酸化合物2aより導かれるカルボン酸ハロゲン化物又はカルボン酸活性エステルを反応させることにより実施できる。塩基の量としては触媒量あるいは過剰量を用いることができる。反応時間は10分から72時間が好ましく、30分から24時間がより好ましい。
化合物4aから化合物1aへの変換は、R39の種類によって脱保護の反応条件が異なる。R39が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい)中で、−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から100℃において適当な塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムtert−ブトキシド等)を処理することによって実施することができる。反応時間は10分から72時間が好ましく、30分から24時間がより好ましい。
式(1)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1bは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
R25は、窒素原子を環内に1個有している4員乃至6員の脂肪族複素環基を示す。
該4員乃至6員の脂肪族複素環は、環上の窒素原子を介してR26と結合しており、また、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、さらに、複素環内に架橋構造、または複素環上に1個のC3〜C6シクロアルキル環がスピロ結合していてもよく、
R26は、アミノ基の保護基を示し、2−ニトロフェニルスルフォニル基等が挙げられる
R27は、−C(=O)R23、−SO2R23を示し、
R23は、C2〜C6アルケニル基、またはC2〜C6アルキニル基を示す。]
C群:ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記D群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、−NR21R22。
化合物2aから化合物4bへの変換は、上記[製造法1]の(1)で記載した方法と同様の一般的なカップリング反応により行うことができる。
化合物4bから化合物5bへの変換は、R26が2−ニトロフェニルスルフォニル基等の場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒)中で、−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−20℃から室温において適当な塩基(例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等)とチオール誘導体(例えばベンゼンチオール等)と処理することによって実施することができる。反応時間は10分から72時間が好ましく、30分から24時間がより好ましい。
化合物5bから化合物6bへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等、または、これらの混合溶媒)中で、化合物5bとカルボン酸ハロゲン化物又はスルフォン酸ハロゲン化物を適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基)存在下、反応させることにより実施することができる。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、−10℃から室温付近までが好ましい。また、別法として、本化合物6bは、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒)中で、化合物5bとカルボン酸またはスルフォン酸を、適当な縮合剤(例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等)存在下反応させても得ることができる。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、0℃から50℃までが好ましい。また、必要に応じてトリエチルアミン、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン、N−メチルモルホリンまたは4−ジメチルアミノピリジン等の塩基を添加することができる。さらに、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド等を反応促進剤として添加することも可能である。
化合物6bから化合物1bへの変換は、上記[製造法1]の(2)で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
また、化合物1bは、上記[製造法2]において、R26がtert−ブトキシカルボニル基であり、R39がtert−ブチル基である場合、下記の製法で合成することもできる。
化合物4bから化合物7bへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等、または、これらの混合溶媒)中で−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から室温においてトリフルオロ酢酸、塩酸またはギ酸等と処理することによって実施することができる。反応時間は10分から72時間が好ましく、30分から24時間がより好ましい。
化合物7bから化合物1bへの変換はSchotten−Baumann反応によって実施することができる。すなわち、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム等)と炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を用いる二層系条件下に、カルボン酸ハロゲン化物又はスルフォン酸ハロゲン化物を反応させることにより実施することができる。反応温度は0℃から室温で行うことが好ましく、反応時間は10分から72時間が好ましく、30分から24時間がより好ましい。
式(1)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1cは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
R41、R42は、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基を示すか、または、R41とR42が一緒になってシクロアルキル環、または酸素原子を環内に有している脂肪族複素環を形成してもよい。]
(1)化合物2cから化合物4cへの変換
化合物2cから化合物4cへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトン等、又はそれらの混合溶媒中)で、室温から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは50℃から100℃において適当な塩基(例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等又はそれらの混合物)の存在下、ハロゲン化アルキルを反応させることにより実施できる。塩基の量としては過剰量を用いることができる。反応時間は1時間から72時間が好ましく、8時間から24時間がより好ましい。
化合物4cから化合物5cへの変換は、上記[製造法1]の(2)で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
化合物5cから化合物6cへの変換は、上記[製造法1]の(1)で記載した方法と同様の一般的なアミド化反応により行うことができる。
化合物6cから化合物1cへの変換は、上記[製造法1]の(2)で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
式(1)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1cは、例えば下記反応式によっても製造することが出来る。
R41、R42は、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基を示すか、または、R41とR42が一緒になってシクロアルキル環、または酸素原子を環内に有している脂肪族複素環を形成してもよい。]
(1)化合物2dから化合物7cへの変換
化合物2dから化合物7cへの変換は、上記[製造法1]の(1)で記載した方法と同様の一般的なアミド化反応により行うことができる。
化合物7cから化合物6cへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトン等、又はそれらの混合溶媒)中で−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から100℃において対応するアミンを反応させることにより実施できる。この際、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム等又はそれらの混合物)を過剰量用いることもできる。反応時間は10分から72時間が好ましく、30分から24時間がより好ましい。
化合物6cから化合物1cへの変換は、上記[製造法1]の(2)で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
式(1)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1dは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
R51、R52は、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基を示すか、または、R51とR52が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい。
R26は、アミノ基の保護基を示し、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
R27は、−C(=O)R23、−SO2R23を示す。]
(1)化合物7cから化合物6dへの変換
化合物7cから化合物6dへの変換は、上記[製造法5]の(2)で記載した方法と同様の一般的な置換反応により行うことができる。
化合物6dから化合物8dへの変換は、上記[製造法3]の(1)で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
化合物8dから化合物1dへの変換は、上記[製造法3]の(2)で記載した方法と同様のアシル化反応により行うことができる。
式(1)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1eは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
R28は、下記B群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC3〜C6シクロアルキル基、または酸素原子を環内に1個有している4員〜6員の脂肪族複素環基を示し、該4員〜6員の脂肪族複素環基は、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい。]
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基。
化合物2aから化合物4eへの変換は、Friedel−Crafts反応によって実施することができる。すなわち、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばジクロロメタン等)中で、化合物2aから調整されたカルボン酸塩化物と化合物3bおよび金属塩化物(例えば、無水塩化アルミニウム、無水亜鉛塩化物、等)を用いることにより行うことができる。反応温度は−20℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から室温で実施することができる。用いる金属塩化物は1から過剰モル当量用いることが好ましい。
化合物4eから化合物5eへの変換は、Heck反応により実施することができる。すなわち、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、1,4−ジオキサン、又は水等、又はそれらの混合溶媒)中で、対応するアクリル酸エステルおよび適当な遷移金属触媒(例えばパラジウム化合物等)存在下、有機塩基又は無機塩基(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン、等)、リガンド(例えばトリフェニルホスフィン等)を加えて行う。アクリル酸エステルは市販又は公知の方法で製造可能である。上記カップリング反応において、反応温度は0℃から300℃までが好ましく、室温から200℃(至適温度は80℃から100℃)がより好ましい。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。化合物4eに対してアクリル酸エステルおよび塩基はそれぞれ1から過剰モル当量用いることが好ましく、アクリル酸エステルは1から1.5モル当量、塩基は1から5モル当量を用いることがより好ましい。反応時間は1分から60時間が好ましく、5分から24時間がより好ましい。
化合物5eから化合物6eへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等)又はそれらの混合溶媒中で−20℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から室温において適当な塩基(例えば水素化ナトリウム等)の存在下、ハロゲン化アルキルを反応させることにより実施できる。塩基の量としては過剰量を用いることができる。反応時間は1時間から72時間が好ましく、8時間から24時間がより好ましい。
化合物6eから化合物1eへの変換は、上記[製造法1]の(2)で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
式(1)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1fは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
R25は、窒素原子を環内に1個有している4員〜6員の脂肪族複素環基を示し、該4員乃至6員の脂肪族複素環は、環上の窒素原子を介してR26と結合しており、また、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、さらに、
複素環内に架橋構造、または複素環上に1個のC3〜C6シクロアルキル環がスピロ結合していてもよく、
R26は、アミノ基の保護基を示し、2−ニトロフェニルスルフォニル基等が挙げられる。
R27は、−C(=O)R23、−SO2R23を示し、
R23は、C2〜C6アルケニル基、またはC2〜C6アルキニル基を示す。]
C群:ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記D群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、−NR21R22。
化合物2bから化合物4fへの変換は、上記[製造法7]の(1)で記載した方法と同様の一般的なカップリング反応により行うことができる。
化合物4fから化合物5fへの変換は、上記[製造法7]の(2)で記載した方法と同様の一般的なアルキル化反応により行うことができる。
化合物5fから化合物6fへの変換は、上記[製造法7]の(3)で記載した方法と同様の一般的なアルキル化反応により行うことができる。
化合物6fから化合物7fへの変換は、上記[製造法2]の(2)で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
化合物7fから化合物8fへの変換は、上記[製造法2]の(3)で記載した方法と同様の一般的なアシル化反応により行うことができる。
化合物8fから化合物1fへの変換は、上記[製造法1]の(2)で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
3−メチルオキセタン−3−カルボン酸(4.78 g)のテトラヒドロフラン(80 ml)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(7.35 g)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液にマロン酸モノエチルカリウム(7.01 g)および塩化マグネシウム(3.92 g)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液に1規定塩酸を加えて酸性にした後、二層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(5.98 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.60(3H,s),3.62(2H,s),4.21(2H,q,J=7.3Hz),4.45(2H,d,J=6.7Hz),4.91(2H,d,J=6.7Hz)。
水素化ナトリウム(55%油性、6.10 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)懸濁液に、エチル 2−フルオロ−2−メチルプロパノエート(12.5 g)と酢酸エチル(12.3 g)の混合物を20分間かけて滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、n−ヘキサンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、乾燥した。上澄みのオイルを除くことにより、粗標記化合物(16.60 g)を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.50(6H,d,J=21.2Hz),3.66(2H,d,J=3.6Hz),4.21(2H,q,J=7.3Hz)。
リチウムジ(プロパン−2−イル)アミド(1.12モル−テトラヒドロフラン溶液、36 ml)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、−78℃で酢酸tert−ブチル(4.83 ml)を加え、混合物を同温で30分間攪拌した。反応液にエチル 2,2−ジフルオロプロパノエート(3 g)を加え、混合物を同温で2時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、n−ヘキサンで抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物(5.10 g)を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.74(3H,t,J=19.3Hz),3.62(2H,s)。
エチル 1−(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(2.50 g)のジクロロメタン(30 ml)溶液にN,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(4.06 ml)、クロロメチルメチルエーテル(1.43 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液にクロロメチルメチルエーテル(0.595 ml)、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(1.62 ml)を追加し、混合物をさらに1時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離した。有機層を0.25規定塩酸、飽和重曹水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(2.98 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.89-2.05(4H,m),2.39-2.48(2H,m),3.35(3H,s),3.79(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.63(2H,s)。
上記工程1で得られた化合物(2.98 g)のメタノール(20 ml)−テトラヒドロフラン(20 ml)混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、混合物を45℃で1時間半攪拌した。放冷後、反応液に1規定塩酸を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(2.05 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.93-2.07(4H,m),2.42-2.53(2H,m),3.37(3H,s),3.82(2H,s),4.66(2H,s)。
上記工程2で得られた化合物(2.05 g)を用いて、参考例K−1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.49 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.81-2.03(4H,m),2.40-2.48(2H,m),3.36(3H,s),3.54(2H,s),3.81(2H,s),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s)。
エチル 1−(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(0.690 g)のジクロロメタン(25 ml)溶液に42%テトラフルオロホウ酸水溶液(0.793 ml)を加え、続いて(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0モル−n−ヘキサン溶液、4.36 ml)を少しずつ加え、混合物を室温で15分攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(0.720 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.88-2.05(4H,m),2.36-2.45(2H,m),3.36(3H,s),3.63(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz)。
上記工程1で得られた化合物(720 mg)を用いて、参考例K−18の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(300 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.92-2.06(4H,m),2.40-2.51(2H,m),3.41(3H,s),3.66(2H,s)。
上記工程2で得られた化合物(285 mg)を用いて、参考例K−1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(308 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.81-2.00(4H,m),2.38-2.44(2H,m),3.34(3H,s),3.51(2H,s),3.64(2H,s),4.19(2H,q,J=7.3Hz)。
メチル 1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート(3.2 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性、1.3 g)を加え、混合物を同温で15分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(2.3 ml)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、n−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(4.0 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13-1.32(4H,m),3,42(3H,s),3.75(3H,s)。
上記工程1で得られた化合物(4.0 g)を用いて、参考例K−18の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.0 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.26(2H,m),1.36-1.40(2H,m),3.45(3H,s)。
上記工程2で得られた化合物(2.0 g)を用いて、参考例K−1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(3.1 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.39(7H,m),3.38(3H,s),3.72(2H,s),4.21(2H,q,J=7.3Hz)。
ピペリジン−4−カルボン酸(30 g)の水溶液(1000 ml)に氷冷下、炭酸ナトリウム(73.9 g)および塩化2−ニトロベンゼンスルフォニル(61.8 g)を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、二層を分離した。水層に氷冷下、濃塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にn−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物(69 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-1.90(2H,m),1.99-2.07(2H,m),2.45-2.52(1H,m),2.93-3.02(2H,m),3.76(2H,dt,J=12.7,3.6Hz),7.61-7.74(3H,m),8.00(1H,dd,J=7.3,1.8Hz)。
上記工程1で得られた化合物(10 g)を用いて、参考例K−1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(14 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.79(2H,m),1.84-2.01(2H,m),2.57-2.66(1H,m),2.88-2.97(2H,m),3.48(2H,s),3.79-3.86(2H,m),4.19(2H,q,J=7.3Hz),7.60-7.74(3H,m),7.98-8.02(1H,m)。
窒素雰囲気下、1−tert−ブチル 4−エチル ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(1.00 g)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液に−78℃でリチウムジ(プロパン−2−イル)アミド(1.09モル−テトラヒドロフラン溶液、5.35 ml)を加え、混合物を同温で1時間攪拌した。反応液にクロロメチルメチルエーテル(0.73 ml)を加え、混合物を徐々に室温まで昇温し、室温で一晩攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(20 ml)を加えた後、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(917 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.38-1.48(11H,m),2.04-2.12(2H,m),2.85-3.06(2H,brm),3.30(3H,s),3.38(2H,brs),3.75-3.95(2H,brm),4.20(2H,q,J=7.1Hz)。
上記工程1で得られた化合物(910 mg)を用いて、参考例K−18の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(852 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.50(11H,m),2.03-2.12(2H,m),2.99-3.14(2H,brm),3.36(3H,s),3.44(2H,brs),3.75-3.91(2H,brm)。
MS(m/z):272(M-H)-。
上記工程2で得られた化合物(825 mg)を用いて、参考例K−1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(835 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.44(9H,s),1.46-1.57(2H,brm),2.03(2H,ddd,J=13.9,4.1,2.0Hz),3.08-3.24(2H,m),3.30(3H,s),3.40(2H,s),3.57(2H,s),3.58-3.72(2H,brm),4.19(2H,q,J=7.3Hz)。
エチル 4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(1.02 g)のジクロロメタン(10 ml)懸濁液にトリエチルアミン(1.69 ml)およびジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.23 ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.35 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.47(9H,s),1.53-1.62(2H,brm),1.95(2H,td,J=12.7,4.8Hz),3.05(1H,s),3.07-3.25(2H,brm),3.86-4.08(2H,brm),4.25(2H,q,J=7.3Hz)。
上記工程1で得られた化合物(685 mg)を用いて、参考例K−20の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(483 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.46(9H,s),1.82-1.96(4H,brm),3.10-3.23(2H,brm),3.27(3H,s),3.69-3.85(2H,brm),4.23(2H,q,J=7.3Hz)。
上記工程2で得られた化合物(483 mg)を用いて、参考例K−18の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(430 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.85-1.99(4H,m),3.08-3.23(2H,brm),3.33(3H,s),3.75-3.92(2H,brm)。
上記工程3で得られた化合物(430 mg)を用いて、参考例K−1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(488 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.45(9H,s),1.71-1.95(4H,m),3.08-3.22(2H,m),3.23(3H,s),3.63(2H,s),3.82-3.84(2H,brm),4.20(2H,q,J=7.3Hz)。
参考例K−26の工程1で得られた化合物(2.78 g)のエタノール溶液(30 ml)に氷冷下、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(10 ml)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.12 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.77-1.80(2H,m),2.02(2H,ddd,J=13.1,4.0,2.0Hz),3.02-3.05(2H,m),3.14-3.17(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),5.86(1H,brs),8.51(1H,brs),8.67(1H,brs)。
上記工程1で得られた化合物(2.12 g)とトリエチルアミン(4.24 ml)のジクロロメタン溶液(35 ml)に氷冷下、塩化2−ニトロベンゼンスルフォニル(2.47 g)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後に水を加えた。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(3.38 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.71(2H,m),2.15(2H,ddd,J=13.1,4.6,2.3Hz),3.11(1H,s),3.16(2H,ddd,J=12.7,2.4,1.2Hz),3.78-3.81(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),7.59-7.65(1H,m),7.67-7.73(2H,m),7.98(1H,dd,J=7.3,1.8Hz)。
MS(m/z):359(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(1.51 g)とクロロメチルメチルエーテル(0.64 ml)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(16.9 ml)に氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性、369 mg)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、氷を加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.12 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.01-2.13(4H,m),3.21-3.27(2H,m),3.34(3H,s),3.60(2H,ddd,J=8.6,4.2,2.1Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),4.70(2H,s),7.61-7.74(3H,m),7.99-8.02(1H,m)。
上記工程3で得られた化合物(1.12 g)を用いて、参考例K−18の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.07 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.07-2.17(4H,m),3.21-3.28(2H,m),3.38(3H,s),3.64(2H,ddd,J=8.5,4.0,2.0Hz),4.75(2H,s),7.62-7.64(1H,m),7.67-7.74(2H,m),8.00-8.02(1H,m)。
上記工程4で得られた化合物(1.07 g)を用いて、参考例K−1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(958 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.91-2.02(4H,m),3.23-3.30(2H,m),3.35(3H,s),3.61-3.64(4H,m),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s),7.62-7.64(1H,m),7.69-7.72(2H,m),7.99-8.02(1H,m)。
MS(m/z):443(M-H)-。
メチル 4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−4−カルボキシレート(1.06 g)のテトラヒドロフラン(11 ml)および水(11 ml)混合溶液に氷冷下、炭酸ナトリウム(1.30 g)および塩化2−ニトロベンゼンスルフォニル(1.09 g)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.66 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),2.01-2.09(2H,m),2.17-2.25(2H,m),3.17-3.26(2H,m),3.62(2H,td,J=8.9,4.2Hz),3.73(3H,s),4.64(1H,brs),7.63(1H,dd,J=7.3,1.8Hz),7.67-7.75(2H,m),8.00(1H,dd,J=7.0,2.7Hz)。
上記工程1で得られた化合物(1.66 g)を用いて、参考例K−18の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.46 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.01-2.12(2H,m),2.19-2.29(2H,m),3.25(2H,t,J=11.2Hz),3.57-3.67(2H,m),4.80(1H,brs),7.62-7.77(3H,m),7.97-8.04(1H,m)。
上記工程2で得られた化合物(1.46 g)を用いて、参考例K−1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.23 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.43(9H,s),1.85-1.97(2H,brm),2.16-2.32(2H,m),3.27-3.38(2H,m),3.51-3.61(2H,m),3.59(2H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.83(1H,brs),7.62-7.76(3H,m),7.99(1H,dd,J=7.9,1.8Hz)。
2,6−ジクロロベンズアルデヒド(1.24 g)を水(20 ml)に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(652 mg)、炭酸ナトリウム(488 mg)を加え、混合物を2時間加熱還流した。冷却後、反応液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(1.31 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.24(1H,dd,J=8.6,7.4Hz),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,brs),8.38(1H,s)。
上記工程1で得られた化合物(1.00 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(13 ml)溶液に、水浴で冷却しながらN−クロロコハク酸イミド(737 mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(1.28 g)を得、精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.27-7.41(3H,m),9.64-9.94(1H,m)。
メチル 4−メチル−3−オキソペンタノエート(0.79 ml)のテトラヒドロフラン(6 ml)溶液に氷冷下、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、1.07 ml)のメタノール(10 ml)溶液を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下、上記工程2で得られた化合物(1.28 g)のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(1.34 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(6H,d,J=7.3Hz),3.67(3H,s),3.83-3.90(1H,m),7.29-7.44(3H,m)。
上記工程3で得られた化合物(1.34 g)のメタノール(10 ml)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、混合物を55℃で9時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチルを加え、二層を分離した。氷冷下、水層を1規定塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(1.11 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(6H,d,J=6.7Hz),3.85-3.92(1H,m),7.30-7.43(3H,m)。
(1E)−2,4,6−トリクロロベンズアルデヒド オキシム(1.90 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30 ml)溶液にN−クロロコハク酸イミド(1.19 g)を加え、混合物を室温で45分間攪拌した。反応液に参考例K−16の工程1で得られた化合物(3.52 g)およびトリエチルアミン(1.88 g)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(3.00 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),2.20(3H,t,J=18.7Hz),7.47(2H,s)。
上記工程1で得られた化合物(3.00 g)、トリフルオロ酢酸(5 ml)、ジクロロメタン(15 ml)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をn−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物(2.07 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.21(3H,t,J=18.4Hz),7.46(2H,s)。
(1E)−2,4,6−トリクロロ−ベンズアルデヒド オキシム(1.00 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(18 ml)溶液にN−クロロコハク酸イミド(625 mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をN,N−ジメチルホルムアミド(18 ml)に溶解した。この溶液に参考例K−13で得られた化合物(1.52 g)とトリエチルアミン(1.55 ml)を順次加え、混合物を室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、n−ヘキサン、水の混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.08 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,t,J=7.0Hz),4.15(2H,q,J=7.0Hz),7.48(2H,s),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.48(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),9.13(1H,d,J=2.4Hz)。
MS(m/z):431(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(570 mg)のテトラヒドロフラン(5 ml)−メタノール(5 ml)混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)を加え、混合物を1時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に氷冷下、1規定塩酸(7 ml)を加えた。析出した固体を濾取し、水、n−ヘキサンで順次洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、粗標記化合物(497 mg)を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.48(2H,s),7.54(1H,d,J=8.5Hz),8.40(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),9.14(1H,s)。
MS(m/z):403(M+H)+。
(1E)−2,4,6−トリクロロ−ベンズアルデヒド オキシム(536 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6 ml)溶液にN−クロロコハク酸イミド(319 mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に氷冷下、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、0.48 ml)を加えた後、参考例K−10で得られた化合物(681 mg)のテトラヒドロフラン(7 ml)溶液とナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、0.48 ml)のメタノール(5 ml)溶液を混合して調製したエノレート溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残分を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(0.80 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.80(3H,s),4.03(2H,d,J=9.1Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.46(2H,d,J=9.1Hz),7.45(2H,s)。
上記工程1で得られた化合物(0.80 g)に4規定塩酸−1,4−ジオキサン(8 ml)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
上記工程2で得られた化合物のジクロロメタン(8 ml)懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン(0.91 ml)および塩化2−ニトロベンゼンスルフォニル(470 mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(454 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,t,J=7.0Hz),1.81(3H,s),4.08-4.21(4H,m),4.67(2H,d,J=8.5Hz),7.44(2H,s),7.69-7.75(3H,m),8.08(1H,dd,J=7.3,2.4Hz)。
上記工程3で得られた化合物(334 mg)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(312 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.83(3H,s),4.16(2H,d,J=8.5Hz),4.69(2H,d,J=8.5Hz),7.44(2H,s),7.70-7.76(3H,m),8.06-8.11(1H,m)。
(1E)−2,4,6−トリクロロベンズアルデヒド オキシム(79 mg)、参考例K−8で得られた化合物(100 mg)を用いて、参考例X−55の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(21 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.34(9H,s),1.93-2.04(1H,m),2.13-2.24(1H,m),2.48-2.55(2H,m),2.84-2.91(2H,m),4.10(2H,q,J=7.3Hz),5.79(1H,brs),7.44(1H,s)。
MS(m/z):489(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(2.50 g)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.45 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(9H,brs),1.80-1.88(1H,m),2.00-2.11(1H,m),2.41-2.48(2H,m),2.70-2.77(2H,m),7.87(2H,s),13.01(1H,brs)。
上記工程2で得られた化合物(2.45 g)のメタノール(20 ml)懸濁液に4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(15 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(5 ml)を追加し、さらに室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に少量のジエチルエーテル、n−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、標記化合物(1.55 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.88-1.99(1H,m),2.21-2.32(1H,m),2.67-2.75(2H,m),2.81-2.90(2H,m),7.93(2H,s),9.20(3H,brs)。
上記工程3で得られた化合物(1.55 g)の1,2−ジクロロエタン(20 ml)懸濁液にホルムアルデヒド(37%水溶液、1.45 ml)、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(0.666 ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.13 g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加えて二層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にn−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、標記化合物(1.25 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.91-1.99(2H,m),2.42-2.52(2H,m),2.43(6H,s),2.71-2.80(2H,m),7.87(2H,s)。
MS(m/z):389(M+H)+。
参考例X−60の工程1で得られた化合物(1.00 g)のジクロロメタン(5 ml)溶液に4規定塩酸−1,4−ジオキサン(10 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
上記工程1で得られた化合物のジクロロメタン(20 ml)懸濁液にトリエチルアミン(0.848 ml)、塩化2−ニトロベンゼンスルフォニル(0.452 g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(0.283 ml)、塩化2−ニトロベンゼンスルフォニル(0.206 g)を追加し、さらに室温で30分間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.66 g)を得、このまま次の反応に使用した。
上記工程2で得られた化合物(53 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3 ml)溶液にヨウ化メチル(0.017 ml)および水素化ナトリウム(55%油性、6 mg)を加え、混合物を室温で15分攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(31 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.83(1H,m),1.88-1.97(1H,m),2.83-2.93(2H,m),2.98-3.04(2H,m),3.11(3H,s),4.05(2H,q,J=7.3Hz),7.44(2H,s),7.57-7.71(3H,m),7.92-7.95(1H,m)。
上記工程3で得られた化合物を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
水素化ナトリウム(55%油性、0.260 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 ml)懸濁液に参考例X−60の工程1で得られた化合物(1.46 g)を加え、混合物を室温で5分攪拌した。反応液に氷冷下、臭化アリル(1.80 g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.871 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.35(9H,s),1.86-1.96(2H,m),2.66-2.74(2H,m),2.90-2.96(2H,m),4.05(2H,q,J=7.3Hz),4.16-4.23(2H,m),5.19-5.30(2H,m),5.94-6.05(1H,m),7.44(2H,s)。
MS(m/z):529(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(0.871 g)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(9H,s),1.80-1.88(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.66-2.76(2H,m),2.89-2.99(2H,m),4.04-4.08(2H,m),5.21-5.27(2H,m),5.89-5.98(1H,m),7.43(2H,s)。
(1E)−2,4,6−トリクロロベンズアルデヒド オキシム(2.42 g)、参考例K−7で得られた化合物(2.93 g)を用いて、参考例X−55の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(3.32 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,t,J=7.3Hz),1.39(9H,s),1.40-1.44(2H,m),1.61-1.66(2H,m),4.14(2H,q,J=7.3Hz),6.03(1H,brs),7.43(2H,s)。
MS(m/z):475(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(3.32 g)を用いて、参考例X−62の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.40g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.72(4H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),7.96(2H,s),9.14(3H,brs)。
上記工程2で得られた化合物(1.00 g)を用いて、参考例X−60の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(584 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.21(4H,m),2.38(6H,s),4.14(2H,q,J=7.3Hz),7.44(2H,s)。
上記工程3で得られた化合物(584 mg)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.09モル−テトラヒドロフラン溶液、9.2 ml)溶液に、−78℃にて、メチル プロピオレート(0.83 ml)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下し、混合物を同温で30分間撹拌した。反応液にオキセタン−3−オン(360 mg)を加え、混合物を1.5時間撹拌した後、激しく撹拌している酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(152 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.76(1H,s),3.82(3H,s),4.73(2H,d,J=6.7Hz),4.88(2H,d,J=6.7Hz)。
参考例X−1の工程1で得られた化合物(190 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液にN−クロロコハク酸イミド(134 mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン(0.34 ml)および上記工程1で得られた化合物(152 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液を加え、混合物を室温で二日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(281 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.66(3H,s),4.97(2H,d,J=7.7Hz),5.15(2H,d,J=7.7Hz),5.87(1H,s),7.36-7.46(3H,m)。
上記工程2で得られた化合物(124 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液に氷冷下、ヨウ化メチル(0.050 ml)および水素化ナトリウム(55%油性、22 mg)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。氷冷下、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(93.3 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.23(3H,s),3.67(3H,s),4.98(2H,d,J=6.8Hz),5.18(2H,d,J=6.8Hz),7.34-7.50(3H,m)。
上記工程3で得られた化合物(73 mg)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(67 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.26(3H,s),4.97(2H,d,J=7.7Hz),5.18(2H,d,J=7.7Hz),7.36-7.46(3H,m)。
オキセタン−3−オン(3.0 g)を用いて、参考例X−67の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(8.25 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.16(1H,s),4.72(2H,d,J=6.7Hz),4.89(2H,d,J=6.7Hz)。
上記工程1で得られた化合物(861 mg)を用いて、参考例X−67の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.27 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),4.96(2H,d,J=7.3Hz),5.13(2H,d,J=7.3Hz),6.33(1H,s),7.47(2H,s)。
上記工程2で得られた化合物 (87 mg)のジクロロメタン(1 ml)溶液に、−78℃にて、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(0.030 ml)を加え、混合物を同温で30分間撹拌した後、0℃で1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(66 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(9H,s),5.18(2H,dd,J=20.9,8.8Hz),5.26(2H,dd,J=22.4,8.5Hz),7.47(2H,s)。
上記工程3で得られた化合物(66 mg)を用いて、参考例X−52の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(57 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.18(2H,dd,J=22.1,9.4Hz),5.28(2H,dd,J=22.4,9.1Hz),7.47(2H,s)。
エチル プロピオレート(1.02 ml)を用いて、参考例X−67の工程1と同様の操作を行うことにより、、標記化合物(1.64 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),1.57(6H,s),2.05(1H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz)。
上記工程1で得られた化合物(781 mg)を用いて、参考例X−67の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(627 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.73(6H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),5.96(1H,s),7.33-7.43(3H,m)。
上記工程2で得られた化合物(304 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3 ml)溶液に氷冷下、クロロメチルメチルエーテル(0.13 ml)および水素化ナトリウム(55%油性、77 mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(317 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.0Hz),1.86(6H,s),3.36(3H,s),4.07(2H,q,J=7.3Hz),4.78(2H,s),7.31-7.45(3H,m)。
上記工程3で得られた化合物(317 mg)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(296 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.89(6H,s),3.44(3H,s),4.96(2H,s),7.33-7.43(3H,m)。
4−ヒドロキシブタン−2−オン(881 mg)のジクロロメタン(26 ml)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(4.2 ml)、4−ジメチルアミノピリジン(244 mg)およびtert−ブチルジメチルクロロシラン(1.81 g)を順次加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.63 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.88(9H,s),2.18(3H,s),2.62(2H,t,J=6.0Hz),3.89(2H,t,J=6.3Hz)。
上記工程1で得られた化合物(809 mg)を用いて、参考例X−67の工程1と同様の操作を行うことにより、、標記化合物(1.09 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.73(6H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),5.96(1H,s),7.33-7.43(3H,m)。
上記工程2で得られた化合物(1.09 g)を用いて、参考例X−67の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(850 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.05(3H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.89(9H,s),1.74(3H,s),2.22(1H,td,J=14.5,7.5Hz),2.32-2.40(1H,m),3.74(2H,t,J=7.0Hz),4.07(2H,q,J=7.1Hz),5.90(1H,s),7.32-7.46(3H,m)。
上記工程3で得られた化合物(434 mg)のメタノール(5 ml)−テトラヒドロフラン(5 ml)混合溶液に、ピリジニウム p−トルエンスルフォナート(223 mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(293 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.74(3H,s),2.17-2.25(1H,m),2.43-2.51(1H,m),2.70(1H,t,J=5.4Hz),3.76-3.85(1H,m),3.88-3.96(1H,m),4.10(2H,q,J=7.3Hz),6.47(1H,s),7.34-7.44(3H,m)。
上記工程4で得られた化合物(355 mg)のジクロロメタン(5 ml)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(0.18 ml)および塩化メタンスルフォニル(0.090 ml)を加え、混合物を同温で15分間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(20 ml)およびカリウム tert−ブトキシド(426 mg)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。氷冷下、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(55.2 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.96(3H,s),2.97(1H,dt,J=14.5,5.9Hz),3.22(1H,dt,J=14.5,5.7Hz),4.09(2H,q,J=7.3Hz),4.66-4.73(2H,m),7.32-7.43(3H,m)。
上記工程5で得られた化合物(95 mg)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(68 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),3.05-3.14(1H,m),3.20(1H,ddd,J=13.8,7.1,4.7Hz),4.88(1H,dt,J=11.3,4.5Hz),4.92-5.00(1H,m),7.33-7.44(3H,m)。
tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(856 mg)を用いて、参考例X−67の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(758 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.0Hz),1.44(9H,s),2.87(1H,brs),4.05(2H,d,J=9.1Hz),4.23-4.30(4H,m)。
上記工程1で得られた化合物(758 mg)を用いて、参考例X−67の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(876 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.48(9H,s),4.16(2H,q,J=7.5Hz),4.22-4.28(2H,m),4.43-4.56(2H,m),6.09(1H,s),7.47(2H,s)。
上記工程2で得られた化合物(876 mg)を用いて参考例X−67の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(732 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.47(9H,s),3.20(3H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,d,J=10.3Hz),4.52(2H,d,J=10.3Hz),7.46(2H,s)。
上記工程3で得られた化合物(732 mg)を用いて参考例X−62の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
上記工程4で得られた化合物を用いて、参考例X−62の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(831 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7.3Hz),3.17(3H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.54(2H,d,J=9.7Hz),4.76(2H,d,J=9.7Hz),7.46(2H,s),7.71-7.76(3H,m),8.07-8.12(1H,m)。
上記工程5で得られた化合物(831 mg)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(674 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.20(3H,s),4.53(2H,d,J=9.7Hz),4.75(2H,d,J=9.7Hz),7.47(2H,s),7.72-7.78(3H,m),8.07-8.12(1H,m)。
参考例X−49で得られた化合物(1.69 g)とトリシクロヘキシルホスフィン(200 mg)、シクロプロピルボロン酸(368 mg)、リン酸三カリウム(2.27 g)のトルエン(17.8 ml)−水(3.6 ml)懸濁液に酢酸パラジウム(80 mg)を加え、混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル、水を加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.09 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.74-0.78(2H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.05-1.10(2H,m),1.86-1.99(7H,m),4.11(2H,q,J=7.3Hz),7.09(2H,s)。
MS(m/z):386(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(1.09 g)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(655 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.78(2H,ddd,J=5.7,4.2,2.1Hz),1.05-1.11(2H,m),1.87-1.99(7H,m),7.09(2H,s)。
2,4,6−トリクロロベンズアルデヒド (1.68 g)のメタノール(80 ml)溶液に炭酸カリウム(2.22 g)および(1−ジアゾー2−オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(1.44 ml)を加え、混合物を室温で二日間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を減圧下濃縮した。得られた残分に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.35 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.71(1H,s),7.37(2H,s)。
上記工程1で得られた化合物(1.35 g)のテトラヒドロフラン(14 ml)溶液に−78℃で、n−ブチルリチウム(1.58モル−n−ヘキサン溶液、4.6 ml)を加え、混合物を同温で30分間撹拌した。反応液にクロロギ酸エチル(0.82 ml)を加え、混合物を同温で1.5時間半撹拌した後、激しく撹拌している酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(732 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.3Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),7.39(2H,s)。
2,2−ジメチルプロパナール(2.0 ml)のエタノール(11 ml)溶液に氷冷下、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.4 g)および1規定水酸化ナトリウム水溶液(45 ml)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え酸性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(790 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(9H,s),7.35(1H,s),7.77(1H,brs)。
上記工程3で得られた化合物(303 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6 ml)溶液にN−クロロコハク酸イミド(401 mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(473 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),7.52(1H,s)。
上記工程2で得られた化合物(278 mg)と上記工程4で得られた化合物(407 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.83 ml)をゆっくり加え、混合物を室温で一晩撹拌した後、50℃で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(406 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,t,J=7.0Hz),1.52(9H,s),4.12(3H,q,J=7.1Hz),7.45(2H,s)。
上記工程5で得られた化合物(406 mg)を用いて、参考例X−1の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(211 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),7.45(2H,s)。
1H−インドール−4−カルバルデヒド(30 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(300 ml)溶液にtert−ブチル ジエチルホスホノアセテート(53.4 ml)および炭酸カリウム(60 g)を加え、混合物を80度で9時間半撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。溶出画分を減圧下濃縮して得られた残分にn−ヘキサンを加え、混合物を室温で撹拌後、懸濁液を濾取することにより、標記化合物(41.3 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),6.55(1H,d,J=16.3Hz),6.84(1H,brs),7.20(1H,t,J=7.9Hz),7.32(1H,t,J=3.0Hz),7.37(1H,d,J=7.3Hz),7.43(1H,d,J=7.9Hz),8.01(1H,d,J=15.7Hz),8.32(1H,brs)。
参考例E−1の工程1で得られた化合物(1.60 g)のアセトン(13 ml)−アセトニトリル(20 ml)混合溶液に1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)(2.70 g)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水(50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(74 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),6.51(1H,dd,J=15.7,1.8Hz),7.07(1H,dd,J=2.7,1.4Hz),7.21(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.32(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),7.44(1H,d,J=7.3Hz),7.70(1H,brs),8.26(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):260(M-H)-。
参考例E−1の工程1で得られた化合物(1.20 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に、N−クロロコハク酸イミド(659 mg)を加え、混合物を室温2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.25 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),6.41(1H,d,J=15.7Hz),7.20-7.25(3H,m),7.38(1H,d,J=7.9Hz),8.21(1H,brs),8.90(1H,d,J=15.7Hz)。
窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド(0.883 g)の1,2−ジクロロエタン(65 ml)溶液に氷冷下、塩化オキザリル(1.3 ml)の1,2−ジクロロエタン(7 ml)溶液を加え、混合物を同温で20分間撹拌した。反応液に参考例E−1の工程1で得られた化合物(2.45 g)を加え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応液に氷冷下、10%炭酸ナトリウム水溶液(50 ml)を加え、混合物を同温で2時間撹拌した。二層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.99 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59(9H,s),6.41(1H,d,J=15.1Hz),7.32(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.47(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=7.9Hz),8.01(1H,d,J=3.0Hz),9.21(2H,d,J=16.3Hz),10.03(1H,s)。
MS(m/z):270(M-H)-。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムをジメチルスルホキシド(2 ml)に溶解させ、カリウム tert−ブトキシド(138 mg)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液に参考例E−1の工程1で得られた化合物(150 mg)を加え、混合物を室温で17時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(66.9 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.43(1H,m),1.50(9H,s),1.56-1.62(1H,m),1.93-1.99(1H,m),2.75-2.81(1H,m),6.67-6.70(1H,m),6.73-6.77(1H,m),7.09-7.14(1H,m),7.22-7.25(1H,m),7.25-7.29(1H,m),8.23(1H,br)。
MS(ESI):258(M+H)+。
4−ブロモ−3−メチル−1H−インドール(15 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(500 ml)溶液に、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(18.7 ml)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン(2.2 g)、酢酸パラジウム(0.8 g)およびtert−ブチル アクリレート(15.7 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下140度で8時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。溶出画分を減圧下濃縮して得られた残分にn−ヘキサンを加え、混合物を室温で撹拌後、懸濁液を濾取することにより、標記化合物(15.6 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.56(3H,s),6.39(1H,d,J=15.7Hz),7.03(1H,s),7.15(1H,t,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,d,J=7.3Hz),7.99(1H,brs),8.49(1H,d,J=15.7Hz)。
参考例E−8の工程1で得られた化合物(364 mg)の酢酸エチル(10 ml)溶液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(wet、152 mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(306 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.51(3H,d,J=1.2Hz),2.58-2.64(2H,m),3.31-3.37(2H,m),6.87(1H,d,J=7.3Hz),6.94(1H,q,J=1.2Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.20(1H,d,J=7.9Hz),7.88(1H,brs)。
4−ブロモ−7−フルオロ−1H−インドール(1.10 g)を用いて、参考例E−6の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(502 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.91(1H,dd,J=10.0,8.2Hz),7.40(1H,dd,J=8.5,4.2Hz),8.11(1H,d,J=3.0Hz),9.10(1H,brs),10.92(1H,s)。
MS(m/z):242(M+H)+。
窒素雰囲気下、上記工程1で得られた化合物(500 mg)のトルエン(10 ml)−テトラヒドロフラン(2 ml)混合溶液に氷冷下、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(65%トルエン溶液、1.89 ml)を加え、混合物を1時間加熱還流した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(357 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),6.73(1H,dd,J=10.3,8.5Hz),7.00-7.03(1H,brm),7.12(1H,dd,J=8.5,4.2Hz),8.12(1H,brs)。
MS(m/z):228(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(354 mg)を用いて、参考例E−8の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(366 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.54(3H,s),6.33(1H,d,J=15.7Hz),6.87(1H,dd,J=10.6,8.2Hz),7.05-7.05(1H,brm),7.33(1H,dd,J=8.5,4.8Hz),8.14(1H,brs),8.40(1H,d,J=15.7Hz)。
4−ブロモ−1H−インドール(1.96 g)のジクロロメタン(20 ml)溶液に氷冷下、塩化アセチル(1.18 g)および四塩化スズ(1.0モル−ジクロロメタン溶液、15 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、セライトを加え、室温で30分間攪拌後、濾過した。二層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジクロロメタン/n−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物(2.02 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),7.11-7.14(1H,m),7.36-7.38(1H,m),7.48-7.51(1H,m),7.79-7.81(1H,m),8.63(1H,brs)。
上記工程1で得られた化合物(2.02 g)を用いて、参考例E−8の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.02 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),2.58(3H,s),6.31(1H,d,J=15.7Hz),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=7.9Hz),7.98-7.99(1H,m),8.83(1H,s),9.24(1H,d,J=15.7Hz)。
4−ブロモ−1H−インドール(6.18 g)のトルエン(50 ml)溶液に氷冷下、50%水酸化ナトリウム水溶液(24.6 g)、塩化p−トルエンスルフォニル(6.4 g)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジクロロメタン/n−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物(9.33 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),6.72(1H,d,J=3.6Hz),7.16-7.18(1H,m),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.39(1H,d,J=7.9Hz),7.62(1H,d,J=3.6Hz),7.76(2H,d,J=7.9Hz),7.94(1H,d,J=8.5Hz)。
氷冷下、ジクロロメタン(60 ml)に塩化アルミニウム(10.7 g)、無水酢酸(5.44 g)を加えた。塩化アルミニウムが溶解したのを確認し、上記工程1で得られた化合物(9.33 g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジクロロメタン/n−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物(9.15 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.64(3H,s),7.20-7.22(1H,m),7.28(2H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,d,J=7.9Hz),7.79(2H,d,J=8.5Hz),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,s)。
氷冷下、トリフルオロ酢酸(20 ml)とジクロロメタン(15 ml)の混合溶液に上記工程2で得られた化合物(8.01 g)と水素化ホウ素ナトリウム(7.72 g)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製することにより、標記化合物(6.61 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.35(3H,s),2.98(2H,q,J=7.3Hz),7.09-7.11(1H,m),7.22(2H,d,J=7.9Hz),7.36-7.37(2H,m),7.73(2H,d,J=7.9Hz),7.94(1H,d,J=9.1Hz)。
上記工程3で得られた化合物(1.10 g)、マグネシウム(0.29 g)、塩化アンモニウム(83.8 mg)、メタノール(20 ml)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.51 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.5Hz),3.07(2H,q,J=7.5Hz),6.97-7.02(2H,m),7.26-7.29(2H,m),8.01(1H,brs)。
上記工程4で得られた化合物(1.23 g)を用いて、参考例E−8の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.21 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.5Hz),1.56(9H,s),3.00(2H,q,J=7.5Hz),6.38(1H,d,J=15.7Hz),7.05-7.06(1H,m),7.15-7.17(1H,m),7.35-7.40(2H,m),8.02(1H,brs),8.44(1H,d,J=15.7Hz)。
tert−ブチル ジエチルホスホノアセテート(1.12 ml)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性、190 mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応液に1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−オン[Tetrahedron Lett.,39,8729−8732(1998)](1.01 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(490 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.55(9H,s),2.95(2H,t,J=6.7Hz),3.43(2H,t,J=6.7Hz),6.44(1H,s),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.43-7.48(2H,m),8.33(1H,d,J=7.9Hz)。
上記工程1で得られた化合物(490 mg)のテトラヒドロフラン(1 ml)−メタノール(3 ml)混合溶液に、室温にて1規定水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(298 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.98-3.03(2H,m),3.43-3.49(2H,m),6.45(1H,t,J=1.5Hz),6.94-6.95(1H,m),7.18(1H,t,J=7.9Hz),7.28-7.33(2H,m),7.93(1H,brs)。
参考例E−17の工程2で得られた化合物(149 mg)を用いて、参考例E−13の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(90 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.86-1.96(1H,m),2.08-2.21(1H,m),2.44(1H,dd,J=14.8,8.8Hz),2.79(1H,dd,J=14.5,6.0Hz),2.82-2.97(2H,m),3.47-3.58(1H,m),6.85-6.91(2H,m),7.12(1H,t,J=7.6Hz),7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.86(1H,brs)。
5−フルオロ−1H−インドール(2.03 g)、酢酸(15 ml)およびアクリル酸(2.27 ml)の混合物を90℃で3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に3規定水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌後、不溶物を濾過して除いた。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、得られた水層に氷冷下、濃塩酸を加えて酸性とした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(2.37 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.76(2H,t,J=7.6Hz),3.07(2H,t,J=7.6Hz),6.90-6.99(1H,m),7.07(1H,d,J=2.4Hz),7.22-7.28(2H,m),7.98(1H,brs)。
窒素気流下、上記工程1で得られた化合物(2.37 g)のテトラヒドロフラン(57 ml)溶液に−78℃で、n−ブチルリチウム(1.6モル−n−ヘキサン溶液、14.6 ml)を加え、混合物を同温で5分間撹拌した。反応液に塩化ピバロイル(1.51 ml)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物(3.21 g)を得、精製することなく次反応に使用した。
窒素気流下、上記工程2で得られた化合物(2.85 g)のジクロロメタン(24.5 ml)溶液に氷冷下、塩化チオニル(2.86 ml)を加え、混合物を室温で20分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をジクロロメタン(24.5 ml)に溶解し、酸クロリドの溶液を調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.89(2H,t,J=7.3Hz),3.20(2H,q,J=4.8Hz),7.10(1H,dd,J=10.9,9.1Hz),7.63(1H,s),8.50(1H,dd,J=8.8,3.9Hz)。
上記工程3で得られた化合物(662 mg)を用いて参考例E−17の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(192 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.54(9H,s),2.91(2H,t,J=6.3Hz),3.39(2H,t,J=6.7Hz),6.69(1H,s),7.06(1H,dd,J=11.8,8.8Hz),7.48(1H,s),8.25(1H,dd,J=9.1,3.6Hz)。
上記工程4で得られた化合物(192 mg)を用いて参考例E−17の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(146 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.95(2H,t,J=6.7Hz),3.42(2H,t,J=6.3Hz),6.70(1H,s),6.89-6.99(2H,m),7.19(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),7.91(1H,brs)。
メチル 5−ブロモ−1H−インドール−4−カルボキシレート(WO2004/063198)(1.21 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(9.5 ml)溶液に、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(2.49 ml)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン(580 mg)、酢酸パラジウム(214 mg)およびメチル ブト−3−エノエート(1.07 ml)を加え、マイクロウェーブ装置を用い、混合物を窒素雰囲気下140度で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(990 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.32(2H,dd,J=7.3,1.8Hz),3.73(3H,s),4.00(3H,s),6.20(1H,dt,J=15.7,7.3Hz),6.83(1H,t,J=2.7Hz),7.02-7.53(4H,m),8.29(1H,brs)。
上記工程1で得られた化合物(990 mg)を用いて、参考例E−13の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(850 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99(2H,tt,J=7.9,7.9Hz),2.38(2H,t,J=7.6Hz),3.01(2H,t,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.99(3H,s),6.81-6.84(1H,m),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.28(1H,t,J=2.4Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,brs)。
上記工程2で得られた化合物(850 mg)のジクロロメタン(15 ml)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(0.86 ml)、4−ジメチルアミノピリジン(38 mg)およびジ−tert−ブチル ジカーボネート(809 mg)を加え、混合物を室温で3日撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.00 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67(9H,s),1.93-2.02(2H,m),2.37(2H,t,J=7.6Hz),2.98(2H,t,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.98(3H,s),6.84(1H,d,J=3.6Hz),7.19(1H,d,J=9.1Hz),7.62(1H,d,J=3.6Hz),8.20(1H,d,J=8.5Hz)。
リチウムジ(プロパン−2−イル)アミド(1.09モル−テトラヒドロフラン溶液、7.33 ml)溶液に、−78℃にて、上記工程3で得られた化合物(1.00 g)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を滴下し、混合物を2時間撹拌した。反応液を激しく撹拌している酢酸エチルと1規定塩酸の混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(809 mg)を得た。
上記工程4で得られた化合物(809 mg)のジクロロメタン(7.9 ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(7.9 ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(695 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.38-2.48(1H,m),2.52-2.64(1H,m),3.06-3.24(2H,m),3.74(1H,dd,J=10.3,4.8Hz),3.82(3H,s),7.23-7.28(1H,m),7.65(1H,d,J=3.6Hz),7.75(1H,d,J=3.6Hz),8.36(1H,d,J=8.5Hz)。
上記工程5で得られた化合物(547 mg)に、酢酸エチル(5 ml)、メタノール(10 ml)、ジクロロメタン(3 ml)および酢酸(0.13 ml)を加えて溶解させた後、窒素雰囲気下、5%パラジウム炭素触媒(wet、547 mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下、50℃で7時間撹拌した後、窒素置換し、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(111 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.86-1.98(1H,m),2.24-2.33(1H,m),2.85(1H,tdd,J=11.2,5.5,2.9Hz),2.92-2.99(2H,m),3.15(1H,dd,J=16.6,11.2Hz),3.31(1H,dd,J=16.9,5.4Hz),3.76(3H,s),6.53(1H,t,J=2.4Hz),6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.17-7.22(2H,m),8.13(1H,brs)。
上記工程6で得られた化合物(111 mg)のテトラヒドロフラン(1 ml)−メタノール(1 ml)混合溶液に、室温にて1規定水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチル、1規定塩酸を加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(104 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.02(1H,m),2.29-2.38(1H,m),2.91(1H,tdd,J=10.9,5.5,2.9Hz),2.95-3.02(2H,m),3.18(1H,dd,J=16.9,10.3Hz),3.34(1H,dd,J=16.9,5.4Hz),6.53(1H,t,J=2.4Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.18-7.23(2H,m),8.14(1H,brs)。
上記工程7で得られた化合物(104 mg)のトルエン(5 ml)懸濁液に70℃でN,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセタール(1.2 ml)を加え、混合物を90℃で45分間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(82 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.80-1.93(1H,m),2.20-2.28(1H,m),2.72(1H,tdd,J=11.2,5.4,2.8Hz),2.90-2.97(2H,m),3.10(1H,dd,J=16.6,10.6Hz),3.24(1H,dd,J=16.9,5.4Hz),6.53(1H,t,J=2.4Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.16-7.21(2H,m),8.12(1H,brs)。
参考例X−11で得られた化合物(10.2 g)のジクロロメタン溶液(100 ml)に氷冷下、N,N−ジ(プロパン−2−イル)アミン(7.6 ml)、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(7.3 ml)を順次滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/ジクロロメタン)にて精製することにより、標記化合物(11.4 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.92(3H,s),4.70(2H,d,J=6.7Hz),5.21(2H,d,J=6.7Hz),7.46(2H,s)。
参考例E−1で得られた化合物(4.98 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(60 ml)に氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性、936 mg)をゆっくり加え、混合物を室温で45分間撹拌した。反応液に氷冷下、上記工程1で得られた化合物(10.3 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(50 ml)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をを水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(11.9 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),1.92(3H,s),4.60(2H,d,J=6.7Hz),5.12(2H,d,J=6.7Hz),6.45(1H,d,J=16.3Hz),6.71(1H,d,J=3.6Hz),7.13(1H,d,J=4.2Hz),7.31(2H,s),7.36(1H,t,J=7.9Hz),7.53(1H,d,J=7.3Hz),7.85(1H,d,J=16.3Hz),8.29(1H,d,J=8.5Hz)。
上記工程2で得られた化合物(11.9 g)のテトラヒドロフラン溶液(20 ml)にギ酸(120 ml)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製した。溶出画分を減圧下濃縮し、得られた残分にn−ヘキサン/ジクロロメタン混合溶液を加え、濾取、乾燥することにより、標記化合物(7.61 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.93(3H,s),4.62(2H,d,J=6.7Hz),5.13(2H,d,J=6.7Hz),6.55(1H,d,J=15.7Hz),6.74(1H,d,J=4.2Hz),7.17(1H,d,J=4.2Hz),7.32(2H,s),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.59(1H,d,J=7.3Hz),8.05(1H,d,J=15.7Hz),8.34(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):531(M+H)+。
参考例X−14で得られた化合物(0.109 g)を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.123 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72(3H,s),1.92-2.01(1H,m),2.14-2.30(3H,m),2.72-2.82(2H,m),7.44(2H,s)。
MS(m/z):526(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(0.123 g)と参考例E−8で得られた化合物(0.054 g)を用いて、実施例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.103 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.67(3H,s),1.88-2.22(4H,m),2.38(3H,s),2.56-2.63(2H,m),6.36(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,s),7.29-7.33(3H,m),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.28(1H,d,J=15.7Hz),8.37(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):599(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(0.100 g)のジクロロメタン(5 ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチル、水を加え、二層を分離した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(0.072 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s),1.88-2.17(4H,m),2.39(3H,s),2.56-2.64(2H,m),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.98(1H,s),7.32(2H,s),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.58(1H,d,J=7.9Hz),8.41(1H,d,J=7.9Hz),8.48(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):543(M+H)+。
参考例X−20で得られた化合物(200 mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(10 μl)のジクロロメタン(6 ml)溶液に塩化オキザリル(216 mg)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酸塩化物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.88(6H,d,J=21.8Hz),2.41(3H,s),6.36(1H,d,J=15.7Hz),6.98(1H,s),7.31(1H,dd,J=8.2,4.1Hz),7.35(2H,s),7.53(1H,d,J=7.9Hz),8.30(1H,d,J=15.7Hz),8.41(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):591(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(170 mg)を用いて、実施例10の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(110 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.88(6H,d,J=21.8Hz),2.42(3H,d,J=1.2Hz),6.45(1H,d,J=15.7Hz),7.02(1H,s),7.35(3H,t,J=7.9Hz),7.58(1H,d,J=7.3Hz),8.48(2H,dd,J=13.0,6.5Hz)。
MS(m/z):535(M+H)+。
参考例X−20で得られた化合物(2.08 g)と参考例E−5で得られた化合物(1.90 g)を用いて、実施例21の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(3.27 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),1.89(6H,d,J=21.8Hz),6.36(1H,d,J=15.7Hz),7.29-7.41(4H,m),7.57(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,d,J=8.5Hz),8.88(1H,d,J=15.7Hz)。
上記工程1で得られた化合物(1.50 g)、シクロプロピルボロン酸(0.216 g)、リン酸三カリウム(1.45 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.128 g)、酢酸パラジウム(51.3 mg)をトルエン(30 ml)、水(0.1 ml)に懸濁し、混合物を窒素雰囲気下、90℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(863.9 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.54-0.59(2H,m),1.01(2H,dd,J=8.2,1.5Hz),1.54(9H,s),1.87(6H,d,J=21.2Hz),1.88-1.99(0H,m),6.38(1H,d,J=15.7Hz),6.87(1H,s),7.29-7.36(3H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,d,J=8.5Hz),8.74(1H,d,J=15.7Hz)。
上記工程2で得られた化合物(863.9 mg)を用いて、実施例10の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(547.0 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.55-0.60(2H,m),1.01-1.05(2H,m),1.87(6H,d,J=21.8Hz),1.88-1.97(7H,m),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.91(1H,s),7.33-7.38(3H,m),7.61(1H,d,J=7.9Hz),8.44(1H,d,J=8.5Hz),8.97(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):559(M-H)-。
参考例X−5で得られた化合物(1.20 g)と参考例E−6で得られた化合物(0.93 g)を用いて、実施例21の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.95 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.58(9H,s),6.37(1H,d,J=16.3Hz),7.27-7.28(2H,m),7.46(1H,dd,J=8.2,4.1Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.90(1H,s),8.41(1H,d,J=8.5Hz),8.88(1H,d,J=16.3Hz),9.96(1H,s)。
MS(m/z):545(M+H)+。
窒素雰囲気下、上記工程1で得られた化合物(300 mg)のジクロロメタン(5 ml)溶液に氷冷下、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.36 ml)を加え、混合物を同温で4時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(282 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.55(9H,s),6.37(1H,d,J=15.1Hz),6.89(1H,t,J=55.0Hz),7.28-7.31(2H,m),7.43(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.49(1H,dd,J=1.8,0.9Hz),7.58(1H,d,J=7.3Hz),8.06(1H,d,J=15.7Hz),8.43(1H,d,J=7.3Hz)。
MS(m/z):623(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(280 mg)を用いて、実施例10の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(93 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),6.47(1H,d,J=15.7Hz),6.89(1H,t,J=55.0Hz),7.30(2H,s),7.47(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.51(1H,dd,J=2.1,1.1Hz),7.64(1H,d,J=7.9Hz),8.27(1H,d,J=15.7Hz),8.48(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):567(M+H)+。
参考例X−54で得られた化合物(464 mg)と参考例E−1で得られた化合物(0.31 g)を用いて、実施例21の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(518 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.71-6.76(1H,m),7.14(1H,d,J=4.2Hz),7.38-7.40(4H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),7.85(1H,d,J=15.7Hz),8.00(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),8.39(1H,d,J=7.9Hz),8.77(1H,d,J=2.4Hz)。
MS(m/z):628(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(250 mg)、カリウムビニルトリフルオロボラート(84 mg)、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(0.14 ml)の(プロパン−2−イル)アルコール(3 ml)、水(0.6 ml)懸濁液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン付加物を加え、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて120℃で1時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル、水の混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(50 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),5.61(1H,d,J=10.9Hz),6.30(1H,d,J=17.5Hz),6.46(1H,d,J=16.3Hz),6.72(1H,d,J=4.2Hz),6.79(1H,dd,J=17.2,10.6Hz),7.17(1H,d,J=3.6Hz),7.37(2H,dd,J=15.1,7.9Hz),7.41(2H,s),7.56(1H,d,J=7.9Hz),7.85(1H,d,J=15.7Hz),7.94(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.42(1H,d,J=8.5Hz),8.92(1H,d,J=2.4Hz)。
MS(m/z):620(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(49 mg)を用いて、実施例10の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(5.5 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.62(1H,d,J=10.9Hz),6.30(1H,d,J=17.5Hz),6.51(1H,d,J=15.7Hz),6.75-6.82(2H,m),7.20(1H,d,J=3.6Hz),7.39-7.42(4H,m),7.60(1H,d,J=7.3Hz),7.99-8.02(2H,m),8.47(1H,d,J=7.9Hz),8.90(1H,s)。
MS(m/z):564(M+H)+。
参考例X−15で得られた化合物(0.316 g)と参考例E−1で得られた化合物(0.204 g)を用いて、実施例21の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(316 mg)を得、このまま次の反応に用いた。
上記工程1で得られた化合物(316 mg)を用いて、実施例1の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.147 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.97-2.10(2H,m),2.42-2.50(2H,m),2.65-2.72(2H,m),3.13(3H,s),6.57(1H,d,J=15.7Hz),6.86(1H,d,J=4.2Hz),7.28(1H,d,J=4.2Hz),7.35-7.39(3H,m),7.58(1H,d,J=7.3Hz),8.11(1H,d,J=15.7Hz),8.44(1H,d,J=8.5Hz)。
参考例X−60で得られた化合物(0.050 g)を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.061 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.85-1.94(1H,m),2.04-2.18(1H,m),2.21(6H,s),2.45-2.53(2H,m),2.74-2.82(2H,m),7.45(2H,s)。
上記工程1で得られた化合物(416 mg)と参考例E−8で得られた化合物 (0.174 g)を用いて、実施例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.283 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.83-1.95(2H,m),2.20(6H,s),2.38(3H,s),2.40-2.47(2H,m),2.51-2.61(2H,m),6.36(1H,d,J=15.7Hz),7.00(1H,s),7.27-7.33(3H,m),7.52(1H,d,J=7.3Hz),8.28(1H,d,J=15.7Hz),8.39(1H,d,J=7.9Hz)。
上記工程2で得られた化合物 (0.283 g)のジクロロメタン(3 ml)溶液に4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(1 ml)を加え、混合物を室温で1時間半攪拌した。反応液に4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(3 ml)を追加し、さらに1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。溶出画分を減圧下濃縮し、得られた残分にn−ヘキサン/ジエチルエーテル混合溶液を加え、濾取、乾燥することにより、標記化合物(0.161 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.84-1.97(2H,m),2.21(6H,s),2.38(3H,s),2.40-2.48(2H,m),2.52-2.61(2H,m),6.45(1H,d,J=15.7Hz),7.02(1H,s),7.31-7.36(3H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),8.42-8.47(2H,m)。
MS(m/z):572(M+H)+。
参考例X−62で得られた化合物を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.454 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.79-1.91(1H,m),1.94-2.03(1H,m),2.86-3.01(4H,m),3.09(3H,s),7.46(2H,s),7.59-7.72(3H,m),7.90(1H,dd,J=7.9,1.2Hz)。
上記工程1で得られた化合物(0.447 g)と参考例E−8で得られた化合物(0.158 g)を用いて、実施例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.386 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.83-2.01(2H,m),2.34(3H,d,J=1.2Hz),2.63-2.72(2H,m),2.80-2.87(2H,m),3.05(3H,s),6.35(1H,d,J=15.7Hz),7.04(1H,d,J=1.2Hz),7.26-7.32(3H,m),7.51(1H,d,J=7.3Hz),7.60-7.71(3H,m),7.96-7.99(1H,m),8.26(1H,d,J=15.7Hz),8.37(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):799(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(0.376 g)のアセトニトリル(10 ml)溶液に氷冷下、4−ブロモベンゼンチオール(0.192 g)および炭酸カリウム(0.281 g)を加え、混合物を同温で1時間、室温で3時間攪拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチル、水を加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(0.244 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.97-2.28(4H,m),2.25(3H,s),2.34(3H,d,J=1.2Hz),2.60-2.67(2H,m),6.36(1H,d,J=15.7Hz),6.93(1H,d,J=1.2Hz),7.29-7.33(3H,m),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.26(1H,d,J=15.7Hz),8.35(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):614(M+H)+。
上記工程3で得られた化合物(0.100 g)を用いて、実施例10の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.085 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99-2.39(4H,m),2.30(3H,s),2.33(3H,s),2.62-2.70(2H,m),6.43(1H,d,J=15.7Hz),6.94(1H,s),7.31(2H,s),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.55(1H,d,J=7.9Hz),8.37-8.43(2H,m)。
MS(ESI):558(M+H)+。
実施例83の工程3で得られた化合物(0.133 g)のジクロロメタン(3 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.090 ml)、塩化アクリロイル(0.035 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水を加え、二層を分離後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物を得、そのまま次の反応に使用した。
MS(m/z):668(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物を用いて実施例10の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.112 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.94-2.02(1H,m),2.32-2.42(1H,m),2.34(3H,s),2.53-3.09(4H,m),3.04(3H,s),5.32(1H,d,J=10.3Hz),5.83(1H,d,J=16.9Hz),6.16(1H,dd,J=16.9,10.3Hz),6.41(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,s),7.26-7.32(3H,m),7.53(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.44(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):612(M+H)+。
参考例X−33で得られた化合物(2.04 g)を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.34 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.98-2.11(1H,m),2.14-2.22(1H,m),2.41-2.48(2H,m),2.73-2.83(2H,m),3.24(3H,s),4.03(2H,s),4.59(2H,s),7.44(2H,s)。
MS(m/z):586(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(2.34 g)と参考例E−8で得られた化合物(1.03 g)を用いて、実施例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.00 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.95-2.24(4H,m),2.36(3H,s),2.59-2.66(2H,m),3.23(3H,s),4.01(2H,s),4.50(2H,s),6.36(1H,d,J=15.7Hz),7.09(1H,d,J=1.2Hz),7.28-7.32(1H,m),7.31(2H,s),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.28(1H,d,J=15.7Hz),8.38(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):659(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(1.47 g)のジクロロメタン(10 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2 ml)を加え、混合物を室温で1時間半攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸(1 ml)を追加し30分間攪拌した後、さらにトリフルオロ酢酸(2 ml)を追加し30分間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水を加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にn−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物(1.32 g)を得た。
MS(m/z):559(M+H)+。
上記工程3で得られた化合物(0.60 g)のジクロロメタン(5 ml)溶液にデス−マーチン過ヨウ素酸(0.909 g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離した。有機層を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にジエチルエーテル、n−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物(0.460 g)を得た。
MS(m/z):557(M+H)+。
上記工程4で得られた化合物 (0.160 g)の1,2−ジクロロエタン (3 ml)懸濁液にジメチルアミン (2.0モル−テトラヒドロフラン溶液、0.57 ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.304 g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水を加え、二層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた残分にn−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物(0.028 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.01(6H,s),2.05-2.30(4H,m),2.35(3H,d,J=1.2Hz),2.69-2.76(2H,m),2.89(2H,s),6.40(1H,d,J=15.7Hz),7.04(1H,d,J=1.2Hz),7.27(2H,s),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.39-8.45(2H,m)。
MS(m/z):586(M+H)+。
実施例88の工程3で得られた化合物(0.398 g)の2,2,2−トリクロロエタノール(3.5 ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.204 g)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール1水和物(0.035 g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌後、70℃で1時間半攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.262g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.97-2.06(1H,m),2.11-2.23(1H,m),2.27-2.34(2H,m),2.32(3H,d,J=1.2Hz),2.51-2.59(2H,m),4.11(2H,d,J=5.4Hz),4.88(2H,s),6.52(1H,d,J=15.7Hz),7.01(1H,d,J=1.2Hz),7.29(2H,s),7.36(1H,t,J=7.9Hz),7.59(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.51(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):689(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(0.262 g)を用いて、実施例88の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.261 g)を得た。
MS(m/z):687(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(0.261 g)にtert−ブタノール(3 ml)、アセトニトリル(5 ml)、水(1 ml)リン酸二水素ナトリウム・二水和物(0.065 g)、2−メチル−2−ブテン(0.18 ml)、亜塩素酸ナトリウム(0.077g)を加え、混合物を室温で1時間半攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え弱酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(0.198 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99-2.38(2H,m),2.33(3H,s),2.73-2.79(4H,m),4.87(2H,s),6.51(1H,d,J=15.7Hz),7.00(1H,s),7.29-7.33(3H,m),7.57(1H,d,J=7.9Hz),8.35(1H,d,J=7.9Hz),8.52(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):703(M+H)+。
上記工程3で得られた化合物(0.064 g)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(0.045 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液にジメチルアミン(2.0モル−テトラヒドロフラン溶液、0.091 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.068g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03-2.24(2H,m),2.43(3H,s),2.61(3H,s),2.65(3H,s),2.82-2.92(4H,m),4.88(2H,s),6.51(1H,d,J=15.7Hz),6.79(1H,d,J=1.2Hz),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.37(2H,s),7.58(1H,d,J=7.9Hz),8.36(1H,d,J=7.9Hz),8.58(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):730(M+H)+。
上記工程4で得られた化合物(0.054 g)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液に水(0.2 ml)、インジウム(0.127 g)、ギ酸(0.08 ml)を加え、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて100℃で1時間撹拌した。反応液にインジウム(0.085 g)を追加し、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて100℃で30分間撹拌した。無機物を濾去し、濾液に水、酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製後、分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製することにより、標記化合物(0.009 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03-2.14(1H,m),2.17-2.28(1H,m),2.43(3H,s),2.62(3H,s),2.67(3H,s),2.83-2.96(4H,m),6.36(1H,d,J=15.7Hz),6.78(1H,s),7.29(1H,t,J=8.0Hz),7.38(2H,s),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,d,J=8.0Hz),8.44(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):600(M+H)+。
参考例X−65で得られた化合物を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.01 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.91-2.06(2H,m),2.69-2.78(2H,m),2.88-2.96(2H,m),4.07-4.13(2H,m),5.19-5.28(2H,m),5.92-6.02(1H,m),7.45(2H,s)。
上記工程1で得られた化合物(1.01 g)と参考例E−8で得られた化合物(0.389 g)を用いて、実施例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.899 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(9H,brs),1.54(9H,s),1.89-1.99(1H,m),2.12-2.27(1H,m),2.31(3H,d,J=1.2Hz),2.60-2.79(2H,m),2.81-2.99(2H,m),3.60-3.74(2H,m),5.11-5.18(2H,m),5.79-5.89(1H,m),6.35(1H,d,J=15.7Hz),6.91(1H,brs),7.26-7.32(3H,m),7.51(1H,d,J=7.9Hz),8.25(1H,d,J=15.7Hz),8.39(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):740(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(0.40 g)のジクロロメタン(2 ml)溶液に4規定塩酸−1,4−ジオキサン(4 ml)を加え、混合物を室温で2時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分にトリフルオロ酢酸(3 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分にジクロロメタン、水を加え、二層を分離した。有機層を水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にジエチルエーテルとn−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物(0.281 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99-2.10(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.27-2.36(2H,m),2.35(3H,s),2.63-2.70(2H,m),3.11(2H,d,J=6.0Hz),4.93-4.97(1H,m),5.00-5.06(1H,m),5.69-5.79(1H,m),6.45(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,d,J=1.2Hz),7.32-7.37(3H,m),7.57(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.46(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):584(M+H)+。
上記工程3で得られた化合物(0.237 g)、3−ジフェニルホスファニルプロピル(ジフェニル)ホスファン(0.084 g)、ビス[(2,2,2−トリフルオロアセチル)オキシ]パラジウム(0.067 g)にアセトニトリル(2 ml)、水(0.2 ml)を加え、窒素雰囲気下、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて110℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製後、分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製した。獲られた残分にジクロロメタンを加え、濾取することにより、標記化合物(0.020 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.84-1.92(1H,m),2.01-2.10(3H,m),2.35(3H,s),2.65-2.70(2H,m),6.50(1H,d,J=15.7Hz),7.29(1H,s),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.68(1H,d,J=7.9Hz),7.83(2H,s),8.23-8.28(2H,m)。
MS(m/z):544(M+H)+。
実施例84の工程3で得られた化合物(0.220 g)の1,2−ジクロロエタン(3 ml)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液、0.136 ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.387 g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(0.199 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(6H,brs),1.54(9H,s),2.14(6H,s),2.41(3H,d,J=1.2Hz),6.36(1H,d,J=15.7Hz),7.01(1H,s),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.34(2H,s),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.31(1H,d,J=15.7Hz),8.43(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):616(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(0.199 g)を用いて実施例10の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.127 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(6H,brs),2.15(6H,s),2.41(3H,s),6.42(1H,d,J=15.7Hz),7.03(1H,s),7.31-7.35(3H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),8.46-8.50(2H,m)。
MS(m/z):516(M+H)+。
(1−カルバモイルシクロブチル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エノエート
実施例89の工程3で得られた化合物(0.067 g)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(0.047 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(0.049 ml)を加え、混合物を室温で5分間攪拌後、塩化アンモニウム(0.008 g)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.034 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.00(1H,m),2.17-2.25(1H,m),2.33(3H,d,J=1.2Hz),2.55-2.63(2H,m),2.90-3.00(2H,m),4.88(2H,s),5.73(1H,brs),6.53(1H,d,J=15.7Hz),6.98(1H,d,J=1.2Hz),7.30(2H,s),7.38(1H,t,J=7.9Hz),7.59-7.64(2H,m),8.39(1H,d,J=7.9Hz),8.50(1H,d,J=15.7Hz)。
上記工程1で得られた化合物(0.290 g)のピリジン(1 ml)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(0.172 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残分を酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸水溶液−飽和食塩水(1:1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−飽和食塩水(1:1)で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(0.308 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.15-2.25(1H,m),2.41(3H,s),2.44-2.53(1H,m),2.75-2.82(2H,m),2.92-2.99(2H,m),4.88(2H,s),6.53(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,s),7.35-7.39(3H,m),7.61(1H,d,J=7.9Hz),8.41(1H,d,J=7.9Hz),8.55(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):684(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(0.289 g)を用いて、実施例89の工程5と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.131 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.15-2.25(1H,m),2.41(3H,d,J=1.2Hz),2.43-2.53(1H,m),2.76-2.83(2H,m),2.92-2.99(2H,m),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,d,J=1.2Hz),7.35-7.39(3H,m),7.59(1H,d,J=8.0Hz),8.41(1H,d,J=8.0Hz),8.48(1H,d,J=15.7Hz)。
参考例X−38で得られた化合物(20.0 g)のジクロロメタン(200 ml)溶液に氷冷下、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(9.1 ml)およびトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(8.0 ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(24.7 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.07-2.24(4H,m),2.93-3.08(2H,m),3.61-3.73(1H,m),4.00-4.08(2H,m),7.44(2H,s),7.68-7.63(1H,m),7.69-7.76(2H,m),8.02-8.06(1H,m)。
参考例E−17で得られた化合物(5.22 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(97 ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性、846 mg)をゆっくり加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液に氷冷下、上記工程1で得られた化合物(14.1 g)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。氷冷下、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷水を加えた。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(11.5 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.75(2H,t,J=6.7Hz),2.86-2.97(4H,m),2.88-2.95(2H,m),3.20-3.35(3H,m),3.94-4.02(2H,m),6.41(1H,s),6.78(1H,s),7.30-7.36(3H,m),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.60-7.65(1H,m),7.66-7.76(2H,m),8.00(1H,dd,J=7.6,2.1Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz)。
上記工程2で得られた化合物(14.2 g)のアセトニトリル(175 ml)溶液に氷冷下、4−ブロモベンゼンチオール(6.61 g)および炭酸カリウム(9.67 g)を加え、混合物を室温で7時間撹拌した。氷冷下、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷水を加えた。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製することにより、標記化合物(8.66 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.91-2.17(4H,m),2.71(2H,td,J=11.8,3.2Hz),2.78(2H,t,J=6.7Hz),3.18-3.31(3H,m),3.34(2H,t,J=6.7Hz),6.42(1H,s),6.84(1H,s),7.31-7.37(3H,m),7.47(1H,d,J=7.3Hz),8.10(1H,d,J=7.9Hz)。
上記工程3で得られた化合物(6.13 g)のジクロロメタン(98 ml)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(2.7 ml)および塩化アクリロイル(0.95 ml)を加え、混合物を0℃で20分間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(5.93 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),2.00(2H,ddd,J=24.6,11.9,3.8Hz),2.08-2.16(2H,m),2.72-2.84(3H,m),3.12-3.25(1H,m),3.34(2H,t,J=6.7Hz),3.42(1H,tt,J=11.5,4.2Hz),4.07-4.18(1H,m),4.70-4.81(1H,m),5.71(1H,dd,J=10.9,1.8Hz),6.30(1H,dd,J=16.3,1.8Hz),6.42(1H,s),6.59(1H,dd,J=16.9,10.3Hz),6.81(1H,s),7.32(2H,s),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.47(1H,d,J=7.3Hz),8.10(1H,d,J=7.9Hz)。
上記工程4で得られた化合物(6.36 g)を用いて実施例10の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(5.28g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.02(2H,ddd,J=25.1,11.8,3.9Hz),2.09-2.20(2H,m),2.75-2.89(3H,m),3.16-3.28(1H,brm),3.38(2H,t,J=6.3Hz),3.44(1H,tt,J=12.1,3.6Hz),4.07-4.19(1H,m),4.71-4.81(1H,m),5.75(1H,dd,J=10.9,1.8Hz),6.30(1H,dd,J=16.9,1.8Hz),6.54(1H,s),6.59(1H,dd,J=16.6,10.6Hz),6.84(1H,s),7.32(2H,s),7.39(1H,t,J=7.9Hz),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.14(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):624(M+H)+。
参考例X−76で得られた化合物(160 mg)のジクロロメタン(2 ml)溶液に氷冷下、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(0.054 ml)を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(0.054 ml)を追加し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応液を参考例E−1で得られた化合物(0.082 mg)、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(0.16 ml)および4−ジメチルアミノピリジン(4 mg)のジクロロメタン(1 ml)溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(93 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.55(9H,s),1.80-1.93(2H,m),2.01-2.10(2H,m),2.77-2.91(2H,m),3.15-3.25(1H,m),4.07-4.24(2H,m),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.71(1H,d,J=4.2Hz),7.14(1H,d,J=4.2Hz),7.31-7.45(3H,m),7.54(1H,d,J=7.9Hz),7.85(1H,d,J=15.7Hz),8.37(1H,d,J=8.5Hz)。
上記工程1で得られた化合物(93 mg)のジクロロメタン(1 ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(2 ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に氷冷下、ジクロロメタン(2 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、激しく撹拌しながら塩化アクリロイル(0.01 ml)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、さらに塩化アクリロイル(0.01 ml)を加え、混合物を10分間撹拌した。反応液を氷冷し、1規定塩酸で酸性とした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)および分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製することにより、標記化合物(26 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.82-2.06(2H,m),2.09-2.26(2H,m),2.80-2.93(1H,m),3.16-3.30(1H,m),3.29-3.40(1H,m),4.03-4.17(1H,m),4.62-4.74(1H,m),5.70(1H,dd,J=10.3,1.8Hz),6.28(1H,dd,J=16.9,1.8Hz),6.55(1H,d,J=15.7Hz),6.59(1H,dd,J=16.9,10.3Hz),6.73(1H,d,J=3.6Hz),7.17(1H,d,J=3.6Hz),7.34(2H,s),7.42(1H,t,J=7.9Hz),7.59(1H,d,J=7.3Hz),8.04(1H,d,J=16.3Hz),8.41(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):598(M+H)+。
2,6−ジクロロベンズアルドオキシム(5.0 g)をN,N−ジメチルホルムアミド(75 ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でN−クロロコハク酸イミド(3.69 g)を加えた。混合物を5時間撹拌後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより、標記化合物(6.13 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.30-7.41(3H,m),9.03(1H,brs)。
窒素雰囲気下、シアノ酢酸エチル(0.25 ml)のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液に氷冷下、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、0.46 ml)のメタノール(6 ml)溶液を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌。反応液に氷冷下、上記工程1で得られた化合物(0.50 g)のテトラヒドロフラン(1 ml)溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分をジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.40g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.62(3H,s),6.08(2H,brs),7.30-7.41(3H,m)。
上記工程2で得られた化合物(0.10 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液に氷冷下、炭酸カリウム(0.24 g)およびヨウ化メチル(0.49 g)を加え、混合物を50℃で3時間半撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.085 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.30(6H,s),3.47(3H,s),7.27-7.39(3H,m)。
上記工程3で得られた化合物(0.51 g)のメタノール(10 ml)溶液に室温で1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、混合物を50℃で8時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチルを加え、二層を分離した。氷冷下、水層に1規定塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(0.36 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.29(6H,s),7.26-7.37(3H,m)。
窒素雰囲気下、上記工程4で得られた化合物(0.10 g)のベンゼン(3 ml)溶液に塩化チオニル(0.12 ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.01 ml)を加え、混合物を3時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をN,N−ジメチルホルムアミド(3 ml)に溶解した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.16(6H,s),6.42(1H,d,J=15.7Hz),6.56(1H,d,J=4.2Hz),7.08-7.21(3H,m),7.30(1H,d,J=7.9Hz),7.34(1H,d,J=3.6Hz),7.45(1H,d=7.3Hz),7.84(1H,d,J=16.3Hz),8.21(1H,d,J=8.5Hz)。
上記工程5で得られた化合物(0.16 g)のジクロロメタン(7 ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製することにより、標記化合物(0.083 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.04(6H,s),6.58(1H,d,J=15.7Hz),6.81(1H,d,J=3.6Hz),7.30-7.44(4H,m),7.54(1H,d,J=3.6Hz),7.64(1H,d,J=7.9Hz),7.83(1H,d,J=15.7Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz),12.46(1H,brs)。
tert−ブチル 2−プロピノエート(50.0 g)のアセトン(500 ml)溶液に硝酸銀(6.73 g)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水浴で冷却しながら、N−ブロモコハク酸イミド(79.2 g)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分にジエチルエーテル/n−ペンタン(1:4)の混合溶媒を加え、析出してきた不溶物をセライト濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(81.3 g)を得、精製することなく次の反応に用いた。
上記工程1で得られた化合物(81.3 g)、実施例4の工程1で得られた化合物(44.5 g)を酢酸エチル(480 ml)に溶解し、水(60 ml)を加えて撹拌した。氷冷下、炭酸水素ナトリウム(50.0 g)を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に酢酸エチル/n−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、標記化合物(34.7 g)を得た。また濾液を減圧下濃縮後、得られた残分にn−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、さらに標記化合物(15.7 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(9H,s),7.34-7.44(3H,m)。
上記工程2で得られた化合物(15.7 g)のジクロロメタン(50 ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(10 ml)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にn−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、標記化合物(9.95 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.45(3H,m)。
上記工程3で得られた化合物(9.0 g)のジクロロメタン(180 ml)懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1 ml)を加えて撹拌した。氷冷下で塩化オキザリル(2.5 ml)を加え、混合物を30℃で3時間撹拌した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),6.48(1H,d,J=16.3Hz),6.87-6.88(1H,m),7.33-7.39(5H,m),7.55(1H,d,J=7.3Hz),7.91(1H,d,J=16.3Hz),8.33(1H,d,J=8.5Hz)。
上記工程4で得られた化合物(50 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 ml)に溶液にcis−2,6−ジメチルピペリジン(0.024 ml)を加え、混合物を80℃で7時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(16.1 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=7.3Hz),1.56-1.60(12H,m),1.75-1.90(3H,m),4.27-4.31(2H,m),6.42(1H,d,J=16.3Hz),6.57(1H,d,J=3.6Hz),7.04-7.14(3H,m),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.37(1H,d,J=3.6Hz),7.44(1H,d,J=7.9Hz),7.84(1H,d,J=16.3Hz),8.19(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):594(M+H)+。
上記工程5で得られた化合物(16.1 mg)のジクロロメタン(2 ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.3 ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、標記化合物(12.2mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27(6H,d,J=6.7Hz),1.42-1.86(6H,m),4.05-4.13(2H,m),6.58(1H,d,J=16.3Hz),6.88(1H,d,J=3.6Hz),7.30-7.44(4H,m),7.57(1H,d,J=4.2Hz),7.64(1H,d,J=7.3Hz),7.83(1H,d,J=16.3Hz),8.08(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):538(M+H)+。
実施例137の工程4で得られた化合物(50 mg)、(S)−3−N−ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン塩酸塩(35.6 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液にトリエチルアミン(0.037 ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、標記化合物(60.5 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.55(9H,s),1.74-1.87(1H,m),2.10-2.21(1H,m),2.51-2.64(1H,m),3.12-3.32(2H,m),3.34-3.81(3H,m),4.62-4.72(1H,m),6.42(1H,d,J=15.7Hz),6.51(1H,d,J=3.6Hz),7.06-7.21(3H,m),7.28-7.33(2H,m),7.44(1H,d,J=7.3Hz),7.83(1H,d,J=15.7Hz),8.20(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):681(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(60.5 mg)のジクロロメタン(3 ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、混合物を室温で8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、氷冷下、トリエチルアミンを加えて弱塩基性にした。減圧下濃縮し、得られた残分を分取用薄層カラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水)で精製することにより、標記化合物(15.5mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.31(2H,m),1.73-1.85(1H,m),2.04-2.16(1H,m),2.63-2.72(3H,m),2.83-2.91(2H,m),3.39-3.76(3H,m),6.56(1H,d,J=15.7z),6.73(1H,d,J=3.6z),7.30-7.35(3H,m),7.45(2H,d,J=3.6z),7.62(1H,d,J=7.3z),7.79(1H,d,J=16.3z),8.09(1H,d,J=8.5z)。
MS(m/z525(M+H)+。
実施例137の工程4で得られた化合物(150 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3 ml)溶液に(3R)−1−tert−ブトキシカルボニル−3−メチルピペラジン(107 mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(137 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32-1.37(3H,m),1.45-1.48(9H,m),1.54-1.57(9H,m),2.95-3.31(2H,m),3.37-3.66(2H,m),3.85-4.35(3H,m),6.42-6.46(1H,m),6.59(1H,s),7.10-7.22(3H,m),7.28-7.35(2H,m),7.45-7.49(1H,m),7.84(1H,d,J=18.7Hz),8.20(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):681(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(137 mg)のジクロロメタン(5 ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、氷冷下、トリエチルアミンを加えて弱塩基性にした。減圧下濃縮することにより、標記化合物を得、精製することなく次の反応に用いた。
上記工程2で得られた化合物をジクロロメタン(16 ml)に懸濁し、氷冷下、飽和重曹水(8 ml)、塩化アクリロイル(0.034 ml)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応液に氷冷下、塩化アクリロイル(0.034 ml)を追加し、混合物を室温で一晩撹拌した。氷冷下、反応液に1規定塩酸を加え酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製することにより、標記化合物(86.4 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19(3H,d,J=6.7Hz),2.87-3.11(1H,m),3.46-3.61(2H,m),3.94-4.30(4H,m),5.70(1H,d,J=10.9Hz),6.11-6.21(1H,m),6.59(1H,d,J=16.3Hz),6.71-6.83(1H,m),6.86(1H,s),7.31-7.47(4H,m),7.59(1H,s),7.66(1H,d,J=7.9Hz),7.84(1H,d,J=16.3Hz),8.10(1H,d,J=8.5Hz),12.48(1H,s)。
MS(m/z):579(M+H)+。
参考例X−5で得られた化合物(1.00 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(10 μl)のジクロロメタン(20 ml)溶液に塩化オキザリル(743 mg)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酸塩化物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),7.18(1H,t,J=7.9Hz),7.29(2H,s),7.45(1H,d,J=7.9Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),8.29(1H,d,J=7.9Hz),8.67(1H,brs)。
上記工程1で得られた化合物(510 mg)、tert−ブチル アクリレート(186 mg)、N,N−ジ(プロパン−2−イル)エチルアミン(0.33 ml)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン(88 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5 ml)溶液に酢酸パラジウム(33 mg)を加え、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて140℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(430 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.55(9H,s),6.42(1H,d,J=16.9Hz),7.28(2H,s),7.31(1H,dd,J=8.2,4.1Hz),7.49(1H,d,J=7.3Hz),7.66(1H,d,J=2.4Hz),7.83(1H,d,J=15.7Hz),8.39(1H,d,J=7.9Hz),8.93(1H,brs)。
MS(m/z):573(M+H)+。
窒素雰囲気下、上記工程2で得られた化合物(426 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3 ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性、36 mg)を加え、混合物を5分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル(0.14 ml)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応液に氷、水、酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(354 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.54(9H,s),3.99(3H,s),6.32(1H,d,J=15.7Hz),7.25-7.30(3H,m),7.44(2H,d,J=6.7Hz),8.32(1H,d,J=15.7Hz),8.40(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):587(M+H)+。
上記工程3で得られた化合物(350 mg)のジクロロメタン(5 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水、ジクロロメタンの混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(260 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),4.00(3H,s),6.42(1H,d,J=15.1Hz),7.29(2H,s),7.32(1H,t,J=7.9,3.9Hz),7.45(1H,s),7.49(1H,d,J=7.3Hz),8.45(1H,d,J=7.9Hz),8.52(1H,d,J=15.1Hz)。
MS(m/z):531(M+H)+。
窒素気流下、参考例X−38で得られた化合物(500 mg)のジクロロメタン(5.35 ml)懸濁液に氷冷下、N,N−ジメチルホルムアミド(28 μl)および塩化オキザリル(0.153 ml)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をジクロロメタン(5.35 ml)に溶解した。窒素気流下、この溶液に氷冷下、塩化アルミニウム(238 mg)を加え、混合物を室温で15分撹拌した。反応液に氷冷下、7−ブロモインドール(262 mg)を加え、混合物を室温で40分撹拌した。反応液を氷に加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(145 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.08-2.18(3H,m),2.86-2.93(2H,m),3.25-3.33(1H,m),3.59(1H,dd,J=15.7,9.1Hz),3.97(2H,d,J=12.7Hz),6.90-7.07(1H,m),7.20(1H,q,J=7.9Hz),7.35(2H,dd,J=15.1,8.5Hz),7.45(1H,t,J=6.3Hz),7.53(1H,t,J=3.9Hz),7.59-7.77(2H,m),7.99-8.03(1H,m),8.22(1H,d,J=7.9Hz),8.64(1H,s)。
MS(m/z):739(M+H)+。
上記工程1で得られた化合物(145 mg)を用いて、実施例164の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(76.7 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59(9H,s),2.08-2.16(4H,m),2.85-2.92(2H,m),3.26-3.35(1H,m),3.97(2H,d,J=13.4Hz),6.41(1H,d,J=15.8Hz),7.30-7.32(2H,m),7.48-7.53(2H,m),7.61-7.63(1H,m),7.69-7.75(2H,m),7.81(1H,d,J=16.4Hz),7.98-8.01(1H,m),8.31(1H,d,J=7.3Hz),8.90(1H,s)。
MS(m/z):787(M+H)+。
上記工程2で得られた化合物(76.7 mg)を用いて、実施例164の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(44.7 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),2.05-2.12(4H,m),2.87-2.94(2H,m),3.29-3.39(1H,m),3.88-4.04(5H,m),6.32(1H,d,J=15.8Hz),7.29-7.33(3H,m),7.42-7.46(1H,m),7.61-7.72(4H,m),8.00(1H,dd,J=7.3,1.8Hz),8.25-8.35(2H,m)。
MS(m/z):801(M+H)+。
上記工程3で得られた化合物(44.7 mg)を用いて、実施例94の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(26.9 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),2.20-2.30(4H,m),2.88-2.97(2H,m),3.11(1H,q,J=7.3Hz),3.42-3.51(3H,m),3.94(3H,s),6.32(1H,d,J=15.2Hz),7.28-7.35(4H,m),7.45(1H,d,J=6.1Hz),8.26-8.36(2H,m)。
MS(m/z):614(M+H)+。
上記工程4で得られた化合物(26.9 mg)を用いて、実施例94の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(16.6 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.93-2.10(4H,m),2.70-2.90(1H,m),3.11-3.22(1H,m),3.47-3.52(1H,m),3.93(3H,s),4.01-4.17(1H,m),4.74(1H,d,J=10.9Hz),5.71(1H,dd,J=10.6,1.5Hz),6.27-6.35(2H,m),6.59(1H,dd,J=16.6,10.6Hz),7.27-7.35(4H,m),7.42-7.48(1H,m),8.26-8.38(2H,m)。
MS(m/z):670(M+H)+。
上記工程5で得られた化合物(16.6 mg)を用いて実施例10の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(10.1 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.61-1.77(2H,m),2.00(2H,d,J=12.1Hz),2.60-2.74(1H,m),3.01-3.14(1H,m),3.33-3.39(1H,m),3.98-4.11(4H,m),4.33-4.45(1H,m),5.63(1H,dd,J=10.9,2.4Hz),6.06(1H,dd,J=16.6,2.1Hz),6.37(1H,d,J=15.7Hz),6.77(1H,dd,J=16.6,10.6Hz),7.23(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,d,J=7.9Hz),7.76-7.80(2H,m),8.01(1H,s),8.12(1H,d,J=7.9Hz),8.33(1H,t,J=16.0Hz),13.5(1H,brs)。
MS(m/z):614(M+H)+。
ナフタレン−2−カルボン酸(10 g)の無水酢酸(105 ml)溶液を−10℃に冷却し、発煙硝酸(2.71 ml)の無水酢酸(13 ml)溶液を10分間で滴下した。反応液を室温で5時間撹拌後、氷に注いだ。不溶物を濾取し、減圧乾燥することにより5−および8−ニトロナフタレン−2−カルボン酸の混合物(12.6 g)を得た。得られた固体にエタノール(110 ml)、濃硫酸(1.2 ml)を加え、混合物を18時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、エタノールを加え濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(2.96 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.3Hz),4.47(2H,q,J=7.3Hz),7.66(1H,t,J=7.9Hz),8.02(1H,d,J=9.1Hz),8.16(1H,d,J=8.5Hz),8.22(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.27(1H,t,J=3.9Hz),9.27(1H,s)。
上記工程1で得られた化合物(1.0 g)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液に、−45℃で塩化ビニルマグネシウム(14%テトラヒドロフラン溶液、13.7 ml)を滴下し、混合物を同温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(342 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-1.50(3H,m),4.48(2H,q,J=7.3Hz),6.73(1H,t,J=2.7Hz),7.33(1H,t,J=2.7Hz),7.55(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),8.86(1H,s),9.22(1H,brs)。
参考例X−5で得られた化合物(382 mg)のトルエン(3.84 ml)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(14 μl)、塩化チオニル(0.4 ml)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をジクロロメタン(6.58 ml)に溶解し、塩化アルミニウム(219 mg)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.52(12H,m),4.46(2H,q,J=7.1Hz),7.69(1H,d,J=3.0Hz),7.73(1H,d,J=9.1Hz),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.10(1H,d,J=8.5Hz),8.50(1H,d,J=8.5Hz),8.79(1H,s),9.48(1H,brs)。
上記工程3で得られた化合物(61.1 mg)を用いて、実施例164の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(46 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.52(0H,m),4.31(3H,s),4.46(2H,q,J=7.1Hz),7.51(1H,s),7.73(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,d,J=8.5Hz),8.09(1H,t,J=4.2Hz),8.55(1H,d,J=9.1Hz),9.17(1H,s)。
上記工程4で得られた化合物(46 mg)のテトラヒドロフラン(0.48 ml)−メタノール(0.48 ml)混合溶液に氷冷下、水酸化リチウム(13.4 mg)の水溶液(0.48 ml)を加え、混合物を60度で3時間攪拌した。氷冷下、反応液に1規定塩酸を加え、酸性とした後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残分を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製することにより、標記化合物(37 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.33(3H,s),7.27(1H,s),7.53(1H,s),7.75(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,d,J=8.5Hz),9.26(1H,s)。
実施例21の工程2で得られた化合物(15 g)の2−プロパノール(150 ml)懸濁液に氷冷下、tert−ブチルアミン(2.94 ml)のテトラヒドロフラン(15 ml)溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を減圧下50℃で一晩乾燥することにより、標記化合物(15.4 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20(9H,s),1.83(6H,d,J=22.4Hz),2.35(3H,s),6.39(1H,d,J=15.7Hz),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.34(1H,s),7.54(1H,d,J=7.9Hz),7.85(2H,s),7.93(1H,d,J=15.7Hz),8.17(1H,d,J=8.5Hz)。
Anal. Calcd for C25H17Cl3FN2O4×C4H12N: C,57.20;H,4.80;Cl,17.46;F,3.12;N,6.90。
Found: C,57.01;H,4.93;Cl,17.65;F,3.09;N,6.89。
実施例94の工程5で得られた化合物(1.28 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)懸濁液に1規定エタノール性水酸化ナトリウム溶液(1.8 ml)を加えて撹拌した。溶解を確認後、減圧下溶媒を留去、乾固した。これにエタノール(10 ml)を加えた後、再度減圧下、溶媒を留去、乾固した。これにエタノール(10 ml)を加え、40℃で一晩撹拌した。酢酸エチル(20 ml)を加え、室温で1時間撹拌した後に、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を一晩風乾することで、標記化合物(1.02 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.63-1.80(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.60-2.64(2H,m),2.71-2.80(1H,m),3.11-3.19(3H,m),3.42-3.52(1H,m),4.09-4.16(1H,m),4.44-4.51(1H,m),5.67(1H,dd,J=10.3,2.4Hz),6.10(1H,dd,J=16.4,2.4Hz),6.38(1H,s),6.82(1H,dd,J=16.4,10.3Hz),7.00(1H,s),7.28(1H,t,J=7.9Hz),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.82(1H,s),7.84(1H,d,J=7.9Hz).
Anal. Calcd for C31H23Cl3N3O5×Na: C,57.56;H,3.58;Cl,16.44;N,6.50;Na,3.55.
Found: C,56.69;H,3.79;Cl,16.13;N,6.28;Na,3.53.
[実施例175] (2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸 tert−ブチルアミン塩
実施例94の工程5で得られた化合物(0.64 g)にtert−ブチルアミンの1mol/L テトラヒドロフラン(1.05 ml)溶液を加え、加温し溶解させた。酢酸エチル(10 ml)を加え、遮光し3日間室温で放置した。減圧下、溶媒を濃縮乾固した後に、酢酸エチルを加えて懸濁させた。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を風乾することで、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21(9H,s),1.68-1.77(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.67(2H,t,J=6.7Hz),2.71-2.79(1H,m),3.11-3.22(3H,m),3.42-3.51(1H,m),4.13(1H,d,J=13.4Hz),4.47(1H,d,J=13.4Hz),5.67(1H,dd,J=10.6,2.1Hz),6.10(1H,d,J=16.4,2.4Hz),6.44(1H,s),6.81(1H,dd,J=17.0,10.3Hz),7.05(1H,s),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.81(2H,s),7.89(1H,d,J=7.9Hz).
Anal. Calcd for C31H23Cl3N3O5×C4H11N: C,60.22;H,5.05;Cl,15.24;N,8.03.
Found: C,59.61;H,5.05;Cl,15.29;N,7.89.
[試験例1] IDH1R132H、IDH1R132C酵素阻害活性評価
IDH1R132Hタンパク質、IDH1R132Cタンパク質は以下のように作製した。pET24b(+)ベクター(Novagen)にIDH1R132HまたはIDH1R132C遺伝子を組み込み、C末端に6×ヒスチジンタグが融合するコンストラクトを作製した。Rosetta2(DE3)大腸菌に導入後、IPTGでタンパク質の発現を誘導した。大腸菌を回収し、破砕後、HisTrap HPカラム(GEヘルスケア)による6×ヒスチジン融合タンパク質のアフィニティー精製、及びSuperdex200カラム(GEヘルスケア)を用いたゲルろ過精製を行い、目的IDH1R132HまたはIDH1R132Cタンパク質を取得した。
ヒト赤白血病細胞株TF−1(American Type Culture Collection)は、最終濃度10%牛胎児血清(Hyclone、#SH30070.03)、2 ng/mLヒトリコンビナントGM−CSF(Granulocyte Macrophage colony−stimulating Factor)(R&D Systems、#215−GM−050)を含むRPMI培地(Life Technologies、#11875−093)(以下増殖培地Aとする)にて培養した。TF−1にIDH1R132Hを導入した細胞株を以下の方法で作製した。ヒトIDH1の変異体IDH1R132HをコードするDNAをレトロウイルスベクターpMSCVpuro(Clontech #634−401)にクローニングした。構築したベクターpMSCVpuro−IDH1R132Hをリポフェクション法(Invitrogen#15338−100)を用いてPT67細胞(Clontech #634−401)に導入し、上清にウイルスを産生させた。ウイルスを含む培養上清を2000 rpmで20分遠心して得られた遠心上清をウイルス溶液とした。6mLの増殖培地Aに1200000個のTF−1細胞を懸濁し、10 cmプレート(IWAKI #3020−100)に添加し、最終濃度4 μg/mLとなるようにポリブレン(SIGMA ALDRICH)を混和した4 mLのウイルス溶液を添加した。ウイルス感染後、最終濃度2 μg/mLのpuromycin(Invivogen #ant−pr)を含む増殖培地AでIDH1R132H発現細胞の選択、引き続いて限界希釈法によるクローニングを行い、IDH1R132Hを発現するTF−1細胞株TF−1/IDH1R132Hを樹立した。
IDH1の変異体IDH1R132Cを発現するヒト線維肉腫細胞株HT−1080(American Type Culture Collection)は、最終濃度10%牛胎児血清(Hyclone #SH30070.03)を含むRPMI培地(Life Technologies #11875−093)(以下増殖培地Bとする)にて培養した。HT1080細胞を増殖培地Bにて、2000個/100 μLの細胞濃度に調製し、96穴プレート(IWAKI、#3860−096)の各ウェルに100 μLずつ播種した。1日間培養後、各ウェルから培養上清を除去し、増殖培地Bを100 μL添加し、添加した増殖培地Bを再度除去した。その後各ウェルに増殖培地Bを100 μL添加し、さらに増殖培地Bで所定の濃度に希釈した化合物溶液25 μLを添加し、37℃、5%CO2下、2日間培養した。培養後、各ウェルから培養上清90 μLずつを96穴丸底プレート(Corning、#3363)に移した。プレートを室温で2000 rpmで3分遠心した後、各ウェルから上清50 μLを96 Deep well plate(Porvair #219009)に分注して200 μLのメタノール(WAKO #131−01826)とピペッティングにより攪拌後、−80度で20−60分インキュベートした。その後、さらに150 μLの超純水を添加してピペッティングにより攪拌し−20度で保存した。
増殖培地Aにて培養したTF−1/IDH1R132H細胞の細胞懸濁液30 mLを50 mLチューブ(IWAKI、#2345−050)に分注した。室温で1200 rpmで5分遠心し、上清を除去した。増殖培地B 30 mLで細胞を懸濁し、室温で1200 rpmで5分遠心し、上清を除去した。この操作をさらに2回繰り返した。得られたTF−1/IDH1R132H細胞を増殖培地Bにて、2000個/100 μLの細胞濃度に調製した。
各化合物のTF−1/IDH1R132H細胞の増殖を50%阻害する濃度(GI50値)は、各濃度における細胞生存率と化合物濃度を片対数プロットして算出した。
IDH1の変異体IDH1R132Cを発現するヒト線維肉腫細胞株HT−1080(American Type Culture Collection)は、最終濃度10%牛胎児血清(Hyclone #SH30070.03)及びペニシリン―ストレプトマイシン(Life Technologies #15070−063)を含むRPMI培地(Life Technologies #11875−093)にて培養した。
その結果を上記表90〜93に示した。
遺伝子導入のためのウイルス作製を以下のように行った。まずレトロウイルス作製のために以下のベクターを作製した。遺伝子としてはどれも急性骨髄性白血病(AML)で高頻度に変異の見られる変異型の遺伝子を使用した。pMy−NPMc−ires−EGFPはpMy−ires−EGFP ベクター(Cell Biolabs, San Diego, CA, USA)に変異型NPM1遺伝子(細胞質ヌクレオフォスミン1(cytoplasmic nucleophosmin);NPMcと記載する)をマルチクローンサイトに導入し作製した。pGCDN−IDH1/R132H−ires−NGFRはpGCDN−ires−NGFRベクター(京都大学坂口志文氏より供与された)にIDH1/R132H変異遺伝子をマルチクローンサイトに導入し作製した。pMSCV−DNMT3A(DNAメチル化酵素3A)/R882HはpMSCVpuro ベクター(Takara)にDNMT3A/R882H変異体遺伝子を導入し作製した。pMSCV−FLT3/ITDはpMSCVneoベクター(Takara)にFLT3/ITD変異遺伝子(FMS様チロシンキナーゼ3/内部タンデム重複(FMS−like tyrosine kinase 3/ Internal Tandem Duplication)を導入し作製した。
実施例94の化合物を配合した飼料は、CRF−1(オリエンタル酵母工業株式会社)をベースに0.3%(フリー体重量比)の割合で化合物を配合して調製した(オリエンタル酵母工業株式会社)。
ケンブリッジ大学病理学部のPeter Collins教授から分与されたIDH1/R132H変異型ヒト神経膠芽腫のマウス皮下移植継代検体(A1074)を、文献(Goike HM: Cryopreservation of viable human glioblastoma xenografts. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 26: 172−176, 2000)に記載された方法に従い、37℃ウォーターバスで急速解凍し、メスで腫瘤辺縁および中心部を含むように5mm大のピースに分けた後、NOD/SCIDマウスの腹部皮下に移植した。腫瘤が1cm大になった際、マウスを頚椎脱臼により安楽殺し腫瘤を摘出、以後NOGマウス(公益財団法人実験動物中央研究所)に移植継代し、A1074マウス移植モデルを樹立した。
Claims (28)
- 一般式(I)
Z−Yは、N−OまたはO−Nを示し、
R1は、下記A群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいフェニル基、または下記A群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいピリジル基を示し、
R2は、−NR21R22、下記B群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC3〜C6シクロアルキル基、または、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有している4員乃至6員の複素環基を示し、
該4員乃至6員の複素環基は、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、さらに、
該複素環内に架橋構造、または該複素環上に1個のC3〜C6シクロアルキル環がスピロ結合していてもよく、
R21およびR22は、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6アルキル基、または−C(=O)R23を示し、
R23は、C2〜C6アルケニル基、またはC2〜C6アルキニル基を示し、
R3は、下記式(II)乃至下記式(IV)のいずれかを示す
R31は、水素原子、ハロゲン原子、1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、またはC1〜C6アルキルカルボニル基を示し、
R32は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示すか、または、
R31およびR32は、R31とR32が一緒になって、シクロヘキサン環を形成してもよく、
R33は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示すか、または、
R32およびR33は、R32とR33が一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
R34は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R35は、C1〜C6アルキル基を示し、
R36は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R37は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示すか、または、
R36およびR37は、R36とR37が一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、
R38は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Xは、窒素原子またはCHを示し、
Wは、窒素原子またはCHを示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。)]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
A群:ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ジC1〜C6アルキルアミノ基
C群:C2〜C6アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記D群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、−NR211R212、−C(=O)R213、−SO2R213
R211およびR212は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R213は、C2〜C6アルケニル基、またはC2〜C6アルキニル基を示す。
D群:アミノ基、C1〜C6アルコキシ基、ジC1〜C6アルキルアミノ基、オキソ基、C3〜C6シクロアルキル基 - 前記式(I)において、
R1が、上記A群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいフェニル基を示す、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 前記式(I)において、
R2が、上記B群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、または窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有している4乃至6員の脂肪族複素環基を示す、
(該4乃至6員の脂肪族複素環基は、上記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい)
請求項1もしくは2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 前記式(I)において、
R2は、下記のいずれかを示す
- 前記式(I)において、
R3が、下記式(IV)または下記式(V)を示す
R3aは、水素原子、または1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R3bは、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R3cは、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R3dは、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を示し、
R3eは、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。)
請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 前記式(I)において、
R3は、下記のいずれかを示す
- 一般式VI
R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R7は、下記のいずれかを示し、
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 一般式VII
R10、R11、およびR12は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R13は、下記のいずれかを示し、
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 下記群から選ばれるいずれか1の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(2E)−3−(1−{[5−(3−メチルオキセタン−3−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[5−(tert−ブチル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[3−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル)−5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−3−(1−{[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
(2E)−3−(1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸
(2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸 - (2E)−3−(1−{[5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸もしくはその製薬学的に許容される塩。
- (2E)−3−(1−{[5−(2−フルオロプロパン−2−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3−メチル−1H−インドール−4−イル)プロプ−2−エン酸 tert−ブチルアミン塩。
- (2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸もしくはその製薬学的に許容される塩。
- (2E)−[1−{[5−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−(2,4,6−トリクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,4−ジヒドロベンゾ[cd]インドール−5(1H)−イリデン]エタン酸 tert−ブチルアミン塩。
- 請求項1乃至13のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1阻害剤。
- 請求項1乃至13のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするD−2−ヒドロキシグルタル酸産生阻害剤。
- 請求項1乃至13のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項1乃至13のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子変異を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、脳腫瘍(神経膠腫を含む)、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性T細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Bリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である請求項17に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍に変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子変異を有する患者を対象として使用される、請求項17または18に記載の抗腫瘍剤。
- 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子変異が132番目のアミノ酸の変異である、請求項19に記載の抗腫瘍剤。
- 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子変異を有する腫瘍の治療方法に使用のための請求項1乃至13のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
- 腫瘍が、脳腫瘍(神経膠腫を含む)、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性T細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Bリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である、請求項19に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
- 腫瘍に変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子変異を有する患者を対象として使用される、請求項21または22に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
- 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子変異が132番目のアミノ酸の変異である、請求項23に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
- 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子変異を有する腫瘍の治療用医薬組成物の製造のための請求項1乃至13のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩の使用。
- 腫瘍が、脳腫瘍(神経膠腫を含む)、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性T細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Bリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である、請求項21に記載の使用。
- 製造される治療用医薬組成物が腫瘍に変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子変異を有する患者を対象として使用されるものである、請求項25または26に記載の使用。
- 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子変異が132番目のアミノ酸の変異である、請求項27に記載の使用。
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